CN1041600C - 制备具有高含量聚异戊二烯化合物软胶囊的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备高含量的具如下通式的
聚异戊二烯化合物软胶囊的方法，该通式中n表示1—3，该软胶囊特点为掺合有一或多种表面活性剂和/或不饱和脂肪酸。

Description

制备具有高含量聚异戊二烯化合物软胶囊的方法
本发明涉及一个制备具有高含量聚异戊二烯化合物软胶囊的方法特别地，本发明涉及制备具有高含量聚异戊二烯化合物软胶囊的方法其中混有一种或多种选自下列化合物组的物质，其包括有聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯-硬化蓖麻油，油酸，亚油酸及亚麻酸等，用以改进该软胶囊的吸收性。
具通式(Ⅰ)的聚异戊二烯化合物：
Figure 90103452000310
其中n代表1到3，被开发作为消炎痛的前药。它们不仅具有较低的毒性，而且具有显著的抗炎作用。
据报道，非留体化合物如消炎痛在临床上可表现出各种不良反应如胃肠道及肾功能紊乱。
用作消炎痛前药的，由1-(对-氯苯甲酰基)-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸及3，7，11，15-四甲基-26，10，14-十六碳四烯醇(这里称为“消炎痛洗呢基”)形成的酯(其为上述具通式(Ⅰ)化合物中的其中一个)被开发作为一个长效的，具轻微不良反应的抗炎药，该药曾在日本专利Laid-Open No，15940／1983上作过公开报道。
上述具通式(Ⅰ)的聚异戊二烯化合物为脂溶性药物，当它们被配制成口服制剂给药时，可直接将它们填充入软胶囊中，或者将它们吸收在一种具有较大表面积的粉末上，然后再填装到硬胶囊中。然而，随着时间的推移，这些化合物可通过氧化作用而分解。发明者们发现，通过加入一种或多种选自化合物组(由生育酚类及有机酸组成)的物质，可使上述化合物以硬胶囊的形式得以稳定，并且他们将此发现申请了专利(参见日本专利申请No．65384／1989中的详细说明)。
硬胶囊的另一个问题是它们不具足够的崩解性。发明者们还发现当将中性或碱性的氨基酸混入含有聚异戊二烯化合物的硬胶囊成品中时，胶囊的崩解性可以大大提高，他们也将此作了专利申请(参见日本专利申请No．65385／1989中的详细说明)。
具有高含量聚异戊二烯化合物的胶囊在临床上是必需的。当将脂溶性药物填充入硬胶囊中时，得到大体积的胶囊是不得已的，因为这种配方方法导致了药物的体积增加。因此当病人服用这种大体积的胶囊时，问题也就随之产生了。
众所周知，脂溶性药物通过消化道的吸收主要受肝脏和胰脏功能的影响，特别当没有胆汁分泌时，它们的吸收是非常困难〔参见Gall Torres，H．E．，Lipids．5，379(1970)〕。
因此，通过消化道吸收的脂溶性药物与其它依赖于消化液分泌功能的药物是不同的。通常来讲，脂溶性药物的吸收，易于受活体消化功能及膳食的影响。
采用植物油作为助溶剂。将大多数脂溶性药物配制成软胶囊的形式。然而，处于消化道胶粒形成前一步骤的植物油的乳化作用是很不够的，因此对它们的吸收也很不充分。同时人们也知道，软胶囊具有质量问题，因其可随时间的推移而变质。
所以需要有一种更好的配方产生以便使活体能够充分利用脂溶性药物。
为了达到上述目标，发明者们进行了深入细致的调查。
众所周知，脂溶性药物如聚异戊二烯化合物可与胆汁或甘油三酯结合形成一种复合胶粒，药物可从中释放出来并通过小肠上的微绒毛吸收进入血液或淋巴管。
在将脂溶性药物填入软胶囊时，试用了下述技术：将药物分散在一种液体脂肪中，并用聚丙三醇脂肪酸酯调节其粘度以利于填装。聚丙三醇脂肪酸酯已被用于稳定脂溶性维生素类(例如，参见美国专利No．3，922，634中公开的发明)。
日本专利Laid-Open No-13508／1983中透露了一项技术，将聚甘油酯混入一种难溶解的药物组合物中，以改善药物的吸收状况，并使之更利于给药。其中一个发明者公开了一个含有聚甘油酯(具有确定的HLB)的脂溶性药物组合物(参见日本专利Laid-Open No．131145／1984)。在对脂溶性药物配方的调查中。发明者们调查研究了那些自身可乳化型以及胶粒形成型的药物，从其吸收途径对它们有所了解。
