CN1501942A

CN1501942A - 作为c型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽

Info

Publication number: CN1501942A
Application number: CNA018204759A
Authority: CN
Inventors: Z; Z·朱; Z·-Y·孙; S·文卡特拉曼; �� Լ��; F·G·约罗格; A·阿拉萨潘; ��ķ��; B·A·马尔科姆; V·M·吉里亚拉布汉; ά; R·G·洛维; K·X·陈
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2000-12-12
Filing date: 2001-12-10
Publication date: 2004-06-02
Anticipated expiration: 2021-12-10
Also published as: JP2004532812A; ZA200304382B; US6911428B2; JP4368581B2; MXPA03005219A; CN1301994C; ES2324594T3; KR20030091946A; ATE430166T1; AU2002236591B2; DE60138567D1; IL155842A0; AR031905A1; HK1054394A1; CA2430458A1; WO2002048172A3; EP1343807B1; AU3659102A; HK1054394B; US20020147139A1

Abstract

本发明涉及作为C型肝炎病毒NS3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的某些二芳基酰胺化合物。特别优选的化合物具有式(I)结构。

Description

作为C型肝炎病毒NS3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽

技术领域

本发明涉及新的C型肝炎病毒(″HCV″)蛋白酶抑制剂、含一或多种此抑制剂的药物组合物、制备此抑制剂的方法和使用此抑制剂治疗C型肝炎和相关疾病的方法。本发明具体公开了作为HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽化合物。

背景技术

C型肝炎病毒(HCV)为(+)-有义单股RNA病毒，其作为主要的致病剂被卷入了非-A、非-B型肝炎(NANBH)、特别是与血液相关的NANBH(BB-NANBH)中(参见国际专利申请公开WO 89/04669和欧洲专利申请公开EP 381 216)。NANBH与其他类病毒诱发的肝病如A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、δ肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和埃波斯坦-巴尔病毒(EBV)有所区别，且与其他类型肝病如酒精中毒和原发性胆汁性硬变不同。

近来，已鉴定、克隆和表达了用于多肽加工和病毒复制所必需的HCV蛋白酶；(例如参见USP 5,712,145)。此约3000个氨基酸多蛋白自氨基端至羧基端含有核壳体蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)和数个非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3为一个约68kda蛋白，由HCV基因组的约1893个核苷酸所编码且具有两个不同的域：(a)由约200个N-端氨基酸所构成的丝氨酸蛋白酶域；和(b)在蛋白质的C-端的依赖于RNA的ATP酶域。该NS3蛋白酶由于蛋白质序列、整个三维结构和催化机制的相似性而被认为是胰凝乳蛋白酶家族的成员。其他似胰凝乳蛋白酶的酶为弹性酶、因子Xa、凝血酶、胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、尿激酶、tPA和PSA。该HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多肽(多蛋白)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处的蛋白水解且因此在病毒复制期间负责产生四种病毒蛋白。这已使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成了抗病毒化疗的诱人目标。

已经确定，NS4a蛋白，一种大约6kda的多肽，为NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a接合处被NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的自断裂在分子内发生(也即顺式)，而其他断裂位点在分子间被加工(也即反式)。

对HCV蛋白酶自然断裂位点的分析揭示了在P1存在有半胱氨酸而在P1′有丝氨酸并且这些残基严格保守于NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b的接合处。NS3/NS4a接合在P1含有苏氨酸而在P1′有丝氨酸。在NS3/NS4a的Cys→Thr取代被假定是由于在此接合处的顺式而非反式加工的要求。参见例如Pizzi等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)91：888-892，Failla等人(1996)Folding & Design 1：35-42。该NS3/NS4a断裂位点也比其他位点更耐突变产生。参见例如Kollykhalov等人(1994)J.Virol.68：7525-7533。也已发现，对于有效断裂来说需要在该断裂位点的上游区域中的酸性残基。参见例如Komoda等人(1994)J.Virol.68：7351-7357。

已报导的HCV蛋白酶抑制剂包括抗氧化剂(参见国际专利申请公开WO 98/14181)、某些肽和肽类似物(参见国际专利申请公开WO98/17679，Landro等人(1997)Biochem.36：9340-9348，Ingallinella等人(1998)Biochem.37：8906-8914，Llinàs-Brunet等人(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8：1713-1718)、基于70-氨基酸多肽eglin c的抑制剂(Martin等人(1998)Biochem.37：11459-11468，选自人类胰分泌胰蛋白酶抑制剂(hPST1-C3)和迷你体目录(MBip)的抑制剂亲和性(Dimasi等人(1997)J.Virol.71：7461-7469)、cV_HE2(″camelized″可变域抗体片段)(Martin等人(1997)Protein Eng.10：607-614)和α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)(Elzouki等人(1997)J.Hepat.27：42-28)。设计可选择性破坏C型肝炎病毒RNA的核糖酶(ribozyme)近来已被公开(参见，BioWorld Today 9(217)：4(1998年11月10日))。

也可参考PCT公开WO 98/17679(1998年4月30日公开，VertexPharmaceuticals Incorporated)；WO 98/22496(1998年5月28日公开，F.Hoffmann-La Roche AG)；和WO 99/07734(1999年2月18日公开，Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)。

HCV与肝硬变和诱发肝细胞癌瘤有关。患有HCV感染的病患的预后目前很差。HCV感染比其他类型肝炎更难以治疗，因缺乏与HCV感染有关的免疫性或缓解。目前数据显示在硬变诊断后4年有少于50％存活率。经诊断为局部化可切除肝细胞癌瘤的病患5年存活率的有10-30％，而局部化非可切除的肝细胞癌瘤的病患5年存活率的不到1％。

参考A.Marchetti等人，Synlett，S1，1000-1002(1999)，其描述了HCVNS3蛋白酶抑制剂的双环类似物的合成。其中公开的化合物具有下式：

也参考WO 00/09558(受让者：Boehringer Ingelheim Limited，2000年2月24日公开)，其公开了下式的肽衍生物：

其中各种变量如其中定义。该系列的化合物例子为：

也参考WO 00/09543(受让者：Boehringer Ingelheim Limited，2000年2月24日公开)，其公开了下式的肽衍生物：

其中各种变量如其中定义。该系列的化合物例子为：

C型肝炎的现有疗法包含干扰素-α(INFα)和用三氮唑核苷和干扰素的组合疗法。参见例如Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians 110(2)：98-112。这些疗法的缺点为低持续反应速率和经常的副作用。参见例如Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med. 336：347。目前没有可利用的用于HCV感染的疫苗。

2000年4月5日申请的未审定专利申请号60/194,607和2000年4月19日申请的申请号60/198,204(均为与本发明相同的申请人)公开了某种C型肝炎的大环NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂。

需要用于HCV感染的新治疗和疗法。因此，本发明的目的是提供可用于治疗或预防或减轻一或多种C型肝炎病症的化合物。

本发明的另一目的是提供治疗或预防或减轻一或多种C型肝炎病症的方法。

本发明再一目的是提供使用本发明提供的化合物调节丝氨酸蛋白酶、尤其是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的方法。

本发明还有一目的是提供使用本发明提供的化合物调节HCV多肽的加工的方法。

发明内容

在其许多实施方案中，本发明提供了一类新的HCV蛋白酶抑制剂、含一或多种该化合物的药物组合物、制备含一或多种该化合物的药物组合物的方法和治疗、预防或减轻C型肝炎一或多种病症的方法。本发明也提供了调节HCV多肽与HCV蛋白酶相互作用的方法。本文所提供的化合物中，优选抑制HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的化合物。目前公开的化合物一般含有大约四或更多个氨基酸残基和少于约12个氨基酸残基。具体而言，本发明公开了下面进一步定义的式I、II和III肽化合物。

在其第一实施方案中，本发明提供了式I的化合物：

式I

其中：

X和Y独立地选自下列基团：烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷基醚、烷基-芳基醚、芳基醚、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、烷基硫基、烷基-芳基硫基、芳基硫基、烷基砜、烷基-芳基砜、芳基砜、烷基-烷基亚砜、烷基-芳基亚砜、烷基酰胺、烷基-芳基酰胺、芳基酰胺、烷基磺酰胺、烷基-芳基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基脲、烷基-芳基脲、芳基脲、烷基氨基甲酸酯、烷基-芳基氨基甲酸酯、芳基氨基甲酸酯、烷基酰肼、烷基-芳基酰肼、烷基羟基酰胺、烷基-芳基羟基酰胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、芳基羰基、杂烷基羰基、杂芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、杂芳基氨基羰基或其组合，条件是，X和Y还可任选地被X¹¹或X¹²取代；

X¹¹为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基，条件是，X¹¹还可任选地被X¹²取代；

X¹²为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧基羰基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，条件是，所述烷基、烷氧基和芳基还可任选地被独立地选自X¹²的基团所取代；

W可存在或不存在，和如果W存在，则W选自C＝O、C＝S或SO₂；

Q可存在或不存在，和如果Q存在，则Q为CH、N、P、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CRR′)_p、O、RNR、S或SO₂；和如果Q不存在，M也不存在，则A直接与X连接；

A为O、CH₂、(CHR)_p、(CHR-CHR′)_p、(CRR′)_p、NR、S、SO₂或一个键；

U选自O、N或CH；

E选自CH、N或CR，或是朝向A、L或G的双键；

G可存在或不存在，和如果G存在，则G为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR′)_p；和如果G不存在，则J存在和E直接连接到与G相连的碳原子上；

J可不存在或存在，和如果J存在，则J为(CH₂)_p、(CHR)_p或(CRR′)_p、SO₂、NH、NR或O；和如果J不存在，则G存在且L直接与氮相连；

L可存在或不存在，和如果L存在，则L为CH、CR、O、S或NR；和如果L不存在，则M可不存在或存在，和如果M存在而L不存在，则M直接且独立地与E相连，和J直接且独立地与E相连；

M可存在或不存在，和如果M存在，则M为O、NR、S、SO₂、(CH₂)_p、(CHR)_p、(CHR-CHR′)_p或(CRR′)_p；

p为0至6的数；

R和R′独立地选自下列一组基团：H；C1-10烷基；C2-10链烯基；C3-8环烷基；C3-8杂环烷基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基；酰氨基；氰基；硝基；(环烷基)-烷基和(杂环烷基)烷基，其中所述环烷基是由3至8个碳原子和0至6个氧、氮、硫或磷原子所构成，而所述烷基具有1至6个碳原子；芳基；杂芳基；烷基-芳基；和烷基-杂芳基；其中所述的烷基、杂烷基、链烯基、杂链烯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基部分可任选地被取代，而术语″被取代″代表任选的和合适的被一或多个选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、氰基、硝基和磺酰氨基的取代基的取代；和

P^1a、P^1b、P^1′和P³独立地选自：

H、C1-10直链或支链烷基、C2-10直链或支链链烯基、C3-8环烷基、C3-8杂环基；(环烷基)烷基或(杂环基)烷基，其中所述环烷基是由3至8个碳原子和0至6个氧、氮、硫或磷原子所构成，而所述烷基具有1至6个碳原子；

芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述烷基具有1至6个碳原子；

其中所述烷基、链烯基、环烷基、杂环基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基部分可任选地被R″取代，此外所述的P^1a和P^1b可任选地彼此结合形成螺环或螺杂环，而该螺环或螺杂环含有0至6个氧、氮、硫或磷原子且还可任选地被R″取代；

R″为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧基羰基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基基团，条件是烷基、烷氧基和芳基还可任选地被独立地选自R″的基团所取代；

Z为O、NH或NR；

R为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基、或杂芳基烷基基团，条件是R还可任选地被R″取代；

Ar¹和Ar²独立地选自苯基；2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或其相应的N-氧化物；2-噻吩基；3-噻吩基；2-呋喃基；3-呋喃基；2-吡咯基；3-吡咯基；2-咪唑基；3(4)-咪唑基；3-(1，2，4-三唑基)；5-四唑基；2-噻唑基；4-噻唑基；2-噁唑基；或4-噁唑基；二者中的任一个或二者都可任选地被R¹取代；

R¹为H、卤素、氰基、硝基、CF₃、Si(烷基)₃、直链或支链的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、(烷基氨基)羰基氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、杂环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、芳基羰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷氧羰基氨基、烷基脲基、或芳基脲基；

P⁴为H、直链或支链烷基、芳基烷基或芳基；和

R^2′为H、氰基、CF₃、直链或支链低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氨基羰基、(烯丙基氨基)羰基或芳氨基羰基。

适宜地，R^2′选自H、烷基、链烯基、烷氧基羰基或(烯丙基氨基)羰基，且优选地其中R^2′为H，U为N和P⁴为H。

有利地，Ar¹和Ar²独立地选自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3(4)-咪唑基、3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基，优选地Ar²为苯基和Ar¹选自3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基和U为N和P⁴为H。

适宜地，R¹为H、CF₃、CH₃、烷基或链烯基。

通常，P^1′为H或CH₃。

适宜地，当P^1′为H时，则P^1′和相邻氮和羰基基团相应于甘氨酸单元的残基。

优选地，P^1a和P^1b独立地选自下列基团：

有利地，U为N和P⁴为H和Z为NH。

适宜地，P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

适宜地，P⁴选自H、叔丁基、异丁基和苯基取代基。

适宜地，Z为NH和U为N和P³如前述。

在式I的另一适当表达中，基团

是

或

适宜地，Z为NH和U为N。

式I化合物，其中所述化合物选自具有下列结构式的化合物：

或

其中P³为异丙基、叔丁基、环戊基或环己基基团。

具有HCV蛋白酶抑制活性的优选的式I化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，和该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，该化合物选自下列结构的化合物：

在一个实施方案中，本发明公开了作为HCV蛋白酶抑制剂、尤其是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的式I化合物、或其药学上可接受的衍生物，其中各变量定义如前述。

在另一个实施方案中，本发明公开了化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，该化合物具有式II所示的一般结构：

式II

其中：

P^1a、P^1b、P^1′、P²和P³独立地选自：

H、C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链链烯基，和C3-C8环烷基、C3-C8杂环基；(环烷基)烷基或(杂环基)烷基，其中所述环烷基是由3至8个碳原子和0至6个氧、氮、硫或磷原子所构成，而所述烷基具有1至6个碳原子；

其中所述烷基、链烯基、环烷基、杂环基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基部分可任选地被R″取代，此外其中所述P^1a和P^1b可任选地彼此结合形成螺环或螺杂环，而该螺环或螺杂环含有0至6个氧、氮、硫或磷原子且还可被R″取代；

R″为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧基羰基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基基团，条件是烷基、烷氧基和芳基还可任选地被独立地选自R″的基团取代；

Z为O、NH或NR；

R为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳基烷基基团，条件是R还可任选地被R″取代；

R¹为H、卤素、氰基、硝基、CF₃、Si(烷基)₃、直链或支链低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、(烷氨基)羰基氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、杂环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、芳基羰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷氧羰基氨基、烷基脲基或芳基脲基；

P⁴为H、直链或支链烷基、芳基烷基或芳基；

R^2′为H、氰基、CF₃、直链或支链低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氨基羰基或芳氨基羰基；

U为O、NH、CH₂或CHR″，和

V为H、甲基或低级烷基。

式II的适宜化合物中，R^2′选自H、烷基、链烯基、烷氧羰基和(烯丙基氨基)羰基。

有利地，在式II中，Ar¹和Ar²独立地选自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3(4)-咪唑基、3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基和2-噻唑基。

优选地，Ar²为苯基和Ar¹选自3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基和2-噻唑基。

适宜地，在式II中，R¹为H、CF₃、CH₃、烷基或链烯基和P^1′为H或CH₃。

有利地，P^1′为H，这样P^1′和相邻氮和羰基基团就对应于甘氨酸单元的残基。

适宜地，在式II中，P^1a和P^1b独立地选自下列基团：

有利地，在式II中，P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

优选地，在式II中，R³选自下列基团：

适宜地，在式II中，U为N和P⁴为烷基或芳基烷基。

优选地，U为O或CH₂。

P⁴选自下列基团：

适宜地，在式II中，U为CH₂和P⁴为苯基或U为O和P⁴选自甲基、叔丁基、异丁基和2，3-二甲基丙基。

式II中，P²和P³独立地选自H、直链烷基、支链烷基和芳基烷基，因而P²或P³和相邻氮和羰基基团一起对应于α氨基酸的残基。

优选地，P³选自下列基团：

适宜地，P³选自异丙基、叔丁基、异丁基和环己基取代基。

有利地，在式II中，V为H。

优选的具有HCV蛋白酶抑制活性的式II化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，以及所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自下列结构的化合物：

在另一实施方案中，本发明公开了作为HCV蛋白酶抑制剂、尤其是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的式III化合物或其药学上可接受的衍生物。该式III化合物具有下列结构：

式III

其中：

P^1a、P^1b、P^1′、P²和P³独立地选自：

其中所述烷基、链烯基、环烷基、杂环基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基部分可任选地被R″取代，此外其中所述P^1a和P^1b可任选地彼此结合形成螺环或螺杂环，而该螺环或螺杂环含有0至6个氧、氮、硫或磷原子且还可任选地被R″取代；

R″为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基基团，条件是烷基、烷氧基和芳基还可任选地被独立地选自R″的基团取代；

Z为O、NH或NR；

Ar¹和Ar²独立地选自苯基；2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或其相应的N-氧化物；2-噻吩基；3-噻吩基；2-呋喃基；3-呋喃基；2-吡咯基；3-吡咯基；2-咪唑基；3(4)-咪唑基；3-(1，2，4-三唑基)；5-四唑基；2-噻唑基；4-噻唑基；2-噁唑基；或4-噁唑基；其一或两者都可任选地被R¹取代；

R¹为H、卤素、氰基、硝基、CF₃、Si(烷基)₃、直链或支链低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷氧基羰氧基、(烷氨基)羰氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、杂环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、芳基羰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷氧羰基氨基、烷基脲基或芳基脲基；

P⁴为H、直链或支链烷基、芳基烷基或芳基；

U为O、NH、CH₂或CHR″，

和

其中基团IV表示环状环结构，条件是该环状环结构不含有羰基作为环状环的一部分。

优选地，基团IV为5-或6-员环。

有利地，基团IV形成选自下列的结构单元：

其中n＝0、1、2或3；和

R²＝R³＝H；R²＝C_1-6直链烷基或环烷基；R³＝H

R⁴＝CO-烷基(直链或环状，C1-6)；CO-芳基；COO-烷基；COO-芳基

R⁵＝H；R⁶＝烷基(C1-3)；R⁶＝H；R⁵＝烷基(C1-3)

R⁷＝H；R⁸＝烷基(C1-3)、CH₂OH；R⁸＝H；R⁷＝烷基(C1-3)、CH₂OH；

R⁹＝R¹⁰＝烷基(C1-3)；R⁹＝H，R¹⁰＝烷基(C1-3)、COOMe、COOH、CH₂OH；

R¹⁰＝H，R⁹＝烷基(C1-3)、COOMe、COOH、CH₂OH；

R¹¹＝烷基(C1-6直链、支链或环状)、CH₂-芳基(可以是取代的)

X¹＝H、烷基(C1-4，支链或直链)；CH₂-芳基(取代的或未取代的)

Z¹＝Z²＝S、O；Z¹＝S，Z²＝O；Z¹＝O，Z²＝S；Z¹＝CH₂，Z²＝O；Z¹＝O，Z²＝CH₂；

Z¹＝S，Z²＝CH₂；Z¹＝CH₂，Z²＝S

Z³＝CH₂、S、SO₂、NH、NR⁴

Z⁴＝Z⁵＝S、O。

有利地，该环状基团为：

其中Z¹和Z²为S，R²和R³为H和n＝1或2。

适宜地，对于式III化合物来说，R^2′选自H、烷基、链烯基、烷氧羰基和(烯丙基氨基)羰基；和Ar¹和Ar²独立地选自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3(4)-咪唑基、3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基。

有利地，Ar²为苯基和Ar¹选自3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基。

式III化合物，其中在基团IV中，R¹为H、CF₃、CH₃、烷基或链烯基和P^1′选自H、F和CH₃。在另一实施方案中，P^1′为H，因此P^1′和相邻氮和羰基基团对应于甘氨酸单元的残基。

式III化合物，其中P^1a和P^1b独立地选自下列基团：

和P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

式III化合物，其中基团IV中，R³选自下列基团：

式III化合物，其中U为O或CH₂。

式III化合物，其中基团IV中，U为NH或O，和P⁴为烷基或芳基烷基。

有利地，式III中的基团IV包括选自下列基团的P⁴：

有利地，在基团IV中，U为CH₂和P⁴为苯基或U为O和P⁴选自甲基、叔丁基、异丁基和2，3-二甲基丙基。

适宜地，在基团IV中，P²和P³是独立地选自H、直链烷基、支链烷基和芳基烷基，因而P²或P³和相邻氮和羰基基团一起对应于α氨基酸的残基。

有利地，P³选自下列基团：

优选地，P³选自异丙基、叔丁基、异丁基和环己基取代基。

式III的化合物，其中所述化合物选自：

适宜基团的下列描述可应用于式I、II和III的化合物：

下列基团为适宜的P¹基团：

同样，下列基团为适宜的P³基团：

下列基团为适宜的Y基团：

下列基团为适宜的V-P²基团：

视结构而定，本发明化合物可与有机或无机酸、或有机或无机碱形成药学上可接受的盐。适宜的形成此种盐的酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、苹果酸、甲烷磺酸和本领域技术人员熟知的其他无机酸和羧酸。对于与碱形成盐而言，适宜的碱为例如NaOH、KOH、NH₄OH、四烷基氢氧化铵等。

