KR20120059481A - Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제를 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제를 위한 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

액체- 또는 반고체-충전형 캡슐을 통해 경구 투여에 적합한 C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제의 약제학적 조성물, 및 C형 간염 바이러스(HCV)의 복제를 억제하고 HCV 감염을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 방법이 기재된다. 본 발명의 액체- 또는 반고체 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 지질 및 친수성 계면활성제와 함께 포함한다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제를 위한 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor}
본 발명은 일반적으로 C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제 억제제의 약제학적 조성물, 및 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하고 HCV 감염을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이고 강력한 억제제로서 공지되어 있다.
Figure pct00001
화학식 1의 화합물은 미국 특허 제6,323,180호, 미국 특허 제7,514,557호 및 미국 특허 제7,585,845호에 기재된 비환식 펩티드 계열의 HCV 억제제의 범위 내에 속한다. 화학식 1의 화합물은 구체적으로는 미국 특허 제7,585,845호에서 화합물 번호 1055로서, 및 미국 특허 제7,514,557호에서 화합물 번호 1008로서 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물은 상기 인용된 문헌들에서 발견되는 공정에 따라 제조될 수 있으며, 상기 문헌들의 전문은 본원 명세서에 참조로 인용된다. 화학식 1의 화합물의 바람직한 형태는 결정성 형태, 특히 결정성 나트륨염 형태를 포함하며, 이들은 본원 명세서의 실시예 부분에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 상술된 구조와 등가물인 다음과 같은 대안적 화학 구조에 의해 공지될 수도 있다:
Figure pct00002
상기 화학식에서,
B는
Figure pct00003
이고,
L0은 MeO-이고,
L1은 Br이고,
R2는
Figure pct00004
이다.
프로테아제 억제제들에 있어서의 통상적인 문제는 이들 화합물들이 친유성이며 낮은 수용해성을 갖는다는 것이다. 불충분한 수용해성으로 인해, 이들 억제제들을 함유하는 통상의 고체 및 액체 약제학적 제제는 환자에 의해 만족스럽게 흡수될 수 없다. 경구 투여시 약물의 생체이용율에 영향을 줄 수 있는 각종 인자들(이에는 수용해성, 위장관을 통한 약물 흡수성, 투약 강도 및 1차 통과 효과가 포함된다) 중, 수용해성은 가장 중요한 인자 중 하나인 것으로 종종 밝혀진다. 수용성이 불충분한 화합물들은 소화관에서 불규칙적이거나 불완전한 흡수를 나타내고, 이로 인해 원하는 수준에 미치지 못하는 반응을 생성하는 경우가 종종 있다.
화학식 1의 화합물은 양쪽성 이온(zwitterion)이며 강산 및 강염기와 염을 형성할 수 있다. 수용해성 및 이에 따라 생체이용율을 실질적으로 개선시키게 될, 고체 형태의 이러한 화합물의 염을 식별하기 위한 시도는 성공하지 못하고 있다. 따라서, 당업계에서는 개선된 생체이용율을 갖는 화학식 1의 화합물의 약제학적 조성물이 요구되고 있다.
특정한 친유성 마크로사이클릭 화합물을 약제학적 제형으로 제형화하는 방법은 이미 보고되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제4,388,307호(Cavanak)에는 시판 사이클로스포린의 유화 제형의 제조가 기재되어 있고, 미국 특허 제5,342,625호(Hauer et al.) 및 WO 제93/20833호(Meizner et al.)에는 사이클로스포린 미세에멀젼 및 미세에멀젼 예비-농축물의 제조가 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 제5,504,068호(Komiya et al.)에는 사이클로스포린의 향상된 국소 제형의 제조가 기재되어 있다.
WO 제96/36316호(Lipari et al.)는 친유성 화합물의 "자가-유화성(self-emulsifying)" 제형의 예를 포함하며, 상기 문헌에는 친유성 화합물, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS) 및 친유성 상을 포함하는 자가-유화성 예비-농축물이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,121,313호(Gao et al.)에는 피라논 화합물, 모노- 및 디-글리세라이드의 혼합물, 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 피라논 프로테아제 억제제의 자가-유화성 제형이 기재되어 있고, 미국 특허 제6,231,887 B1호(Gao et al.)에는 피라논 화합물, 아민, 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 피라논 프로테아제 억제제의 자가-유화성 제형이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,993,858호(Crison et al.)에는 오일 또는 기타 지질 재료, 계면활성제 및 친수성 보조 계면활성제(co-surfactant)를 포함하는 에멀젼을 포함하는 자가-미세유화성 부형제 제형이 기재되어 있다.
미국 특허 제6,294,192호 및 제6,451,339호(Patel et al.)에는 친수성 계면활성제와 소수성 계면활성제의 배합물로부터 형성된 담체를 포함하는 소수성 치료제의 전달을 위한 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,652,880호(Aylwin et al.)에는 장쇄 지방산의 글리세라이드와 친유성 계면활성제를 포함하는 액체 비히클에 활성제가 용해되어 있는 액체 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
또한, 미국 특허 제6,828,301호 및 제7,157,424호 및 미국 특허 출원 공보 제2004/0033959호에 기술된 바와 같이, 특정 항-HCV 화합물을 위한 자가-유화성 약물 전달 시스템(SEDDS)도 개발되어 왔다. 그러나, 당업계에서는 충분하게 최적화되고 안정하며 생체이용가능한 화학식 1의 화합물의 약제학적 제형이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 액체- 또는 반고체-충전형 캡슐제를 통해 경구 투여하기에 적합한 화학식 1의 화합물의 지질-기반 약제학적 조성물을 제공함으로써 앞서 언급된 문제들을 극복한다. 본 발명의 지질-기반 약제학적 조성물들은 자가-유화성 약물 전달 시스템(이하, "SEDDS")의 한 종류를 구성하며, 이들은 허용가능한 안정성 및 생체이용율을 나타내고, 따라서 화학식 1의 화합물의 치료학적 전달에 특히 적합하다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 모두 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 지질 및 친수성 계면활성제와 함께 포함한다. 본 발명의 조성물들은, 아래에 더욱 상세히 논의되는 바와 같이, 하나 이상의 추가의 성분, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매, 고화제(solidifying agent), 산화방지제 등을 임의로 포함할 수 있다. 당해 약제학적 조성물은 액체 또는 반고체이며, 바람직하게는 경구 투여를 위해 캡슐 내에서 캡슐화된다.
