CN102670727A - 一种连翘子软胶囊及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种连翘子软胶囊，以及该软胶囊的制备方法和用途，属于医药技术领域。具体来说，本发明的连翘子软胶囊是由活性成分20-50％和囊内辅料50-80％组成，活性成分包括提取物A和B；囊内辅料由分散剂70-97％和助悬剂3-30％组成。该软胶囊是由以下制备方法制备而成的：取连翘子，水蒸气蒸馏提取挥发性物质3次，合并挥发性物质，密闭保存，得提取物A；水提液合并，滤液减压浓缩，加入乙醇，取上清液减压回收乙醇，浓缩，滤过，滤液上大孔树脂，水洗除杂，乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥粉碎，得提取物B；A和B合并，即得活性成分C；将分散剂与助悬剂加热熔融，搅拌，加入C，过100目以上筛网，制得软胶囊内容物；称取明胶、水、增塑剂、色素，制备囊皮；压制软胶囊。经实验表明，软胶囊的活性成分具有解热抗炎镇痛的作用，具有在制备治疗外感热病中的新用途。

Description

一种连翘子软胶囊及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种连翘子软胶囊，以及该软胶囊的制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

木犀科植物连翘forsythia suspensa(Thunb.)Vahl为中医常用的清热解毒药，历来被视为疮家要药，其性微寒，味苦，具有清热解毒、消肿散结之功能。连翘是中国临床常用传统中药之一，现代药理研究表明连翘有抗菌、强心、利尿、镇吐等药理作用，常用于治疗急性风热感冒、痈肿疮毒、淋巴结结核、尿路感染等症，为等中药制剂的主要原料。市场上有关连翘的中药制剂大多是复方成药，如双黄连口服液、双黄连粉针剂、清热解毒口服液、连草解热口服液、银翘解毒冲剂等。

中国药典2005年版一部收载的连翘药材分为青翘和老翘两种，秋季果实初熟尚带绿色时采收，除去杂质，蒸熟，晒干，习称“青翘”；果实熟透时采收，晒干，除去杂质，习称“老翘”。青翘，基本能保留连翘子，而老翘中的连翘子往往被当作杂质而除去。中医临床大多是“老翘”，除非处方特别写明“青翘”。因此，大量的连翘子资源被浪费。

连翘子是连翘的种子，近年来有研究发现，连翘子中的挥发油含量较高，挥发油具有很好的抗菌效果，在体外对金黄色葡萄球菌也有明显的抗菌作用。但是目前市场上未发现连翘子的相关制剂。另外，发明人在长期的药学研究中发现，连翘子中除了挥发油外，还有其他活性成分也能够发挥药物活性成分作用。

发明内容

针对上述不足，本发明的目的是提供一种连翘子软胶囊，本发明的另一个目的是提供一种连翘子软胶囊的制备方法及医药用途。为了实现本发明的目的，采用以下技术方案：

一种连翘子软胶囊，由内容物和囊壳组成，其特征是内容物由活性成分20-50％和囊内辅料50-80％组成。

上述一种连翘子软胶囊，其特征是活性成分从连翘子中得到，包括提取物A和提取物B；提取物A中α-蒎烯和β-蒎烯的总和不少于活性成分的10％，提取物B中连翘酯苷不少于活性成分的8.8％。

上述一种连翘子软胶囊，其特征是囊内辅料由分散剂70-97％和助悬剂3-30％组成。

上述一种连翘子软胶囊，其特征是分散剂是大豆油、麻油、菜籽油、红花油、蓖麻油、橄榄油、棉籽油、玉米油、紫苏油、花生油中的一种或组合；助悬剂是蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化蓖麻油、氢化植物油、单硬脂酸铝中的一种或组合。

上述连翘子软胶囊的制备方法，其特征是用如下方法制备而成：

(1)取连翘子，水蒸气蒸馏提取挥发性物质3次，合并挥发性物质，密闭保存，得提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤液减压浓缩，加入乙醇，取上清液减压回收乙醇，浓缩，滤过，滤液上大孔树脂，水洗除杂，乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥粉碎，得提取物B；

