CN116712400B - 一种抗寒抗高温软胶囊囊皮及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗寒抗高温软胶囊囊皮及其制备方法和应用，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮包括如下重量含量原料：明胶14～17％、淀粉6～8％、甘油25～35％、水40～50％、改性聚乙二醇2～4％，所述改性聚乙二醇是由包括聚乙二醇和5‑降冰片烯‑2‑羧酸的制备原料制得，所述聚乙二醇的相对分子量为400‑800。通过5‑降冰片烯‑2‑羧酸对聚乙二醇进行改性，并用于制备抗寒抗高温软胶囊囊皮，有效的降低明胶的自氧化性，抑制明胶的自交联反应，在软胶囊进入胃液或肠液时及时溶出崩解，提高软胶囊内含物的利用度和药效。
Description
技术领域
本发明属于软胶囊领域，尤其涉及一种抗寒抗高温软胶囊囊皮及其制备方法和应用。
背景技术
软胶囊具有均一性佳、生物利用度好、稳定性好、内含物含量偏差低等优点，是适用于遇光遇湿热不稳定、易氧化、油性、低熔点或具有挥发性等物质的药物载体，是指将一定量活性成分、营养物、药材提取物或药物等和适宜的辅料密封于球形、椭圆形或其他形状的软质囊皮中制成的剂型。
在不同剂型的口服药物中，生物利用度以含溶液状内含物的软胶囊最好，其次是含混悬液的软胶囊，再次是含颗粒的硬胶囊，最差为含片剂及包衣片，因此，软胶囊成为口服药物的研究重点。目前大多数软胶囊制剂的囊皮均采用明胶为主要囊皮材料，水为溶剂，甘油为增溶剂并加入防腐剂、色素等材料制备而成。但无论软胶囊的内含物是水性、植物油或乳化液等，现有的软胶囊在储存期容易出现崩解或在胃液、肠液中出现崩解溶出迟缓现象。软胶囊在储存期容易出现崩解导致内含物流出，造成药物浪费；软胶囊在胃液、肠液中出现崩解溶出迟缓导致内含物利用度下降，从而影响药物的生物利用度和药效。
在软胶囊制备过程中，干燥温度或强度过大，则会引起软胶囊粘连、破裂，导致所制备的软胶囊不稳定，在储存期容易出现崩解。而软胶囊在胃液、肠液中出现崩解溶出迟缓现象，主要是软胶囊囊皮的主要成分明胶的自身性质造成的，明胶在长期放置过程中明胶分子中氨基酸残基易发生自氧化而形成醛基，形成的醛基可以和周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，进而引起软胶囊囊皮老化，导致软胶囊崩解溶出时间延长，甚至软胶囊长时间不能崩解。
为了改善明胶易发生氧化老化这一普遍存在的问题，现有技术一般通过在囊皮中加入适量抗氧化剂来延缓囊皮老化，或通过调节明胶、增塑剂和水的含量比，或通过控制软胶囊的制备工艺条件，进而改善明胶的氧化老化，但效果并不明显。
发明内容
针对上述现有技术中的不足，本发明提供一种抗寒抗高温软胶囊囊皮，通过5-降冰片烯-2-羧酸对聚乙二醇进行改性，并用于制备抗寒抗高温软胶囊囊皮，有效的降低明胶的自氧化性，抑制明胶的自交联反应，在软胶囊进入胃液或肠液时及时溶出崩解，提高软胶囊内含物的利用度和药效。
本发明的目的在于提供一种抗寒抗高温软胶囊囊皮，包括如下重量含量原料：明胶14～17％、淀粉6～8％、甘油25～35％、水40～50％、改性聚乙二醇2～4％，所述改性聚乙二醇是由包括聚乙二醇和5-降冰片烯-2-羧酸的制备原料制得，所述聚乙二醇的相对分子量为400-800。
现有的软胶囊囊皮中，甘油和水的含量一般不能超过60％，因为甘油和水的用量多时，软胶囊囊皮质地太柔软，可塑性差，硬度低，容易破裂，不适合软胶囊压丸生产；且所制备的软胶囊囊皮含水量过多，软胶囊囊皮中的水分增多后，加速明胶的氧化，使囊皮老化过程加快，导致崩解时间延长。本发明通过在软胶囊囊皮中加入5-降冰片烯-2-羧酸改性的聚乙二醇，使得软胶囊囊皮在制备过程中可以添加超过60％的甘油和水，所制的软胶囊囊皮的硬度适中，提高软胶囊囊皮的质量，且可以节省明胶的用量，降低生产成本。此外，改性后的聚乙二醇的分子链上含有较大的降冰片烯取代基，对氨基酸残基有稳定作用，使氨基酸残基不易发生自氧化而形成醛基，且降低氨基酸残基所形成的醛基与明胶分子上的氨基酸残基接触的概率，不易与周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，从而抑制明胶产生交联反应引起老化，保证软胶囊囊皮的溶出崩解效率。
所加入的淀粉与明胶表现出的良好的相容性，产生的协同效应显著的提高了软胶囊囊皮的拉伸强度。
