CN106880845A - 一种达比加群酯固体分散体肠溶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种达比加群酯肠溶制剂及其制备方法,采用热熔挤出技术将药物活性成分达比加群酯制成固体分散体,再进一步制成肠溶制剂,该制剂克服了达比加群酯及其盐的溶解度和油水分配系数对pH值依赖性,提高了药物在肠液中的透膜性,提高了药物的吸收,避免或减小经肝的首过效应,提高药物的生物利用度;同时避免水不溶性达比加群酯的水解及药物对胃肠道的不良刺激;工艺简单,药物性质稳定,服用方便。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种达比加群酯固体分散体肠溶制剂及其制备方法。
背景技术
活性物质达比加群酯最早公开于WO98/37075中,后由德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)研制开发的一种双前药,能在体内转化为具有抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
达比加群酯的溶解度和油水分配系数均具有显著的pH值依赖性,溶解度随pH值的升高而减小,油水分配系数则正好相反,随pH值的升高而增大。因此,在胃环境中,达比加群酯溶解性较好,但透膜性很差;在肠液中,透膜性较好,但溶解性很低,可能使得药物在肠液中析出,导致生物利用度很低。上市胶囊制剂为提高溶解度,同时采用两种解决途径,第一,将其制成盐类,即达比加群酯甲磺酸盐;第二,含药素丸外面包被一层隔离层,其外再包被一层含酸层(酒石酸)。酒石酸提供的这个相对较低pH的微环境,能在一定程度上促进药物的溶出。然而,即便如此,本品口服给药后,活性成分达比加群的绝对生物利用度仍仅为6.5%。中国专利中有关达比加群酯制剂的专利,无论是制备微丸灌装胶囊,还是多层片剂和分散片,也都是沿袭市售制剂的思路,即加入一种有机酸,利用有机酸所产生相对较低pH的环境,促进药物的溶出。虽然均进行了溶出度的考察,但几乎都没有进行药代动力学考察,无法判断其生物利用度是否提高。
另外,中国专利号CN201510165615.4,公开了一种达比加群酯自乳化分散片及其制备方法。本发明将一定比例的达比加群酯、乳化剂和助乳化剂组合成达比加群酯自乳化液,经固体吸附剂吸附可进一步得到固体自乳化组合物,采用粉末直接压片法制备达比加群酯自乳化分散片,显著提高了达比加群酯的体外溶出度和体内肠吸收,提高了体内生物利用度。但该方法工艺较为复杂,质量不易控制,产品重现性差,不易于产业化。
发明内容
为克服上述现有技术存在的缺陷,本发明提供了一种含达比加群酯肠溶制剂,该制剂克服了达比加群酯及其盐的溶解度和油水分配系数对pH值依赖性,解决达比加群酯及其盐口服生物利用度低的技术问题。
具体地:一种达比加群酯固体分散体肠溶制剂,所属的制剂由以下步骤制备而成:
(1)达比加群酯固体分散体的制备:
设定哈克微量混合流变仪的控制温度为130℃,螺杆转速为40r/min,扭矩为20N.cm,将药物达比加群酯与Solupus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)按1:1~4混合置于加料斗中,物料经挤出后由机头膜孔以条状挤出,室温冷却,粉碎,过80目筛,即得到达比加群酯固体分散体。
(2)达比加群酯肠溶制剂的制备:
按重量份计,将步骤1制得的达比加群酯固体分散体300~400份、低取代羟丙纤维素20~80份、交联聚维酮20~80份、微晶纤维素2~10份、微粉硅胶2~6g份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过24-40目筛,制成颗粒,并制成药学上可以接受的各种口服肠溶剂型。
更具体地:按重量份计,将步骤1制得的达比加群酯固体分散体360份、低取代羟丙纤维素50份、交联聚维酮50份、微晶纤维6份,微粉硅4份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过30目筛,制成颗粒,并制成药学上可以接受的各种口服肠溶剂型。
所述的剂型可以为胶囊、肠溶片、肠溶颗粒剂,本发明优选制成肠溶片剂。
当制成肠溶片时,制备方法包括如下步骤:
将步骤1制得的达比加群酯固体分散体300~400份、低取代羟丙纤维素20~80份、交联聚维酮20~80份、微晶纤维素2~10份、微粉硅胶2~6g份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过24-40目筛,制成颗粒,压片,备用;将明胶加入纯水中,加热至明胶溶胀完全,降至室温,加入增塑剂搅拌使溶解,得明胶溶液,对制成的片剂进行包衣,包衣增重为10%-30%,即得到肠溶片剂。