본 발명의 또 다른 중요한 측면은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여함으로써 포유동물에서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
도 1은 본 발명에 따른 세 가지 제형의 시험관내 용출 시험의 결과를 나타낸 것으로, 방출/용출된 화학식 1의 화합물 Na 염의 양(%)을 시간의 함수로 도시한 것이다.
도 2는 다섯 가지의 상이한 화학식 1의 화합물 Na 염의 제형을 여섯 마리의 개에게 투여한 후 화학식 1의 화합물의 평균 혈장 농도를 나타낸 것이다.
도 3은 다섯 가지의 상이한 화학식 1의 화합물 Na 염의 제형을 세 마리의 개에게 투여한 후 화학식 1의 화합물의 평균 혈장 농도를 나타낸 것이다.
사용된 용어 및 규약의 정의
본원 명세서에 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 당해 기재 내용과 문맥에 비추어서 당업자에 의해 이들에 주어지게 될 의미를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 그러나, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어들은 명시된 의미를 가지며 하기 규약들이 엄수된다.
용어 "약"이란 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내를 의미한다. 예를 들면, "약 10%"는 8% 내지 12%, 바람직하게는 9% 내지 11%, 더욱 바람직하게는 9.5% 내지 10.5%를 의미한다. 용어 "약"이 값의 범위와 관련되는 경우, 예를 들면, "약 X 내지 Y%"에서, 용어 "약"은 언급된 범위의 하한값(X)과 상한값(Y) 둘 다를 조정하도록 의도된다. 예를 들면, "약 0.1 내지 10%"는 "약 0.1% 내지 약 10%"와 동등하다.
당해 조성물에서 성분들의 양에 대해 언급되는 모든 백분율은 전체 조성물에 대한 중량 백분율이다.
본원 명세서에서 사용된 물질에 관한 용어 "약제학적으로 허용되는"이란 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 합리적인 유익/유해 비율로 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 약제학적 조성물에 사용될 때 의도된 용도에 효과적인 물질을 의미한다.
용어 "반고체"란 고체(탄성 거동)도 아니고 액체(점성 거동)도 아니며 점성 특성과 탄성 특성을 둘 다 갖고 있는 재료를 의미한다. 반고체 재료의 예로는 겔, 연고, 크림 및 고점성 액체가 포함된다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"란 환자에서의 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 의미하며, 다음의 것들을 포함한다:
(i) 환자에서 C형 간염 바이러스 감염이 일어나는 것을 예방하는 것(특히, 환자가 아직 상기 질환 상태에 걸린 것으로 진단되지는 않았지만 상기 질환 상태에 걸리기 쉬운 경우);
(ii) C형 간염 바이러스 감염을 억제시키거나 완화시키는 것, 즉, 이의 진행을 저지시키거나 서행(slowing)시키는 것; 또는
(iii) C형 간염 바이러스 감염을 경감시키는 것, 즉, 당해 질환-상태의 복구(regression) 또는 치유를 일으키는 것.
용어 "치료적 유효량"이란 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 C형 간염 바이러스 감염의 치료를 제공하기에 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 이러한 치료적 유효량은 당업자들의 지식, 종래 기술 및 본 기재 내용을 고려하여 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
발명의 바람직한 양태들
본 발명의 일반적 양태로서, 당해 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 지질 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제를 포함한다. 더욱 구체적인 양태에서, 당해 약제학적 조성물은 본질적으로 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 지질 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제로 이루어진다.
화학식 1의 화합물
화학식 1의 화합물은 이의 유리된 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 합리적인 유익/유해 비율로 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 일반적으로 물 또는 오일 용해성 또는 분산성이며 이들의 의도된 용도에 효과적인 화학식 1의 화합물의 염을 의미한다.
상기 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 문헌[참조예: S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19 및 미국 특허 제7,585,845호]에서 찾을 수 있다. 미국 특허 제7,585,845호에 열거된 각종 염은 본원 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 형태의 화학식 1의 화합물은 나트륨 염 형태의 화학식 1의 화합물이다. 결정성 나트륨 염 형태의 제조 방법은 본원 명세서에서 실시예 항목에 제공된다. 화학식 1의 화합물 나트륨 염은 결정성, 무정형 또는 이의 혼합물일 수 있다. 이는 또한 본원 명세서에 기술된 바와 같은 현재 결정성 약물 물질로부터의 상이한 다형체일 수도 있다. 화학식 1의 화합물 약물 물질은 그 자체로 직접 사용될 수 있거나, (1) 약물 물질 입자의 응집도를 감소시키기 위해 및/또는 (2) 약물 물질 1차 입자의 입도 분포를 감소시키기 위해 적절한 공정으로 처리될 수 있다. 상기 공정은 캡슐화를 위한 벌크 충전물 가공(bulk fill manufacturing)의 혼합 시간을 단축하기 위한, 체질(sieving), 탈응집화, 임팩트 밀링(impact milling), 제트 밀링(jet milling) 또는 이들의 조합일 수 있다.
당해 지질-기반 계 조성물 중에 존재할 수 있는 화학식 1의 화합물의 활성 성분의 양은 의도된 투여 경로, 사용되는 특정 활성 성분의 역가, C형 간염 바이러스 감염의 중증도 및 요구되는 농도에 따라 광범위하게 변할 수 있거나 광범위하게 조정될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 1의 화합물은 상기 지질-기반 계 중에 약 1중량% 내지 50중량%, 바람직하게는 약 5중량% 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 약 10중량% 내지 20중량%의 양으로 존재한다.
