SK154498A3 - Carboline derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and use of mentioned derivatives as drugs - Google Patents

Description

Karbolínové deriváty. spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície tieto deriváty obsahujúce a použitie týchto derivátov ako liečiv

Oblasť, techniky

Vynález sa týka mnohých karbolínových derivátov, spôsobov ich výroby, farmaceutických kompozícií, ktoré tieto karbolínové deriváty obsahujú a ich použitia ako terapeutických činidiel. Predovšetkým sa vynález týka takých karbolínových derivátov, ktoré sú potentnými a selektívnymi inhibítormi špecifickej fosfodiesterázy cyklického guanozín-3', 5’ -monofosfátu Cšpec.PDE cGMP) a ktoré sú použiteľné v mnohých terapeutických oblastiach, kedy je takáto inhibícia žiadúca, vrátane liečenia kardiovaskulárnych chorôb.

Dotera iší stav techniky

Štruktúrne blízke polycyklické deriváty majúce farmakologické využitie sú popísané v prihláške PCT UO 95/19978 a v európskej prihláške EP 0344577.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl)

v ktorom

R° predstavuje atóm vodíka alebo halogénu;

R¹ je zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, skupinu NO-., trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxysk uplriu, atóm halogénu.

kyanovú skupinu,

5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu najmenej jeden heteroatúm zvolený z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, dusíka a síry (pripadne substituovanú skupinou -CC=O)OR* alebo C i —«alkylovou skupinou)

Ci-^alkylovú skupinu prípadne substituovanú skupinou OR“,

Ci_₃alkoxyskupinu, skupinu ~CC=O)R“, skupinu -O-C C =0) R“, skupinu -C(=O)OR“, skupinu Cj._«.alkylén-CC =O) OR“, skupinu -O-C₃._.«.alkylén-CC =0)OR“, skupinu -Cj. _^alkylén-O-C_x —«alkylén-C( =0) OR skupinu-CC =0) NR“SO_=ÍR^,=.

skupinu -C(=O)Ci_«.alkyl.én-Het, pričom Het predstavuje vyššie popísanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, skupinu -C_x—«.alkylén-NR“R^b, skupinu -C2__Äalkenylén-NR*R^b, skupinu -CC =0) NR“R^to, skupinu -CC =0) NR“R^,= , skupinu -CC =O)NR“Ci_^alkylén-OR^l=’, skupinu -CC=0)NR“Ci_^alkylén-Het, pričom Het predstavuje vyššie popísanú 5- alebo 6-člennú h e t e r o c y k 1 i c k ú skupinu -OR“, skupinu, skupinu -OC_:2_«.alkylén-NR“R^t‘, skupinu -0C_x-«.alkylén-CHC OR“)CH^NR^R¹“-¹, skupinu -O-Ci—«.alkylén-Het, pričom Het predstavuje vyššie popísanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, sk u p i n u -0-C s>_a 1 k y lén -OR“, skupinu -O-C₂_«.alkylén-NR“-C( =0) -OR skupinu -NR^R¹³, skupinu —NR“C_x ._«.alkylénNR“R^t’, skupinu -NR^aC(-O)R^fa, skupinu -NR^aC< =0) NR^R¹*, skupinu -N< SO₂Ci_₄alkyl) skupinu -NR^CSOsCt-^alkyl), skupinu -SOaNR*R^b a -OSOa-trifluórnietylovú skupinu;

R^s je zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu -OR*.

Ci__Äalkylovú skupinu, skupinu NO-. a skupinu -NR^aR^fc’;

alebo R¹ a R¹² spoločne tvoria 3-- alebo 4-členný alkylénový alebo alkenylénový reťazec prípadne obsahujúci najmenej jeden heteroatóm;

R³ je zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu -NOs, trifluórmetoxyskupinu,

Ci__Aalkylovú skupinu a skupinu -C<=O)OR^a;

R⁴ je atóm vodíka;

alebo R³ a R⁴ spoločne tvoria 3- alebo 4-členný alkylénový alebo alkenylénový reťazec, prípadne obsahujúci najmenej jeden heteroatóm;

R® _a pt. ,_nQ2u byť zhodné alebo sa môžu líšiť a sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a Ci__Aalkylovú skupinu;

R^,= predstavuje fenylovú skupinu alebo C^.__Acykloalkylovú skupinu, ktoré môžu byt prípadne substitauvané jedným alebo viacerými atómami halogénu, jednou alebo viacerými skupinami

-CC =0)0R^Ä alebo jednou alebo viacerými skupinami -OR”'*;

n je celé Číslo nadobúdajúce hodnoty 1, 2 alebo 3;

m je celé číslo nadobúdajúce hodnoty 1 alebo 2;

a ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty Cnapr. hydráty).

Vyššie uvedené výrazy alkylová a alkylénová skupina zahrnujú skupiny, ktoré obsahujú uvedeného množstvo uhlíkových atómov a príslušný priamy alebo rozvetvený alkylový alebo alkylénový reťazec. Typickými príkladmi takýchto skupín sú metylová skupina, metylénová skupina, etylová skupina a etylénová skupina, alebo priame alebo rozvetvené skupiny propylové, propylénové, butylové a butylénové. Použitý výraz C₌.__Äalkylénová skupina znamená skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov a zahrnuje priame alebo rozvetvené alky'lénové skupiny, predovšetkým etylénovú skupinu a pod.

-«scykloalkylová skupina znamená až G uhlíkových atómov, teda a cyklohexánovú skupinu.

Výraz C₄ obsahujúcu 4 c y k1opentánovú cyklickú skupinu cyklobutánovú.

Výraz atóm halogénu zahrnuje atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Výraz 5- alebo 6-členná heterocyklická skupina zahrnuje 5alebo 6-Clerinú heterocykloalkylovú alebo heteroarylovú skupinu, napr. tetrahydrofuranylovú, piperidylovú, piperazinylovú, pyrolidínovú, morfolínovú, pyridylovú, imidazolylovú. furylovú a tetrazolylovú skupinu.

R° vhodne predstavuje atóm vodíka, prípadne atóm halogénu predovšetkým atóm fluóru.

R¹ môže predstavovať akýkoľvek vyššie uvedený substituent. predovšetkým môže predstavovať -OR*. -O-Cs.-^alkylénNR^R*, -O-Ci_4alkylénHet a -0-Ca—*alkylén-OR^e. Výhodne predstavuje R¹ skupinu -fj-Ci.__AalkylénNR^aR^t'. pričom C_a-*alkylénová skupina znamená etylovú skupinu a R^Ä a R* znamenajú nezávisle metylovú skupinu.

Predovšetkým je výhodná realizácia, kedy R^a predstavuje atóm vodíka. Pripadne, v prípade, ak R¹ a R^a spoločne tvoria 3- alebo 4-členný alkylénový alebo alkenylériový reťazec pripadne obsahujúci najmenej jeden vyššie popísaný heteroatóm, tvoria R¹ a R² spoločne metyléndioxyskupinu, etylénoxyskupinu, propylénový alebo butylénový reťazec alebo skupinu -l\IR^Äetylén-O-. Výhodne tvoria R¹ a R^a spoločne metyléndioxyskupinu. propylénovú skupinu alebo skupinu -NCCH^J-CCH^J^-O-.

Výhodná je realizácia, pri ktorej R³ a R⁴ tvoria spoločne 3-alebo 4-členný alkylénový alebo alkenylériový reťazec, prípadne obsahujúci najmenej jeden vyššie popísaný heteroatóm. Predovšetkým je výhodná realizácia, pri ktorej R³ a R⁴ spoločne tvoria metyléndioxyskupinu, etylénoxyskupinu, etyléndioxyskupinu, etenyloxyskupinu, propylénový reťazec, butylénový reťazec alebo skupinu-NR*etylén-O-. Výhodne R³ a R⁴ spoločne tvoria metyléndioxyskupinu, etylénoxyskupinu, etyléndioxyskupinu, etenyloxyskupinu alebo propylénový reťazec. Predovšetkým výhodne tvoria R³ a R⁴ spoločne metyléndioxyskupinu alebo etylénoxyskupinu, najvýhodnejšie etylénoxyskupinu.

Zvláštnu podskupinu zlúčenín podlá vynálezu tvorí skupina s všeobecným vzorcom <Ia)

H

R v ktorom

R^s je zvolený z množiny obsahujúcej skupinu -OH, skupinu -OCs>_^.alkylénNR^aR^t‘ a skupinu O-Cx_^alkylénHet, pričom Het má vyššie uvedený význam,

R⁶ predstavuje pričom C predstavuje 5- alebo 6-členný kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo čiastočne alebo úplne nenasýtený a ktorý obsahuje uhlíkové atómy alebo prípadne jeden alebo viac heteroatómov. zvolených z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, prípadne substituovaný Ci-^alkylovou skupinou;

a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty (napr. hydráty).

Výhodná je realizácia, v ktorej R^s predstavuje skupinu

-OCsa-^alkylén-NR^R¹³, predovšetkým skupinu -OCH_s.CH_fiN(CH₃)₂. Pripadne R^s predstavuje skupinu -0-C.x-^alkylénHet, pričom Het môže byť výhodne piperidylová skupina, pyrolidinylová skupina (pripadne substituovaná Cj._^alkylovou skupinou, napr. metylovou skupinou) alebo morfolinylová skupina.

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych centier a tak sa vyskytovať v enantiomérnych alebo diastereoizomérriych formách. Je samozrejmé, že vynález zahrnuje ako zmesi, taj ak samostatné izoméry zlúčenín s všeobecným vzorcom (I).

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín s všeobecným vzorcom CI), obsahujúce bázické centrum, sú adičné soli kyselín odvodené od kyselín, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Príkladom takýchto solí sú hydrochloridy, hydrobromídy, sulfáty alebo bisulfáty, fosfáty alebo hydrogenfosfáty, acetáty, benzoáty, fumaráty, maleáty, laktáty, citráty. tartráty, metánsulforiáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) môžu takisto zahrnovať farmaceutický prijateľné soli odvodené od kovov, predovšetkým kovov alkalických zemiri s bázami. Príkladom sú sodné a draselné soli.

sukcináty, glukonáty.