在另一实施方案中，本发明提供了包含括本发明的肽作为活性成分的药物组合物。该药物组合物一般还含有药学上可接受的载体稀释剂、赋形剂或载体(如后述且统称为载体物质)。由于其HCV抑制活性，此药物组合物具有治疗C型肝炎和相关疾病的有用性。

在又一实施方案中，本发明公开了制备包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物的方法。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分一般是以与针对所打算的给药方式即口服片剂、胶囊(固体填充的、半-固体填充的或液体填充的)、配制用粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、悬浮液等适当选择的并符合常规药物实践的适当载体物质混合给药。例如，就片剂或胶囊剂形式的口服给药而言，该活性药物成分可与任何口服非毒性药学上可接受的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液态形式)等混合。此外，若希望或者需要，也可于混合物中掺入适当粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。粉剂和片剂可由约5至约95％本发明组分所构成。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。这些剂型中使用的润滑剂可提及的是硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。若适宜，也可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。上述一些术语，亦即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等详述于后。

此外，本发明组合物可配制成缓释形式以提供任何一种或多种组分或活性成分的控速释放而使治疗效果亦即HCV抑制活性等最佳化。对于缓释来说适宜的剂型包括多层片剂，其含有不同崩解速率的多个层或以活性成分浸渍的控释聚合基质并且成形为含有此浸渍或包囊多孔聚合基质的片剂剂型或胶囊。

液态制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可提及的例子是用于非经肠道注射或加入甜味剂和抚慰剂供口服溶液、悬浮液和乳液用的水或水-丙二醇溶液。液态制剂也可包括用于鼻内给药的溶液。

适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉状固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体如氮气混合。

就制备栓剂而言，首先熔解低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物如椰子奶油，并借助搅拌或类似混合方法而将活性成分均匀分散于其中。接着将该熔融的均匀混合物倒入常规大小的模具中，使其冷却并固化。

也包括固态制剂，其可在临使用前转化成口服或非经肠道给药的液态制剂。此液态制剂包括溶液、悬浮液和乳液。

本发明化合物也可经皮给药。经皮组合物可制成乳霜、洗液、气雾剂和/或乳液且可包含于如本领域中常用于该目的的基质或储库类型的经皮贴片中。

优选地，化合物经口服给药。

优选地，药物制剂为单位剂型。此剂型中，制剂次分为含适当量活性成分的适当大小的单位剂量，如为达到所需目的的有效量。

制剂的单位剂量中本发明活性组分的量通常可以从约1.0毫克至约1,000毫克、优选地约1.0至约950毫克、更优选约1.0至约500毫克和典型地从约1至约250毫克改变或调整，这取决于特定的用途。所用的实际剂量可视患者的年龄、性别、体重和欲治疗病况严重性而定。这样的技术为本领域技术人员所熟知。

通常，含有活性成分的人类口服剂型可每天给药1或2次。给药量和次数可依据临床医师的判断来调整。一般建议的口服日剂量方案可以为每天约1.0毫克至约1,000毫克，可单次或分多次给药。

一些有用的术语描述如下：

胶囊--是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉所制得的供保持或盛装含活性成分的组合物的容器或包封物。硬壳胶囊一般由较高凝胶强度骨和猪皮明胶的掺合物所制得。胶囊本身可含有少量染料、不透明剂、增塑剂和防腐剂。

片剂--是指含活性成分和适宜稀释剂的压缩或模制的固体剂型。片剂可通过压缩混合物或通过湿造粒、干造粒或通过密实化而获得的颗粒来制备。

口服凝胶--是指分散或溶解于亲水性半固体基质的活性成分。

配制用粉剂--是指含有活性成分和适宜稀释剂的粉剂掺合物，其可悬浮于水或果汁中。

稀释剂--是指一般构成组合物或剂型的主要部分的物质。适宜稀释剂包括糖类如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、稻和马铃薯的淀粉；和纤维素如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量的范围可为组合物总重量的约10至约90％，优选约25至约75％，更优选约30至约60％，甚至更优选约12至约60％。

崩解剂--是指加入至组合物中以助于破解(崩解)和使药物释放出来的物质。适宜的崩解剂包括淀粉；″冷水可溶的″改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然和合成胶如剌槐豆、刺梧桐树胶、瓜耳胶、黄耆胶和琼脂；纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐如藻酸和藻酸钠；粘土如斑脱土；和泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可为组合物重量的约2至约15％，更优选约4至约10％重量。

粘合剂--是指使粉末结合或″胶合″在一起并使其可通过形成颗粒而凝聚的物质，因而在制剂中可作为″粘着剂″。粘合剂增加了稀释剂或结块剂中已有的粘附强度。适宜的粘合剂包括糖类如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻和马铃薯的淀粉；天然胶如阿拉伯胶、明胶和黄耆胶；海藻衍生物如藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙；纤维素物质如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠和羟丙甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；和无机物如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可为组合物重量的约2至约20％，更优选约3至约10％，甚至更优选约3至约6％。

润滑剂--是指加入至剂型中通过降低摩擦力或磨耗使例如压缩后的片剂、颗粒等自模具或模头中释出的物质。适宜的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水可溶的润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和dl-亮氨酸。润滑剂一般在压缩前的最后步骤加入，因其需存在于颗粒表面和其与片剂压缩零件之间。组合物中润滑剂的量可为组合物重量的约0.2至约5％，优选地约0.5至约2％，更优选约0.3至约1.5％。

滑动剂--是指避免结块和改善造粒的流动特性因而使流动平滑和均匀的物质。适宜的滑动剂包括二氧化硅和滑石。组合物中滑动剂的量可为组合物总重量的约0.1％至约5％，优选地约0.5至约2％。

着色剂--是指可对组合物或剂型提供颜色的赋形剂。此赋形剂可包括食品级染料和吸收在适当吸附剂如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可为组合物重量的约0.1至约5％，更优选约0.1至约1％。

生物利用度--是指活性药物成分或治疗部分与标准或对照品比较，从给药剂型吸收至全身循环的速率和程度。

制备片剂的常规方法是已知的。这样的方法包括干法如直接压制和压制通过密实化产生的颗粒，或湿法或其他特殊方法。制造其他给药剂型如胶囊、栓剂等的常规方法也为人们所熟知。

本发明的另一实施方案公开了上述药物组合物用以治疗疾病如C型肝炎等的用途。该方法包括对具有此疾病和需此治疗的患者施用治疗有效量的本发明药物组合物。

如前述，本发明也包括所述化合物的互变异构体、旋转异构体、对映异构体和其他立体异构体。因此，如本领域技术人员所知，有些本发明化合物可存在适当的异构形式。这样的变化形式也包括在本发明的范围内。

本发明的另一实施方案公开了制备本发明化合物的方法。该化合物可通过多种本领域中已知的技术制备。代表性的说明性方法概述于下列反应式中。需理解的是，虽然下列说明性的反应式描述少数代表性本化合物的制备，但任何天然和非天然氨基酸的适当取代将依据该取代而形成所需化合物。这些变化形式也包括在本发明的范围内。

反应式、制备和实施例中描述所用的缩写如下：

THF：四氢呋喃

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

EtOAc：乙酸乙酯

AcOH：乙酸

HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮

EDCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

NMM：N-甲基吗啉

ADDP：1，1′-(偶氮二羧基)二哌啶

DEAD：偶氮二羧酸二乙酯

MeOH：甲醇

EtOH：乙醇

Et₂O：乙醚

PyBrOP：六氟磷酸溴三吡咯烷子基鏻

Bn：Bzl：苄基

Boc：叔丁氧羰基

Cbz：苄氧基羰基

Ts：对-甲苯磺酰基

Me：甲基

Bs：对-溴苯磺酰基

DCC：二环己基碳二亚胺

DMSO：二甲基亚砜

SEM：(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基

TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基游离基

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基uronium

一般制备反应式

下列反应式描述合成本发明的中间体和本发明二芳基肽的方法。

反应式1

反应式2

反应式3

反应式4

反应式5

反应式6

反应式7

反应式8

步骤A

步骤B

步骤C

步骤D

步骤E

步骤F

步骤G

步骤H

步骤I

反应式9

化合物9a类似于反应式8步骤A到F制备。

步骤A

步骤B

步骤C

步骤D

反应式10

中间体的制备：

以N-Boc、N-Cbz、COOBzl、COOBu^t、OBzl、OBu^t、COOMe修饰氨基酸的方法步骤(均在彼此存在下于各种组合中引入或去除)通常为本领域技术人员所熟知。在此，对从这些已知方法步骤进行的任何修饰进行说明。

市售中间体：

在制备各种本发明化合物中作为氨基酸单元的下列氨基酸是市售的且使用已知方法用二碳酸二叔丁酯转化成其N-Boc衍生物。

用作为P2单元的下列N-Boc-氨基酸为市售的。

用作为P2单元的下列N-Boc氨基酸为市售的。羧酸偶合后，在进一步偶合前通过用哌啶进行已知处理除去Fmoc。

实施例A

若需要，可依下列方法步骤合成非市售的某些中间体：

II.甲烷磺酸盐：

将三苯膦(8.7克)、甲苯(200毫升)和甲烷磺酸(2.07毫升)的混合物在15℃搅拌，同时缓慢加入叠氮二羧酸二乙酯(7.18克)而使温度维持低于35℃。将混合物冷却至20℃，加入N-Boe氨基酸(7.4克，BachemBiosciences，Inc.)和Et₃N(1.45毫升)，接着将混合物在70℃搅拌5小时。将混合物冷却至5℃，倾析有机上清液，真空下除去溶剂。残留物与Et₂O(200毫升)一起搅拌直至沉淀沉出，过滤混合物，醚溶液在硅胶上层析(5∶95至20∶80 EtOAc-Et₂O)获得产物(9.3克)，用其进行下一步骤。

III.叠氮化物

将叠氮化钠(1.98克)加入上述步骤产物(9.3克)在DMF(100毫升)中的溶液中，将混合物在70℃搅拌8小时。冷却混合物并倒入5％ NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层后，用无水MgSO₄干燥。过滤混合物，真空蒸发滤液，获得产物(6.2克)，用其进行下一步骤。

IV.N-Cbz(4-N-Boc)-OMe

将前述步骤产物(0.6克)在二氧六环(40毫升)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(0.8克)、10％ Pd-C(0.03克)和氢在1个大气压下处理18小时。过滤混合物，真空蒸发滤液，残留物在硅胶上层析(1∶1至2∶1 Et₂O-己烷)，获得产物。