지질 재료
당업계에 주지된 바와 같이, 화합물들의 상대적 친수성 및 소수성을 확인하는 데 통상적으로 사용되는 실증적 파라미터는 친수성-친유성 밸런스("HLB: hydrophilic-lipophilic balance" 값)이다. HLB 값이 더 낮은 계면활성제는 더 소수성이고 오일 중의 용해도가 더 큰 반면, HLB가 더 높은 계면활성제는 더 친수성이고 수용액 중의 용해도가 더 크다. HLB 값을 대략적 기준으로 사용하여, 약 10을 초과하는 HLB 값을 갖는 화합물들뿐 아니라 일반적으로 HLB 체계를 적용할 수 없는 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 화합물들은 일반적으로 친수성 계면활성제로 간주한다. 마찬가지로, HLB 값이 약 10 미만인 화합물들은 소수성 계면활성제이다.
본 발명의 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 지질로는 제한된 수용해성을 갖는, 친수성-친유성 밸런스("HLB" 값)가 10 이하(HLB≤10)인 모든 친유성 물질이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 유용한 지질의 예로는 다양한 종류의 수불혼화성 물질들, 예를 들면, 지방산, 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소르비톨 지방산 에스테르, 수불용성 비타민 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 지질은 카프릴릭 및 카프릭 지방산의 모노글리세라이드, 카프릴릭 및 카프릭 지방산의 디글리세라이드 및 이들의 혼합물(예: CAPMUL® MCM, 제조원: Abitech Corp.)로부터 선택된다.
당해 조성물 중의 지질의 양은 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있으며, 특정 조성물에 대한 최적량은, 숙련된 약제학적 기술자에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 당해 조성물 중의 기타 성분들의 종류 및 양에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 지질은 약 20중량% 내지 70중량%의 양, 더욱 바람직하게는 약 30중량% 내지 60중량%의 양, 또는 약 40중량% 내지 50중량%의 양으로 존재한다.
친수성 계면활성제
자가-유화를 촉진시키기 위해, 본 발명의 조성물은 양호한 수혼화성을 갖는, HLB값이 10 이상(HLB≥10)인 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유용한 친수성 계면활성제의 예로는 폴리에톡실화 식물성유, 폴리에톡실화 토코페롤, 폴리에톡실화 소르비톨 지방산 에스테르(예: Tween 80), 담즙산염, 레시틴 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 계면활성제로는 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS), 폴리옥실 40 수소화 피마자유(Cremophor RH40) 및 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor EL) 및 이들의 혼합물이 포함된다.
당해 조성물 중의 친수성 계면활성제의 양도 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있으며, 특정 조성물에 대한 최적량은, 숙련된 약제학적 기술자에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 당해 조성물 중의 기타 성분들의 종류 및 양에 따라 달라질 것이다. 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제는 바람직하게는 약 70중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 20중량% 내지 50중량%, 특히 더 바람직하게는 25중량% 내지 35중량%의 양으로 존재한다.
친수성 용매
본 발명의 조성물은, (1) 활성 약물 물질의 용해성을 향상시키고 이것이 제형으로부터 침전되는 것을 방지하고/하거나, (2) 캡슐 내에 캡슐화하는 가공 동안 벌크 액체 충전 조성물의 혼합 시간을 단축시키고/시키거나, (3) 제형의 수분산성을 개선시키기 위해, 임의로는 약제학적으로 허용되는 친수성 용매를 추가로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 친수성 용매의 예로는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 아세트아미드, 물 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 친수성 용매로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 400), 에탄올, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다.
당해 조성물 중의 용매의 양도 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있으며, 특정 조성물에 대한 최적량은, 숙련된 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 바와 같이, 당해 조성물 중의 기타 성분들의 종류 및 양에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 용매(들)는 약 30중량% 이하, 바람직하게는 15중량% 이하의 양으로 존재한다.
고화제
본 발명의 조성물은 액체 제형을 두 조각 경질 캡슐(예: 경질 젤라틴 캡슐 및 HPMC 캡슐)에 캡슐화한 후 반고체 제형으로 전환시키기 위해 임의로는 고화제를 추가로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 고화제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 당류, 폴리올 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 구체예로는 고분자량 PEG, 예를 들면, PEG3350, PEG6000, PEG8000, 폴록사머 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 고화제를 포함시키는 것은 프로필렌 글리콜- 또는 에탄올-함유 조성물의 경우 액체 충전물로부터 캡슐 쉘(shell) 내로 이동하는 젤라틴 가소제의 활동을 감소시킴으로써 투여형의 연질화 및 변형에 관한 물리적 안정성을 개선시키는 데에 특히 유용하다. 한편, 이러한 시도는 또한 PEG400-함유 조성물의 경우 충전물의 흡습성과 캡슐의 취약성을 감소시키는 데에 유용하다. 당해 조성물에 사용되는 경우, 고화제는 바람직하게는 약 50중량% 이하, 바람직하게는 약 1 내지 20중량%의 양으로 존재한다.