Vynález zahrnuje tieto jednotlivé zlúčeniny:

C E)-l-C1-fenyl-1,3, 4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-fenylpropen-1-ón;

C E)—1—C1-fenyl-1, 3, 4,9-tetrahydro-e-karbolin~2-yl)-3 -(4-nitrofenyl)propen-l-ón;

C E)-1-Ol-f enyl-1,3, 4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-(4-triffluórmetylfenyl)propen-l-ón;

CE)-1-C1-fenyl-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)-3-C4-metoxyfenyl)propen-l-ón;

C E)—1—/1—C 4—metoxyfenyl)—1, 3. 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-C 4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón;

<E)-N-/4-/3-C1-fenyl-1,3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid;

C L·)-1-/1-Cmetoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-&-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-1-ón;

CE)-l-/l-<3,4-metyléndioxyferiyl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/—3—fenylpropen-l-ón;

(E)-1-(1-fenyl-1, 3, 4. 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)-3-(4-formylfenyl)propen-l-ón;

(E)—N—/4—/3—oxo—3—(1—(4—nitrofenyl)—1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl) propenyl/fenyl/acetamid;

C E)-1-/1-(4-( nitrofenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolln-2-yl/-3 -f eriylpr cjpen-l-ún;

(E)-1-/1-(4-trifluórmetoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin

-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-1-/1-(4-metylfenyl)-1, 3, 4, 9—tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-N-/4-/3-oxo-3-(1 —( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3,4,9-tetrahydr -a-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid;

metylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(1-fenyl-1, 3. 4, 9-tetrahydro -a-karbolin-2-yl)propenyl/benzoovej;

(E)-1-/1-(2-chlórfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-fenylpr open-1-ón;

(E)-l-(1-fenyl-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin

-2-yl/-3-(4-brómfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(4-chlórfenyl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(4-etoxyfenyl)propen-l-ón;

fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/octovej;

<E)-l-/l-<3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3, 4. 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-C 4-hydroxyfenyl)propen-l-ún;

CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4. 9-tetrahydrohydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-formylfenyl)propen-l-ón;

(. E) -l-/4-/3-oxo-3-< l-< 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1. 3. 4. 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/-3-fenylmočov±na;

C E)-1-/1-C3„ 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-C4-aminofenyl)propen-l-ón;

C E) -1-/1-( 3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4. 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/-3-C 4-nitrofenyl)propen-l-ón;

CE)-l-/l-<3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3, 4. 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-/C4-bisCmetylsulfonyl)aminofenyl/propen-l-ón;

metylester kyseliny C E)-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl) -1.3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-propenyl/benzoovej;

C E)-N-/4-/3-oxo-3-/l-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/propenyl/fenyl/metánsulfónamid;

C E)-4-/3-OXO-3-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzamid;

kyselina <E)-4-/3-oxo-3-/l-<3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3,4,9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/propenyl/benzoová;

CE)-'l-/l-<3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-C 4-kyanfenyl)propen-l-ón;

CE)-l-/l-<3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-e-karbolln-2-yl/-3—C 4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón;

C E)-1- /1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-y1/-3-C 3, 4-metyléndioxyfenyl)propen-l-ón;

CE5-1-/1-C3. 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-C 4-chlórfenyl)propen-l-ón;

CE)-l-/l-<3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-C 4-trifluórmetoxyfenyl)propen-l-ón;

C E)-1-/1--C 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-C4-metylfenyl)propen-l-ón j

C E)—/4—/3—oxo—3—C1—C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propén/močovina;

CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3.4.9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-C 4-hydroxymetylfenyl)propen-l-ón;

C E)—N—benzyl—4—/3—oxo—3—ζ1—C 3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

C E)-1--/1-C 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-C 2, 4-dichlórfenyl)propen-l-ón;

<E)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-C3-metoxy~4—hydroxyfenyl)propen-l-ón;

CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-C 3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propen-l-ón;

CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-C 4-fluórfenyl)propen-l-ón;

CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4. 9-tetrahydro-B-karbolin

-2-yl/-3-indan-5-yl-l-propen-l-ón;

C E)—N—/4—/3—οχο—3—(1—C 3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)properiyl/benzoyl/benzénsulf ónamid;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3. 4-dichlórfenyl)propen-l-ón:

( E) -1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3, 4-dimetoxyfenyl)propen-l-ón;

C E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-kar bolin-2-yl/-3-( 3, 4-dihydroxyfenyl)propen-l-ón;

( E)-N-metyl-N-/4-(3-oxo-3-(l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid;

(E)-2, 2-dimetyl-N-/4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9 -tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/propiónamid;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(3, 5-dimetoxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-(N)-/4-/3-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-6-fluór-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/fenyl/acetamid;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(3, 4, 5-trimetoxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-N-/4—/3-oxo-3-(l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolln-2-yl)propenyl/fenyl/izobutyramid;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-6-fluór-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(I- ) -N-( 2-metoxyetyl) -4-/3-oxo-3-( 1-C3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-1-/1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B12

-karbalin-2-y1/-3-(3-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(3-metoxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4. 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-( 3-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1„ 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-/4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl/propen-1-ón;

(E)-N-(2—morfolin-4-yletyl)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-I, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-/4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl/propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(3-aminofenyl))propen-l-ón;

(E)-N-cyklohexyl-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3,4; 9-tetrahydro-a-l<ar bolin-2-yl) propenyl/benzamid;

(E)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-4-/3-oxo-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(3-kyanfenyl))propen-l-ón;

( E) -IM-( etylester kyseliny 4-piperidín-4-karboxylove j) -4-/3-oxo -3-(1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

( E) -N-( kyselina 4-piperidiri-4~karboxylová) -4-/3-oxo-3-( l-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

kyselina C E)-3-/3-oxo-3-/l-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-propenyl/benzoová;

C E)-1-/3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4. 9-tetrahydro-B-karbolin~2-yl/-3_C3-C4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl)propen-l-ón;

C E)-N-C 2-piperazin-yletyl)-3-/3-oxo-3-C1-C 3,4-metyléndioxyfenyl) -1,3, 4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

etylester kyseliny CE)-4-/3-oxo-3-Cl-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/octavej;

CE)-1-/1~C3,4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-C 3-tetrazolfenyl)propen-l-ón;

metylester kyseliny C E)-2-/3-oxo-3-/l-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3. 4. 9-tetr ahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoove.j ;

metylester kyseliny CE)-3-/3-oxo-3-/l-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3,4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

etylester kyseliny CE)-1-C4-/3-OXO-3-C1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbol±n-2-yl) propertyl/f enyl/piperidín-4-karboxylovej;

C E)-N-Cl-etylpyrolidin-2-ylmetyl)-3-/3-oxo-3-C1-C 3, 4-metyléndioxyfenyD-l, 3, 4, 9-tetrahydr o-a-karbolin-2-yl) propenyl/benzamid;

CE)-1-/'1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-C 3-C 2-dimetylminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

CE)-'1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3. 4. 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-C 3, 5-diterbutyl-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

metylester kyseliny C E)-3-/3-oxo-3-/l-C 4-metoxykarbonylfenyl)-1.3,4. 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

kyselina C E)-2-/3-oxo-3-/l-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9~

-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

etylester kyseliny (. E)4-/3-oxo-( 1-C 3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4. 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy)octouej;

kyselina C E)4-/3-oxo-3-C 1-C 3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl)octová;

kyselina (E)~(4-/3-oxo-3-(1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy/octová;

CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9--tetrahydro-B-kar bolin-2-yl/-3-( 3-nitro-4-chlórfenyl)propen-l-ón;

CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-C 5-nitrο-2-chlórfenyl)propen-l-ón;

metylester kyseliny C E)-3-chlór-4-/3-oxo-3-/l-C3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej kyselina C E)-C4-/3-oxo-3-C1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3. 4. 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzyloxy)octová;

C E)-1.-/1.-(3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-kar bolin-2-yl/-3-( 5-amino-2-chlórfenyl)propen-l-ón;

kyselina C E)-3-chlór-4-/3-oxo-3-/l-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

CE)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-C3, 5-dibróm-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

Ct)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-C 4—C 2-dimetylaminopropoxy)fenyl)propen-l-ón;

metylester kyseliny C t)-2-chlór-5-/3-oxo-3-/l-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-!, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

( E)--1-/1-( 3, 4-metyléndloxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-( 2-diizopropylaminoetoxy) fenyl) propen-1-όπ ;

kyselina (t)-2-chlór-b-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

(E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-iä-karbolin-2-yl/-3-(3-hydroxy-4-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndloxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3, 5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-( 3~( 2-dimetylaminoetoxy)-4-amiriof enyl) propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-nitro-4-hydroxy-5-metoxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(3-chlórfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(2-chlúr-5-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(2,6-dichlórfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3--( 4-metylaminometylf enyl) propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1.3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-metylfenyl)propen-l-ón;

(E)-N-metyl-(4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzénsulfónamid;

(E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-(3-hydroxy-4-acetylfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl/-3-(2-chlór-5-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-(2-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/-3-(3-nitro-2-piperidin-l-ylfenyl)propen-l-ón;

(h)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-b-yl)-l,3,4, 9-tetrahydro-e-karbol±n-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-1-/1-(4-izopropylfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-(S)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4. 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-1-/1-(4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

CE)-1-/1-(4-metylfenyl)-1, 3, 4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(2-chlór-5-nitrofenyl)propen-l-ón;

<E)-N-C tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3. 4-metyléndioxyfenyD-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl) propenyl/benzamid;

(E)-l-/l-(indan-5-yl)-'l. 3, 4. 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-1-/1-( 3, 4-metyléridioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolir>-2-y1/-3-(3-acetylfenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-( 2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

metylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-l,3. 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2 -yl/-3-C 4-metyl-3, 4-dihydro-2H-benzo/l, 4/oxazin-6-yl)propen-l-ón

C E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-l,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2 -yl/-3-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)propen-l-ón;

metylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzooveJ;

kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a -karbolin-2-yl/propenyl/benzoooá;

kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yI)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-rä-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

( E)-1-/1-(benzfuran-5-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

fenylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-(l-(3-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e.-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluórmetánsulfónoueJ;

(E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4. 9-tetrahydro-B-karbolin-2

-yl/—3—/4—(2-hydroxyetoxy )fenyl/propen-l-ón;

(E)-1-/1-(benzfuran-5-yl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-( 4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl/propen-l-ón;

(E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2 -yl/-3-( 2-diinety laminof enyl) propen-l-ón;

(E)-1-/1-( 3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2 -yl/-3-(2-piperidin-l-ylfenyl)propen-l-ón;

metylester kyseliny (E)—4-/3-oxo-3-/l-(benzfuran—5-yl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

kyselina (E)-4-/3-(1-benzfuran-5-yl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-oxo-propenyl/benzoová;

fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluórmetánsulfónoveJ;

(E)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2 -yl/-3-(2-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2 -yl/-3-fenylpropen-l-ún;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-1-(2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfur an-5-yl)-.1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2

-yl/-3-/4-pyrolidin-l-ylfenyl/propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2 -yl/-3-/4-imidazol-l-ylfenyl/propen-l-ón;

metylester kyseliny (E)-4-/3-/1-(2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6 -yl)-l, 3, 4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-oxoprOpenyl/benzoovej (E)-1-/1-(2,3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e -karbolin-2-y1/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1—(2,3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e -karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminometoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminometoxy)fenyl)propen-l-ón;

kyselina (E)-4-/3-/1-(2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1, 3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoová;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-(S)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-( 2-dimetylamirioetoxyf enyl) propen-l-ón;

(E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin--2-yl/-3-( 4-aminof enyl) propen-l-ón;

(E)-(S)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

(E)-(S)-1-/1-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a20

-karbolin-2-yl/-3-( 3-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-C R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-( 4-(l-( S)-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)fenyl)propen-l-ón;

C E)-C R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-(3-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-( 4-( 2-dimetylamino-l-metyletoxy ) f enyl) propen-l-ón;

( E)—1—( 1-feny1-1, 3, 4,9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl)-3-(4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)propen-l-ón;

CE)-(R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-Cl-( S)-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)fenyl)propen-l-ón;

C E)-( R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-C 2-dimetylamino-l-metyletoxy) f enyl) propen-1—ón;

(E)-(R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karboliri-2-yl/-3-( 4-( 2-dimetylaminopropoxy ) f enyl) propen-l-ón;

mety lester kyseliny (E)-4-(3-oxo-3-/l-(3, 4-fluórfenyl)-l, 3, 4, 9 -tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

(E)-(R)-/'l-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2-dietylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbol±n-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminopropoxy)fenyl)propen-l-ón;

kyselina <E)-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-fluórfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová;

( E)-( R)-1-/1-/1-C2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-( 3,4-metyléndioxyfenyl)-1. 3. 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón;

(E)-CR)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,3. 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-e-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2-dietylaminoetoxy)fenylpropen-l-ón;

(E)-1-/1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1.3.4.9-tetrahydro-B-karbolin~ -2-yl)/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)/-3-(4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón;

( E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3. 4. 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)/-3-(3-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón;

(t)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3,4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-morfolin-4-yletoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(4-(2-etylmetylamino)etoxy)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4--( 3-( dimetylamino) propenyl) f enyl) propen-l-ór (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4. 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-(3-dimetylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl)propen-l-ón;

(t)-( R)-1-( 1-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-( 4-formylfenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-propylamiriometyl) f enyl) propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-/4-( 2-dime t y laminoetylami.no) f enylpropen-l-ón (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-aminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenylpropen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-metylaminometyl)fenyl)propen-l-ón;

(E)-C R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2~yl/-3-(4-izopropylaminometyl)fenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-dimetylaminometyl)fenyl)propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-/4-( 3-dimetylaminopropoxy)fenyl/propen-l-ón;

(E)-(R)-1-/1-C2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl)propen-l-ón;

(E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl)-3-(4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl/propen-l-ón;

terc.butylester kyseliny (E)-(R)-/2-(4-(3-/1-(2, 3-dihydrobenzo furan-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/ -fenoxy)etyl/metylkarbámovej;

(E)-(R)-1-/1-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-/4-(2-metylaminoetoxy)fenyl/propen-l-ón;

a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty (napr. hydráty).