V.N-Cbz(4-N-Boc)-OH使用LiOH通过已知酯水解制备。

VI.通过氧化制备砜：

按照U.Larsson等人，Acta Chem.Scan.，(1994)，48(6)，517-525的方法制备这些砜。将oxone^(20.2克，购自Aldrich Chemical Co.)在水(110毫升)中的溶液缓慢加入硫醚(7.2克，购自Bachem Biosciences，Inc.)在MeOH(100毫升)中的0℃溶液中。移开冷却浴并搅拌混合物4小时。将混合物在旋转蒸发器上浓缩至1/2体积，加入冷水(100毫升)，以EtOAc萃取，萃取液用盐水洗涤，接着用无水MgSO₄干燥。过滤混合物，真空蒸发滤液，获得白色固体的产物(7.7克)。将其一部分用(i-Pr)₂O进行结晶获得分析样品，[α]_D+8.6(c0.8，CHCl₃)。使用相同方法步骤，氧化所示的其他硫醚，得到标题标的。

实施例1

步骤A

1A

于-20℃下向按照S.L.Harbeson等人，J.Med.Chem.37(18)，2918-2929(1994)制备的化合物(4.01)(12克)在CH₂Cl₂(150毫升)中的搅拌溶液中加入HOOBt(7.5克)、N-甲基吗啉(6.0毫升)和EDCl(10克)。搅拌反应混合物10分钟，接着加入HCl·H₂N-Gly-OMe(6.8克)。在-20℃搅拌所得溶液2小时，接着在8℃保持过夜。浓缩溶液至干，接着用EtOAc(150毫升)稀释。EtOAc接着用饱和NaHCO₃、H₂O、5％ H₃PO₄和盐水洗涤溶液2次，用Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩至干获得产物。C₁₄H₂₆N₂O₆(318.37)LRMS m/z MH⁺＝319.3。

实施例1

步骤B

1B

将上述步骤A的产物(5.7克)、二氯甲烷(200毫升)、二甲基亚砜(12毫升)和2，2-二氯乙酸(3.2毫升)的混合物在5℃搅拌。于其中加入1M二环己基碳二亚胺在CH₂Cl₂(23毫升)中的溶液，将所得混合物冷却搅拌5分钟，在室温搅拌3小时。加入草酸(0.6克)在甲醇(6毫升)中的溶液以破坏过量氧化剂，搅拌15分钟，接着过滤除去沉淀的脲。真空浓缩滤液，残留物用过量乙酸乙酯稀释，用冷的0.1N NaOH，接着用0.2N H₃PO₄再用盐水洗涤。有机溶液用无水MgSO₄干燥、过滤和真空浓缩。残留物在硅胶上层析，用EtOAc-CH₂Cl₂梯度洗脱(5∶95至1∶1)，获得油状标题化合物，其静置后缓慢固化成蜡状物(5克，88％收率)，C₁₄H₂₄N₂O₆(316.35)。

实施例1

步骤C

1C

用4N HCl的二氧六环溶液(Aldrich Chemical Co.)处理前述步骤的产物0.5小时，于30℃水浴中真空浓缩滤液，残留物用Et₂O研制。过滤混合物，留下白色粉末的产物化合物，C₉H₁₆N₂O₄·HCl(252.70)，其不经纯化随后使用。

实施例1

步骤D

使用上述步骤C方法处理上述步骤A的产物，获得白色粉末的产物，C₉H₁₈N₂O₄·HCl(254.71)。

实施例1

步骤E

1E

将上述步骤A的产物(8.3克)在二氧六环(150毫升)中的溶液在20℃用1N LiOH水溶液(26毫升)处理和搅拌2小时。将混合物倒入10％ KH₂PO₄水溶液(500毫升)、H₃PO₄(2毫升)和饱和盐水(300毫升)的溶液中；接着用EtOAc萃取。用盐水洗涤萃取液，用无水MgSO₄干燥，过滤混合物，滤液经真空蒸发留下白色粉末的产物，C₁₃H₂₄N₂O₆(304.34)，LRMS(FAB)M+1＝305.3。

实施例2

步骤A

将N-Boc-苯基甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.66克，BachemBiosciences，Inc.)在二氯甲烷(CH₂Cl₂，20毫升)中的溶液在5℃用0.5MNH₃/二氧六环(Aldrich Chemical Co.)(18.5毫升)溶液处理，接着温热至室温并搅拌4小时。吸滤混合物，将滤液加入至5％ KH₂PO₄水溶液(150毫升)中，接着用乙酸乙酯(EtOAc，200毫升)萃取。萃取液用5％ KH₂PO₄水溶液(两次)接着用饱和盐水洗涤。萃取液用无水MgSO₄干燥，过滤混合物和真空浓缩滤液，留下粗标题化合物(1.15克)，将其直接用于下一步骤。

实施例2

步骤B

将前述步骤产物(1.15克)在吡啶(10毫升)中的溶液在5℃用POCl₃(0.6毫升)处理，接着温热至室温并搅拌3小时。将混合物倒入冰(100克)上，接着用乙酸乙酯(2×100毫升)。萃取液用冰冷的0.1N H₃PO₄洗涤接着用饱和盐水洗涤。萃取液用无水MgSO₄干燥，过滤混合物并真空浓缩滤液。残留物用己烷结晶获得标题化合物(0.66克，60％总收率)。

实施例3

步骤A

将前述步骤产物(0.18克)在DMF(2毫升)中的溶液用NaN₃(0.055克)和NH₄Cl(0.045克)处理，接着在90℃搅拌6小时。冷却反应混合物，用10％ KH₂PO₄水溶液终止反应，接着用乙酸乙酯(2×35毫升)萃取。萃取液用10％ KH₂PO₄水溶液洗涤，接着用饱和盐水洗涤。萃取液用无水MgSO₄于燥，过滤混合物，并真空浓缩滤液留下粗标题化合物，其不经纯化用于下一步骤；C₁₃H₁₇N₅O₂(275.31)；LRMS(FAB)M+1＝276.2。

实施例3

步骤B

使用上述实施例1步骤C的方法处理前述步骤的产物，获得白色粉末的产物，其不经纯化随后使用。

实施例4

步骤A

4A

将实施例2a的产物(0.055克)和THF(1.5毫升)的溶液在5℃用过量重氮甲烷的Et₂O溶液处理。使溶液在2小时温热至室温，用己烷终止反应，并真空浓缩滤液，获得粗标题化合物(0.056克)，其不经纯化而被使用；C₁₄H₁₉N₅O₂(分子量：289.33)，LRMS(FAB)M+1＝290.0。

实施例4

步骤B

使用前述实施例1步骤C的方法处理前述步骤产物(0.055克)获得白色粉末的产物(0.027克)，为3∶1的区域异构体混合物，C₉H₁₁N₅·HCl(225.68)，¹H-NMR(DMSO-d₆)d9.3(br s，3H)，7.45(m，5H)，6.22(s，0.3H)和6.03(s，0.7H)，4.39(s，2.1H)和3.94(s，0.9H)。

实施例5

按照实施例1步骤C的方法，使前述步骤产物转化成相应的产物，其不经纯化随后使用。

实施例6

步骤A

将4-溴苯磺酰氯(7.1克)在0℃加入所述乙醇溶液(N.Fugina等人，Heterocycles，1992，34(2)，303-314)中，接着加入Et₃N(3.9毫升)和DMAP(3.4克)，并在环境温度下搅拌18小时。用10％ KH₂PO₄水溶液接着用盐水洗涤反应混合物，再用无水MgSO₄干燥。过滤混合物，真空蒸发溶剂，残留物在硅胶上层析(15∶85 EtOAc-CH₂Cl₂)获得产物(3.6克)，C₂₁H₂₆BrN₃O₄SSi(524.51)LRMS(FAB)M+H＝524.2。

实施例6

步骤B

将上述步骤产物(3.6克)、叠氮化钠(0.56克)和DMF(50毫升)的混合物在100℃搅拌4小时。将冷却的反应混合物倒入冷水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤萃取液并用无水MgSO₄干燥。过滤混合物，真空蒸发溶剂，残留物在硅胶上层析(3∶97 EtOAc-CH₂Cl₂)，获得产物(2.8克)C₁₅H₂₂N₆OSi(330.47)LRMS(FAB)M+H＝331.2。

实施例6

步骤C

将前述步骤产物(1.3克)在EtOH(50毫升)中的溶液用10％ Pd-C(0.15克)和氢在1个大气压下处理18小时。过滤混合物和真空蒸发溶剂，留下产物(1.2克)C₁₅H₂₄N₄OSi(304.47)LRMS(FAB)M+H＝305.3。

实施例7

步骤A

将2-苯甲酰基噻唑(1.9克，G.Jones等人，Tetrahedron，1991，47(16)，2851-2860)在EtOH∶H₂O(50∶5毫升)中的搅拌溶液用羟胺盐酸盐(1.4克)处理并加热回流24小时。将冷却的混合物倒入EtOAc中并依次用10％KH₂PO₄水溶液和盐水洗涤。萃取液用无水MgSO₄干燥，过滤混合物，真空蒸发溶剂，留下几何异构物的混合物产物，C₁₀H₈N₂OS(204.25)LRMS(FAB)M+1＝205.2。

实施例7

步骤B

将前述步骤产物与MeOH(30毫升)、甲酸(15毫升)和水(15毫升)混合并冷却至0℃。于0.5小时内分批小量地加入锌粉至搅拌的混合物中并将混合物在0℃再搅拌18小时。接着经硅藻土垫吸滤混合物，并真空浓缩滤液。胶状残留物置于EtOAc(0.5升)和1 N NaOH(0.1升)中，再吸滤混合物，丢弃滤液水层。有机萃取液用盐水洗涤和用无水MgSO₄干燥。过滤混合物，真空蒸发溶剂，层析残留物(硅胶，1∶1 EtOAc∶CH₂Cl₂)获得产物，C₁₀H₁₀N₂S(190.27)LRMS(FAB)M+1＝191.1。

实施例8

步骤A

按照上述实施例6步骤A的方法，使2-苯甲酰基噻吩(C.Malanga等人，Tetrahedron Lett.，1995，36(50)，9185-9188)转化成相应的产物，C₁₁H₉NOS(203.26)，LRMS(FAB)M+1＝204.2。

实施例8

步骤B

按照上述实施例6步骤B的方法，使前述步骤产物转化成相应的产物，C₁₁H₁₁NS(189.28)，LRMS(FAB)M+1＝190.2。

实施例9

步骤A

按照上述实施例6步骤A的方法，使2-苯甲酰基呋喃(M.J.Aurell等人，J.Org.Chem.，1995，60(1)，8-9)转化成相应的产物，C₁₁H₉NO₂(187.19)，188.1。

