CN101919869B

CN101919869B - 一种连翘酯苷a药物组合物

Info

Publication number: CN101919869B
Application number: CN2009100530986A
Authority: CN
Inventors: 陆伟根; 王莉莉; 陈亭亭; 虞丽芳; 杨耀杰
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2009-06-16
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2029-06-16
Also published as: CN101919869A

Abstract

本发明公开了一种连翘酯苷A药物组合物，其含有质量比为0.05∶10～0.5∶10的连翘酯苷A，与油性基质和/或含油性基质的植物提取物。该连翘酯苷A药物组合物在胃肠道中吸收较好，可获得较高的血药浓度，口服生物利用度高。

Description

一种连翘酯苷A药物组合物

技术领域

本发明属于药物组合物领域，特别涉及一种连翘酯苷A药物组合物。

背景技术

连翘为木犀科连翘属落叶灌木连翘(Forsythia Suspensa(Thunb.Vahl))植物。中药中一般以连翘果实入药。连翘主要分布在我国的山西、河南、陕西、山东等地，现代药理表明，连翘具有抗菌、抗病毒、保肝抗炎解热功效。连翘中含有多种化学成分，主要包括苯乙醇咖啡酸苷类、木脂素类、黄酮类、萜类及C₆-C₂天然醇等，其中苯乙醇咖啡酸苷类(即连翘酯苷类)是主要的药物活性成分，而这其中又以成份含量最高的连翘酯苷A起作用。连翘酯苷A具有较强的抗氧化、抗菌、抗病毒、保肝护肾及升白等药效，其结构如下式所示：

连翘酯苷A

本发明人对连翘酯苷A在大鼠胃肠道内吸收机理及药物动力学进行了研究，结果表明：连翘酯苷A水溶性好，脂溶性差，肠透过性为吸收限速步骤，口服绝对生物利用度仅0.95％。目前，尚未见报道关于解决连翘酯苷A口服生物利用度低的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有连翘酯苷A药物口服生物利用度低的缺陷，提供了一种在胃肠道中吸收较好，可获得较高的血药浓度，口服生物利用度高的连翘酯苷A药物组合物。

本发明的连翘酯苷A药物组合物，其含有质量比为0.05∶10～0.5∶10的连翘酯苷A，与油性基质和/或含油性基质的植物提取物。

其中，所述的连翘酯苷A与油性基质和/或含油性基质的植物提取物的质量比之所以为0.05∶10～0.5∶10，是因为试验发现：连翘酯苷A与油性基质用量质量比小于0.05∶10时，该药物组合物的载药量低，载药剂量较低；而当连翘酯苷A与油性基质的用量质量比大于0.5∶10时，连翘酯苷A在油性基质中有部分析出。因此，当连翘酯苷A与油性基质的用量质量比为0.05∶10～0.5∶10时，可得到载药量高且性质稳定的连翘酯苷A药物组合物。更佳地，连翘酯苷A与油性基质的用量质量比为0.10∶10～0.35∶10。

其中，所述的油性基质为药学领域可接受的油性基质，较佳的为脂肪酸、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、以及聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的一种或多种。

其中，所述的脂肪酸(前述脂肪酸，或脂肪酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、以及聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的脂肪酸)的碳原子数较佳的为8～18个，更佳的为8～10或12～18个。

其中，所述的脂肪酸为本领域常规的脂肪酸，包括饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、以及多不饱和脂肪酸中的一种或多种。所述的脂肪酸甘油酯为本领域常规所述的脂肪酸和甘油(丙三醇)经酯化所生成的酯类，包括甘油一脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、以及甘油三脂肪酸酯中的一种或多种。所述的聚乙二醇脂肪酸酯为本领域常规所述的聚乙二醇与脂肪酸经酯化所生成的酯类，包括聚乙二醇单脂肪酸酯和/或聚乙二醇双脂肪酸酯。所述的聚乙二醇脂肪酸甘油酯为脂肪酸甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物；其中，所述的脂肪酸甘油酯可为甘油一脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯和甘油三脂肪酸酯中的一种或多种；所述的聚乙二醇脂肪酸酯可为聚乙二醇单脂肪酸酯和/或聚乙二醇双脂肪酸酯。所述的聚乙二醇脂肪酸甘油酯一般可由聚乙二醇将甘油三脂肪酸酯部分醇解获得，或者使用脂肪酸将甘油和聚乙二醇酯化获得。其中，所述的聚乙二醇为本领域常规使用的聚乙二醇(PEG)，较佳的为PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-1000和PEG-1500中的一种或多种。