Bolo dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými selektívnymi inhibítormi špecifickej fosfodiesterázy cyklického guanozín-3’, 5'-monofosfátu. Preto môžu byt zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) terapeuticky využité a to predovšetkým pri liečení mnohých stavov, kedy je žiadúca inhibícia špecifickej fosfodiesterázy cyklického guanozín-3’, 5'-monofosfátu.

Následkom inhibície špecifickej fosfodiesterázy 5, ku ktorej dochádza pôsobením zlúčenín podľa vynálezu, je hladina guanozín-3’, 5*-monofosfátu zvýšená. Táto skutočnosť môže mať za následok zvýšenie antiagregačného účinku krvných doštičiek a ďalej antineutrofilné, antiangiospazmické, vazodilatačné, natriuretické a diuretické aktivity, rovnako ako potericializáciu účinkov relaxačného faktora odvodeného od endotelu (endothelium-derived relaxing factor (EDRF)), nitrovazodilatárov, átriového natriuretického faktora (ANF), cerebrálneho natriuretického peptidu (brairi riatriuretic peptide (BNP)), natriuretického peptidu typu C (CNP) a endotelovo dependentných relaxačných činidiel (endothelium-dependent relaxing agents), napr. bradykinínu, acetylcholínu a 5-HT _x. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) sú tak využiteľné pri liečení mnohých chorôb, vrátane stabilnej, nestabilnej, variantnej (Prinzmetalovej) angíny, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, chronickej obštrukčnej choroby bronchopulmonálnej, pravostrannej srdcovej dekompenzácie, obličkového zlyhania, aterosklerózy, stavov zníženej priechodnosti krvných ciev (napr. stavov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike), periferálnej vaskulárnej choroby, vaskulárnej choroby, vrátane Raynaudovej choroby, zápalových chorôb, cievnej mozgovej príhody, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu, erektilnej dysfunkcie a chorôb charakterizovaných poruchou črevnej inotility Cnapr. syndrómu dráždivého hrubého čreva).

Vynález zahrnuje ako profylaxiu, tak aj liečenie už prepuknutých chorôb.

Vynález takisto zahrnuje podávanie ako samotnej zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl) alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo solvátu, tak aj podávanie farmaceutickej kompozície obsahujúcej akékoľvek množstvo tejto zlúčeniny.

Vynález tak zahrnuje použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl) pri liečení stabilnej, nestabilnej, variantnej CPrinzmetalovej) angíny, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, chronickej obštrukčnej choroby bronchopulmonálnej, pravostrannéj srdcovej dekompenzácie, obličkového zlyhania, aterosklerózy, stavov zníženej priechodnosti krvných ciev Cnapr. stavov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike), periferálnej vaskulárnej choroby, vaskulárnej choroby, vrátane Raynaudovej choroby, zápalových chorôb, cievnej mozgovej príhody, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu, erektilnej dysfunkcie a chorôb charakterizovaných poruchou črevnej motility Cnapr. syndrómu dráždivého hrubého čreva).

Takisto vynález zahrnuje použitie zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl) pre výrobu liečiva na liečenie stabilnej, nestabilnej, variantnej C Prinzmetalove j) angíny, hyperterizie, pľúcnej hypertenzie, chronickej obštrukčnej choroby bronchopulmonálnej, pravostrannej srdcovej dekompenzácie, obličkového zlyhania, aterosklerózy, stavov zníženej priechodnosti krvných ciev Cnapr. stavov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike), periferálnej vaskulárnej choroby, vaskulárnej choroby, vrátane Raynaudovej choroby, zápalových chorôb, cievnej mozgovej príhody.

bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu, erektilnej dysfunkcie a chorôb charakterizovaných poruchou črevnej motility Cnapr. syndrómu dráždivého hrubého čreva).

Vynález zahrnuje spôsob liečenia stabilnej, nestabilnej, variantnej CPrinzmetalovej) angíny, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, chronickej obštrukčnej choroby bronchopulmonálnej, pravostrannéj srdcovej dekompenzácie, obličkového zlyhania, aterosklerózy, stavov zníženej priechodnosti krvných ciev Cnapr. stavov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike), periferálnej vaskulárnej choroby, vaskulárnej choroby, vrátane Raynaudovej choroby, zápalových chorôb, cievnej mozgovej príhody, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu, erektilnej dysfunkcie a chorôb charakterizovaných poruchou črevnej motility (napr. syndrómu dráždivého hrubého čreva), ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom ¢1) človekovi alebo zvieraťu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané akýmikoľvek bežnými spôsobmi, napr. perorálne, bukálne, sublingválne, rektálne, vaginálne, nazálne, topicky alebo parenterálne (vrátane podania intravenózneho, intramuskulárneho, subkutánneho a intrakoronárneho). Všeobecne je najvýhodnejšie podanie perorálne.

Pri liečení alebo profylaxii vyššie uvedených chorôb sa obvykle pre ľudského dospelého pacienta s hmotnosťou 70 kg denné perorálne dávky zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) pohybujú v rozmedzí od 0,5 mg do 800 mg. Dospelému pacientovi sú tak raz alebo niekoľkokrát denne podávané tablety alebo tobolky obsahujúce 0, 2 až 400 mg účinnej zložky vo vhodnom farmaceutický prijateľnom vehikulu alebo nosiči. Dávky pre intravenózne, bukálne a sublingválne podanie sa podľa potreby obvykle pohybujú v rozmedzí od 0,1 mg do 400 mg na jednotkovú dávku. V praxi lekár urči konkrétne dávkovanie v závislosti od potrieb pacienta a to s ohľadom na jeho vek, hmotnosť a individuálne reakcie na dané liečenie. Vyššie uvedené dávkovanie má len ilustratívny charakter a uvedené dávky môžu byť vyššie či nižšie v závislosti od individuálnych potrieb jednotlivého pacienta bez toho, aby tým bol prekročený rozsah vynálezu.

Pri použití, v humánnej medicíne môžu byť zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) podávané samostatne, avšak sú všeobecne podávané v zmesi s farmaceutickým nosičom, ktorý je zvolený s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a štandardnú farmaceutickú prax. Zlúčenina s všeobecným vzorcom Cl) môže byť tak napr. podávaná perorálne, bukálne alebo sublingválne vo forme tabliet obsahujúcich vehikulum, napr. škrob alebo laktózu, alebo vo forme toboliek alebo vo forme elixírov alebo suspenzii obsahujúcich ochuťovacie alebo farbiace činidlá. Takéto kvapalné prípravky môžu byť vyrobené s farmaceutický prijatelnými aditívami, napr. suspendačnými činidlami Cnapr. metylcelulóza, semisyntetický glycerid, napr. uitepsol alebo zmes glyceridov, napr. zmes oleja marhuľových jadier a PEG-6 esterov alebo zmes PEG-8 a glyceridov kyseliny kaprylovej/kaprínovej). Zlúčenina s všeobecným vzorcom CD môže byť takisto podaná parenterálne, napr. intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intrakoronárne. Pre parenterálne použitie je najlepšie použiť zlúčeninu podľa vynálezu vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie zložky, napr. soli alebo monosacharidy Cmarinitol, glukózu), za vzniku roztoku izotonického s krvou.

Vynález ďalej zahrnuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu s všeobecným vzorcom CD spoločne s jej farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Vynález takisto zahrnuje spôsob výroby farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu s všeobecným vzorcom CD, ktorý zahrnuje zmiešanie zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

Zlúčenia s všeobecným vzorcom CI) môže takisto byť použitá v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, ktoré môžu byť účinné pri liečení vyššie uvedených chorobných stavov. Vynález tak tiež zahrnuje kombinovaný prípravok zlúčeniny s všeobecným vzorcom <I) s iným terapeuticky účinným činidlom.

Uvedený výraz kombinovaný prípravok je obvykle vo forme farmaceutického prípravku a tak farmaceutické kompozície obsahujúce vyššie uvedený kombinovaný prípravok patria spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom do rozsahu vynálezu.

Jednotlivé komponenty takéhoto kombinovaného prípravku môžu byt ďalej podávané buď sekvenčne alebo simultánne v oddelených farmaceutických prípravkoch.

Odborníkovi v odbore je pritom známe dávkovanie príslušných používaných terapeutických činidiel. ktoré sú podávané v kombinácii so zlúčeninou s všeobecným vzorcom Cl).

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl) môžu byt vyrobené v odbore známymi metódami a to pri použití nasledujúcich postupov, ktoré takisto patria do rozsahu vynálezu. V nižšie uvedených výrobných postupoch majú, ak nie je uvedené niečo iné, výrazy R°, R¹, R², R³ a R* vyššie uvedené významy.

Vynález zahrnuje výrobný postup CA) na výrobu zlúčeniny s všeobecným vzorcom Cl), ktorý zahrnuje reakciu zlúčenín s všeobecným vzorcom CII) so zlúčeninou s všeobecným vzorcom CIII)

(II)

pričom X predstavuje hydroxylovú skupinu alebo halogénovú skupinu.

Výhodne reakcia prebieha v prítomnosti 1, 3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) alebo l-C3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) a l-hydroxybenzotriazolu (HOBT) vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napr. dimetylformamide (DľlF) alebo dichlórmetáne CDCPD a to počas niekoľkých hodín, napr. od 8 hodín do 2 dní.

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) môžu byť vyrobené ako jednotlivé enantioméry z príslušných enantiomérov s všeobecným vzorcom (II) alebo ako racemická zmes z príslušnej racemickej zlúčeniny s všeobecným vzorcom ζII). Jednotlivé enantioméry zlúčenín podľa vynálezu môžu byť vyrobené z racemátov štiepením a to v obore známymi postupmi, ktorými sa oddeľujú racemické zmesi na jednotlivé konštitučné enantioméry, napr. pri použití vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie na chirálnom stĺpci C napr. Hypersil naftylinočovina) alebo pri použití separácie soľou diastereoizomérov.

Zlúčenina s všeobecným vzorcom (II) môže byť vyrobená Pictet-Spenglerovou cyklizáciou medzi tryptamínovým derivátom s všeobecným vzorcom (IV) a aldehydom s všeobecným vzorcom (V) ^R‘-W (IV)

Reakcia rozpúšťadle.

môže napr, dichlórmetáne) alebo byť výhodne uskutočňovaná vo vhodnom halogénderiváte uhľovodíka (napr. v aromatickom uhľovodíku (napr. toluéne) a to v kyslom prostredí (napr. kyseline trifluóroctovej (TFA)). Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote od 20 °C do teploty varu pod spätným chladičom, pričom v jednom stupni vzniká s všeobecným vzorcom (II). Reakcia môže takisto v rozpúšťadle, napr. aromatickom uhľovodíku (napr. zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom,

Dean-Starkovej aparatúry na zachytávanie zlúčenina prebiehať toluéne), prípadne pri použití vzniknutej vody.

Reakciou vznikajú racemické zlúčeniny s všeobecným vzorcom (II). Enantioméry môžu byť získané štiepením s N-acetylleucínom pri použití frakčnej kryštalizácie zo zmesi EťOAtľleOH ako rozpúšťadla. (R)- a (S)-enantioméry môžu byť izolované ako soli, pričom záleží na tom, čí bol ako východisková látka použitý N-acetyl-(D)-leucín alebo N-acetyl-(L)-leucín.