优选地,将步骤1制得的达比加群酯固体分散体360份、低取代羟丙纤维素50份、交联聚维酮50份、微晶纤维6份,微粉硅4份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过30目筛,制成颗粒,过30目筛制成颗粒,压片,备用。将明胶加入纯水中,加热至明胶溶胀完全,降至室温,加入增塑剂搅拌使溶解,得明胶溶液,对制成的片剂进行包衣,包衣增重为15%,即得到肠溶片剂。
本发明所述的达比加群酯为达比加群及其盐,所述的盐为达比加群酯药学上可以成盐的盐,如:甲磺酸达比加群酯、盐酸达比加群酯,本发明优选甲磺酸达比加群酯。
本发明的有益效果为:(1)热熔挤出技术的基本原理:通过筛选合适的辅料和操作条件,热熔挤出过程可使得药物和载体达到良好的相容性,由入口处的多相状态转变为出口处的单相状态,并通过出口处模孔对其赋型,单相物的性质是各组分性质的总和。操作过程中充分的混合与剪切作用,使药物能更加均匀地分散在载体中,载体的存在可抑制已分散药物的再聚结,从而更大程度地提高药物的溶出度,本发明先采用热熔挤出技术将药物活性成分达比加群酯制成固体分散体,再将其制成药学上可以接受的各种肠溶制剂。经试验,本发明制剂不仅能提高达比加群酯的溶出度和生物利用度,同时可以避免水不溶性达比加群酯的水解及药物对胃肠道的不良刺激;(2)本发明制成的药物固体分散体制成肠溶给药制剂,提高了药物在肠液中的透膜性,提高了药物的吸收,避免或减小经肝的首过效应,进而可以提高药物的生物利用度;(3)本发明制得的制剂,工艺简单,药物性质稳定,服用方便。
为进一步对本发明有益效果进行阐述,本发明还列举如下试验例,旨在说明本发明有益效果,绝不限制本发明的保护范围。
试验例1:热熔挤出辅料的筛选:
1.1不同挤出辅料用于制备达比加群酯固体分散体的考察:
采用热熔挤压法:按达比加群酯与不同辅料按比例为1:3混合,进行热熔挤出制备固体分散体。取水、PH=1.2的盐酸溶液、0.5%盐酸和十二烷基硫酸钠溶液(SDS),分别加入过量的原药与固体分散体,于37℃、10r/min振摇至平衡。经0.45μm微孔滤膜过滤后,取续滤液以甲醇稀释至线性范围内,作为供试品溶液。采用液相色谱法测定,以外标法计算平衡溶解度。其结果如下表1:
表1:不同辅料制成的达比加群酯固体分散体在不同溶媒中的平衡溶解度/μg·mL-1,(x±s,n=3)
试验组 | 辅料类型 | 水 | PH1.2盐酸 | 0.5%SDS溶液 |
1 | 达比加群酯原药 | 6.2±0.06 | 67.8±0.22 | 32.4±0.24 |
2 | Solupus | 101.8±0.23 | 156.4±0.56 | 127.3±0.57 |
3 | PEG6000 | 32.1±0.24 | 98.5±0.37 | 85.3±0.45 |
4 | PVP K-30 | 41.3±0.71 | 87.9±0.58 | 90.1±0.88 |
5 | HPMCP | 38.2±0.01 | 79.2±0.78 | 78.3±0.89 |
上述实验表明:试验组2采用Solupus材料作为辅料制备固体分散体,其在水、PH=3的盐酸溶液、0.5%盐酸和十二烷基硫酸钠溶液(SDS)的平衡溶解度均显著大于其他试验组,因此本发明优选采用Solupus作为辅料。
1.2达比加群酯与Solupus配比筛选:
表2:不同配比制成的达比加群酯固体分散体水中的平衡溶解度/μg·mL-1,(x±s,n=3)
序号 | 达比加群酯与Solupus配比 | 水 |
1 | 1:1 | 89.8±0.25 |
2 | 1:2 | 95.8±0.33 |
3 | 1:3 | 103.8±0.27 |
4 | 1:4 | 85.2±0.23 |
上述试验表明:达比加群酯与Solupus配比为1:3效果最优。
试验例2:药代动力学研究:
取健康雄性大鼠180~220g:20只,随机分三组,每组10只。给药前禁食12h,自由饮水。均采取口服给药方式,分别给予市售达比加群酯胶囊(剂量30mg/kg)、根据本发明实施例制备的达比加群酯肠溶片(剂量30mg/kg),通过大鼠眼底静脉丛,于给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10h取血约300μL,置于肝素化的离心管中,处理后,HPLC进样检测血药浓度。结果下表3:
表3:本发明达比加群酯与市售血药累计释放度-时间考察(%)
时间 | 10min | 15min | 20min | 25min | 30min | 40min |
市售 | 70.1% | 80.4% | 91.5% | 93.6% | 94.1% | 94.2% |
实施例1 | 64.4% | 85% | 93% | 95% | 96% | 96% |
实施例2 | 64% | 85% | 93% | 95% | 96% | 96% |
实施例3 | 64% | 85% | 93% | 95% | 96% | 96% |
结果显示,本发明的达比加群酯制剂自生物利用度明显高于市售胶囊。
具体实施方式:
实施例1:甲磺酸达比加群酯固体分散体制备