(3)将提取物A和B合并，即得活性成分C；

(4)将分散剂与助悬剂加热熔融，搅拌，加入C，过100目以上筛网，制得软胶囊内容物；

(5)称取明胶、水、增塑剂、色素，制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

优选地，上述一种连翘子软胶囊的制备方法，其特征是用如下方法制备而成：

(1)取连翘子，加水8倍量(V/W)，水蒸气蒸馏提取挥发性物质，重复3次，时间分别为3小时、2小时、1小时，提取完毕后，合并挥发性物质，密闭保存，得提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤过，滤液在60℃时减压浓缩至相对密度1.05～1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，放置过夜，取上清液减压回收乙醇，至浓缩液浓度为每ml含1.0g生药，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂，控制流速为0.5～1.5BV/h，先用5BV的水进行除杂，然后用2BV80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，60-70℃真空干燥，粉碎，即得提取物B；

(3)将提取物A和提取物B合并，即得活性成分C；

(4)将分散剂与助悬剂加热熔融，搅拌均匀后，冷却至60℃以下，边搅拌边加入C，混合物过胶体磨或均质机，使混合物过100-200目以上筛网，备用。

(5)称取明胶、水、增塑剂、色素，制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

上述连翘子软胶囊的囊壳，是用如下方法制备而成的：

(1)按明胶∶甘油∶水∶山梨醇重量比为5∶2∶5∶3的比例，取山梨醇加入水中搅拌溶解，与甘油一起置化胶罐中，加热至70-80℃；

(2)搅拌状态下加入明胶，待溶化，取步骤(1)中物料总量0.2-0.4％的素加少量水溶解后加入胶液中，搅拌均匀；

(3)抽真空除去气泡，60-70℃保温4-12小时，即得。

本发明还提供了连翘子软胶囊的新用途，即在制备治疗外感热病药物中的应用。本发明所指的外感热病是中医的名词术语，包括感冒、痄腮初期、咽炎、扁桃体炎、麻疹等病，证见发热，咳嗽，咽痛，肌肉酸痛。

发明的优点：

(1)软胶囊是本发明活性成分的最佳剂型

本发明专利申请的活性成分中连翘子提取物A为挥发性物质，以α-蒎烯和β-蒎烯为主，易散失有效成分，且具有刺激性气味不利于患者服用，连翘子提取物B主要成分为水溶性苯乙醇苷类化合物，具引湿性，两者曝露于空气中均不稳定。因此，将本发明专利申请的活性成分制成软胶囊制剂，能够掩盖连翘子挥发性物质(提取物A)的不良气味，防止挥发性成分散失，另一方面，能够提高提取物B的稳定性和生物利用度。

(2)本发明的工艺稳定可靠

中药软胶囊普遍存在长期不稳定的问题，主要表现在内容物分层或发生成分迁移导致崩解时限不合格。本发明提供的连翘子提取物软胶囊的制备方法，根据连翘子提取物(提取物A和B)的性质，公开了分散剂与助悬剂配比，并在制备过程中控制特有参数，保证本发明的软胶囊具有长期稳定性。

(3)连翘资源充分利用

传统用药中，连翘子常被弃去不用，浪费了宝贵的资源。本发明提供的一种连翘子提取物制剂，经过物挥发性物质的提取和非挥发性物质纯化提取，充分获取了连翘中的具有药用作用的成分。经过本发明提取过的连翘子，已经没有药用价值。这在当下中药资源日益匮乏的现状下，本发明特别具有创新性和实用性。

说明书附图

图1本发明软胶囊内容物的气相色谱图；

图2本发明软胶囊内容物的高效液相色谱。

具体实施方式

实施例1

囊壳的制备：

(1)按明胶∶甘油∶水∶山梨醇5∶2∶5∶3的比例，取山梨醇加入水中搅拌溶解，与甘油一起置化胶罐中，加热至70-80℃；

(2)搅拌状态下加入明胶，待溶化，取步骤(1)中物料总量0.2-0.4％的色素加少量水溶解后加入胶液中，搅拌均匀；

(3)抽真空除去气泡，60-70℃保温4-12小时，即得。

实施例2

处方：连翘子活性成分C    1375g

      大豆油             4800g

      蜂蜡               325g

(1)取连翘子18kg，加160L水，水蒸气蒸馏提取挥发性物质，重复3次，时间分别为3小时、2小时、1小时，提取完毕后，合并挥发性物质，密闭保存，得275g提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤过，滤液在60℃时减压浓缩至相对密度1.05～1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，放置过夜，取上清液减压回收乙醇，至浓缩液浓度为每ml含1.0g生药，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂，控制流速为0.5～1.5BV/h，先用5BV的水进行除杂，然后用2BV80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，60-70℃真空干燥，粉碎，即得1100g提取物B；