Zlúčeniny s všeobecnými vzorcami (IV) a (V) sú bežne komerčne dostupnými látkami alebo môžu byť vyrobené bežnými syntetickými postupmi popísanými v príkladovej časti tohoto vynálezu.

Zlúčenina s všeobecným vzorcom (III) môže byť vyrobená z príslušného aldehydu s všeobecným vzorcom (VI)

výhodne pri použití Uittigovej reakcie a následnej bázickej hydrolýzy.

Zlúčenina s všeobecným vzorcom (III) môže byt prípadne vyrobená zo zlúčeniny s všeobecným vzorcom (VI) Knoevenhagelovou reakciou v prostredí kyseliny malónovej.

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom (VI) môžu byt vyrobené zo známych príslušných alkoholov, nitrilov alebo halogénderivátov a to pri použití štandardných postupov organickej syntézy.

Všeobecným postupom (B) môžu byt zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) prevedené na alternatívne zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), pričom sa použijú bežne interkonverzné metódy, ktoré sú takisto uvedené v príkladovej časti tohoto vynálezu.

Zlúčeniny padla vynálezu môžu byt izolované spoločne s molekulami rozpúšťadla kryštalizáciou z príslušného rozpúšťadla alebo jeho odparením.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčenín s všeobecným vzorcom (I), ktoré obsahujú bázické centrum, môžu byt vyrobené všeobecne známymi postupmi. Roztok voľnej bázy môže napr. reagovať s vhodnou kyselinou a vzniknutá soľ môže byt izolovaná filtráciou alebo vákuovým odparením rozpúšťadla reakcie. Farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami môžu byt získané podobným spôsobom a to reakciou roztoku zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I) s vhodnou bázou. Obidva tieto soli môžu byt získané alebo interkonvertované pri použití ionexovej živice.

Vynález teda zahrnuje tiež spôsob výroby zlúčeniny s všeobecným vzorcom CD alebo .jej soli alebo jej solvátu C napr. hydrátu), ktorý zahrnu je vyššie uvedené výrobné stupne C A) alebo C B) a potom

i) vznik soli; alebo ii) vznik solvátu Cnapr. hydrátu).

Príklady realizácie vynálezu

V nasledujúcej časti sú použité tieto skratky:

DMSC.I Cdimetylsulfoxid); NBS CN-brómsukcínimid); THF Ctetrahydrofurán); TFA C kyselina trifluóroctová); PTSA C kyselina p-toluénsulfónová); AIBN C 2,2’-azobisizobutyronitril) a TBDMSCI C terc.butyldimetylsilylchlorid).

Medziprodukt 1 l-Fenyl-2, 3, 4,9-tetrahydro-lH-a-karbolín

Roztok tryptamíriu C15 g, 94,0 mmol) a benzaldehydu CIO, 9 g, 1,1 ekv.) v dichlórmetáne C 800 ml) reaguje: s kyselinou trifluóroctovou C15 ml, 2 ekv.). Vzniknutá zmes sa 1 deň pri teplote okolia mieša a potom sa neutralizuje na pH 7 nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Po filtrácii a zahustení do sucha sa pevný podiel rekryštalizuje z 2-propanolu za vzniku požadovanej zlúčeniny C11,0 g, 47%) vo forme bielych kryštálikov. T.t. 175-177 °C.

Medziprodukt 2 l-C4-Metoxyfenyl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-a-karbolin

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu C15 g, 94,9 mmol), 4-metoxybenzaldehydu C12, 9 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej C14,6 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny C20, 9 g, 80%) vo forme hnedastého prášku. T.t. 131 °C.

Medziprodukt 3

1—(4—Nitrofenyl)—2,3,4.9-tetrahydro-lH-e-karbolin

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu C2,0 g, 12,5 mmol), 4-nitrobenzaldehydu ¢1,88 g, 1 ekv.) a kyseliny trifluúroctovej <1,9 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny <3,1 g, 86%) vo forme žltého prášku. T.t. 190 °C.

Medziprodukt 4 l-<4-Trifluórmetoxyfenyl)-2,3, 4, 9-tetrahydro-lH-B-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví. podobným spôsobom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu <2,0 g, 12,5 mmol), 4--trif luórmetoxybenzaldehydu <2,4 g, 1 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej <1,9 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny <1,6 g, 38%) vo forme bieleho prášku. T.t. 68-69 °C.

Medziprodukt 5 l-<4-Chlorenyl)-2, 3,4,9-tetrahydro-lH-e-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu <5,0 g, 30 mmol), 4-chlórbenzaldehydu <4,6 g, 1 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej <4,6 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny <4,16 g, 49%) vo forme bieleho prášku. T.t. 161 °C.

Medziprodukt 6 l-C4-Metylfenyl)-2, 3,4,9-tetrahydro-lH-s-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt la to pri použití tryptamínu <1,0 g, 6,2 mmol),

4-metylbenzaldehydu (0,74 g, 1 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej (1 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny (1,6 g, 100%) vo forine bieleho prášku. T.t. 207-209 °C.

Medziprodukt 7 l-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-a-karbolin

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu (20,0 g, 120 mmol), 3,4-metyléndioxybenzaldehydu (20,6 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej (18 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny (22 g, 60%) vo forme bielych kryštálikov (po rekryštalizácii z etanolu). T.t. 178 °C.

Medziprodukt 8

Metylester kyseliny 4-C2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-e-karbolin-l-yl)benzoovej

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu (2,8 g, 17,4 mmol), metylesteru kyseliny 4-f ormylbenzoove j (2,87 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej (2,7 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny (0, 5 g, 9%) vo forme bielych kryštálikov (po rekryštalizácii z izopropanolu vo vode). T.t. 179 °C.

Medziprodukt 9 l-Indan-5-yl-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-e-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu (1,28 g, 8,0 mmol), indán-5-karboxaldehydu (1,3 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej (1,2 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,36 g, 14%).

^lH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃, hodnoty delta)

7, 6 (s, 1H)		6, 9-7, 2	(m.	61-1)	5, 1	(s,	1H)
3,3-3-4 (m,	1H)	2, 9-3, 1	(m,	1H)	2, 7-	-2, 9	(m, 6H)
1, 9-2, 2 ( q,	2H) .

Medziprodukt 10 l-(2, 3-Dihydroberizfuran-5-yl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-a-karbolín

Táto zlúčenina sa priprav! postupom, ktorý má dva stupne. Roztok tryptamínu (32,4 g, 0,2 mmol) a 2, 3-dihydrobenzfurán-5-karboxaldehydu (30,0 g, 1 ekv.) v toluéne (1,0 1) sa zahrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po odstránení 4 ml vody a odparení toluénu sa pevný podiel rozpusti v dichlórmetáne (1,0 1) v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej (31 ml, 2 ekv.). Vzniknutá zmes sa pri teplote okolia počas 16 hodín mieša. Potom sa pridá 1 1 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organický roztok sa vákuovo odparí. Rekryštalizáciou zo zmesi DCM:iPr_s0 (2:30) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (80% výťažok).

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (COC1₃, hodnoty delta)

7.6 (s, 1H)

6.7 (d, 1H) 3,3-3,45 (m, 1H)

7,5-7,6 (m, 1H) 5, 1 (s. 11-1) 3,05-3,2 (t, 3H)

7-7,3 (m, 5H) 4,5-4,6 (t, 21-1) 2,7-3,0 (m, 2H)

Medziprodukt 11 l-(4-Izopropylfenyl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-B-karbolin

Táto zlúčenina medziprodukt 1 a to pri 4-izopropylbenzal.dehydu trifluóroctove j ( 4, 8 ml, (5,9 g, 67%) vo forme z iPr₂0). T.t. 146 °C.

postupom ako g, 31, 2 mmol), a kyseliny sa pripraví podobným použití tryptamínu (5. 0 (5,08 g, 1,1 ekv.) ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny bielych kryštálikov (po rekryštalizácii

Medziprodukt 12

1-(2,3-Benzfuran-5-yl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-a-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu (2,27 g, 14,1 mmol), 2, 3--benzfurán-5-karboxaldehydu (2,1 g, 1 ekv.; pripravený postupom popísaným Dornom a kol. v EP 481671A1) a kyseliny trifluóroctovej (2,2 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny (3,0 g, 742) vo forme bielych kryštálikov (po rekryštalizácii z cyklohexánu). T.t. 134-136 °C.

Medziprodukt 13 l-(2, 3-Dihydrobenzo/l, 4/diox±n-6-yl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-e-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu (4,92 g, 30,7 mmol), 2, 3-dibenzo/l, 4/dioxin-6-karboxaldehydu (5,05 g, 1,0 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej (5,0 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny (7.05 g, 752) vo forme bielych kryštálikov (po rekryštalizácii z iPr-jO) . T. t. 144 °C.

Medziprodukt 14

1—(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-e-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt la to pri použití tryptamínu (4,80 g, 30,0 mmol), 3-fluór-4-metoxyberizaldehydu (4,86 g, 1,05 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej (4,6 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny (5,2 g, 592) vo forme bielych kryštálikov. T.t. 68 °C.

Medziprodukt 15 l-(3, 4-Difluórfenyl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-B-karbolin

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití tryptamínu <5,4 g, 33,5 mmol), 3, 4-difluórbenzaldehydu C5,0 g, 1,05 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej <5,2 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny <7,8 g, 82%) vo forme bielych kryštálikov. T.t. 151 °C.

Medziprodukt 16 l-<3, 4-l*letyléndioxyfenyl)-6-fluúr-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-e-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 1 a to pri použití 4-fluórtryptamínu <1,58 g, 8,9 mmol), 3, 4-metyléndioxybenzaldehydu <1,47 g, 1,1 ekv.) a kyseliny trifluóroctovej <1,4 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny <2,34 g, 85%) vo forme bielych kryštálikov. T.t. 172 °C.

Elementárna analýza pre C _{x e},H _{:L s}FN_sfJ₂:

	C<%)	H<%)	M(%)
Vypočítané:	69, 97	4, 87	6, 12
Zistené:	69, 47	4, 85	6. 23.

Medziprodukt 17

1- <2-Chlórfenyl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-e-karbolín

Táto zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt la to pri použití tryptamínu <1,0 g, 6,2 mmol),

2- chlórbenzaldehydu <0,7 ml, 1,0 ekv.) a kyseliny trif luóroctovej <1,0 ml, 2 ekv.) za vzniku požadovanej zlúčeniny <1,2 g, 69 %) . ¹H-Nukleárne magnetickorezonaričné spektrum

CCDCls, hodnoty delta)

7, 6 (s.	1H)		7,	45 <d,	1H)	7,40 (d, 1H)
6, 9-7, 2	< m,	6H)	5,	6 (s,	1H)	3,2-3,0 (m, 2H)
2, 9-2, 7	< m.	2H)	2,	4 < s.	1H) .

Medziprodukt 18 (S)--1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-B-karbolín

Požadovaná zlúčenina sa pripraví rozpustením príslušného racemického amínu s N-acetyl-(L)-leucinom (Sigma) v metanole a následnou rekryštalizáciou z metanolu. Reakciou suspenzie rekryštalizovaného materiálu v dichlórmetáne s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného vzniká enantiomerne čistý (S)-1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-e-karbolin vo forme béžových kryštálikov (výťažok 55 %) . T.t. 173 °C.

Elementárna analýza pre C j. _ΘΗ _{x 6}N₂()2.0, 35H₂.0 s

CC 30 H(3O

Vypočítané ·. 72, 39 5, 64

Zistené ·. 72, 35 5, 44

N(%) 9, 38 9, 1 /^/0^-^=-35 (c=0, 53 MeOH).