在自身可乳化制剂筛选配方的过程中，采用了溶解实验。在这个验中，使用了脂肪酸单甘油酯，脂肪酸蔗糖酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，聚乙二醇，聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油，脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇(PluronicF68)或不饱和脂肪酸如油酸，亚油酸或亚麻酸。该溶解实验是根据Inoue等人在第11版日本药典中所报道的溶解实验方法2的描述进行的〔参见107届日本药学会年会的论文摘要，P．773(1987)〕。在第一次及第二次崩解实验中以牛胆汁作为溶解溶液。根据Machida等人的方法，以具有有孔小珠及两个螺旋桨的装置作为实验仪器〔参见Y．Machida等人的报道，Chem．Pharm．Eull．，34，2637(1986)〕。
实验中，需正确采样，并将采得的5m品在3000rPM／Min的离心机上离心10分钟，然后用高压液相色谱法(HPLC)测定上清液中的法呢基消炎痛。
高压液相色谱法的条件如下：
固定相：    Nucleosil5C18′4．6mm直径×15cm
流动相：    甲醇
检测：      UV230nm
温度：      30℃
Pluronic F68及聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油显示出极好的溶解速率。
另一方面，在筛选胶粒形成型制剂的过程中，进行了小鼠淋巴吸收实验及猎犬吸收实验。
在小鼠淋巴吸收实验中，将Pluronic F68，聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油，脂肪酸单甘油酯或亚油酸用于配方中。在本实验中，对12周令的SD小鼠口服给予5mg／kg的法呢基消炎痛，然后用淋巴插管方法借助高压液相色谱法测定淋巴管中的法呢基消炎痛含量。
在小猎犬实验中，将Pluronic F68，聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油，丙烯甘醇二辛酸酯，棉籽油，中等链长脂肪酸三甘油酯或不饱和脂肪酸如油酸，亚油酸或亚麻酸用于配方以检验药物的可吸收性。
在这个实验中，采用了交叉的方法，选六只雌性小猎犬，早饭后30分钟口服给予200mg法呢基消炎痛，隔一定时间采集血样，并用高压液相色谱法对血液中的法呢基消炎痛进行分析。
在上述小鼠吸收实验及小猎犬吸收实验中，PLuronic F68，聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油，油酸，亚油酸及亚麻酸等显示出极好的吸收。
上述调查结果表明，聚异戊二烯化合物的吸收可通过制药学上的手段和方法使之加速，具体的作法是将聚异戊二烯化合物与一种或多种选自下列化合物组的物质结合，然后制成软胶囊，上述化合物组包括有聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯-硬化蓖麻油，油酸，亚油酸及亚麻酸等。在这一发现的基础上，本发明得已完成。
因此，本发明提供了一个制备具上述通式(Ⅰ)的具有高含量聚异戊二烯化合物软胶囊的方法，其特点是用胶囊混有一种或多种选自下列化合物组的物质，这些物质包括有聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯-硬化蓖麻油，油酸，亚油酸及亚麻酸等。
一种或多种选自聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯-硬化蓖麻油油酸，亚油酸，亚麻酸等助溶剂的相对量，较好地为0．1～1份(以重量计)，更好地为0．3～0．5份(以重量计)，相对于每份重量聚异戊二烯化合物。
由环氧乙烷与聚丙烯甘醇(得自环氧丙烷与水的加成聚合作用)经加成聚合作用形成的本发明中的聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，用下列通式表示：
HO(C2H4O)n(C3H6O)m(C2H4O)n·H环氧丙烷及环氧乙烷的平均聚合度分别约为21和22，39和5439和124或30和160。特别可取的是Pluronic F68即聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇，其中环氧丙烷和环氧乙烷的平均聚合度分别为30和160。