임의의 추가적 성분들
필요한 경우, 본 발명에 따른 조성물들은 적절한 제형을 수득하는 데 필요하거나 바람직한 통상의 약제학적 첨가제들, 예를 들면, 산화방지제, 윤활제, 붕해제, 보존제, 완충제, 안정제, 스캐빈저, 증점제, 착색제, 감미제, 풍미제, 항료 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물들에 유용할 수 있는 추가의 첨가제들은 미국 특허 제6,323,180 B1호(Llinas-Brunet et al.)에 기재되어 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 조성물들은 하나 이상의 산화방지제를 추가로 함유한다. 바람직한 산화방지제로는, 예를 들면, 아스코르브산, 설파티드염, 시트르산, 프로필 갈레이트, dl-알파-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, BHT 또는 BHA가 포함된다. 존재하는 경우, 산화방지제는 일반적으로 약 0.01중량% 내지 1중량%의 양으로 존재한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 투여형으로부터 제형의 방출에 악영향을 줄 수 있는 젤라틴 캡슐의 가교결합을 감소시키기 위해 활성 카보닐(예: 알데하이드, 케톤) 스캐빈저(예: TRIS 및 메글루민을 포함하는 아민)를 추가로 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 안정제로는, 예를 들면, 충전 제형의 겉보기 pH를 상승시키는, 아민을 포함하는 몇몇 알칼리제가 포함된다.
추가의 바람직한 양태들
추가의 양태들에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 제형에 통상적으로 포함될 수 있는 물질들의 하나 이상의 부류를 포함하지 않음(또는 단지 제한된 양만을 가짐)을 특징으로 한다. 하기 기술 내용의 맥락에서, 어구 특정 물질을 "실질적으로 포함하지 않는"은 일반적으로 당해 제형이 상기 물질을 미량 이하, 예를 들면, 1중량% 이하, 바람직하게는 0.5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.1중량% 이하로 함유한다는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 다음의 특징들 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다:
(1) 임의의 아민 화합물을 실질적으로 포함하지 않거나, 임의의 아민 화합물을 함유하지 않음;
(2) 임의의 알코올 화합물을 실질적으로 포함하지 않거나, 임의의 알코올 화합물을 함유하지 않음;
(3) 임의의 트리글리세라이드 화합물을 실질적으로 포함하지 않거나, 임의의 트리글리세라이드를 함유하지 않음;
(4) 임의의 장쇄 지방산 글리세라이드를 실질적으로 포함하지 않거나, 상기 임의의 글리세라이드를 함유하지 않음;
(5) 임의의 추가적 계면활성제 화합물을 실질적으로 포함하지 않거나, 임의의 추가적 계면활성제 화합물을 함유하지 않음;
본 발명에 따른 조성물의 한 특정 양태는,
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5중량% 내지 30중량%;
(b) 약제학적으로 허용되는 지질 약 30중량% 내지 60중량%;
(c) 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 20중량% 내지 50중량%; 및
(d) 임의로, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 30중량% 이하
를 포함하는(로 본질적으로 이루어지는) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 추가의 특정 양태는,
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 10중량% 내지 20중량%;
(b) 약제학적으로 허용되는 지질 약 40중량% 내지 50중량%;
(c) 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 25중량% 내지 35중량%; 및
(d) 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 5중량% 내지 15중량%
를 포함하는(로 본질적으로 이루어지는) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 추가의 특정 양태는,
(a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5중량% 내지 30중량%;
(b) 지방산, 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소르비톨 지방산 에스테르, 수불용성 비타민 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 지질 약 30중량% 내지 60중량%;
(c) 폴리에톡실화 식물성유, 폴리에톡실화 토코페롤, 폴리에톡실화 소르비톨 지방산 에스테르, 담즙산염, 레시틴 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 20중량% 내지 50중량%; 및
(d) 임의로, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 아세트아미드, 물 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 30중량% 이하
를 포함하는(로 본질적으로 이루어지는) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 추가의 특정 양태는,
(a) 나트륨 염으로서의 화학식 1의 화합물 약 10중량% 내지 20중량%;
(b) 카프릴릭 및 카프릭 지방산의 모노글리세라이드, 카프릴릭 및 카프릭 지방산의 디글리세라이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 지질 약 40중량% 내지 50중량%;
(c) 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 25중량% 내지 35중량%; 및
(d) 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 5중량% 내지 10중량%
를 포함하는(로 본질적으로 이루어지는) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제조 방법 및 캡슐화
본 발명의 조성물은 통상의 방식으로, 예를 들면, 액체 성분들, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지질(들), 계면활성제(들) 및 용매(들)을 함께 혼합하고; 수득된 혼합물을 필요한 경우 임의로 가열하여 상기 혼합물의 하나 이상의 성분들을 충분히 용융시키고; 수득된 혼합물에 화학식 1의 화합물을 첨가하고, 화학식 1의 화합물이 모두 또는 거의 모두 용해될 때까지, 예를 들면, 용액이 가시적으로 투명할 때까지 추가로 혼합함을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 당해 조성물의 이러한 제조 방법은 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다.
이후, 수득된 충전 용액을 공지된 제조 기술에 의해 목적하는 투여형, 예를 들면, 경질 쉘을 포함하는 캡슐제 또는 소프트겔 캡슐제(예: 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제)로 제형화한다. 사용될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐제의 예로는 EP 제649651 B1호 및 미국 특허 제5,985,321호에 기재된 것들이 포함된다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 연질 탄성 캡슐, 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐 및 기타의 비-동물 기반 연질 캡슐에 캡슐화된다. 당해 조성물은 극성 용매를 실질적으로 포함하지 않을 수 있기 때문에, 이는 개발 과제 및 비용을 최소화하기 위해 캡슐 쉘에 규격품(off-the-shelf) 표준 겔 조성물을 사용하거나 캡슐 쉘에 단순 개발의 신규 겔을 사용하는 이점을 제공할 수 있다. 연질 캡슐은 더 큰 충전 용적을 지탱할 수 있기 때문에, 본 발명의 조성물은 더 높은 약물 부하량을 제공하는 이점을 가질 것이다.