Medziprodukt 19 (R)-1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-a-karbolín

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 18: rozpustením príslušného racemického amínu s N-acetyl-(D)-leucinom (Sigma) v metanole a následnou rekryštalizáciou z metanolu. Reakciou suspenzie rekryštalizovaného materiálu v dichlórmetáne s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného vzniká enantiomerne čistý (R)-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-e-karbolín vo forme

bielych kryštálikov (výťažok Elementárna analýza pre 01θΗ	59 %). T.t.	92-94 °l
CC 30	H(X)	NC3O
Vypočítané: 73, 72	5, 52	9, 58
Zistené: 73, 72	5, 52	9. 52

/q!/_d ²¹=34 (c=0, 50, MeOH).

Medziprodukt 20 (R)-1-(2, 3-Dihydroberizfuran-5-yl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-e38

-karbolíη

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 18: rozpustením príslušného racemického amínu s N-acetyl-(D)-leucínom (Sigma) v zmesi NeOHsEtOAc a následnou rekryštalizáciou z metanolu. Reakciou suspenzie rekryštalizovaného materiálu v dichlórmetáne s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného vzniká enantiomerne čistý (R)-1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-B-karbolín vo forme bielych kryštálikov (výťažok 55 %) . T.t. 98-99 °C.

Elementárna analýza pre C_x^H_xsN_aO.O, 15H-.CJ:

	C(%)	HCX)	N(Z)
Vypočítané;	77, 87	6, 29	9, 56
Zistené:	77, 83	6. 33	9, 44

/oŕ/₀ ^ai=42 (c=0, 50, MeOH).

Medziprodukt 21 (S)-1-(4-2, 3—Dihydrobenz(b)furán)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-B-karbolín

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 18: rozpustením príslušného racemického amínu s N-acetyl-(L)-leucínom (Sigma) v zmesi MeOHxEtOAc a následnou rekryštalizáciou z metanolu. Reakciou suspenzie skryštalizovaného materiálu v dichlórmetáne s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného vzniká enantiomerne čistý (S)-1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-2, 3, 4, 9-tetrahydro-lH-B-karbolín vo forme svetložltého prášku (výťažok 45%). T.t. 175 °C.

Elementárna analýza pre C_x9.H_xsN_aO. 1, OH_aOs

	CC 30	H(%)	N(X)
Vypočítané:	74, D	6, 54	9, 08
Zistené:	74, 01	5, 88	8, 92
(c=í	ľ), 50, MeOH) .

Medziprodukt 22

Kyselina C E)-3-C 4-ureidofenyl)akrylová

Miešaný roztok kyseliny C E)-3-C 4-amiriof enyl) akrylove j Cl, 0 g, 5,0 mmol) a izokyanátu draselného C2, 0 g, 5 ekv.) sa v zmesi vody a kyseliny octovej C 50 ml) zahrieva počas 12 hodiri na teplotu 100 °C. Po ochladení sa vyzráža biely, pevný podiel. Po filtrácii, premytí filtračného koláča zmesou vody a metanolu a vákuovom vysušení vzniká požadovaná zlúčenina CO, 82 g, 80 %) vo forme bieleho pevného produktu. T.t. menej ako 350 °C.

Medziprodukt 23

Kyselina C E)-3-C 4-acetylaminofenyl)akrylová

Miešaný roztok N-C4-formylfenyl)-N-metylacetamidu C 1,0 g, 5,64 mmol), kyseliny malónovej C 1,06 g, 1,8 ekv.) a piperidínu CO,1 g, katalyt. množstvo) v pyridíne C3, 5 ml) sa počas 12 hodín zahrieva na teplotu 60 °C. Prevedením vzniknutej zmesi do IN kyseliny chlorovodíkovej vznikla zrazenina, ktorej filtrácia poskytla požadovanú zlúčeninu C1,2 g, 98 %) vo forme bieleho pevného produktu. T.t. 213-215 ^C,C.

Elementárna analýza pre CuaHisNOg.O, 2H_a0

CC%)	HC%)	NC%)
Vypočítané s 64, 68	6, 06	6, 29
Zistené: 64, 43	6, 18	6, 36
N-C 4-Formylfenyl)-	-N-metylacetamid	< 1. 0 g

forme olejovitého produktu z N-C4-formylfenyl)acetamidu C 2,0 g,

12,2 mmol) v tetrahydrofuráne v prítomnosti jódmetáriu C 1,2 ml, 1,5 ekv.) a hydridu sodného CO, 73 g, 1,5 ekv., 60% v minerálnom oleji).

ⁱH-Nukleárne magnetickorezonančrié spektrum CCOC1₃, hodnoty delta)

2,0 C s, 3H) 3,4 C s. 3H) 7,4 C d, 2H)

8, 0 C d, 2H) .

Medziprodukt 24

Kyselina ( E)-3-/4-(2-metoxyetylkarbamoyl)fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23. pričom východiskovou látkou .je

4-formyl-N-(2-metoxyetyl)benzamid. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 57 %) . T.t. 205 **C.

4-Formyl-N-(2-metoxyetyl)benzamid (158 mg, 48 %) sa získa oxidáciou 4-hydroxymetyl-N-(2-metoxyetyl)benzamidu (330 g, 1,6 mmol) v dichlórmetáne za prítomnosti oxidu manganičitého (3,0 g, 22 ekv.) ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 ľlHz, hodnoty delta)

9.9 (s, 1H) 7,8 (s, 4H) 6.8 (s, 1H)

3,4-3,6 (m, 4H) 3.2 (s, 3H) .

4-Hydroxymetyl-N-(2-metoxyetyl)benzamid (330 g, 14 %) sa získa ako olejovitý produkt (Rf = 0,7, zmes DCMsMeCJH (9:1)) reakciou kyseliny 4-( hydroxymetyDberizoovej (1,0 g, 6,5 mmol) s 2-metoxyetylamíriom (0,6 ml, 6,5 mmol) za prítomnosti Et₃N (0,95 ml, 1,0 ekv.), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDCI) (1,2 g, 1,0 ekv.) a 1-hydroxybenztriazolu (HOBT) (0,88 g, 1,0 ekv.).

Medziprodukt 25

Kyselina (E)-/4-(2-dimetylamirioetoxy)fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou .je 4-( 2-dimetylaminoetoxy)benzaldehyd. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 100 %) . T.t. 243 °C.

4-(2-Dimetylaminoetoxy)benzaldehyd (20,6 g, 65 %) sa získa alkyláciou 4-hydroxybenzaldehydu (20 g, 164 mmol) v dimetylformamide (DMF) dimetylaminoetylchloridom (144 g, 8 ekv.) a uhličitanom draselným <24,0 g, 1,1 ekv.) teplote 80 ^OC.

^;LH-Nukleárne magnetiekorezonančné spektrum CCDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

9.85 < s, 1H) 7,9-7,8 C d, 2H)

4,2 C t, 2H) 2,7 <t, 2H) počas 16 hodín pri

7.0-6,9 C d, 2H) 2,3 C s, 6H) .

Medziprodukt 26

Kyselina < E)-3-/4-C 2-morfolin-4-yletylkarbamoyI)fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou .je 4-formyl-N-< 2-morfolin-4-yletyl)benzamid. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme gumovitého produktu.

4-Formyl-N-C2-morfolin-4-yletyl)benzamid ¢0,14 g, 55 %) sa získa oxidáciou 4-hydroxymetyl-N-< 2-morfolin-4-yletyl)benzamidu <0,24 g, 0,9 mmol) s oxidom mariganičitým <1,73 g, 20 mmol). ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 l*IHz, hodnoty delta)

C s, 1H) 7,9 < s, 4H) 6,8 C s. 1H)

3,5 <t, 5H) 2,6 <t, 2H) 2,3 <m, 5H) .

4-Hydroxymetyl-N-C2-morfolin-4-yletyl)benzamid <240 mg, 14 %) sa získa ako bezfarebný olejovitý produkt CRf = 0,6, zmes DCMsMeOH ¢9:1)) reakciou kyseliny 4-<hydroxymetyl)benzoovej <1,0 g, 6,5 mmol) s morf olínetylamínom <0,85 g, 1,0 ekv.) za prítomnosti Et₃N <0,95 ml, 1,0 ekv.), EDCI <1,2 g, 1,0 ekv.) a HOBT <0,88 g, 1,0 ekv.).

Medziprodukt 27

Kyselina <E)-3-<4-cyklohexylkarbamoylferiyl)akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je N-cyklohexyl-442

-formylbenzamid. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 54 Z). T.t. 214 °C.

N-Cyklohexyl-4-formylbenzamid (0,5 g, 60 Z) sa získa oxidáciou N-cyklohexyl-4-( hydroxymetyl) benzamidu (1,0 g, 4,29 mmol) s oxidom manganičitým (0,2 g, 22 ekv.) ako biely prášok. T.t. 163 °C.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

10,0 (s, 1H)

4,1 (m, 1H)

2,1-1,9 (m, 2H)

7, 95 (s, 4H) 3,9-3,7 (m, 3H) 1,8-1,7 (m, 2H) .

6, 6 (s. 1H) 3,4-3,3 (m, 1H)

N-Cyklohexyl-4-(hydroxymetyl)benzamid (1,0 g, 66 Z) sa získa vo forme bielych kryštálikov reakciou kyseliny 4-(hydroxymetyl)benzoovej s cyklohexinamínom (0,75 ml, 1,0 ekv.) za prítomnosti Et₃N (0,95 ml. 1,0 ekv.), EDCI (1,2 g, 1,0 ekv.) a HOBT (0,88 g, 1,0 ekv.). T.t. 185 °C.

’Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃, 250 l*IHz, hodnoty delta)

7, 8-	-7, 7	(d.	2H)	7,	5-	-7. 4	(d, 2H)	6,	8	(s	:, 1H)
4, 8	(s,	2H)		4,	2	(m,	1H)	4,	0-	-3,	75 (m, 2H)
3, 4-	-3, 3	( m.	1H)	2,	7	(m,	1H)	2,	0-	1,	9 (m, 2H)
1, 6	(m.	1H)		1.	1	(m.	1H) .

Medziprodukt 28

Kyselina (t)-3-/4-/(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)karbamoyl/fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4-formyl-M-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 49 Z). T.t. 215 °C.

4-Formyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid (0,36 g, 50 Z (Rf = 0,3, zmes DCM:MeOH)) sa pripraví vo forme olejovitého produktu oxidáciou 4-hydroxymetyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl) benzamidu (0,72 g, 3,0 mmol) s oxidom manganičitým (0,36 g, 22 ekv.).

4-Hydroxymetyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)benzamid ( 0, 72 g, 46 %) sa ziska vo forme bezfarebného oleja (Rf = 0,6, zmes DCMsMeOH (9:1)) reakciou kyseliny 4-(hydroxymetyl)benzoovej (1,0 g, 6, 5 mmol) s tetrahydrofuran-2-ylmetylamínom (0, 67 ml, 1, 0 ekv.) za prítomnosti Et₃N (0,95 ml, 1,0 ekv.), EDCI (1,2 g, 1,0 ekv.) a HOBT (0,88 g, 1,0 ekv.).

Medziprodukt 29

Etylester kyseliny (E)-1-/4-(2-karboxyvinyl)benzoyl/piperidí.n-4-k arboxylovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je kyselina

1—(4~formylbenzoyl)piperidín-4-karboxylová. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 46 %) . T.t. 165 ^ο0.

Etylester kyseliny l-(4-formylbenzoyl)piperidín-4-karboxylovej (960 mg, 49 %) (Rf = 0,6, zmes DCMxMeOH (95:5)) sa získa ako olejovitý produkt oxidáciou etylesteru kyseliny l-(4-hydroxymetylbenzoyl)piperidín-4-karboxylovej (2,0 g, 6,8 mmol) s oxidom manganičitým (13,1 g, 22 ekv.).