聚乙二醇400～800是软胶囊中常用的分散介质，少量PEG400～800作为辅助崩解剂可以有效的缩短崩解时间，但其在储存过程中容易发生氧化，生成低分子醛类物质，低分子醛类物质可加快明胶分子的交联，引起明胶老化。本发明通过5-降冰片烯-2-羧酸对聚乙二醇进行改性，可有效的抑制聚乙二醇400～800被氧化。
优选地，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮，包括如下重量含量原料：明胶16％、淀粉7％、甘油26％、水45％、改性聚乙二醇3％，所述改性聚乙二醇是由包括聚乙二醇和5-降冰片烯-2-羧酸的制备原料制得，所述聚乙二醇的相对分子量为600。
优选地，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮还包括富马酸1～2％、天冬氨酸1～2％。
更优选地，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮还包括富马酸1.3％、天冬氨酸1.3％。
优选地，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮还包括防腐剂0.1～0.2％、遮光剂0.2～0.4％。
更优选地，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮还包括防腐剂0.1％、遮光剂0.3％。
优选地，所述防腐剂包括羟苯乙酯，所述遮光剂包括氧化铁棕。
优选地，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮的厚度为0.5～1.0mm。
更优选地，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮的厚度为0.8mm。
优选地，所述改性聚乙二醇的制备包括如下步骤：
将聚乙二醇和乙二胺混合反应，调节pH值，再加入5-降冰片烯-2-羧酸，升温反应，得改性聚乙二醇。
优选地，所述乙二胺、5-降冰片烯-2-羧酸与聚乙二醇的重量比为1：1：8～10。
更优选地，所述乙二胺、5-降冰片烯-2-羧酸与聚乙二醇的重量比为1：1：9。
优选地，所述混合反应的温度为30～40℃，所述混合反应的时间为18～24小时。
更优选地，所述混合反应的温度为35℃，所述混合反应的时间为20小时。
优选地，所述升温反应的温度为70～90℃，所述升温反应的时间为15～20小时。
更优选地，所述升温反应的温度为80℃，所述升温反应的时间为18小时。
优选地，所述pH值为9～11。
更优选地，所述pH值为10。
本发明另一目的在于提供一种所述抗寒抗高温软胶囊囊皮的制备方法，包括如下步骤：
将明胶粉碎，过筛，加入淀粉和改性聚乙二醇、可选的富马酸、可选的天冬氨酸、可选的防腐剂和可选的遮光剂，再加入30～40℃的水，并加热搅拌，加入甘油，得混合胶液，真空脱气，得抗寒抗高温软胶囊囊皮。
优选地，所述过筛的筛目为80～100目。
优选地，所述加热的温度为60～70℃。
更优选地，所述加热的温度为63℃。
优选地，所述搅拌的时间为0.5～1小时。
更优选地，所述搅拌的时间为0.8小时。
本发明再一目的在于提供一种软胶囊，包括所述抗寒抗高温软胶囊囊皮。
优选地，所述软胶囊还包括封入囊皮中的内含物。
本发明再一目的在于提供一种软胶囊的制备方法，包括如下步骤：
采用压制法或滴制法将内含物封装于抗寒抗高温软胶囊囊皮内，得软胶囊。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1：改性聚乙二醇的制备。
在反应瓶中加入相对分子量为600的聚乙二醇90重量份和乙二胺10重量份35℃反应20小时，加入氨水调节pH值至9～11，再加入5-降冰片烯-2-羧酸10重量份，升温至80℃反应18小时，得改性聚乙二醇。
实施例2：抗寒抗高温软胶囊囊皮的制备。
步骤S1.将明胶粉碎，过筛目为80～100目的筛，在反应瓶中加入干燥的明胶粉末160g，再加入淀粉70g和实施例1的改性聚乙二醇30g、羟苯乙酯1g和氧化铁棕3g，再加入30～40℃的水476g，并63℃加热搅拌0.8小时，加入甘油260g，得混合胶液，真空脱气，得抗寒抗高温软胶囊囊皮；