其中，所述的脂肪酸较佳的为辛酸、壬酸、癸酸、油酸和亚油酸中的一种或多种。所述的脂肪酸甘油酯较佳的为辛酸/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、壬酸甘油酯、癸酸甘油酯、油酸甘油酯和亚油酸甘油酯中的一种或多种。所述的聚乙二醇脂肪酸酯较佳的为聚乙二醇辛酸酯、聚乙二醇壬酸酯、聚乙二醇癸酸酯、聚乙二醇油酸酯和聚乙二醇亚油酸酯中的一种或多种。所述的聚乙二醇脂肪酸甘油酯较佳的为聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇壬酸甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯、聚乙二醇油酸甘油酯、以及聚乙二醇亚油酸甘油酯中的一种或多种。所述的含油性基质的植物提取物较佳的为大豆油、橄榄油、花生油、玉米油、椰子油、聚乙二醇改性的大豆油、聚乙二醇改性的橄榄油、聚乙二醇改性的花生油、聚乙二醇改性的玉米油和聚乙二醇改性的椰子油中的一种或多种。

其中，当连翘酯苷A与油性基质的用量质量比为0.10∶10～0.35∶10时，所述的油性基质较佳的为聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、大豆油或辛酸。

根据需要，本发明的连翘酯苷A药物组合物还可包括药学上可接受的其他赋形剂，如水、丙二醇、丙三醇、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、山梨酸、苯甲酸、马来酸、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、波洛沙姆等中的一种或几种。根据需要，本发明的连翘酯苷A药物组合物还可包括其他活性成分，如连翘酯苷B、连翘酯苷C、连翘酯苷D、连翘酯苷E、羟基连翘酯苷、泽丁香酚苷、β-羟基泽丁香酚苷、连翘苷、齐墩果酸、熊果酸、芦丁和槲皮素等中的一种或几种。该药物组合物可采用医学领域常规的方法，制成各种口服剂型，如软胶囊、硬胶囊、口服液或片剂等。

本发明的连翘酯苷A药物组合物可由下述方法制得：按配比，将油性基质和/或含油性基质的植物提取物，与连翘酯苷A混合均匀即可。较佳的，可采用本领域的常规方法，如超声或者振荡法，使连翘酯苷A在脂肪酸和/或脂肪酸甘油酯中均匀分散形成混悬液，或者在聚乙二醇脂肪酸酯和/或聚乙二醇脂肪酸甘油酯中溶解形成油溶液。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种连翘酯苷A药物组合物。该药物组合物在胃肠道中的吸收较好，血药浓度高，口服生物利用度高，可达连翘酯苷A水溶液的口服生物利用度的5倍左右。

附图说明

图1为本发明实施例1、2、5、12及18的连翘酯苷A药物组合物和连翘酯苷A水溶液对大鼠灌胃给药后血浆中连翘酯苷A的浓度与时间的曲线关系图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1～33