‘H-Nukleárne magnetiekorezonančné spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

10, c	) (s.	1H)	7,	9	(d,	2H)	7, 5	( d,	2H)
4, 5	(d.	1H)	4,	1	(q.	2H)	3, 6	( d.	1H)
3, 1	( br	s, 2H)	2,	5	(m.	1H)	2, 1-	-1, 6	(m, 4H)
1, 2	(t,	3H) .

Etylester kyseliny l-(4-hydroxymetylbenzoyl)piperidin-4-karboxylovej (1,9 g, 100 %) sa získa vo forme bezfarebného oleja (Rf = 0,1, zmes DCMxMeOH (95:5)) reakciou kyseliny 4-(hydroxymetyl)benzoovej (1,0 g, 6,5 mmol) s etylesterom

kyseliny 4-piperidín-4-karboxyloveJ (1	ml	•9	6, 5	mmol)
prítomnosti Et3N (0,95 ml, 1,0 ekv.) EDC1	(1,	2 í	í, 1,	0 ekv.
HOBT (0,88 g, 1,0 ekv.).
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum
(CDCls, 250 Ml-lz, hodnoty delta)
7,2 (s, 4H) 4,5 (s, 2H)		4, 3	( br	s, 1H)
4,1 (q, 2H) 3,6 (br s, 1H)		3, 0	(t.	2H)
2,5 (m, 1H) 2,1-1,6 (m, 4H)		1, 2	(t.	3H) .

Medziprodukt 30

Kyselina C E)-3-C 4-etaxykarbonylmetylfenyl)akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou Je etylester kyseliny (4-formylfenyl)octovej. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého gumovitého produktu (výťažok 52 %).

¹H-Nukleárne magnetiek or ezoriančné spektrum (GDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

7,8-7,6 (m, 3H) 7,4-7,3 (d, 2H) 6,9-6,8 (d, 1H)

4,1-3,9 (q, 2H) 3.55 (s, 2H) 1,2 (t, 3H) .

Etylester kyseliny 4-( postupom popísaným Biagim, G. Sc., 1988, 43, str. 597-611.

4-formylfenyl)octovéJ Livim, 0. a Verugim, E.

sa pripraví Farmaco-Ed.

Medziprodukt 31

Etylester kyseliny (E)-1-/4-(2-karboxyvinyl)fenyl/piperidín-4-karboxylovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou Je etylester kyseliny l-(4-formylfenyl)piperidín-4-karboxylovej. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 86 %). T.t. 212 °C.

Elementárna analýza pre Ci₇H_aiNO<.0, 15H_a0s

C<%)

H<%)

N<%)

Vypočítané s 66, 71 Zistené: 66, 77

7, 01 7, 01

4, 58 4, 78

Etylester kyseliny l-< 4-forrnylfenyl) piperidín-4-karboxy love j sa pripraví postupom popísaným Duckworthom, D. 1*1., Hindleyom, R. a Richardom, 1*1., EP 68669A1.

Medziprodukt 32

Metylester kyseliny < E)-4-C 2-karboxyviny1)-3-chlórbenzoovej

Požadovaná zlúčenina sa priprav! podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je metylester kyseliny 3-chlór-4-formylbenzoovej. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 58 %) . T.t. 221 °C.

Metylester kyseliny 3-chlór-4-formylbenzoovej <4,0 g 81 %) sa pripraví reakciou metylesteru kyseliny 4-brómmetyl-3-chlórbenzoovej <6,0 g 26 mmol) s p-toluénsulfonátom strieborným <15,0 g, 2,0 ekv.) v 100 ml DMSO za prítomnosti Et₃N <100 ml, 7 ekv.) pri teplote okolia počas 1 hodiny. Vzniknutá zmes sa schladí 100 ml vody, extrahuje 2 x 100 ml EtOAc, premyje 50 ml vody, vysuší nad síranom sodným a chromatograficky spracuje pri použití elučnej sústavy cyklohexán:EtOAc 05:5). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme olejovitého produktu (výťažok 42 %).

M-I-Nukleárne magnetlckorezonančné spektrum <CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

10, 5 < s, 1H) 7, 4 <d, 1H)

8, 1 < s, 1H) 3, 8 < s, 3H) .

7,8-7,7 <d, 1H)

Metylester kyseliny 4-brómmetyl-3-chlórbenzoovej <6,0 g, 87 %) sa získa vo forme oranžového oleja zahrievaním metylesteru kyseliny 4-metyl-3-chlórbenzoovej <5,7 g. 31 mmol) s NBS <6,4 g,

1,2 ekv.) za prítomnosti katalytického množstva 2, 2'-azobisizobutyrnitrilu <AIBN) v tetrachlórmetáne na teplotu varu pod spätným chladičom počas 12 hodín.

¹ Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

8,0 C s, 1H) 4,5 C s, 1H)

7,9-7,8 C d, 1H)

3,9 C s, 3H) .

7.45-7,35 C d, 1H)

Metylester kyseliny 4-metyl-3-chlórbenzoovej <5,7 g, 53 %) sa získa vo forme oranžového oleja zahrievaním kyseliny 4-metyl-3-chlórbenzoove j <9,9 g, 5Ei mmol) v metanole za prítomnosti kyseliny ρ-toluénsulfdnovej CPTSA) na teplotu varu pod spätným chladičom cez noc.

^lH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum < CDClis, 250 MHz, hodnoty delta)

8,0 <d, 1H) 7,85 <dd. 1H) 7,3 (d, 1H)

4.0 C s, 3H) 2,5 < s, 3H) .

Medziprodukt 33

Metylester kyseliny CE)-5-C2-karboxyviriyl)-2-chlórberizoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom ako medziprodukt 32, pričom východiskovou látkou je metylester kyseliny

2--chlór-5-f or mylbenzoove j . Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku C výťažok 76 %). T.t. 194 °C.

Metylester kyseliny 2-chlór-5-formylbenzoovej <0,6 g, 25 %) sa získa ako gumovitý produkt reakciou metylesteru kyseliny-5-brómmetyl-2-chlórbenzoovej C 3, 1 g, 11,7 mmol) s P-toluénsulfonátom strieborným <6,4 g, 1, 75 ekv.) v DMSO za prítomnosti Et₃N <1,2 ml, 7 ekv.) pri teplote okolia počas 1 hodiny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum <CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

10.0 < s, 1H) 8,4 C d, 1H) 7,9 <dd, 1H)

7,7-7,6 < d, 1H) 4,0 <s, 3H) .

Metylester kyseliny 5-brómmetyl-2-chlórbenzoovej <3,1 g, 11,7 mmol) sa získa vo forme gumovitého produktu <výťažok 45 %) zahrievaním metylesteru kyseliny 5-metyl-2-chlórbenzoovej (4,78 g, 25,9 mmol) s NBS (5,56 g, 1,2 ekv.) za prítomnosti katalytického množstva AIBN v tetrachlórmetáne na teplotu varu pod spätným chladičom počas 12 hodín.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

7.9 (s. 1H) 7,4 (br s, 2H) 4,5 (s, 2H)

3.9 (s, 3H) .

Metylester kyseliny 5-metyl-2-chlúrbenzoovej (4,78 g, 90 %) sa získa vo forme hnedého olejovitého produktu zahrievaním kyseliny 3-metyl-4--chlórberizoovej (5,0 g, 29 mmol) v metanole za prítomnosti katalytického množstva PTSA na teplotu varu pod spätným chladičom cez noc.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

7,6 (s, 1H) 7,25-7,2 (d, 1H) 7,15-7,1 (d, 1H)

3,8 (s, 3H) 2,2 (s, 3H) .

Medziprodukt 34

Kyselina (E)-(3-hydroxy-4-nitrofenyl)akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou .je 3-hydroxy-č-nitrobenzaldehyd. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výtažok 88 %) T.t. 237 °C.

Medziprodukt 35

Kyselina (E)-(3, S-dimetyl-4-hydroxyfenyl)akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 3,5-dimetyl-4-hydroxybenzaldehyd. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 94 %) T.t. 190 °C.

Medziprodukt 36

Kyselina ( E)-(3-nitro-4-hydroxy-5-metoxyfenyl)akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 3-nítro-4-hydroxy-5-Tnetoxybenzaldehyd. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 76 X) T.t. 248 °C.

Medziprodukt 37

Kyselina (E)-3-(3-nitro-2-piperidin-l-ylfenyl)akrylová sa pripraví podobným postupom ako východiskovou látkou je 2-chlór-3požadovaná zlúčenina vo forme žltého

Požadovaná zlúčenina medziprodukt 23, pričom nltrobenzaldehyd. Vzniká prášku (výťažok 100 X).

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1_S. 250 MHz, hodnoty delta)

10,3 (br s, 1H) 8,1 (d, 1H)

7,55 (dd, 1H) 7,05 (t, 4H)

2,9 (m, 2H) 1,6 (m, 6H) .

2-Chlór-3-nitrobenzaldehyd (150 mg, reakciou brómmetyl-2-chlór-3-nitrobenzénu p-toluérisulfonátom strieborným (1, 94 g, prítomnosti Et₃N (4 ml., 7 ekv.) pri hodiny.

^lH-Nukleárrie magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

10,5 (s, 1H) 8,1 (dd, 1H)

7, 5 (t, 1H) .

7,65 (dd, 1H) 6, 3 (d, 1H)

X) sa pripraví (1,0 g, 3,9 mmol) s 1,75 ekv.) v DMSO za teplote okolia počas 1

8,0 (dd, 1H) l-Brómmetyl-2-chlór-3-nitrobenzén (13,3 g, 68 X) sa získa vo forme žltého prášku zahrievaním zmesi 2-chlór-3-nitrotoluénu (10 g, 58 mmol) s NBS (10,3 g, 1 ekv.) za prítomnosti katalytického množstva AIBN v tetrachlórmetáne a teploty varu pod spätným chladičom počas 2 hodin.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 ľlHz, hodnoty delta)

7,75 Cdd. 1H) 7,55 (dd, 1H) 7.45 (m, 1H)

4,6 (s, 2H) .

Medziprodukt 38

Kyselina (E)-3-(4-metyl-3, 4-dihydro-2H-benzo/l, 4/oxazin-6-yl)akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou .je 4-metyl-3, 4-dihydro-2H-benzo/l, 4/oxazin-6-karboxaldehyd (pripravený postupom popísaným Kothom, S., Bindrom, V., Kukim, A.: Heterocycles 1994, 38, str. 5-8). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 61 2). T.t. 190 °C. Elementárna analýza pre C_lsH₁₃NO_ss

C(2) H(2) Vypočítané: 65, 74 5, 98 Zistené: 65, 85 6, 04

N(2) 6. 39 6, 33

Medziprodukt 39

Kyselina (b)

3-C2-hydroxy-5-nitrofenyl)akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou

2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd. Vzniká požadovaná zlúčenina forme žltého prášku (výťažok 11 2). T.t. 265-267 °C.

ako je vo

Medziprodukt 40

Kyselina (E)-3-/3-(trifluórmetánsulfonyloxy)fény1/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 3-formyl50 fenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (príprava: Kingsbury,

W. D., Pendrak, 1., Leber, J. D., Boehm, J. C., Mallet, B., Sarau, H. 1*1., Foley, J.J., Schinidt, DS.B., Daines, R.A.: J. I*led. Chem., 1993, 36, str. 3308-3320). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme ružových kryštálikov (výťažok 3E> %) . T.t. 107 •’C.

Medziprodukt 41

Kyselina (E)-3-/4-(trifluórmetánsulfonyloxy)fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou .je 4-formylfenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (príprava: Creary,

X. , Benage, B., Hilton, K.: J. Org. Chem., 1983, 48(17), str. 2887-2891). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 61 %) . T.t. 194 °C.