본 발명의 조성물은, 약물 물질, 부형제(특히 사실상 친수성인 계면활성제 및 용매)로부터 고유하고 캡슐화 공정 동안 발생하는 물을 추가로 포함할 수 있음에 주목해야 한다. 특히, 충전 제형을 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하는 동안에는, 습윤 젤라틴 리본으로부터 충전 제형 내로 다량의 수분이 이동할 수 있다. 임의의 침전 및 약물 물질의 가수분해적 변성 및 캡슐의 과도한 연질화를 피하기 위해 적절한 건조 공정을 사용함으로써 충전 조성물로부터 임의의 과잉 수분을 제거하는 것이 중요하다. 통상적으로, 본 발명의 후처리된 연질 젤라틴 캡슐은 충전 제형 중에 물을 5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3중량% 이하로 포함해야 한다.
본 발명의 조성물들과 관련된 중요한 발견들 중 하나는 온도가 감소함에 따라 화학식 1의 화합물 나트륨 염의 용해도가 증가한다는 것이다. 이러한 예기치 못한 특성은 저온에서의 잠재적인 약물 침전의 염려없이 저온 저장(예: 냉장)에 의한 의약품(drug product)의 안정성을 개선시키는 특별한 기회를 제공한다. 그 결과, 본 발명의 조성물들은 광범위한 포장 재료들이 사용될 수 있는 포장 개발에서의 예기치못한 이점을 갖는다.
치료학적 사용 방법
화학식 1의 화합물은 HCV 프로테아제 억제제로서 효과적이며, 따라서 이들 화합물들 및 이들 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들은 포유동물에서 HCV의 복제를 억제하고 HCV 감염을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포유동물에 투여함으로써 포유동물에서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
HCV 감염의 예방 및 치료를 위한 단일요법에 있어서 화학식 1의 화합물 및 각종 치료 요법제들의 투여량 수준은 미국 특허 제7,585,845호에 기술되어 있다. 그러나, 당업자가 이해하게 되는 바와 같이, 생체이용율에서의 개선 수준에 따라 본 발명의 조성물은 더 낮은 투여량이 가능할 수 있다. 미국 특허 제7,585,845호에 의해 충분히 기술된 바와 같이, 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제를 사용하는 병용 요법도 가능하다. 추가의 약제(들)를 본 발명의 화합물과 함께 단일 투여 형태를 생성하도록 배합할 수 있거나, 달리, 이들 추가의 약제(들)는 복수개의 투여형의 일부로서 포유동물에 별도로 투여될 수도 있다. 투여될 당해 약제학적 조성물의 적절한 치료적 유효량은 당업자들의 지식, 종래 기술 및 본 기재 내용을 고려하여 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본 발명을 더욱 충분히 이해시키기 위해, 하기 실시예를 설명한다. 이들 실시예들은 본 발명의 양태들을 예시하기 위한 목적을 가지며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
의약품의 특성
본 발명의 지질-기반 약물 전달 시스템은 화학식 1의 화합물 나트륨 염의 친유성 성질로 인해 선택되었다. 지질-기반 SEDDS(자가-유화성 약물 전달 시스템) 제형들은 용해도-제한 흡수를 극복할 수 있다. 상기 제형의 자가-유화성으로 인해 약물 물질은 투여형 내에서 용액 중에 존재하고 수성 매질과 접촉시 용액 중에서 유지되기 때문에, 흡수는 용출율-제한적이지 않다.
본 발명에 따른 액체-충전형 연질 젤라틴 캡슐 제형은 임상 시험에서의 용도를 위해 개발되어 왔다. 중요한 성능 특성으로는,
ㆍ 생체이용율(시험관내 용출 동안 신속한 방출; 경구 용액 제형을 위한 종래의 분말에 필적하는 개에서의 흡수성)
ㆍ 안정성(ICH 장기 저장 조건, 25℃/60%RH에서 투여형의 입증된 화학적 및 물리적 안정성)
ㆍ 제조성(시험 요건을 지원할 수 있는 25kg 이하의 배치 크기)
이 포함된다.
본 발명의 캡슐 제형의 뛰어난 안정성 및 생체이용율 특성을 입증하는 데이터가 본원 명세서의 실시예 항목에 제공되어 있다.
본 발명의 제형들의 광학적 투명성을 육안으로 관찰하고 분광학적으로 측정하였다. 충전 제형들(뿐만 아니라 상응하는 비히클 및 플라시보 제형들)은 하기 실시예 1에 따라 제조되었고, 수성 매질에 100배 용액으로 희석하였다. 정제수 표준물을 사용하여 각 용액의 흡광도를 400nm 및 450nm에서 측정하였고, 상세한 결과가 본원 명세서의 실시예 항목에 제공되어 있다. 결과는 분산액들의 흡광도가 400nm에서는 2.36 내지 2.99의 범위, 450nm에서는 0.35 내지 2.96의 범위에 있음을 입증한다. 따라서, 추가의 양태는 수성 용액 대 조성물의 중량비를 100:1로 하여 수성 용액으로 희석될 때, 약 400nm의 파장에서 약 1.0을 초과하는 흡광도, 바람직하게는 약 400nm의 파장에서 약 2.0을 초과하는 흡광도를 갖는 수성 분산액을 형성하는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예
세 가지의 상이한 액체 충전 제형을 제조하고, 이들 중 둘은 연질 젤 캡슐(SGC)로 캡슐화하고, 하나는 경질-쉘 캡슐(HSC)로 캡슐화하였다.
실시예 1 - 연질 겔 캡슐 제형 1번
Figure pct00005

두 가지의 특정한 연질-겔 캡슐 의약품 제형을 상기 일반 제형 1번에 따라 제조하였다, 40㎎ 제품 및 120㎎ 제품:
Figure pct00006
1 화학식 1의 화합물 Na 염 42.30㎎은 활성 부분 40.0㎎과 동등하다.
2 화학식 1의 화합물 Na 염 126.90㎎은 활성 부분 120.0㎎과 동등하다.
3 질소는 가공 보조제로서 사용되며 최종 제품에는 나타나지 않는다.