实施例9

步骤B

按照上述实施例6步骤B的方法，使前述步骤产物转化成相应的产物，C₁₁H₁₁NO(173.21)，LRMS(FAB)M+1＝174.2。

实施例10

步骤A

混合N-Cbz-羟基脯氨酸甲酯(购自Bachem Biosciences，Inc.，King ofPrussia，Pennsylvania)、化合物(2.1)(3.0克)、甲苯(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)。剧烈搅拌混合物，接着加入NaBr/水(1.28克/5毫升)溶液。于其中加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基游离基(TEMPO，17毫克，购自AldrichChemicals，Milwaukee，Wisconsin)。将搅拌的混合物冷却至5℃，接着于0.5小时内滴加已制备好的氧化剂溶液[市售的的漂白剂，Clorox^(18毫升)、NaHCO₃(2.75克)和水制成40毫升]。于其中加入2-丙醇(0.2毫升)。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用2％硫代硫酸钠洗涤，接着用饱和盐水洗涤。用无水MgSO₄干燥有机溶液，过滤，滤液经真空蒸发留下适于随后反应的淡黄色胶(2.9克，97％收率)，C₁₄H₁₅NO₅(277.28)，质谱(FAB)M+1＝278.1。

实施例10

步骤B

将上述步骤A的化合物(2.2)(7.8克)溶于二氯甲烷(100毫升)中并冷却至15℃。于此混合物中先加入1，3-丙二硫醇(3.1毫升)，接着加入新蒸馏过的三氟化硼乙醚化物(3.7毫升)。在室温下搅拌混合物18小时。剧烈搅拌的同时，小心加入K₂CO₃/水(2克/30毫升)，接着加入饱和NaHCO₃(10毫升)。分离有机层和水层(pH约7.4)，用水(10毫升)接着用盐水洗涤。有机溶液用无水MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发。残留物在硅胶上层析，用甲苯洗脱，接着用己烷-Et₂O(2∶3至0∶1)梯度洗脱，获得棕色油(7.0克，68％收率)，C₁₇H₂₁NO₄S₂(367.48)，质谱(FAB)M+1＝368.1。

实施例10

步骤C

将前述步骤B的化合物(2.3)(45克)在乙腈(800毫升)中的溶液在20℃用新蒸馏过的碘三甲基甲硅烷(53毫升)立即处理。搅拌反应30分钟，接着倒入新制备的二碳酸二叔丁酯(107克)、乙醚(150毫升)和二异丙基乙胺(66.5毫升)的溶液中。搅拌混合物30分钟，再用己烷(2×500毫升)洗涤。于较低的乙腈层中加入乙酸乙酯(1000毫升)，接着将该层用10％ KH₂PO₄水溶液(2×700毫升)和盐水洗涤。于25℃水浴中真空蒸发滤液，置于新鲜乙酸乙酯(1000毫升)中，依序用0.1N HCl、0.1N NaOH、10％ KH₂PO₄水溶液和盐水洗涤。用无水MgSO₄干燥有机溶液，过滤并真空蒸发。残留物(66克)在硅胶(2千克)上层析，用己烷(2升)接着用Et₂O/己烷(55∶45，2升)再用Et₂O(2升)洗脱，获得橙色胶，其静置后缓慢结晶(28克，69％收率)，C₁₄H₂₃NO₄S₂(333.46)，质谱(FAB)M+1＝334.1。

实施例10

步骤D

于前述步骤C的化合物(2.4)(1克)在二氧六环(5毫升)中的溶液中加入4N HCl-二氧六环溶液(50毫升)。剧烈搅拌混合物1小时。于25℃水浴中真空蒸发混合物。残留物用Et₂O研制，过滤后留下标题化合物(0.76克，93％收率)，C₉H₁₅NO₂S₂·HCl(269.81)，质谱(FAB)M+1＝234.0。

实施例10

步骤E

10E

将上述步骤D的化合物(2.6)(1.12克)、N-Boc-环己基甘氨酸(Boc-Chg-OH，1.0克，购自Sigma Chemicals，St.Louis，Missouri)、二甲基甲酰胺(20毫升)和PyBrOP偶合剂(2.1克)的混合物冷却至5℃。于其中加入二异丙基乙胺(DIEA或DIPEA，2.8毫升)。冷却搅拌混合物1分钟，接着在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入冷的5％ H₃PO₄水溶液(150毫升)中，用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。合并的有机层用冷的5％K₂CO₃水溶液洗涤，接着用5％KH₂PO₄水溶液然后用盐水洗涤。有机溶液用无水MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发。残留物在硅胶上层析，用EtOAc-CH₂Cl₂洗脱，获得白色固体(0.8克，50％收率)，C₂₂H₃₆N₂O₅S₂(472.66)，质谱(FAB)M+1＝473.2。

实施例10

步骤F

将上述步骤E的化合物(0.8克)在二氧六环(10毫升)中的溶液在20℃用1N LiOH水溶液(3.4毫升)处理并搅拌4小时。混合物于30℃水浴中真空浓缩至一半体积。残留物用水(25毫升)洗涤，用Et₂O(2×20毫升)萃取。水层用6N HCl酸化至pH约4，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。有机溶液用无水MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发，留下标题化合物(2.8)(0.7克)，C₂₁H₃₄N₂O₅S₂(458.64)，质谱(FAB)M+1＝459.2。

实施例11

步骤A

按照上述实施例10步骤E的方法，使N-Boc-Tle-OH(BachemBiosciences，Inc.)和上述实施例9步骤D的产物反应，获得相应的产物，C₂₀H₃₄N₂O₅S₂(446.63)，LRMS(FAB)M+1＝447.3。

实施例11

步骤B

按照上述实施例10步骤E的方法，将前述步骤的产物转化成相应的产物，C₁₉H₃₂N₂O₅S₂(432.60)，LRMS(FAB)M+1＝433.3。

实施例12

步骤A

将前述步骤的产物(0.11克)、上述实施例1步骤E产物[Boc-Nva(OH)-Gly-OH](0.205克)、二甲基甲酰胺(7毫升)和PyBrOP偶合剂(0.385克)的搅拌混合物冷却至5℃。接着加入二异丙基乙胺(DIPEA，0.252毫升)。冷却搅拌混合物1分钟，接着在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入冷的1％ H₃PO₄水溶液(150毫升)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机液用冷的5％ K₂CO₃水溶液，接着用5％ KH₂PO₄水溶液接着用盐水洗涤。有机溶液用无水MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发滤液，留下粗标题化合物(0.15克)，其不经纯化用于下一步骤。

实施例12

步骤B

将前述步骤产物用4N HCl的二氧六环溶液处理0.5小时，于30℃水浴中真空浓缩滤液，并用Et₂O研制残留物。过滤混合物，留下白色粉末的标题化合物(0.13克)，其不经纯化用于下一步骤；C₁₆H₂₃N₇O₃(361.40)，LRMS(FAB)M+1＝362.4。

实施例12

步骤C

将实施例5步骤B产物(0.06克)、实施例8步骤G产物(0.85克)、二甲基甲酰胺(8毫升)和PyBrOP偶合剂(0.088克)的搅拌混合物冷却至5℃，接着加入二异丙基乙胺(DIPEA，0.89毫升)。冷却搅拌混合物1分钟，接着在室温下搅拌48小时。将反应混合物倒入冷的1％H₃PO₄水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有5％KH₂PO₄水溶液接着用盐水洗涤。有机溶液用无水MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩滤液，获得粗标题化合物(0.13克)。残留物在硅胶上层析，用MeOH-CH₂Cl₂(1∶99至10∶90梯度)洗脱，获得标题化合物(0.092克)；C₃₇H₅₅N₉O₇S₂(802.02)，LRMS(FAB)M+1＝802.6。

实施例12

步骤D

将草酰氯(25微升)和CH₂Cl₂的溶液冷却至-70℃。于低于-60℃下缓慢加入二甲基亚砜(DMSO，50微升)和CH₂Cl₂(1毫升)的溶液。冷却至-70℃并于低于-60℃下滴加前述步骤产物(0.09克)和CH₂Cl₂(1毫升)的溶液。再搅拌0.5小时，于低于-50℃缓慢加入三乙胺(Et₃N，0.13毫升)，然后温热至10℃。用过量乙酸乙酯稀释反应，并用冷的0.1N HCl接着用盐水洗涤溶液。有机溶液用无水MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩滤液。残留物在硅胶上层析，用MeOH-CH₂Cl₂(1∶99至25∶75梯度)洗脱，获得标题化合物(0.011克，12％收率)，C₃₇H₅₃N₉O₇S₂(800.01)，LRMS(FAB)M+1＝800.3。

实施例13

步骤A

将实施例1步骤E的产物(100毫克，0.22毫摩尔)在无水DMF(2.5毫升)中的溶液用HOOBt(45毫克，0.33毫摩尔)和Hünigs碱(141毫克，1.1毫摩尔，5.0当量)处理。冷却反应混合物至-20℃并用EDCl(63毫克，0.33毫摩尔，1.5当量)处理并搅拌20分钟。用胺盐酸盐(118毫克，0.27毫摩尔，1.22当量)处理反应混合物并在室温下搅拌12小时。真空浓缩反应混合物并用H₂O(30毫升)稀释。水层用CH₂Cl₂(3×50毫升)和EtOAc(3×50毫升)萃取。合并的有机层用HCl水溶液(2M)、NaHCO₃水溶液(饱和)萃取，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，获得无色固体1k(79毫克)，将其用于氧化；LRMS[电子喷雾，m/z(相对强度)]：M+1＝826(100)。

实施例13

步骤R

按照实施例12步骤B的方法，将前述步骤的产物转化成相应的产物，将其照原样使用于随后反应。MS(电子喷雾)：[835(2M+1)⁺，40]，418[(M+1)⁺，100]。

实施例14

步骤A

按照实施例12步骤A的方法，使实施例1步骤E的产物与二苯甲基胺反应，获得相应的产物，C₂₆H₃₅N₃O₅(469.57)，LRMS(FAB)M+1＝470.4。

实施例14

步骤B

按照实施例12步骤B的方法，将前述步骤的产物转化成相应的产物，C₂₁H₂₇N₃O₃·HCl(405.92)，LRMS(FAB)M+1＝370.4。

实施例14

步骤C

按照实施例12步骤C的方法，使前述步骤产物与实施例10步骤B的产物反应，获得相应的产物，C₄₀H₅₇N₅O₇S₂(784.04)，LRMS(FAB)M+1＝784.5。

实施例14

步骤D

按照实施例12步骤D的方法，使前述步骤产物转化成相应的产物，C₄₀H₅₅N₅O₇S₂(782.03)，LRMS(FAB)M+1＝782.4。

实施例15

步骤A

按照实施例12步骤A的方法，使实施例1步骤E的产物与实施例5步骤C的产物反应，获得相应的产物，C₂₈H₄₆N₆O₆Si(590.79)，LRMS(FAB)M+1＝591.4。