Medziprodukt 42

Kyselina (E)-3-/4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)benzaldehyd (príprava: Sakaguchi, J., Nishin, H., Ogawa, N., Iwanaga, Y., Yasuda, S., Kato, H., Ito, Y.: Chem. Phar. Bull. 1992, 40, 202-211). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu (výťažok 60 %). T.t. 183 °C.

Medziprodukt 43

Kyselina (E)-3-(4-pyrolidin-l-ylfenyl)akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je (4-pyrolidin-l-ylfenyl)benzaldehyd (príprava: Duckworth, D.M., Hindey, R., Richard, M. EP 68669A1). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého pevného produktu (výťažok 65 %). T.t. 265 °C.

Medziprodukt 44

Kyselina ( E)-3-(4-imidazol-'l-ylf enyl) akry lová

Požadovaná zlúčenina sa priprav! podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4-(2-dimetylamino-l-ylmetoxy)benzaldehyd. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 86 %) . T.t. 265 °C.

Elementárna analýza pre Ci₄Hi₉NO₃.HC1:

C<%) H(%)

Vypočítané: 58, 84 7, 05

Zistené: 58, 49 7, 08

N<%)

4, 9

5, 05

4-( 2-Dimetylamino-'l-metyletoxy) benzaldehyd C 2,1 g, 18 %) sa získa vo forme oranžového oleja zahrievaním zmesi 4-hydroxybenzaldehydu (7,0 g, 57 mmol), uhličitanu draselného (8,7 g, 1,1 ekv.) a 2-ehlórpropyldimetylamínu-hydroehloridu (13,6 g, 1,5 ekv.) v DMF na teplotu varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls. 250 MHz, hodnoty delta)

9, 7 < s.	1H)	7,	65 (d.	2H)	6, 85 (d, 2H)
4,	5	(m,	1H)	2,	5 (m.	1H)	2,3 (m, 1H)
2,	1	(m,	6H)	1,	2 (d.	3H) .

Medziprodukt 47

Kyselina C E)-3-/4-(4-metylpiperazin-l-ylfenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4-(4-metylpiperazin-l-yl)benzaldehyd (príprava: Sakai, K., Suzuki, M., Nunami, K., Yoneda, N., Onoda, Y., luasaua. Y.: Chem. Pharm. Buli., 1980, 28, str. 2384-2393). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 65 %). T.t. 223-226 °C.

Medziprodukt 48

Kyselina C E)-3-/4-(2-dimetylaminopropoxy)fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4-(2-dimetylaminopropoxy) benzaldehyd (príprava·. Mizzoni, R.H., US 3483209). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme béžového prášku (výťažok 100 %). T.t. 231 °C.

Medziprodukt 49

Kyselina (E)-3-/4-(2-morfolin-4-yletoxyfenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4-(2-morfolin-4-yletoxy)benzaldehyd (príprava: Naruto, S., Miuta, H., Sauayaina, T., Yoshida, T., Uno, H., Kawashima, K., Sohji., Y., Kadokaua, T., Nishimura, H.: J. Med. Chem. 1982, 25, str. 1240-1245).

Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 96 %). T.t. 228 °C.

Medziprodukt 50

Kyselina (E)-3-/4-/2-(etylmetylamino)etoxy/fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4-/2-(etylmetylamino)etoxy/benzaldehyd. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme béžového prášku (výťažok 73 %). T.t. 206 °C.

Medziprodukt 51

Kyselina (E)-3-/4-(3-dimetylaminopropenyl)fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zahrievaním metylesteru kyseliny (E)-3-/4-(3-dimetylaminopropenyl)fenyl/akrylovej s hydroxidom sodným (0,16 g, 2 ekv.) v 10 ml metanolu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po vákuovom odparení rozpúšťadla reakciou5 ml kyseliny chlorovodíkovej CÍN) vzniká požadovaná zlúčenina CO. 4 g. 85 %) vo forme oranžového gumovitého pevného produktu.

^lH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum CCDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

7, 6	C d.	2H)	7, 4	C d,	1H)	7, 2	C d,	2H)
6, 6	C d,	1H)	6, 4	C d,	1H)	5, 8	Cm,	1H)
3, 7	C d.	2H)	2, 6	C s,	6H) .

Metylester kyseliny C E)-3-/4-C 3-dimetylaminopropenyl)fenyl/akrylovej sa pripraví nasledujúcim spôsobom: C2-dimetylaminoetyl)trifenylfosfúniumbromid C 7. 2 g, 17,4 mmol) v 30 ml dimetylformamidu reaguje pri teplote -78 °C počas 1 hodiny s KHMDS C27 ml, 1,01 ekv., 0,51*1 v toluéne). Pri teplote -40 °C sa pridá metylester kyseliny 3-C4-formylfenyl)13,3 mmol; príprava: Syper. L., ľliochouski,

J.: Synthesis, 1984, 9, str. 747-752). Vzniknutá zmes sa pri teplote okolia počas 12 hodín mieša. Extrakciou EtOAc, vysušením nad síranom horečnatým a vákuovým odparením vzniká pevný podiel, ktorý sa chromatograficky prečistí pri použití elučnej sústavy DCM:MeC'JH ¢90:10). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme oranžového oleja C'l, 1 g, 34 %) .

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum

C CDCI3, potom po kvapkách akrylovej C 2, 54 g,

250 MHz, hodnoty	delta)
8 C d, 1H)	7, 4 C d.	2H)	7, 2	C d,	2H)
5 C d, 1H)	6, 4 C d.	1H)	5, 8	Cm,	1H)
2 Cdd, 2H)	2, 1 C s,	6H) .

Medziprodukt 52

Kyselina C E)-3-/4-( 2-C terc.butyldimetylsilanyloxy)-3-dimetylaminoproperiyl) f enyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa získa zahrievaním metylesteru kyseliny C E)-3-/4-C 2-C terc.butyldimetylsilanyloxy)-3-dimetylaminopropanyl)fenyl/akrylovej CO, 8 g, 2,03 mmol) a hydroxidu sodného

CÍN) C4 ml, 2 ekv.) v 10 ml metanole na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Požadovaná zlúčenina vo forme béžového pevného produktu <0,4 g, 60 %) vzniká po vákuovom odparení rozpúšťadla a reakcii s 5 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. T.t. 207 °C.

Metylester kyseliny C E)-3-/4-C 2-C terc.butyldimetylsilanyloxy)-3-dimetylaminopropoxy)fenyl/akrylovej <0,8 g, 40 %) sa získa vo forme žltého oleja reakciou <počas 4 hodín) metylesteru kyseliny < E)-3-/4-(3-dimetylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl/akrylove j <1,35 g, 5,13 mmol) s terc. butyldimetylsílylchloridom (TBDMSCI) <0,93 g, 6,2 mmol) v 50 ml DMF za prítomnosti imidazolu <0,84 g, 2,4 ekv.). Po vákuovom odparení sa pevný podiel nechá reagovať s DCM, premyje sa vodou, vysuší nad síranom horečnatým, odparí vo vákuu a chromatograficky prečistí pri použití elučnej sústavy DCM s MeOH.

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum <CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

7, 5	< d,	1H)	7, 3	<d,	21-1)	6, 8	C d.	2H)
6, 2	<d.	1H)	4, 0	(m.	2H)	3, 8	Cm,	1H)
3, 7	(s.	3H)	2, 4-	-2, 2	Cm, 2H)	2, 1	C s,	6H)
0, 7	<s.	9H)	0. 0	C d.	6H) .

Metylester kyseliny propoxy)fenyl/akrylovej <1,5 olejovitého produktu reakciou

C E)-3-/4-C3-dimetylamino—2-hydroxyg, 60 %) sa získa vo forme (počas 1 dňa) 4-C3-dimetylamino-2-hydroxypropoxy) benzaldehydu <2,0 g, 8,96 mmol) v 80 ml toluénu s trifenylfosforanylidénmetylacetátom <3,6 g, 1,2 ekv.) pri teplote 100 °C. Po vákuovom zahustení reaguje pevný podiel s DCM, premyje sa vodou, vysuší nad síranom sodným, vákuovo odparí a chromatograficky prečisti pri použití elučnej sústavy DCM:MeOH <95:5).

¹H-Nukleárrie magnetickorezonančné spektrum CCDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

7, 6	C d,	1H)	7. 5	C d,	2H)	7, 3	C d.	2H)
6. 3	C d,	1H)	4, 2	Cm,	1H)	4, 1	Cm,	1H)
3, 8	Cm,	3H)	3, 3	C s,	1H)	2, 8	C dd.	1H)

2, 6 (dd, 1H)

2, 4 (s, 6H) .

4-(3-Dimetylamino-2-hydroxypropoxy)benzaldehyd C 8, 2 g, 61 %) sa získa uo forme žltého oleja reakciou 4-oxiranylmetoxybenzaldehydu C6 g, 33,6 mmol); príprava: Baldwin, J.J., Hirchmann, R., Lumma, W. C., Ponticello, G. S., Sueet, C. S., Scríabine, A. : J. I*led. Chem., 1*377. 20 str. 1024-102*3) v 100 ml metanolu s dimetylamínom <34 ml, 2 ekv.). Vzniknutá zmes sa počas 2 dní mieša a zahrieva pritom na teplotu varu pod spätným chladičom. Vákuovým odparením vzniká pevný podiel, ktorý sa nechá reagovať s DCM, premyje sa solankou, vysuší nad síranom horečnatým a vákuovo odparí.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum

CCDCls. 250 MHz, hodnoty delta)

9,	7	(s.	1H)	7.	6 (d.
4,	0	(m,	31-1)	3,	6 (s,
2,	3	C dd,	1H)	2,	25 (s.

2H)

1H)

6H) .

7, 0 (d, 2H) 2.5 Cdd, 11-1)

Medziprodukt 53

Kyselina ( E) -3-/4-( 2-dimetylaminoetylamino) feriyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4--/2-( dimetylaminoetyl)amino/benzaldehyd (príprava: Klaus, M., Mohr, P., Uleiss, E.: EP 331983 A2) . Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme olejovitého produktu (výťažok 100 %).

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

7, 5	(d.	1H)	7. 2	(d,	2H)	6, 5	(d,	2H)
6. 1	(d,	1H)	4, 6	(s,	1H)	3. 0	(m,	2H)
2, 5	(t.	2H)	2, 2	(s,	6H) .

Medziprodukt 54

Kyselina (E)-3-/4—/2-(1, 3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)etoxy/ fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom východiskovou látkou je 4-/2-(1,3-dioxo-1, 3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2-yl)etoxy/benzaldehyd (príprava: Hindley, R. 1*1., Haight, D., Cottam, G. P.: WO 9207839 Al) . Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme olejovitého produktu (výtažok 99 %) .

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

12, i	Ϊ ( s,	1H)	7, 9	(m.	4H)	7, 6	(d.	2H)
7. 5	(d,	1H)	7, 0	(d,	2H)	6, 4	(d.	1H)
4, 4	(t,	21-1)	4, 0	(t.	21-1) .

Medziprodukt 55

Kyselina ( E)-3-/4-(2-(piperidin-l-yletoxy)fenyl/akrylová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako medziprodukt 23, pričom -1-yletoxy)benzaldehyd Sauiayama, T., Yoshida, Kadokaua, T., Nishimura východiskovou látkou je 4-(2-(piperidin(priprava: Naruto, S., Mizuta, H., T., Uno, H., Kauashima, K.. Sohji, Y., H. : J. Med. Chem., 1982, 25, str.

1240-1245). Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výtažok 60 %). T.t. 231 °C.