4 건조 및 후처리 전의 캡슐 쉘의 대략적 중량은 280㎎이다. 건조 및 후처리 후의 캡슐 쉘의 대략적 중량은 198㎎이다.
5 건조 및 후처리 전의 캡슐 쉘의 대략적 중량은 590㎎이다. 건조 및 후처리 후의 캡슐 쉘의 대략적 중량은 404㎎이다.
실시예 2 - 연질 겔 캡슐 제형 2번
Figure pct00007
특정한 150㎎ 연질-젤 캡슐 의약품 제형을 상기 일반 제형에 따라 제조하였다.
실시예 3 - 경질 쉘 캡슐 제형 3번
Figure pct00008

특정한 150㎎ 경질-쉘 캡슐 의약품 제형을 상기 일반 제형에 따라 제조하였다.
제형 1 내지 3의 제조:
벌크 충전물 제조를 위한 혼합 시간을 일정하고 합리적으로 단축시키기 위해 약물 물질을 제트-밀링하여 커다란 응집물들을 제거하였다. 약물 물질의 표적 입자 크기 분포는 심파텍(Sympatec)에 의해 측정된 바와 같이 x90(v/v)을 10㎛ 이하 및 x98(v/v)을 20㎛ 이하로 감소시킨다. 충전 제형에서의 모든 부형제들을 혼합 용기에서 배합하고 균일해질 때까지 혼합한 후, 약물 물질을 첨가한다. 약물 물질을 첨가한 후, 충전 용액이 육안 검사에서 투명할 때까지 계속 혼합한다. 제조 내내 표준 관행으로서 충전 용액 위에 질소 블랭킷을 사용한다. 충전 용액을 여과기에 통과시켜 모든 외부적 입자들을 제거한다. 여과된 벌크 충전 재료를 캡슐 내에 캡슐화하는 것은 표준 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 캡슐 기술 및 공정 중 제어를 이용하여 수행한다. 충전된 캡슐을 건조시킨 후, 후처리/세척 용액으로 세척한 다음 포장하여, 반질반질하고 약제학적으로 품격있는 캡슐을 수득한다.
실시예 4 - 화학적 안정성 연구
충전 부형제와 겔 제형을 제형 1번(실시예 1)과 동일한 상대적 양을 갖는 고강도 캡슐의 원형(prototype) 제형(150㎎, 나트륨 염 기준)에 대해 안정성을 평가하였으며, 이는 제형 1번과 성질적으로 동일하다. 25℃/60%RH 또는 30℃/70%RH에서 12개월 후 분석 또는 불순물 프로파일에서의 현저한 변화는 나타나지 않았다.
실시예 5 - 용출 및 생체이용율 연구
제형 1 내지 3을 평가하기 위해 시험관내 용출법을 사용하였다. 결과는 캡슐로부터 충전 제형이 방출됨과, 지질-기반 자가-유화성 약물 전달 시스템 중의 약물 물질이 수성 매질과 접촉시 분산됨을 입증한다. 도 1을 참조하기 바란다. 용출 시험은 하기 프로토콜에 따라 수행하였다: 각 제형에 대해 2x150㎎ 캡슐; 용기당 500㎖의 pH 4.5 아세테이트 완충 용액 중에서 수행; 100rpm, 바스켓, 37℃.
추가로, SEDDS 제형 캡슐제들의 생체이용율을 개에 대해 생체내에서 입증하였는데, 이는 사람 임상 연구에서 충분한 노출을 제공하는 것으로 나타난 종래의 "파우더-인-보틀(powder-in-bottle)" 경구 용액 제형들에 필적하는 것으로 나타난다. 프로토콜 및 이들 생체내 연구로부터의 결과를 아래에 제공한다.
비글 개에서의 5원 교차 제형 연구
동물/설계: 교차 설계에서 6마리의 비글 개. 방문 1과 2, 및 방문 3과 4 사이에는 1주간의 휴약기(washout)가 존재하였다. 방문 2와 3, 및 방문 4와 5 사이에는 2주간의 휴약기가 존재하였다.
예비처리: 제형을 투약하기 1시간 전 Pentagastrin @ 6㎍/㎏ IM.
먹이 공급 상황: 밤새 절식시킴(4시간 시점 후에 공급함)
제형: A - 단계 Ia 파우더-인-보틀(PIB) 경구 용액, 150㎎ 용량, 48㎎/㎖
B - 단계 Ib/II 파우더-인-보틀(PIB) 경구 용액, 150㎎ 용량, 48㎎/㎖
C - 제형 1번 SGC 캡슐 1, 150㎎ 용량
D - 제형 2번 SGC 캡슐 2, 150㎎ 용량
E - 제형 3번 HGC 캡슐, 150㎎ 용량
투약: 단계 Ia 및 Ib/II PIB 경구 용액을 화학식 1의 화합물 Na 염 48㎎/㎖와 함께 제형화하였다. 개에게 대략 3.13㎖(150㎎ 용량) 이어서 50㎖ 용적의 물을 위관영양을 통해 투여하였다. 제형 C, D 및 E는 각 캡슐에 화학식 1의 화합물 Na 염 150㎎을 함유하도록 제형화되었다. 개에게 하나의 캡슐 이후 물 50㎖를 위관영양을 통해 제공하였다.
혈액 시료 채취: 투약 전, 투약 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 30 및 48시간 째에 혈액 시료(~2㎖)를 채취하였다.
항응고제: Li-헤파린
Figure pct00009
a 데이터는 평균(%RSD)으로서 제공되며, 단, tmax는 중간값(범위)으로 제공된다. 표는 구토와 관계없이 모든 개로부터의 데이터를 포함한다.
화학식 1의 화합물 Na 염의 다섯 가지의 상이한 제형을 투약한 후 모든 개(n=6)에서의 화학식 1의 화합물의 상응하는 평균 혈장 농도를 도 2에 도시한다.