步骤S2.以0.3g/粒的内含物和0.2g/粒的抗寒抗高温软胶囊囊皮按如下步骤制备软胶囊：控制压丸室的温度为25～35℃、相对湿度为20～45％，设置软胶囊机胶盒温度为45～55℃、软胶囊辊轮送风温度为10～20℃、药液(如内含物药液为南极磷虾油)喷头温度为40℃，控制软胶囊囊皮厚度0.5mm～1.0mm，将抗寒抗高温软胶囊囊皮和药液进行压制制得软胶囊，将压丸机制成的软胶囊放入至滚筒内干燥设备内，在温度15℃～25℃、相对湿度20～45％条件下干燥10～20小时。
实施例3：抗寒抗高温软胶囊囊皮的制备。
步骤S1.将明胶粉碎，过筛目为80～100目的筛，在反应瓶中加入干燥的明胶粉末160g，再加入淀粉70g和实施例1的改性聚乙二醇30g、富马酸13g、天冬氨酸13g、羟苯乙酯1g和氧化铁棕3g，再加入30～40℃的水450g，并63℃加热搅拌0.8小时，加入甘油260g，得混合胶液，真空脱气，得抗寒抗高温软胶囊囊皮；
步骤S2.以0.3g/粒的内含物和0.2g/粒的抗寒抗高温软胶囊囊皮按如下步骤制备软胶囊：控制压丸室的温度为25～35℃、相对湿度为20～45％，设置软胶囊机胶盒温度为45～55℃、软胶囊辊轮送风温度为10～20℃、药液(如内含物药液为南极磷虾油)喷头温度为40℃，控制软胶囊囊皮厚度0.5mm～1.0mm，将抗寒抗高温软胶囊囊皮和药液进行压制制得软胶囊，将压丸机制成的软胶囊放入至滚筒内干燥设备内，在温度15℃～25℃、相对湿度20～45％条件下干燥10～20小时。
对比例1：抗寒抗高温软胶囊囊皮的制备。
将实施例2中的加入实施例1的改性聚乙二醇30g替换成加入相对分子量为600的聚乙二醇30g，其余步骤同实施例2。
对比例2：抗寒抗高温软胶囊囊皮的制备。
步骤S1.在反应瓶中加入相对分子量为200的聚乙二醇90重量份和乙二胺10重量份35℃反应20小时，加入氨水调节pH值至9～11，再加入5-降冰片烯-2-羧酸10重量份，升温至80℃反应18小时，得改性聚乙二醇。
步骤S2.将明胶粉碎，过筛目为80～100目的筛，在反应瓶中加入干燥的明胶粉末160g，再加入淀粉70g和步骤S1的改性聚乙二醇30g、羟苯乙酯1g和氧化铁棕3g，再加入30～40℃的水476g，并63℃加热搅拌0.8小时，加入甘油260g，得混合胶液，真空脱气，得抗寒抗高温软胶囊囊皮；
步骤S3.以0.3g/粒的内含物和0.2g/粒的抗寒抗高温软胶囊囊皮按如下步骤制备软胶囊：控制压丸室的温度为25～35℃、相对湿度为20～45％，设置软胶囊机胶盒温度为45～55℃、软胶囊辊轮送风温度为10～20℃、药液(如内含物药液为南极磷虾油)喷头温度为40℃，控制软胶囊囊皮厚度0.5mm～1.0mm，将抗寒抗高温软胶囊囊皮和药液进行压制制得软胶囊，将压丸机制成的软胶囊放入至滚筒内干燥设备内，在温度15℃～25℃、相对湿度20～45％条件下干燥10～20小时。
对比例3：抗寒抗高温软胶囊囊皮的制备。
步骤S1.在反应瓶中加入相对分子量为1000的聚乙二醇90重量份和乙二胺10重量份35℃反应20小时，加入氨水调节pH值至9～11，再加入5-降冰片烯-2-羧酸10重量份，升温至80℃反应18小时，得改性聚乙二醇。
步骤S2.将明胶粉碎，过筛目为80～100目的筛，在反应瓶中加入干燥的明胶粉末160g，再加入淀粉70g和步骤S1的改性聚乙二醇30g、羟苯乙酯1g和氧化铁棕3g，再加入30～40℃的水476g，并63℃加热搅拌0.8小时，加入甘油260g，得混合胶液，真空脱气，得抗寒抗高温软胶囊囊皮；
步骤S3.以0.3g/粒的内含物和0.2g/粒的抗寒抗高温软胶囊囊皮按如下步骤制备软胶囊：控制压丸室的温度为25～35℃、相对湿度为20～45％，设置软胶囊机胶盒温度为45～55℃、软胶囊辊轮送风温度为10～20℃、药液(如内含物药液为南极磷虾油)喷头温度为40℃，控制软胶囊囊皮厚度0.5mm～1.0mm，将抗寒抗高温软胶囊囊皮和药液进行压制制得软胶囊，将压丸机制成的软胶囊放入至滚筒内干燥设备内，在温度15℃～25℃、相对湿度20～45％条件下干燥10～20小时。
对比例4：抗寒抗高温软胶囊囊皮的制备。
将实施例3的天冬氨酸替换成L-赖氨酸，其余步骤同实施例3。
性能测试：
依据《中国药典》附录中的方法进行崩解时间检测，分别将实施例2～3和对比例1～4的软胶囊在人工胃液环境(pH值为1.0～1.5)中进行初始崩解时间检测，然后分别将实施例2～3和对比例1～4的软胶囊置于智能崩解仪中，在温度为40℃，相对湿度为75％或-18℃，相对湿度为75％的条件下进行加速老化，分别在0天、30天、60天取出部分样品进行崩解时间检测和稳定性检测，结果见表1和表2。