本发明的药物连翘酯苷A组合物，可按表1中所述的组分及含量配比，采用超声或者振荡将连翘酯苷A溶解或均匀分散，即可。

表1.实施例1～32的药物组合物的组分及含量

效果实施例

连翘酯苷A药物组合物的口服吸收试验如下：

健康Sprague-Dawley(SD)大鼠，随机分组，每组6只，不限制饮食和水，试验前适应性喂养7天。所有大鼠试验前十二小时禁食，但不限制饮水。给药途径为灌胃给药，眼眶静脉丛取血。采用本发明实施例1、2、5、12及18的连翘酯苷A药物组合物实验，并以连翘酯苷A水溶液(准确称取标准品连翘酯苷A 400mg，置10ml容量瓶中，加蒸馏水溶解、定容，即得浓度40mg/ml的连翘酯苷A水溶液)为对照组药品，参照相对生物利用度试验方法(生物药剂学与药物动力学，梁文权主编.第二版，北京：人民卫生出版社，2003：p330-331)，通过Kinetica4.4.1软件统计矩计算药物浓度-时间关系曲线下面积AUC值，进而计算相对生物利用度。

给药剂量以连翘酯苷A计均为200mg/kg，测定不同时间点的大鼠血浆中连翘酯苷A的含量，其血浆中连翘酯苷A的浓度与时间关系如附图1所示，计算所得连翘酯苷A药物组合物对比连翘酯苷A水溶液的相对生物利用度结果记录于表1。

表1本发明连翘酯苷A药物组合物与连翘酯苷A水溶液的相对生物利用度

结果可知，本发明的连翘酯苷A药物组合物能够显著的提高连翘酯苷A的口服生物利用度。

Claims

1.一种连翘酯苷A口服药物组合物，其由质量比为0.05∶10～0.5∶10的连翘酯苷A，与油性基质和/或含油性基质的植物提取物组成。

2.如权利要求1所述的连翘酯苷A口服药物组合物，其特征在于：所述的连翘酯苷A与油性基质和/或含油性基质的植物提取物的质量比为0.10∶10～0.35∶10。

3.如权利要求1所述的连翘酯苷A口服药物组合物，其特征在于：所述的油性基质为脂肪酸、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、以及聚乙二醇脂肪酸甘油酯中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的连翘酯苷A口服药物组合物，其特征在于：所述的脂肪酸的碳原子数为8～18个。

5.如权利要求4所述的连翘酯苷A口服药物组合物，其特征在于：所述的脂肪酸的碳原子数为8～10或12～18个。

6.如权利要求3所述的连翘酯苷A口服药物组合物，其特征在于：所述的脂肪酸为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、以及多不饱和脂肪酸中的一种或多种；所述的脂肪酸甘油酯为甘油一脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、以及甘油三脂肪酸酯中的一种或多种；所述的聚乙二醇脂肪酸酯为聚乙二醇单脂肪酸酯和/或聚乙二醇双脂肪酸酯；所述的聚乙二醇脂肪酸甘油酯为脂肪酸甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。

7.如权利要求3或6所述的连翘酯苷A口服药物组合物，其特征在于：所述的聚乙二醇为PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-1000和PEG-1500中的一种或多种。

8.如权利要求3所述的连翘酯苷A口服药物组合物，其特征在于：所述的脂肪酸为辛酸、壬酸、癸酸、油酸和亚油酸中的一种或多种；所述的脂肪酸甘油酯为辛酸/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、壬酸甘油酯、癸酸甘油酯、油酸甘油酯和亚油酸甘油酯中的一种或多种；所述的聚乙二醇脂肪酸酯为聚乙二醇辛酸酯、聚乙二醇壬酸酯、聚乙二醇癸酸酯、聚乙二醇油酸酯和聚乙二醇亚油酸酯中的一种或多种；所述的聚乙二醇脂肪酸甘油酯为聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇壬酸甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯、聚乙二醇油酸甘油酯和聚乙二醇亚油酸甘油酯中的一种或多种。

9.如权利要求1所述的连翘酯苷A口服药物组合物，其特征在于：所述的含油性基质的植物提取物为大豆油、橄榄油、花生油、玉米油、椰子油、聚乙二醇改性的大豆油、聚乙二醇改性的橄榄油、聚乙二醇改性的花生油、聚乙二醇改性的玉米油和聚乙二醇改性的椰子油中的一种或多种。