实施例15

步骤B

按照实施例12步骤B的方法，将前述步骤的产物转化成相应的产物，C₁₇H₂₄N₆O₃·HCl(396.87)，LRMS(FAB)M+1＝361.3。

实施例15

步骤C

按照实施例12步骤C的方法，使前述步骤产物转化成相应的产物，C₃₈H₅₆N₈O₇S₂(801.03)，LRMS(FAB)M+1＝801.5。

实施例15

步骤D

按照实施例12步骤D的方法，使前述步骤产物转化成相应的产物，C₃₈H₅₄N₈O₇S₂(809.02)，LRMS(FAB)M+1＝799.4。

实施例16

步骤A

按照实施例1A的方法，但使用上述实施例10B的酸和实施例1C的胺，获得化合物，C₂₈H₄₆N₄O₈S₂(630.82)，LRMS(FAB)M+H＝631.4。

实施例16

步骤B

按照实施例1步骤E的方法，但使用前述步骤的酯，获得化合物，C₂₇H₄₄N₄O₈S₂(616.79)，LRMS(FAB)M+H＝617.4。

实施例16

步骤C

将前述步骤的产物(62毫克)、实施例7步骤D的产物(29毫克)、HATU(57毫克，六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基uronium，Aldrich Chemical Co.)和CH₂Cl₂(5毫升)的搅拌混合物在0℃用二异丙基乙胺(0.023毫升)处理，并将混合物在室温再搅拌3小时。混合物倒入冰冷却的EtOAc(50毫升)中，并依次用冷的5％ K₂CO₃水溶液、冷的0.1NHCl和盐水洗涤。萃取液用无水MgSO₄干燥，过滤混合物，滤液真空浓缩，并将残留物层析(硅胶，1∶1 EtOAc∶CH₂Cl₂)。粗产物分散于(i-Pr)₂O中并过滤，留下白色粉末的产物(81毫克)，C₃₇H₅₂N₆O₇S₃(789.04)，LRMS(FAB)M+1＝789.4。

实施例17

按照实施例16步骤C的方法，使实施例16步骤B的产物与实施例9步骤B的产物反应，获得相应的产物，C₃₈H₅₃N₅O₇S₃(788.05)，LRMS(FAB)M+1＝788.4。

实施例18

按照实施例16步骤C的方法，使实施例16步骤B的产物与实施例9步骤B的产物反应，获得相应的产物，C₃₈H₅₃N₅O₈S₂(771.99)，LRMS(FAB)M+1＝772.4。

实施例19

步骤A

于Boc-Hyp-OH(7.0克，30.3毫摩尔)和苄基3-溴丙基醚(7.8克，34.0毫摩尔)在无水DMF(400毫升)中的溶液中，搅拌下在室温加入氢化钠(3.5克，60％矿油分散液，87.5毫摩尔)和碘化钠(0.5克，3.33毫摩尔)。所得悬浮液在室温剧烈搅拌过夜(18小时)。缓慢加入水(50毫升)小心终止反应并用6N HCl溶液(20毫升)酸化。加入乙酸乙酯(800毫升)、盐水(150毫升)和更多水(150毫升)后，分离所形成的两层，有机层用5％ H₃PO₄(3×200毫升)洗涤。接着用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，获得油状的19b，其不经纯化用于步骤B。

步骤B

将步骤A的酸19b溶于苯(25毫升)和甲醇(28毫升)中。在室温下小心于此溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(27毫升，2.0M在环己烷中)。在室温搅拌1小时后，真空浓缩，获得甲酯。快速层析(8至20％EtOAc-CH₂Cl₂)获得油状1c(5.15克，13.1毫摩尔，43％，两步)。

步骤C

将Boc-氨基甲酯19c(5.83克，14.8毫摩尔)溶于4N HCl的二氧六环(80毫升，320毫摩尔)中并将所得溶液在室温搅拌。反应进程用TLC监测。5小时后，真空浓缩溶液并将残留物在真空下放置过夜，获得白色固体，其不经纯化用于下一步偶合反应。

步骤D

于胺酯19d(得自步骤19B)、N-Boc-四丁基甘氨酸作为偶合伙伴(14.9毫摩尔)、HOOBt(2.60克，15.9毫摩尔)和EDCl(3.41克，17.8毫摩尔)在无水DMF(150毫升)和CH₂Cl₂中的溶液中，在-20℃加入NMM(6.50毫升，59.1毫摩尔)。在此温度搅拌30分钟后，反应混合物置于冰箱中过夜(18小时)。在空气中搅拌并于1小时温热至室温。加入EtOAc(450毫升)、盐水(100毫升)和5％ H₃PO₄(100毫升)。分离的有机溶液用5％ H₃PO₄(100毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×150毫升)、水(150毫升)和盐水(150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。

19e物质借助快速柱层析使用90/10二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱纯化，获得73％收率的12a。¹³C-NMR(旋转异构体的混合物，CDCl₃)26.20，28.31，29.07，30.06，34.94，35.86，37.06，51.21，52.16，52.84，57.78，58.33，65.95，66.92，72.97，75.48，79.45，127.55，127.66，128.35，138.45，155.62，165.06，171.13，172.54；HRMS(FAB)对C₂₇H₄₃N₂O₇计算值：507.3070(M+H)⁺。实测值：507.3077。

步骤E

如下制备所需化合物19f

将Boc-氨基甲酯19e(6.53克，12.3毫摩尔)溶于4N HCl(60毫升，240毫摩尔)中并将所得溶液在室温搅拌。反应进程用TLC监测。4小时后，真空浓缩溶液并将残留物于真空中放置过夜，获得白色固体，其不经纯化用于下一步偶合反应。该物质进行下一步骤。

步骤F

如下制备所需化合物19g：

于胺19f(得自步骤1D)、3-羟基苯基乙酸(1.90克，12.5毫摩尔)、HOOBt(2.10克，12.9毫摩尔)和EDCl(2.85克，14.9毫摩尔)在无水DMF(250毫升)和CH₂Cl₂(100毫升)中的溶液中，在-20℃加入NMM(4.20毫升，38.2毫摩尔)。在此温度搅拌30分钟，反应混合物置于冰箱中过夜(18小时)。接着于空气中干燥并温热至室温1小时。加入EtOAc(500毫升)、盐水(100毫升)和5％ H₃PO₄(100毫升)。分离有机溶液，用5％ H₃PO₄(100毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×150毫升)、水(150毫升)和盐水(150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。

此物质借助快速柱层析，使用99/1二氯甲烷/甲醇洗脱纯化，获得91％收率的19g。¹³C-NMR(CDCl₃)δ26.24，29.93，34.95，35.96，43.48，52.18，53.09，57.06，58.06，66.10，66.92，72.93，77.43，114.59，116.14，120.87，127.58，127.64，127.74，128.37，130.02，135.95，138.39，156.90，170.65，171.06，172.38；HRMS(FAB)对C₃₀H₄₁N₂O₇计算值：541.2914(M+H)⁺。实测值：541.2921。

步骤G

如下制备所需化合物19h：

于苄基醚19g(6.23克，11.0毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的溶液中，在氮气和室温下小心加入10％ Pd-C(1.5克)。所得悬浮液在室温和氢气中剧烈搅拌23小时。

过滤催化剂后所得产物19h足够纯用于随后操作。¹³C-NMR(CDCl₃)δ26.27，32.09，35.44，35.67，43.19，52.21，52.74，57.60，58.21，58.75，65.78，77.74，114.74，116.02，120.68，130.07，135.66，157.11，170.59，172.05，172.51；HRMS(FAB)对C₂₃H₃₅N₂O₇计算值：451.2444(M+H)⁺，实测值：451.2436。

步骤H

如下制备所需化合物19i：

将苯酚醇(9.43毫摩尔)和ADDP(6.60克，26.2毫摩尔)在无水CH₂Cl₂中的溶液经由玻璃熔料发泡器通入氩气20分钟。在0℃于此溶液中加入三苯膦(4.10克，16.3毫摩尔)。在0℃搅拌20分钟后，加入第二部分的三苯膦(3.40克，13.5毫摩尔)。接着温热溶液至室温并在氮气中搅拌过夜(24小时)直至TLC显示起始物完全消耗。

将粗物质悬浮于乙酸乙酯/己烷(约1/1)并滤除不溶固体物质。再重复此方法，浓缩滤液，用二氯甲烷溶液施加至柱上。柱用75/25己烷/丙酮洗脱，获得29％的19i。HRMS(FAB)对C₂₃H₃₃N₂O₆计算值：433.2339(M+H)⁺，实测值：433.2339。

步骤I

如下以定量收率制备所需化合物19j：

将氢氧化锂水溶液(0.45)克于30毫升H₂O中)加入至甲酯19j的THF(30毫升)和甲醇(30毫升)0℃溶液中。混合物于冰浴中搅拌并于4小时内温热至室温。反应进程用TLC监测。真空除去挥发物后，加入EtOAc(150毫升)和水(30毫升)，分层。水溶液再用CH₂Cl₂(150毫升)萃取，酸化至pH＝1后，再加入EtOAc(200毫升)并将水溶液用固体氯化钠饱和。分离层后，水层用EtOAc(2×150毫升)萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得化合物19j。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ0.96(s，9H)，1.66-1.70(m，1H)，1.75-1.82(m，2H)，2.43(dd，1H)，3.32-3.36(m，2H)，3.48-3.52(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.84(app.d，1H)，3.99(app.d，1H)，4.06-4.10(m，3H)，4.16(dd，1H)，4.69(d，1H)，6.70-6.72(m，3H)，7.15(app.t，1H)，8.42(d，1H)，12.43(br.s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ26.25，28.54，33.31，34.97，41.22，53.96，56.11，56.97，63.36，64.96，76.84，111.94，115.25，121.73，129.13，138.36，158.27，169.85，170.15，173.04；HRMS(FAB)计算值：C₂₂H₃₁N₂O₆：419.2182(M+H)⁺.实测值：419.2180.

实施例20

步骤A

如反应式9所示参考反应式8制备化合物20a。

如下制备所需产物20b：

于胺20a、3-羟基苯基乙酸(1.90克，12.5毫摩尔)、HOOBt(2.10克，12.9毫摩尔)和EDCl(2.85克，14.9毫摩尔)在无水DMF(250毫升)和CH₂Cl₂(100毫升)中的溶液中，在-20℃加入NMM(4.20毫升，38.2毫摩尔)。在此温度搅拌30分钟后，反应混合物于冰箱中保持过夜(18小时)。接着于空气中搅拌并于1小时温热至室温。加入EtOAc(500毫升)、盐水(100毫升)和5％ H₃PO₄(100毫升)。分离的有机溶液用5％ H₃PO₄(100毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×150毫升)、水(150毫升)和盐水(150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。

此物质借助快速柱层析使用EtOAc/Hex(7：3)洗脱纯化，获得80％的64a；

¹H NMR(CDCl₃，δ)：7.35-7.29(m，5H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，6.72(d，2H，J＝6.9Hz)6.01(d，1H)，4.60(t，1H)，4.52(s，1H)，3.8-3.61(m，2H)，3.72(s，3H)，3.54-3.51(m，4H)，2.83(t，2H，J＝7.5Hz)，2.39(t，2H，J＝8.1Hz)2.41-2.20(m，1H)，2.05-1.83(m，1H)，1.85-1.58(m，8H)，1.26-1.24(m，5H)；¹³C NMR(CDCl₃，δ)：172.2，171.9，171.0，154.4，138.3，132.2，129.4，128.4，127.7，127.6，115.4，73.0，66.9，66.2，57.9，54.9，52.5，52.3，41.0，38.5，34.7，30.8，30.0，29.4，27.9，26.1，26.0，25.9.