本发明中所使用的聚氧乙烯-硬化蓖麻油为-非离子性表面活性剂，其具有的环氧乙烷分子平均数目约为40，50或60，它是由环氧乙烷与硬化油(得自对蓖麻油的氢化)经加成聚合作用形成的，较好的是聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油。
在本发明中，除了上述必需调配的成份外，其它制备软胶囊时常用的添加剂也可以采用。
软胶囊可用常规的软胶囊制备机器来生产。
〔实例〕
下列实例将进一步说明本发明，但它们不对本发明加以任何限制实例1
将80g聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油加到200g法呢基消炎痛，0．3gdl-α-生育酚及90g脂肪酸单甘油酯中，将该混合物在60℃下搅拌30分钟，给出均匀的法呢基消炎痛组合物，该组合物将被注入到软胶囊中。
所得溶液加到冲压式连续自动软胶囊生产机中(由LeinenSons Co．制造)，选用“椭圆度7．5”的胶囊模子，给出净重为350mg／胶囊的软胶囊。实例2
将80g Pluronic F68加到200g法尼基消炎痛，0．3gdl-α-生育酚及70g脂肪酸单甘油酯中，该混合物在60℃下搅拌30分钟，给出均匀的法尼基消炎痛组合物，该组合物将被填充到软胶囊中。
所得溶液加到冲压式连续自动软胶囊生产机中(由LeinenSons Co．制造)，选用“椭圆率7．5”的胶囊模子，给出净重为350mg／胶囊的软胶囊。〔本发明的效果〕
下列实验实例将进一步说明本发明的效果。实验实例样品
为测试本发明的效果，按如下步骤制备样品，即，将丙二醇二辛酸酯的单甘油酯(该物通常用于溶解脂溶性药物)加到法尼基消炎痛中，给出一溶液，它作为标准配方的样品。根据本发明的目标，进一步探讨配方以改进在活体内的利用度。加入Pluronic F 68，聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油，油酸，棉籽油，中等链长脂肪酸三甘油酯或聚乙二醇400制成软胶囊。由此获得溶液A至F。方法
采用交叉方法，用六只雌性小猎犬来测定血液中的法尼基消炎痛。
实验时，每种样品经口服给药(早饭30分钟之后)。间隔采血样2．5mφ，以测定法尼基消炎痛的浓度，测定时所用HPLC条件如下所述。
将样品A～F给药6小时后，测定最大的血浓度，Cmax(μg／ml)。及血浓度-时间曲线以下的面积AUC(μg·hr／ml)，并用与标准配方的结果相比所得的相对值表示。&#60HPLC条件&#62
固定相：    Nucleosil10C18′4．6mm
            直径×150mm
流动相：    甲醇／水(300／16)
流速：      1mφ／min
检测：      UV260nm结果：
结果列于表1。
从本表可以很明显地看出，所有本发明的化合物均具有优于标准配方及比较物的可吸收性。
表1
样品号 添加剂 Cmax     AUCO 6
本发明   ABC     Pluronic F 68聚氧乙烯(60)一硬化蓖麻油油  酸   1.971.792.04   1.421.451.62
比较物   DEF     棉  籽  油中等链长脂肪酸甘油酸酯聚乙二醇400   1.341.371.48   0.961.151.42
  标准配方     1     1

Claims (4)

1．制备软胶囊的方法，其包括将法尼基消炎痛，至少一种选自聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇和聚氧乙烯硬化蓖麻油的表面活性剂和至少一种选自油酸，亚油酸和亚麻酸的不饱和脂肪酸混合，从而制备软胶囊。
2．权利要求1的方法，其中表面活性剂是聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇。
3．权利要求1的方法，其中表面活性剂是聚氧乙烯(40-60)硬化蓖麻油。
4．权利要求1的方法，其中表面活性剂是聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇和聚氧乙烯(40-60)硬化蓖麻油的混合物。
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