表1.实施例2-3和对比例1-4的软胶囊的崩解时间测试结果。
表2.实施例2-3和对比例1-3的软胶囊的稳定性和硬度测试结果。
由表1和表2可知，虽然本发明的软胶囊囊皮制备过程中甘油和水的含量较多，但所制得的软胶囊囊皮的硬度适中，且不会加速明胶的氧化，所制得的软胶囊在胃液环境下崩解速度快，节省了软胶囊囊皮中明胶和淀粉的用量，降低了生产成本。
本发明在制备软胶囊囊皮过程中加入经5-降冰片烯-2-羧酸改性的聚乙二醇，有效地的提高软胶囊囊皮的抗寒抗高温性能，提高了软胶囊囊皮的储存稳定性。
对比例1采用未经改性的聚乙二醇600，软胶囊中甘油和水的添加量较大，软胶囊囊皮质地太柔软，可塑性差，硬度低，容易破裂，而未经改性的聚乙二醇600不能有效的增强软胶囊囊皮的硬度。
对比例2采用5-降冰片烯-2-羧酸改性相对分子量为200的聚乙二醇，降冰片烯取代基含量多，降冰片烯取代基对氨基酸残基有稳定作用，降低氨基酸残基所形成的醛基与明胶分子上的氨基酸残基接触的概率，使醛基不易与周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应，从而抑制明胶产生交联反应引起老化，使其在长期存储中，硬度变化不大，但聚乙二醇的相对分子量下降，保湿作用下降，且降冰片烯取代基的引入使聚乙二醇的分子结构硬度加大，使得所制得的软胶囊囊皮较硬，崩解时间延长。
对比例3采用5-降冰片烯-2-羧酸改性相对分子量为1000的聚乙二醇，降冰片烯取代基在分子链中的相对含量下降，降冰片烯取代基对氨基酸残基的稳定作用下降，对明胶产生交联反应引起老化的抑制作用下降，使得所制得的软胶囊囊皮在长期储存中变硬，崩解时间延长。
对比例4将天冬氨酸替换成L-赖氨酸，与实施例1相比，崩解时间相差不大，说明富马酸和L-赖氨酸的复配的加入，对降低软胶囊崩解时间的作用效果并不明显，而与实施例3相比，崩解时间延长，说明富马酸和天冬氨酸的复配更有利于降低软胶囊的崩解时间。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制，尽管对照上述实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，技术人员阅读本申请说明书后依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换，但这些修改或变更均未脱离本发明申请待批权利要求保护范围之内。
Claims (6)
1.一种抗寒抗高温软胶囊囊皮，其特征在于，包括如下重量含量原料：明胶14~17%、淀粉6~8%、甘油25~35%、水40~50%、改性聚乙二醇2~4%，所述改性聚乙二醇是由包括聚乙二醇和5-降冰片烯-2-羧酸的制备原料制得，所述聚乙二醇的相对分子量为600；
所述改性聚乙二醇的制备包括如下步骤：
将聚乙二醇和乙二胺混合反应，调节pH值，再加入5-降冰片烯-2-羧酸，升温反应，得改性聚乙二醇；
所述乙二胺、5-降冰片烯-2-羧酸与聚乙二醇的重量比为1：1：8~10；
所述混合反应的温度为30~40℃，所述混合反应的时间为18~24小时；
所述升温反应的温度为70~90℃，所述升温反应的时间为15~20小时；
所述pH值为9~11。
2.如权利要求1所述的抗寒抗高温软胶囊囊皮，其特征在于，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮还包括富马酸1~2%、天冬氨酸1~2%。
3.如权利要求2所述的抗寒抗高温软胶囊囊皮，其特征在于，所述抗寒抗高温软胶囊囊皮还包括防腐剂0.1~0.2%、遮光剂0.2~0.4%。
4.如权利要求3所述的抗寒抗高温软胶囊囊皮，其特征在于，所述防腐剂包括羟苯乙酯，所述遮光剂包括氧化铁棕。
5.一种如权利要求3所述抗寒抗高温软胶囊囊皮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将明胶粉碎，过筛，加入淀粉和改性聚乙二醇、富马酸、天冬氨酸、防腐剂和遮光剂，再加入30~40℃的水，并加热搅拌，加入甘油，得混合胶液，真空脱气，得抗寒抗高温软胶囊囊皮。
6.一种软胶囊，其特征在于，包括如权利要求1-4任一项所述抗寒抗高温软胶囊囊皮。
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