步骤B

如下获得所需产物20c：

于20c(11.0毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的溶液中，在氮气和室温下小心加入10％Pd/C(1.5克)。所得悬浮液在室温下和氢气中剧烈搅拌23小时。

步骤C

如下获得所需产物20d：

将20d(9.43毫摩尔)和ADDP(6.60克，26.2毫摩尔)在无水CH₂Cl₂中的溶液经由玻璃熔料发泡器通入氩气20分钟。在0℃于此溶液中加入三苯膦(4.10克，16.3毫摩尔)。在0℃搅拌20分钟后，加入第二部分的三苯膦(3.40克，13.5毫摩尔)。接着温热溶液至室温并在氮气中搅拌过夜(24小时)直至TLC显示起始物完全消耗。

粗反应混合物借助硅胶层析(丙酮/己烷3∶7)，获得无色固体的64c(64毫克，16％)；¹³C-NMR(CDCl₃)δ172.1，171.1，171.0，157.7，131.0，129.9，114.3，78.1，64.7，63.3，58.7，55.3，52.2，52.0，42.1，37.9，36.1，30.8，30.7，29.7，28.7，28.5，26.2，26.0；MS(FAB)473(M+1)⁺，(100)，327(20)。

步骤D

如下合成酸20e：

将氢氧化钠水溶液(0.45克于30毫升H₂O中)加入于化合物20e的THF(30毫升)和甲醇(30毫升)的0℃溶液中。在冰浴中搅拌混合物并于4小时温热至室温。反应进程用TLC监测。真空除去挥发物后，加入EtOAc(150毫升)和水(30毫升)并分离两层。水溶液用固体氯化钠饱和。分层后，水层用EtOAc(2×150毫升)萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，获得化合物20e。

实施例21

步骤A

将实施例19产物(62毫克，0.148毫摩尔)在无水DMF(2.5毫升)中的溶液用HOOBt(37毫克，0.22毫摩尔)和NMM(58毫克，0.592毫摩尔)处理。反应混合物冷却至0℃并用EDCl(63毫克，0.33毫摩尔，1.5当量)处理并搅拌20分钟。反应混合物用实施例[11Q2]步骤B的产物(74毫克，0.16毫摩尔)处理并在室温搅拌48小时。真空浓缩反应混合物并用H₂O(30毫升)稀释。水层用CH₂Cl₂(3×50毫升)和EtOAc(3×50毫升)萃取。合并的有机层用HCl水溶液(2M)、NaOH水溶液(2M)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩，获得无色固体(120毫克)，将其用于氧化。MS：(电子喷雾，m/z相对强度)：818[(M+1)⁺，100]。

步骤B

将前述步骤产物(130毫克，0.16毫摩尔)在CH₂Cl₂(2.0毫升)中的溶液用迪斯-马汀(Dess-Martin)试剂(毫克，0.32毫摩尔，2.0当量)处理。反应混合物在室温搅拌2小时，并真空浓缩混合物。残留物借助制备性TLC纯化(SiO₂，CH₃OH/CH₂Cl₂ 1∶49)，获得无色固体的氧化产物(55毫克，42％)。MS：(电子喷雾，m/z相对强度)：816[(M+1)⁺，100]。

实施例22

步骤A

按照实施例21步骤A的方法，使实施例20标记为20e的产物与实施例13步骤B的产物反应，获得相应的化合物，为无色固体产物，将其用于氧化；MS：[电子喷雾，m/z(相对强度)]858[(M+1)⁺，100]，604(10)，446(10)。

实施例23

步骤B

按照实施例21步骤B的方法，使前述步骤的产物转化成无色固状的相应产物。MS：[电子喷雾，m/z(相对强度)]856[(M+1)⁺，100]。

HCV蛋白酶抑制活性的分析：

分光计分析：借助R.Zhang等人，Analytical Biochemistry，270(1999)268-275的方法(其公开并于本文供参考)对本发明化合物进行HCV丝氨酸蛋白酶的分光计分析。基于产色素酯基质蛋白水解的分析适用于连续追踪HCV NS3蛋白酶活性。基质得自NS5A-NS5B接合序列的P端(Ac-DTEDVVX(Nva)，其中X＝A或P)，其C-端羧基用四个不同发色醇(3-或4-硝基苯酚、7-羟基-4-甲基-香豆素或4-苯基偶氮苯酚)之一酯化。下面给出了这些新颖分光计酯基质的合成、特性化并应用至高产量筛选和HCV NS3蛋白酶抑制剂的详细动态评估。

材料和方法：

材料：分析相关缓冲液的化学试剂得自Sigma ChemicalCompany(St.Louis，Missouri)。肽合成试剂得自Aldrich Chemicals，Novabiochem(San Diego，California)，Applied Biosystems(Foster City，California)和Perseptive Biosystems(Framingham，Massachusetts)。肽以人工合成或用自动化ABI型号431A合成仪(得自Applied Biosystems)合成。UV/VIS分光计型号LAMBDA 12得自Perkin Elmer(Norwalk，Connecticut)和96-孔UV板得自Corning(Corning，New York)。预热板得自USA Scientific(Ocala，Florida)和96-孔板涡流计得自LablineInstruments(Melrose Park，Illinois)。带单色计的Spectramax Plus微滴板读数器得自Molecular Devices(Sunnyvale，California)。

酶制备：使用先前公开的方法(D.L.Sali等人，Biochemistry，37(1998)3392-3401)制备重组体杂二聚HCV NS3/NS4A蛋白酶(1a株)。蛋白质浓度借助Biorad染色方法使用由氨基酸分析已定量的重组体HCV蛋白酶标准测定。开始分析前，利用Biorad Bio-Spin P-6预填充的柱将酶储存缓冲液(50mM磷酸钠pH8.0，300mM NaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽糖甙和10mM DTT)替换成分析缓冲液(25mM MOPS pH6.5，300mMNaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽糖甙，5μM EDTA和5μM DTT)。

基质合成和纯化：基质的合成如R.Zhang等人(同上文献)报导般进行且使用标准方法(K.Barlos等人，Int.J.Pept.Protein Res.，37(1991)，513-520)使Fmoc-Nva-OH锭锚至2-氯三甲基苯基氯树脂上而起始。随后使用Fmoc化学法人工或在自动ABI型号431肽合成仪上合成肽。借助10％乙酸(HOAc)和10％三氟乙醇(TFE)于二氯甲烷(DCM)中30分钟或借助2％三氟乙酸(TFA)于DCM中10分钟使N-乙酰化和完全保护的肽片段自树脂断裂。合并的滤液和DCM洗液共沸蒸发(或用Na₂CO₃水溶液反复萃取)而除去用于断裂的酸。DCM相用Na₂SO₄干燥并蒸发。

使用标准酸-醇偶合方法(K Holmber等人，Acta Chem.Scand.，B33(1979)，410-412)组装酯基质。肽片段溶于无水吡啶(30-60毫克/毫升)并于其中加入10摩尔当量的发色团和催化量(0.1当量)对甲苯磺酸(pTSA)。加入二环己基碳二亚胺(DCC，3当量)以起始偶合反应。产物形成借助HPLC监测并发现在室温下12-72小时后已完全。真空蒸除吡啶溶剂并用甲苯共沸蒸馏而进一步除去。肽酯用95％ TFA于DCM中去保护2小时并用无水乙醚萃取3次而除去过量发色团。该去保护的基质借助反相HPLC在C3或C8柱上用30％至60％乙腈梯度洗脱(使用6倍柱体积)纯化。HPLC纯化后的总收率约20-30％。分子量借助电子喷雾离子化质谱分光计确认。基质在干燥器中以干粉态储存。

基质和产物光谱：于pH6.5分析缓冲液中获得基质和相应的发色团产物的光谱。于1厘米小量杯中在最佳的正常波长(对3-Np和HMC为340nm，对PAP为370nm和对4-Np为400nm)使用多次稀释测定消光系数。最佳的正常波长定义为于基质和产物间吸收度产生最大分差的波长(产物OD-基质OD/基质OD)。

蛋白酶分析：使用200微升反应混合物于96-孔微滴板中，于30℃下进行HCV蛋白酶分析。分析缓冲液条件(25mM MOPS pH6.5，300mMNaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽糖甙，5μM EDTA和5μM DTT)对NS3/NS4A杂二聚物(D.L.Sali等人，同上文献)为最佳。通常，将150微升缓冲液、基质和抑制剂的混合物置于孔中(DMSO终浓度4％ v/v)和在30℃预培育约3分钟。接着使用50微升预温热的蛋白酶(12nM，30℃)的分析缓冲液起始反应(终体积200微升)。该板在分析期间(60分钟)使用带有单色计的Spectromax Plus微滴板读数器(可以利用切割滤纸以板读取机获得可接受的结果)追踪适当波长(对3-Np和HMC为340nm，对PAP为370nm和对4-Np为400nm)的吸收度变化。在适当波长相对无酶空白组作为非酶水解的对照组追踪Nva和发色团间酯键的蛋白水解断裂。在30-倍基质浓度范围(约6-200μM)进行基质动态参数评估。使用线性回归测定最初速度和将数据套入Michaelis-Menten程式使用非线性回归分析(Mac Curve Fit 1.1，K.Raner)获得动态常数。假设酶完全活化而计算转换数(Kcat)。

抑制剂和去活化剂的评估：依据竞争性抑制动力学的重排Michaelis-Menten程式：v₀/v_i＝1+[I]₀/(K_i(1+[S]₀/K_m))(其中v₀为未抑制初速度，v_i为在任何给定抑制剂浓度([I]₀)的抑制剂存在下的初速度和[S]₀为所用基质浓度)，使v₀/v_i对抑制剂浓度([I]₀)作图，在固定的酶浓度和基质浓度实验性地测量表A的竞争性抑制剂的抑制常数(K_i)。所得数据使用线性回归套入和所得斜率1/K_i(1+[S]₀/K_m)计算K_i值。

对本发明各种化合物所得的K_i值列于下述表中，其中化合物是以K_i值范围顺序排列。由这些测试结果，本领域技术人员可了解本发明化合物具有作为NS3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的优异的有用性。

虽然本发明已借助上述具体实施方案加以说明，但许多改变、修饰和其他变化对本领域技术人员来说是明显的。所有这些改变、修饰和变化均属于本发明精神和范围内。

表A-丝氨酸蛋白酶抑制活性

Claims

1.化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体，和其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，该化合物具有式I所示一般结构：