(3)将提取物A和提取物B合并，即得1375g活性成分C；

(4)将大豆油4800g、蜂蜡325g加热至熔融，搅拌均匀，冷却至55℃，加入活性成分C，搅拌均匀，过胶体磨两遍，过100目筛网，备用；

(5)按实施例1制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

实施例3

处方：连翘子活性成分C  1735g

      麻油             1465g

      花生油           3000g

      蜂蜡             300g

(1)取连翘子23kg，加水185L水，水蒸气蒸馏提取挥发性物质，重复3次，时间分别为3小时、2小时、1小时，提取完毕后，合并挥发性物质，密闭保存，得347g提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤过，滤液在60℃时减压浓缩至相对密度1.05～1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，放置过夜，取上清液减压回收乙醇，至浓缩液浓度为每ml含1.0g生药，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂，控制流速为0.5～1.5BV/h，先用5BV的水进行除杂，然后用2BY80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，60-70℃真空干燥，粉碎，即得1388g提取物B；

(3)将提取物A和提取物B合并，即得1735g活性成分C；

(4)将麻油1465g、花生油3000g、蜂蜡300g加热至熔融，搅拌均匀，冷却至55℃，加入活性成分C，搅拌均匀，过胶体磨两遍，过100目筛网，备用；

(5)按实施例1制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

实施例4

处方：连翘子活性成分C  2175g

      玉米油           4100g

      氢化蓖麻油       225g

(1)取连翘子29kg，加232L水，水蒸气蒸馏提取挥发性物质，重复3次，时间分别为3小时、2小时、1小时，提取完毕后，合并挥发性物质，密闭保存，得435g提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤过，滤液在60℃时减压浓缩至相对密度1.05～1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，放置过夜，取上清液减压回收乙醇，至浓缩液浓度为每ml含1.0g生药，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂，控制流速为0.5～1.5BV/h，先用5BV的水进行除杂，然后用2BV80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，60-70℃真空干燥，粉碎，即得1740g提取物B；

(3)将提取物A和提取物B合并，即得2175g活性成分C；

(4)将玉米油4100g、氢化植物油225g加热至熔融，搅拌均匀，冷却至55℃，加入活性成分C，搅拌均匀，均质机处30分钟，过100目筛网，备用；

(5)按实施例1制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

实施例5

处方：连翘子活性成分C  3225g

      橄榄油           2000g

      蓖麻油           500

      单硬脂酸甘油酯   775g

(1)取连翘子43kg，加344L水，水蒸气蒸馏提取挥发性物质，重复3次，时间分别为3小时、2小时、1小时，提取完毕后，合并挥发性物质，密闭保存，得645g提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤过，滤液在60℃时减压浓缩至相对密度1.05～1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，放置过夜，取上清液减压回收乙醇，至浓缩液浓度为每ml含1.0g生药，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂，控制流速为0.5～1.5BV/h，先用5BV的水进行除杂，然后用2BV80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，60-70℃真空干燥，粉碎，即得2580g提取物B；

(3)将提取物A和提取物B合并，即得3225g活性成分C；

(4)将橄榄油2000g、蓖麻油500g，单硬脂酸甘油酯775g加热至熔融，搅拌均匀，冷却至55℃，加入活性成分C，搅拌均匀，均质机处理30分钟，过200目筛网，备用；

(5)按实施例1制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

实施例6

处方：连翘子活性成分C  2625g

      菜籽油           2925g

      可可脂           850g

      氢化蓖麻油       100g

(1)取连翘子35kg，加280L水，水蒸气蒸馏提取挥发性物质，重复3次，时间分别为3小时、2小时、1小时，提取完毕后，合并挥发性物质，密闭保存，得525g提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤过，滤液在60℃时减压浓缩至相对密度1.05～1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，放置过夜，取上清液减压回收乙醇，至浓缩液浓度为每ml含1.0g生药，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂，控制流速为0.5～1.5BV/h，先用5BV的水进行除杂，然后用2BV80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，60-70℃真空干燥，粉碎，即得2100g提取物B；

(3)将提取物A和提取物B合并，即得2625g活性成分C；

(4)将菜籽油1700g、氢化蓖麻油70g加热至熔融，加入棉籽油225g、可可脂1880g，使熔融，搅拌均匀，冷却至55℃，加入活性成分C，搅拌均匀，均质机处理30分钟，过200目筛网，备用；