Figure pct00010
a 데이터는 평균(%RSD)으로서 제공되며, 단, tmax는 중간값(범위)으로 제공된다. 표는 구토한 개에 대한 모든 제형에 대해서는 모든 데이터를 배제시킨다; 1494, 1912, 1916.
화학식 1의 화합물 Na 염의 다섯 가지의 상이한 제형을 투약한 후 세 마리의 개(n=3)에서의 화학식 1의 화합물의 상응하는 평균 혈장 농도를 도 3에 도시한다.
실시예 6 - 광학적 투명성 연구
본 발명의 제형들의 광학적 투명성을 육안으로 관찰하고 분광학적으로 측정하였다. 충전 제형들, 뿐만 아니라 상응하는 비히클 및 플라시보 제형들은 제형 1번(실시예 1)에 따라 제조되었고, 각각 상이한 pH 수준의 세 가지의 상이한 수성 매질 중에 100배 용액으로 희석되었다. 정제수 표준을 사용하여 각 용액의 흡광도를 400nm 및 450nm에서 즉시 및 30분 후 측정하였고, 상세한 결과가 아래에 제공되어 있다. 결과는 수득된 분산액들의 흡광도가 400nm에서는 2.36 내지 2.99의 범위, 450nm에서는 0.35 내지 2.96의 범위에 있음을 입증한다.
Figure pct00011

일반 공정:
20㎖ 신틸레이션 바이알에 제형 시료 0.1g을 첨가한다.
바이알에 수성 매질 9.9㎖를 첨가한다.
수동 혼합에 의해 잘 분산시킨다.
즉시 또는 30분간 방치 후 측정한다.
시료를 분산시킨 후 UV 판독한다.
분취량을 1cm 통로 길이의 UV 셀로 이동시킨다.
단일 측정 또는 파장들의 교차 범위로서 흡광도를 측정한다.
수성 매질: 모의 위액(SGF: simulated gastric fluid)
아세테이트 완충액
모의 장액(SIF: simulated intestinal fluid)
장치: Cary 50 UV-Vis 분광광도계
소프트웨어: Cary 소프트웨어 프로그램 "심플 리즈(simple reads)"
Figure pct00012
Figure pct00013

실시예 7 내지 12 - 화학식 1의 화합물 Na 염의 제조
무정형의 화학식 1의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 방법은 미국 특허 제6,323,180호, US 특허 제7,514,557호 및 미국 특허 제7,585,845호에서 찾을 수 있으며, 상기 특허문헌들은 본원 명세서에 참조로 인용된다. 화학식 1의 화합물의 나트륨 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 방법은 미국 특허 출원 공보 제2010/0093792호 및 하기 설명된 실시예들에서 찾을 수 있다.
실시예 7 - A형의 화학식 1의 화합물의 제조
무정형의 화학식 1의 화합물(배치 7, 13.80g)을 1000㎖ 3구 플라스크에 첨가하였다. 상기 플라스크에 무수 에탄올(248.9g)을 첨가하였다. 교반시키면서, 플라스크의 내용물을 60℃/hr로 약 74℃까지 가열하였다. (고체는 74℃에서 용해되지 않는다). 이후, 온도를 74℃로 유지하고 교반시키면서 수득된 슬러리에 4시간에 걸쳐 연속적으로 물(257.4g)을 첨가하였다. 물의 첨가를 마친 후, 온도를 8℃/hr로 주위 온도까지 연속적으로 감소시킨 후, 주위 온도에서 6시간 동안 교반시키면서 유지시켰다. 수득된 고체를 여과하여 회수하고 EtOH/물 1/1(w/w) 50㎖로 세척하였다. 습윤된 고체를 30분간 깔대기 상에서 케익을 통해 N2를 흡인시킴으로써 건조시켰다. (이 시료에 대한 XRPD 분석은 EtOH 용매화물과 패턴이 유사하다는 것을 나타낸다). 이후, 고체를 65 내지 70℃에서 진공(P=25, 단위 Hg)하에 건조시키고, 질소를 1.5시간 동안 블리딩(bleeding)시켰다. 수득된 고체(12.6g, 보정 수율 95.5%)는 XRPD에 의해 A형의 화학식 1의 화합물인 것으로 확인되었다.
실시예 8 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 1
화학식 1의 화합물의 무정형 나트륨 염 2.1g 및 아세톤 8.90g을 바이알에 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 여과하여 모액을 제거하고, 수득된 고체를 20분간의 질소 유동하에 20분간 건조시켰다. 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염 1.51g이 고체로서 회수되었다.
실시예 9 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 2
A형의 화학식 1의 화합물 15.6g, 아세톤 175㎖ 및 물 3.6㎖를 250㎖ 반응기에 첨가하고, 고체를 용해시키기 위해 53℃로 가열하였다. 10.0N NaOH 900㎕를 반응기에 첨가하고, 용액을 A형으로 접종시켰다. 접종된 용액을 53℃에서 10분간 교반시켰다. 두 번째 분량의 10.0N NaOH 900㎕를 첨가하고, 상기 계를 53℃에서 30분간 교반시켰으며, 이 시간에 걸쳐 슬러리가 생성되었다. 슬러리를 시간당 15℃의 냉각 속도로 19℃로 냉각시키고, 밤새 19℃에서 유지시켰다. 수득된 최종 슬러리를 여과하고, 습윤된 고체를 아세톤 15㎖로 세척하였다. 고체를 52℃에서 1시간 동안 질소 유동하에 진공 건조시킨 후, 고체를 1시간 동안 실험실 공기에 노출시켰다. 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염 고체 12.1g이 회수되었다.