式I

其中：

W可存在或不存在，和如果W存在，则W选自C＝O、C＝S或SO₂；

U选自O、N或CH；

E选自CH、N或CR，或是朝向A、L或G的双键；

p为0至6的数；

P^1a、P^1b、P^1＇和P³独立地选自：

Z为O、NH或NR；

P⁴为H、直链或支链烷基、芳基烷基或芳基；和

2.根据权利要求1的化合物，其中R^2′选自H、烷基、链烯基、烷氧基羰基或(烯丙基氨基)羰基。

3.根据权利要求2的化合物，其中R^2′为H、U为N和P⁴为H。

4.根据权利要求1的化合物，其中Ar¹和Ar²独立地选自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3(4)-咪唑基、3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基。

5.根据权利要求4的化合物，其中Ar²为苯基和Ar¹选自3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基和U为N和P⁴为H。

6.根据权利要求1或4的化合物，其中R¹为H、CF₃、CH₃、烷基或链烯基。

7.根据权利要求4的化合物，其中R¹为H、CF₃、CH₃、烷基或链烯基。

8.根据权利要求1的化合物，其中P^1′为H或CH₃。

9.根据权利要求1的化合物，其中P^1′为H，因而P^1′和相邻氮和羰基基团对应于甘氨酸单元的残基。

10.根据权利要求4的化合物，其中P^1a和P^1b独立地选自下列基团：

11.根据权利要求4的化合物，其中P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

12.根据权利要求4的化合物，其中P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

13.根据权利要求1的化合物，其中P⁴选自H、叔丁基、异丁基和苯基取代基。

14.根据权利要求11的化合物，其中Z为NH和U为N。

15.根据权利要求1的化合物，其中基团

是

16.根据权利要求16的化合物，其中Z为NH和U为N。

17.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列结构的化合物：

或

其中P³为异丙基、叔丁基、环戊基或环己基基团。

18.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物作为活性成分。

19.根据权利要求18的药物组合物，其用于治疗与HCV有关的疾病。

20.根据权利要求18的药物组合物，还包含药学上可接受的载体。

21.根据权利要求20的药物组合物，还含有抗病毒剂。

22.根据权利要求21的药物组合物，还含有干扰素。

23.根据权利要求22的药物组合物，其中所述抗病毒剂为三氮唑核苷，而所述的干扰素为α-干扰素。

24.一种用于治疗与HCV病毒有关的疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的患者施用包含治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。

25.根据权利要求24的方法，其中所述施用是经皮下施用。

26.权利要求1的化合物用于制备治疗与HCV蛋白酶有关的疾病的药物的应用。

27.一种制备用以治疗与HCV病毒有关的疾病的药物组合物的方法，其中所述方法包括使权利要求1的化合物与药学上可接受的载体紧密接触。

28.具有HCV蛋白酶抑制活性的化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，和该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，该化合物选自下列结构的化合物：

29.化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体，和该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，该化合物具有下式II的一般结构：

式II

其中：

P^1a、P^1b、P^1′、P²和P³独立地选自：

Z为O、NH或NR；

P⁴为H、直链或支链烷基、芳基烷基或芳基；

R^2′为H、氰基、CF₃、直链或支链低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氨基羰基、(烯丙基氨基)羰基或芳氨基羰基；

U为O、NH、CH₂或CHR″，和

V为H、甲基或低级烷基。

30.根据权利要求29的化合物，其中R^2′选自H、烷基、链烯基、烷氧羰基和(烯丙基氨基)羰基。

31.根据权利要求30的化合物，其中R^2′为H。

32.根据权利要求31的化合物，其中Ar¹和Ar²独立地选自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3(4)-咪唑基、3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基。

33.根据权利要求32的化合物，其中Ar²为苯基和Ar¹选自3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基。

34.根据权利要求29的化合物，其中R¹为H、CF₃、CH₃、烷基或链烯基。

35.根据权利要求29的化合物，其中P^1′选自H或CH₃。

36.根据权利要求29的化合物，其中P^1′为H，因此P^1′和相邻氮和羰基基团对应于甘氨酸单元的残基。

37.根据权利要求29的化合物，其中P^1a和P^1b独立地选自下列基团：

38.根据权利要求29的化合物，其中P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

39.根据权利要求38的化合物，其中R³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

40.根据权利要求29的化合物，其中U为N和P⁴为烷基或芳基烷基。

41.根据权利要求29的化合物，其中U为O或CH₂。

42.根据权利要求29的化合物，其中P⁴选自下列基团：

43.根据权利要求42的化合物，其中U为CH₂和P⁴为苯基。

44.根据权利要求42的化合物，其中U为O和P⁴选自甲基、叔丁基、异丁基和2，3-二甲基丙基。

45.根据权利要求42的化合物，其中P²和P³独立地选自H、直链烷基、支链烷基和芳基烷基，因而P²或P³和相邻氮和羰基基团一起对应于α氨基酸的残基。

46.根据权利要求45的化合物，其中P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

47.根据权利要求46的化合物，其中P³选自异丙基、叔丁基、异丁基和环己基取代基。

48.根据权利要求45的化合物，其中V为H。

49.一种药物组合物，包含权利要求29的化合物作为活性成分。

50.根据权利要求49的药物组合物，是用于治疗与HCV有关的疾病。

51.根据权利要求49的药物组合物，还包含药学上可接受的载体。

52.根据权利要求51的药物组合物，还含有抗病毒剂。

53.根据权利要求52的药物组合物，还含有干扰素。

54.根据权利要求53的药物组合物，其中所述抗病毒剂为三氮唑核苷，而所述的干扰素为α-干扰素。

55.一种治疗与HCV病毒有关的疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的患者施用包含治疗有效量的权利要求29的化合物的药物组合物。

56.根据权利要求55的方法，其中所述施用是经皮下施用。

57.权利要求29的化合物用于制备治疗与HCV病毒有关的疾病的药物的应用。

58.一种制备用以治疗与HCV病毒有关的疾病的药物组合物的方法，所述方法包括使权利要求29的化合物与药学上可接受的载体紧密接触。

59.一种具有HCV蛋白酶抑制活性的化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，和该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，该化合物选自下列结构的化合物：

60.化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体和互变异构体，和该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，该化合物具有下式III的一般结构：

式III

其中：

P^1a、P^1b、P^1′、P²和P³独立地选自：

Z为O、NH或NR；

Ar¹和Ar²独立地选自苯基；2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或其相应的N-氧化物；2-噻吩基；3-噻吩基；2-呋喃基；3-呋喃基；2-吡咯基；3-吡咯基；2-咪唑基；3(4)-咪唑基；3-(1，2，4-三唑基)；5-四唑基；2-噻唑基；4-噻唑基；2-噁唑基；或4-噁唑基；二者中的一个或二者都可任选地被R¹取代；

P⁴为H、直链或支链烷基、芳基烷基或芳基；

U为O、NH、CH₂或CHR″，

和

61.根据权利要求60的化合物，其中所述基团

表示5-员环或6-员环。

62.根据权利要求60的化合物，其中基团IV形成选自下列的结构单元：

其中n＝0、1、2或3；和

R²＝R³＝H；R²＝C_1-6直链烷基或环烷基；R³＝H

R⁴＝CO-烷基(直链或环状，C1-6)；CO-芳基；COO-烷基；COO-芳基；SO₂烷基；或SO₂芳基；

R⁵＝H；R⁶＝烷基(C1-3)；R⁶＝H；R⁵＝烷基(C1-3)

R¹⁰＝H，R⁹＝烷基(C1-3)、COOMe、COOH、CH₂OH；

R¹¹＝烷基(C1-6直链、支链或环状)、CH₂-芳基(可以是取代的)

Z¹＝S，Z²＝CH₂；Z¹＝CH₂，Z²＝S；

Z³＝CH₂、S、SO₂、NH、NR⁴；

Z⁴＝Z⁵＝S、O。

63.根据权利要求62的化合物，其中环状部分为：

其中Z¹和Z²为S，R²和R³为H和n＝1或2。

64.根据权利要求63的化合物，其中R^2′选自H、烷基、链烯基、烷氧羰基和(丙烯基氨基)羰基。

65.根据权利要求64的化合物，其中R^2′为H。

66.根据权利要求63的化合物，其中Ar¹和Ar²独立地选自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3(4)-咪唑基、3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基。

67.根据权利要求66的化合物，其中Ar²为苯基和Ar¹选自3-(1，2，4-三唑基)、5-四唑基或2-噻唑基。

68.根据权利要求63的化合物，其中R¹为H、CF₃、CH₃、烷基或链烯基。

69.根据权利要求63的化合物，其中P^1′选自H、F和CH₃。

70.根据权利要求63的化合物，其中P^1′为H，因此P^1′和相邻氮和羰基基团对应于甘氨酸单元的残基。

71.根据权利要求63的化合物，其中P^1a和P^1b独立地选自下列基团：

72.根据权利要求63的化合物，其中P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

73.根据权利要求72的化合物，其中R³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

74.根据权利要求63的化合物，其中U为NH和P⁴为烷基或芳基烷基。

75.根据权利要求63的化合物，其中U为O或CH₂。

76.根据权利要求63的化合物，其中P⁴选自下列基团：

77.根据权利要求76的化合物，其中U为CH₂和P⁴为苯基。

78.根据权利要求76的化合物，其中U为O和P⁴选自甲基、叔丁基、异丁基和2，3-二甲基丙基。

79.根据权利要求76的化合物，其中P²和P³独立地选自H、直链烷基、支链烷基和芳基烷基，因而P²或P³和相邻氮和羰基基团一起对应于α氨基酸的残基。

80.根据权利要求79的化合物，其中P³选自下列基团：

其中R³¹＝OH或O-烷基。

81.根据权利要求80的化合物，其中P³选自异丙基、叔丁基、异丁基和环己基取代基。

82.一种药物组合物，包含权利要求60的化合物作为活性成分。

83.根据权利要求82的药物组合物，是用于治疗与HCV有关的疾病。

84.根据权利要求82的药物组合物，还包含药学上可接受的载体。

85.根据权利要求84的药物组合物，还含有抗病毒剂。

86.根据权利要求85的药物组合物，还含有干扰素。

87.根据权利要求86的药物组合物，其中所述抗病毒剂为三氮唑核苷，而所述的干扰素为α-干扰素。

88.一种治疗与HCV病毒有关的疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的患者施用包含治疗有效量的权利要求60的化合物的药物组合物。

89.根据权利要求88的方法，其中所述施用是经皮下施用。

90.权利要求60的化合物用于制备治疗与HCV病毒有关的疾病的药物的应用。

91.一种制备用以治疗与HCV病毒有关的疾病的药物组合物的方法，所述方法包括使权利要求60的化合物与药学上可接受的载体紧密接触。

92.一种具有HCV蛋白酶抑制活性的化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，和该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，该化合物选自在权利要求60中所列的结构的化合物。

93.根据权利要求60的化合物，其中所述化合物选自：

94.一种用以治疗与HCV病毒有关的疾病的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的一或多种权利要求93的化合物和药学上可接受的载体。