设定哈克微量混合流变仪的控制温度为130℃,螺杆转速为40r/min,扭矩为20N.cm,将药物达比加群酯与Solupus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)按1:3混合置于加料斗中,物料经挤出后由机头膜孔以条状挤出,室温冷却,粉碎,过80目筛,即得到达比加群酯固体分散体。
实施例2:达比加群酯肠溶片的制备:
将步骤1制得的达比加群酯固体分散体300g、低取代羟丙纤维素20g、交联聚维酮20g、微晶纤维素2g、微粉硅胶2g份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过24目筛,制成颗粒,压片,备用;将明胶加入纯水中,加热至明胶溶胀完全,降至室温,加入增塑剂搅拌使溶解,得明胶溶液,对制成的片剂进行包衣,包衣增重为10%,制成1000片,即得到肠溶片剂。
实施例3:达比加群酯肠溶片的制备:
将步骤1制得的达比加群酯固体分散体350g、低取代羟丙纤维素50g、交联聚维酮50g、微晶纤维素6g、微粉硅胶4g份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过30目筛,制成颗粒,压片,备用;将明胶加入纯水中,加热至明胶溶胀完全,降至室温,加入增塑剂搅拌使溶解,得明胶溶液,对制成的片剂进行包衣,包衣增重为15%,制成1000片,即得到肠溶片剂。
实施例4:达比加群酯肠溶片的制备:
将步骤1制得的达比加群酯固体分散体400g、低取代羟丙纤维素80g、交联聚维酮80g、微晶纤维素10g、微粉硅胶6g份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过40目筛,制成颗粒,压片,备用;将明胶加入纯水中,加热至明胶溶胀完全,降至室温,加入增塑剂搅拌使溶解,得明胶溶液,对制成的片剂进行包衣,包衣增重为10%,制成1000片,即得到肠溶片剂。
Claims (8)
1.一种达比加群酯固体分散体肠溶制剂,所属的制剂由以下步骤制备而成:
(1)达比加群酯固体分散体的制备:
设定哈克微量混合流变仪的控制温度为130℃,螺杆转速为40r/min,扭矩为20N.cm,将药物达比加群酯与Solupus(聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)按1:1~4混合置于加料斗中,物料经挤出后由机头膜孔以条状挤出,室温冷却,粉碎,过80目筛,即得到达比加群酯固体分散体;
(2)达比加群酯肠溶制剂的制备:
按重量份计,将步骤1制得的达比加群酯固体分散体300~400份、低取代羟丙纤维素20~80份、交联聚维酮20~80份、微晶纤维素2~10份、微粉硅胶2~6g份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过24-40目筛,制成颗粒,并制成药学上可以接受的各种口服肠溶剂型。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯肠溶制剂的制备:按重量份计,将步骤1制得的达比加群酯固体分散体360份、低取代羟丙纤维素50份、交联聚维酮50份、微晶纤维6份,微粉硅4份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过30目筛,制成颗粒,并制成药学上可以接受的各种口服肠溶剂型。
3.根据权利要求1或2所述的剂型,可制成胶囊、肠溶片、肠溶颗粒剂。
4.根据权利要求1或2所述的剂型为肠溶片。
5.根据权利要求4所述肠溶片,其制备方法包括如下步骤:
将步骤1制得的达比加群酯固体分散体300~400份、低取代羟丙纤维素20~80份、交联聚维酮20~80份、微晶纤维素2~10份、微粉硅胶2~6g份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过24-40目筛,制成颗粒,压片,备用;将明胶加入纯水中,加热至明胶溶胀完全,降至室温,加入增塑剂搅拌使溶解,得明胶溶液,对制成的片剂进行包衣,包衣增重为10%-30%,即得到肠溶片剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法包括如下步骤:
将步骤1制得的达比加群酯固体分散体360份、低取代羟丙纤维素50份、交联聚维酮50份、微晶纤维6份,微粉硅4份、用5%PVP水溶液适量制成软材后,过30目筛,制成颗粒,过30目筛制成颗粒,压片,备用;将明胶加入纯水中,加热至明胶溶胀完全,降至室温,加入增塑剂搅拌使溶解,得明胶溶液,对制成的片剂进行包衣,包衣增重为15%,即得到肠溶片剂。
7.根据权利要求1-2或5-6任一所述的达比加群酯为达比加群及其盐,所述的盐为达比加群酯药学上可以成盐的盐。
8.根据权利要求7所述的达比加群酯为甲磺酸达比加群酯。
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