실시예 10 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 3
무정형의 화학식 1의 화합물 25.4kg, THF 228ℓ 및 10중량% NaOH(수성) 11.1kg을 반응기에 첨가하였다. 상기 성분들을 25℃에서 혼합하여 모든 고체를 용해시켰다. 수득된 용액을 여과하고, 반응기 및 여과기를 THF 23ℓ로 세척하였다. 65℃에서 대기 증류를 이용하여 용매 180ℓ를 제거하였다. MIBK 195ℓ를 첨가하고, 약 44℃에서 진공 증류에 의해 용매 166ℓ를 제거하였다. MIBK 161ℓ 및 물 0.41kg을 반응기에 다시 첨가하고, 내용물들을 70℃로 가열하였다. 화학식 1의 화합물 나트륨 염 씨드(seed) 255g을 70℃에서 첨가하고, 물 1.42ℓ를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 물을 첨가한 후, 슬러리를 45분간 70℃로 유지시킨 다음, 1시간에 걸쳐 45℃로 냉각시켰다. 수득된 슬러리를 여과하고, 약 0.8중량%의 물을 함유하는 MIBK 64ℓ로 세척하였다. 습윤 케익을 55℃에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨 염 약 25kg을 수득하였다.
실시예 11 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 4
무정형의 화학식 1의 화합물 2.00g, THF 9.96g 및 물 0.11g을 반응기에 첨가하고, 주위 온도에서 교반시켜 고체를 용해시켰다. 용액을 교반시키면서 에탄올 중 21중량% NaOEt 0.820㎖를 적가하여 용액 A를 수득하였다. n-BuAc 15.9g 및 물 160㎕를 제2의 반응기에 첨가하고, 65℃로 가열하였다(용액 B). 용액 A 2.56g을 65℃에서 용액 B에 첨가하고, 수득된 혼합물을 화학식 1의 화합물 나트륨 염 씨드 40㎎으로 접종시켰다. 접종된 혼합물을 65℃에서 45분간 숙성시켰다. 용액 B 2.56g을 용액 A에 첨가하고, 45분간 4번의 개별 간격으로 숙성시켰다. 최종 첨가 및 숙성 후, 슬러리를 1시간에 걸쳐 50℃로 냉각시키고 여과하였다. 습윤 케익을 0.5중량%의 물을 함유하는 n-BuAc 6㎖로 세척하였다. 최종 고체를 질소 퍼징을 사용하여 50℃에서 진공 건조시켰다. 화학식 1의 화합물 결정성 나트륨 염 고체가 회수되었다.
실시예 12 - 화학식 1의 화합물의 나트륨 염의 제조 - 방법 5
실온에서 에탄올 중 에톡시화나트륨의 용액(21중량%; 306㎖)을 THF(2000㎖) 및 물(76.5㎖) 중의 화학식 1의 화합물(745g)의 용액에 교반시키면서 첨가하였다. 30분간 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고, 필터를 THF(85㎖)로 세척하였다. 수득된 용액을 65℃로 승온시키고, 여과된 부틸 아세테이트(6640㎖, 임의로 65℃로 미리 승온됨)로 30분 이내에 처리하였다. 씨딩 결정(0.50g)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반시켰으며, 약 30분 후 결정화가 시작되었다. 현탁액을 1시간 이내에 50℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 표제 화합물을 여과에 의해 분리시키고, 여과된 부틸 아세테이트(765㎖, 임의로 50℃로 미리 승온됨)로 세척하고, 65℃에서 약 16시간 동안 건조시켜 화학식 1의 화합물 결정성 나트륨 염(~725g)을 수득하였다.

Claims (12)

  1. (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    화학식 1
    Figure pct00014

    (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 지질; 및
    (c) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제
    를 포함하는, 액체 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 나트륨 염으로서 존재하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1 내지 50중량%의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 약 20중량% 내지 70중량%의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 지질이 지방산, 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소르비톨 지방산 에스테르, 수불용성 비타민 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제가 약 70중량% 이하의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제가 폴리에톡실화 식물성유, 폴리에톡실화 토코페롤, 폴리에톡실화 소르비톨 지방산 에스테르, 담즙산염, 레시틴 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 친수성 용매가 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 아세트아미드, 물 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 친수성 용매가 30중량% 이하의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 용액 대 조성물의 중량비를 100:1로 하여 수성 용액으로 희석시켰을 때, 상기 조성물이 약 400nm의 파장에서 약 1.0을 초과하는 흡광도를 갖는 수성 분산액을 형성하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    (A) (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5중량% 내지 30중량%;
    (b) 약제학적으로 허용되는 지질 약 30중량% 내지 60중량%;
    (c) 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 20중량% 내지 50중량%; 및
    (d) 임의로, 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 30중량% 이하
    를 포함하거나;
    (B) (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 10중량% 내지 20중량%;
    (b) 약제학적으로 허용되는 지질 약 40중량% 내지 50중량%;
    (c) 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 25중량% 내지 35중량%; 및
    (d) 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 5중량% 내지 15중량%
    를 포함하거나;
    (C) (a) 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5중량% 내지 30중량%;
    (b) 지방산, 중쇄 또는 장쇄 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 소르비톨 지방산 에스테르, 수불용성 비타민 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 지질 약 30중량% 내지 60중량%;
    (c) 폴리에톡실화 식물성유, 폴리에톡실화 토코페롤, 폴리에톡실화 소르비톨 지방산 에스테르, 담즙산염, 레시틴 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 20중량% 내지 50중량%; 및
    (d) 임의로, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 디메틸 이소소르비드, 글리코푸롤, 프로필렌 카보네이트, 디메틸 아세트아미드, 물 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 30중량% 이하
    를 포함하거나;
    (D) (a) 나트륨 염 형태로서의 화학식 1의 화합물 약 10중량% 내지 20중량%;
    (b) 카프릴릭 및 카프릭 지방산의 모노글리세라이드, 카프릴릭 및 카프릭 지방산의 디글리세라이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 지질 약 40중량% 내지 50중량%;
    (c) 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 25중량% 내지 35중량%; 및
    (d) 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 5중량% 내지 10중량%
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
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