(5)按实施例1制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

实验例1

α-蒎烯，β-蒎烯含量测定

按气相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI E)测定。

测定条件及系统适用性试验 采用HP-INNOWAX毛细管色谱柱；检测器为FID；分流进样(分流比40∶1)；进样1μl；进样口温度：240℃；检测器温度：300℃；载气：氮气；尾吹气流速：25ml/分钟。程序升温条件：柱温初始温度为60℃，维持11分钟，以50℃/分钟的升温速率升温至200℃，保持5分钟。理论塔板数以β-蒎烯峰计应不低于8000。

对照品溶液的制备 精密称取α-蒎烯，β-蒎烯对照品适量，加无水乙醇制成每1ml含α-蒎烯1.3mg，β-蒎烯2.5mg的混合溶液，即得。

供试品溶液的制备 取任一实施例的软胶囊内容物，混匀，取约3g，精密称定，置50ml的具塞锥形瓶中，精密加入正己烷20ml，超声5分钟，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法 分别吸取对照品溶液和供试品溶液各1μl注入气相色谱仪，测定，即得，见图1。

本品每粒含α-蒎烯和β-蒎烯的总和不少于12mg。

实验例2

连翘酯苷含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。

色谱条件及系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2％冰醋酸(32∶68)为流动相；检测波长为290nm；流速1ml/分钟；理论板数按连翘酯苷峰计算应不低于5000。

对照品溶液的制备 精密称取连翘酯苷对照品适量，加50％甲醇配制成每1ml含40μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备 取任一实施例的软胶囊内容物，混匀，取约90mg，精密称定，加入正己烷5ml，超声2分钟，滤过，弃去正己烷液，残渣挥干，精密加入50％甲醇50ml，称定重量，超声10分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，微孔滤膜滤过，即得。

测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得，见图2。

本品每粒含连翘酯苷(C₂₉H₃₆O₁₅)不少于11mg。

实验例3

对任一实施例的软胶囊样品进行稳定性考察，以连翘酯苷、α-蒎烯、β-蒎烯为指标，经检测表明，在25℃、相对湿度60％条件下2年依然保持稳定。以实施例1为例，具体如下：

实施例1样品长期稳定性结果

实验例4

药理药效实验结果：

1实验目的

对本发明活性成分C、提取物A、B进行药效学研究，评价其有效性。

2实验材料

2.1药品

受试药物：本发明活性成分C、提取物A、提取物B。

阳性对照药物：银翘解毒颗粒(以下简称银翘)；利巴韦林。

2.2动物

KM小鼠，雌雄各半，体重18～22g，SPF级；SD大鼠，体重180～200g，清洁级；新西兰兔，体重1.5～2.5kg，雌雄均可，清洁级。

3.数据处理

采用组间T检验，以

表示。

4.方法及结果

4.1 2，4-二硝基苯酚致热大鼠解热试验

雄性大鼠，用水银体温计测正常体温，每日2次，连续3天。试验前每1h测体温一次，连续2次，选取体温变化不高于0.3℃者随机分5组，每组10只，即花生油对照组、银翘对照组、活性成分C组、提取物A组、提取物B组，取其均值作为基础体温。结果见表1。

表1 2，4-二硝基苯酚致热大鼠解热试验给药后各时相体温变化(℃，

)

注：与花生油对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

4.2对二甲苯致小鼠耳肿胀的作用

取雄性小鼠50只，随机分5组，即花生油对照组、银翘对照组、本发明活性成分C组、提取物A组、提取物B组，10ml/kg连续给药4天，末次给药后30min每只小鼠左耳涂二甲苯50ul，右耳作空白对照，致炎15min后将小鼠脱颈椎处死，剪下两耳，用打孔器(直径7mm)分别在两耳同一部位打下耳片，称重，计算肿胀度和肿胀抑制率。

结果见表2：

表2 对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

注：与花生油对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

4.3对血管通透性影响的实验

取雄性大鼠50只，随机分5组，每组10只，即花生油对照组、银翘对照组、本发明活性成分C组、提取物A组、提取物B组。试验前在大鼠背部两侧剃毛，给药0.5h后于大鼠背部已剃毛部分分别皮内注射100μg/ml的组胺0.05ml和1ug/ml 5-HT溶液0.05ml。随即舌下静脉注射1％伊文思蓝溶液4ml/kg，15min后断头处死动物，剥离并剪下背部着色皮肤，切碎，放入水—丙酮溶液(3∶7)内浸泡48h后，离心过滤，上清液于紫外分光光度计(610nm)测光密度。比较给药组与花生油对照组光密度的差异。结果见表3：

表3对血管通透性的影响

注：与花生油对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

4.4对热板法致痛小鼠的镇痛作用

取雌性小鼠能舔后足者进行筛选，50只，随机分5组，每组10只，放在热板上，用秒表记录小鼠投入热板至60s出现舔后足的反应时间(潜伏期)作为该小鼠的痛阈值，分别观察并记录小鼠10ml/kg灌胃给药后15min、30min、60min、120min的疼痛反应潜伏期。结果见表3

表3热板小鼠的镇痛作用

注：与给药前比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

5.结论

本实验结果表明，本发明活性成分C对2，4-二硝基苯酚致热大鼠及大肠杆菌内毒素致热家兔均有较好的退热作用；本发明活性成分C具有抑制二甲苯致小鼠耳肿胀的作用，对组胺及5-HT致大鼠毛细管通透性增加也有较好的抑制作用；对热板法致痛小鼠也有明显镇痛效果。

本实验结果表明，本发明活性成分C的解热镇痛抗炎作用优于提取物A或提取物B。

以上结果支持本发明活性成分C对外感热病的临床疗效。

Claims (8)

1.一种连翘子软胶囊，由内容物和囊壳组成，其特征是内容物由活性成分20-50％和囊内辅料50-80％组成。

2.如权利要求1所述的一种连翘子软胶囊，其特征是活性成分从连翘子中得到，包括提取物A和B；提取物A中α-蒎烯和β-蒎烯的总和不少于活性成分的10％，提取物B中连翘酯苷不少于活性成分的8.8％。

3.如权利要求1所述的一种连翘子软胶囊，其特征是囊内辅料由分散剂70-97％和助悬剂3-30％组成。

4.如权利要求3所述的一种连翘子软胶囊，其特征是分散剂是大豆油、麻油、菜籽油、蓖麻油、橄榄油、玉米油、花生油中的一种或组合；助悬剂是蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化蓖麻油中的一种或组合。

5.一种连翘子软胶囊的制备方法，其特征是用如下方法制备而成：

(1)取连翘子，水蒸气蒸馏提取挥发性物质3次，合并挥发性物质，密闭保存，得提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤液减压浓缩，加入乙醇，取上清液减压回收乙醇，浓缩，滤过，滤液上大孔树脂，水洗除杂，乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，干燥粉碎，得提取物B；

(3)将提取物A和B合并，即得活性成分C；

(4)将分散剂与助悬剂加热熔融，搅拌，加入C，过100目以上筛网，制得软胶囊内容物；

(5)称取明胶、水、增塑剂、色素，制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

6.如权利要求5所述的一种连翘子软胶囊的制备方法，其特征是用如下方法制备而成：

(1)取连翘子，加水8倍量，水蒸气蒸馏提取挥发性物质，重复3次，时间分别为3小时、2小时、1小时，提取完毕后，合并挥发性物质，密闭保存，得提取物A；

(2)将(1)中水提液合并，滤过，滤液在60℃时减压浓缩至相对密度1.05～1.10，放冷，加入乙醇使含醇量为80％，放置过夜，取上清液减压回收乙醇，至浓缩液浓度为每ml含1.0g生药，滤过，滤液上AB-8大孔吸附树脂，控制流速为0.5～1.5BV/h，先用5BV的水进行除杂，然后用2BV80％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，60-70℃真空干燥，粉碎，即得提取物B；

(3)将提取物A和提取物B合并，即得活性成分C；

(4)将分散剂与助悬剂加热熔融，搅拌均匀后，冷却至60℃以下，边搅拌边加入C，混合物过胶体磨或均质机，使混合物过100-200目筛网，备用。

(5)称取明胶、水、增塑剂、色素，制备囊皮；

(6)压制软胶囊。

7.如权利要求5或6所述的一种连翘子软胶囊的制备方法，其特征是软胶囊的囊壳用如下方法制备的：

(1)按明胶∶甘油∶水∶山梨醇重量比为5∶2∶5∶3的比例，取山梨醇加入水中搅拌溶解，与甘油一起置化胶罐中，加热至70-80℃；

(2)搅拌状态下加入明胶，待溶化，取步骤(1)中物料总量0.2-0.4％的色素，加少量水溶解后加入胶液中，搅拌均匀；

(3)抽真空除去气泡，60-70℃保温4-12小时，即得。

8.一种连翘子软胶囊在制备治疗外感热病药物中的应用，所述外感热病包括感冒、痄腮初期、咽炎、扁桃体炎、麻疹等病，证见发热，咳嗽，咽痛，肌肉酸痛。

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