Medziprodukt 56

Kyselina (E)-3-/4-(2-(terc.butoxykarbonylmetylamino)etoxy)fenyl/akrylová

Kyselina ( E)-3-/4-(2-metylaminoetoxy)fenyl/akrylová (0,8 g, 3,6 mmol) v dloxáne (100mi) reaguje s 2N hydroxidom sodným (22 ml, 12 ekv.). Po tom, ako sa zmes mieša počas 1 hodiny pri ’C, sa pomaly pridá diterc. butyldikarbonát (1,6 g, 2 teplote 70 ekv.). Po ukončí. Po hodinách miešania pri teplote 70 °C sa reakcia prefiltrovani bielej zrazeniny sa filtrát okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyzráža sa nový pevný produkt.

Požadovaná zlúčenina (0,6 g, 50 '/·) vzniká vo forme bielych kryštálikov po prefiltrovarii a vákuovom vysušení.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (COCls, 250 MHz, hodnoty delta)

7,	8	(d,	1H)	7, 65	(d, 2H)	7, 0	(d.	2H)
6,	4	(d,	1H)	4, 25	(t, 2H)	3, 7	(t,	2H)
3,	1	(s.	31-1)	1,5 (	:s, 9H) .

Kyselina (E)-3-/4-(2-metylaminoetoxy)fenyl/akrylová (1,1 g, 41 %) sa získa vo forme bieleho pevného produktu hydrolýzou metylesteru kyseliny ( E) -3-/4-( 2-metylaminoetoxy) feriyl/akrylovej (3,0 g, '12,0 mmol) hydroxidom sodným (6,0 g, 12 ekv.) v zmesi metanol/tetrahydrofurán pri teplote 40 °C. T.t. 245 °C.

Metylester kyseliny (E)-3-/4-(2-metylaminoetoxy)fenyl/akrylovej (3, 0 g, 70 %) sa ziska vo forme žltého oleja reakciou trimetylfosfónacetátu (4,2 g, 23,0 mmol) a n-butyllítia (9,0 ml, 18, 0 mmol, 2,0M v cyklohexáne) pri teplote -78 °C a následným pridaním 4-( 2-metylaminoetoxy)benzaldehydu (3,2 g, 18,0 mmol) pri teplote -40 °C. Vzniknutá zmes sa počas 16 hodín pri teplote okolia mieša, extrahuje sa EtOAc, vysuší nad síranom horečnatým a vákuovo zahustí.

³ Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

7, 65	(s.	1H)	7,	45 (d,	2H)
6, 25	(d.	1H)	4,	10 (t,	2H)
2. 95	(t.	2H)	2,	5 (s.	3H) .

6, 9 (d, 2H) 3,75 (s, 3H)

4-(2-Metylaminoetoxy)benzaldehyd (3,2 g, 51 %) sa získa vo forme žltého oleja reakciou 4-(2-metylaminoetoxy)benzonitrilu (7, 0 g, 40, 0 mmol) s diizobutylalumíniumhydridom (40 ml, 1, 5 ekv., 1,5 v toluéne) v toluéne (400 ml) pri teplote -78 °C. Po 4 hodinách miešania pri teplote -78 °C sa vzniknutá zmes nechá reagovať so zmesou voda/metanol (4 ml). Pri teplote okolia sa pridá ďalších 20 ml vody. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje cez celit, ktorý sa premyje 3 x 200 ml Et_sO. Filtrát sa vákuovo zahustí a chromatograficky prečistí (na silikagéle) pri použití elučnej sústavy MeOH*DCM (1:9).

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

9,8 (s, 1H) 7,8 (d, 2H)

4,1 (t, 2H) 2,9 (t, 2H)

7, 0 (d, 2H) 2, 5 (s, 3H)

4-( 2-Metylaminoetoxy)benzonitril (0,6 g, 15 %) sa získa vo forme žltého oleja reakciou 4-(2-chlúretoxy)benzonitrilu (2,0 g, 11,0 mmol) príprava: ľlizurio. K., Kimura, Y., Otsuji, Y.: Synthesis, 1979, str. 688) s metylamínom (4,3 ml, 5 ekv., 40% vo vode) počas 16 hodín pri teplote 70 °C. Vzniknutá zmes sa extrahuje DCM, vysuší nad síranom horečnatým, vákuovo zahustí a chromatograficky prečistí (na silikagéle) pri použití elučnej sústavy MeOH:DCM (2:8) za vzniku požadovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

7,6 (d, 21-1) 7.0 (d, 2H)

3,0 (t, 2H) 2,5 (s, 3H) .

4, 1 (t. 2H)

Príklad 1 (E)-l-(1-Fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydrO“B-karbolin-2-yl)-3-fenylpropen-l-ón

K roztoku medziproduktu 1 (0,2 g, hydrogenuhličitanu sodného (0,08 g, 1,2 ekv.) pridá (E)-cinamoylchlorid miešania pri teplote okolia

0, 81 mmol) a v 10 ml DCM sa

Po 4 hodinách

1, 5 ekv. ) .

( 0, 2 g, sa reakcia po použití chromatografie na tenkej vrstve (Si0_a, DCM:MeOH 98:2) považuje za ukončenú a pridá sa 5 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa extrahuje DCM, premyje soľankou (5 ml), vysuší nad síranom horečnatým a vákuovo zahustí. Požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (0, 1 g, 33 %) vzniká po použití bleskovej chromatografie (stĺpec 2 x 20 cm², elučná sústava DCM:MeOH 98:2) a vákuovom odstránení rozpúšťadla po rekryštalizácii z 2-propanolu. T.t. 130-132 °C.

Elementárna analýza pre C_2ÄH₂₂N₂O:

CC X)

Vypočítané s 82, 51 Zistené s 82, 24

HCX) NCX)

5, 86 7, 40

5, 93 7, 36

Príklad 2 (E)-l-(1-Fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-(4-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1. pričom východiskovou látkou je C E)-4-nitrocinamoylchlorid. Po rekryštalizácii zo zmesi iPr_a0*2-propanol (3:1) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 47 X). T.t. 230-232 °C.

Elementárna analýza pre	CS&H21N3O3:
	C(X)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	73, 74	5, 00	9, 92
Zistené:	73, 89	5, 12	9, 86

Príklad 3

C E)-l-C1-Fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-C4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa priprav! podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je (E)-4-trifluórmetylcinamoylchlorid. Po rekryštalizácii z pentánu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 41 X). T.t. 211 °C. Elementárna analýza pre C₂7H₂iF₃N3.0.0, 4H₂0:

	CC X)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	71, 48	4, 84	6, 17
Zistené:	71, 84	4, 81	6, 19

Príklad 4 (E)-l-(1-Fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-(4-metoxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako

v príklade 1,	pričom	východiskovou	látkou je (
cinamoylchlorid.	Po	rekryštalizácii	z 2-propan
požadovaná zlúčenina vo	i forme bielych	kryštálikov
X). T.t. 160-163	°C.
Elementárna analýza pre	0, 5( 2	-propanol):
	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	78, 06	6, 44	6, 39
Zistené:	78, 04	6, 02	5, 97

vzniká :ok 61

Príklad 5 ( E)-1-/1-( 4-l*letoxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 2 a ( E)-4-trifluórmetylcinamoylchloríd. Po rekryštalizácii z pentánu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 61 X). T.t. 130-135 °C.

Elementárna analýza pre . 0, 3H_s0t

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	69, 79	4, 94	5, 81
Zistené:	69, 90	4, 84	5. 73

Príklad 6 ( E) -N-/4-(3-0xo-3-(1-fenyl-l,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid

K roztoku medziproduktu 1 (0,2 g, 0,81 mmol) v 40 ml DCI*1 sa pridá Et₃N (0,13 ml, 1,1 ekv.), DCC (0,18 g, 1,1 ekv.), HOBT (0,12 g, 1,1 ekv.) a kyselina (E)-3-(4-acetylaminofenyl)akrylová (0,18 g, 1,1 ekv.). Po 24 hodinách miešania pri teplote okolia je reakcia po použití chromatografie na tenkej vrstve (SiO_a, DCI*I s l*leOH, 95:5) považovaná za ukončenú a k reakčnej zmesi sa pridá 150 ml vody. Došlo k vyzrážaniu bieleho pevného produktu, ktorý sa potom prefiltruje. Filtrát sa extrahuje DCľl, premyje sa solankou ¢5 ml), vysuší nad síranom horečnatým a vákuovo zahusti. Po použití bleskovej chromatografie (stĺpec 2,5 x 25 cm², silikagél, elučriá sústava DCľl: MeOH 98:2) a vákuovom odstránení rozpúšťadla vzniká po rekryštalizácii zo zmesi 2-propariol ·. pentán požadovaná zlúčenina (0,18 g, 51 X) vo forme žltých kryštálikov. T.t. 177-180 °C.

Elementárna analýza pre CasHasNaOs.0, 7H_Ä0:

CC X) HCX) NCX)

Vypočítané: 75, 05 5, 94 9, 38

Zistené: 75. 01 5, 81 9, 22

Príklad 7 ( E) -1-/1-( 4-ľletoxyfenyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolín-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 2. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 56 X). T.t. 127 °C.

Elementárna analýza pre C_S._XH_£.^.N₂.O_S. 0, 5H_s0:

	CC X)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	77. 67	6, 04	6, 71
Zistené:	77, 91	6, 00	6, 73

Príklad 8

C E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom äko v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 7. Po rekryštalizácii zo zmesi 2-propanol: i.Pr₂0 (2:8) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 38 X). T.t. 236-238 ^C,C.

Elementárna analýza pre . 0, 5H_a0:

	C<%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	76, 76	5, 25	6, 63
Zistené:	76, 87	5, 35	6, 54

Príklad 9 (E)-l-(l-Fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro~B-karbolin-2-yl)-3-(4-formylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 6, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-4-formylškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi acetón:metanol C10:3) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 60 X). T.t. 146 °C.

Elementárna analýza pre C₂zH_2S!NaO_a. 0, 41-1-.0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané ·.	78, 39	5, 55	6, 77
Zistené:	78, 33	5, 54	6, 67

Príklad 10

C E)—N-/4—/3—Oxo—3—(1—C 4—nitrofenyl)—1, 3, 4, 9—tetrahydro—a— -karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 6, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 3. Po rekryštalizácii z 2-propanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 51 %). T.t. 185 °C.

Elementárna analýza pre C₂₈H₂<N₄0₄.0, 6H_a0>

C(%) HC2)

Vypočítané: 68, 45 5, 17

Zistené: 68, 37 5, 06

N<%) 11, 4 11, 26

Príklad 11

C E)-1-/1-C4-Nitrofenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-363

-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou .je medziprodukt 3. Po rekryštalizácii z 2-propanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 15 %) . T.t. 205—206 °C.

Elementárna analýza pre	C2äH21N3O:
CC 30	H(%)
Vypočítané: 73, 12	5. 05
Zistené: 72,95	5, 15

N(tt

9, 84 9, 81

Príklad 12 ( E) -1-/1-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 4. Po rekryštalizácii z pentánu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 44 X). T.t. 119 °C.

Elementárna analýza pre C₂₇H₂iN₂O₂F₃:

	C(X)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	70. 12	4, 58	6, 06
Zistené:	70, 02	4, 58	6, 02

Príklad 13 ( E)-1-/1-( 4-I*letylfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydr o-a-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 6. Po rekryštalizácii z pentánu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 50 %). T.t. 125-127 °C.

Elementárna analýza pre C₂₇-H₂₄N₂0.0, 6H₂0:

C(%)

Vypočítané: 80, 41

H(%)

6, 3

N(%) 6, 95

Zistené: 80, 49 6, '2

7, 25

Príklad 14 (E)-N-/4-/3-Oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid

Požadovaná zlúčenina sa priprav! podobným postupom ako v príklade 6, pričom východiskovou látkou „je medziprodukt, 7 a kyselina (E)-3-(4-acetylaminofenyl)akrylová. Po rekryštalizácii zo zmesi 2-propanolspentán vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 85 %) . T.t. 185 °C.

Elementárna analýza pre Cas>H_asN₃0₄.0, 4H_a0:

C<%)

Vypočítané: 71, 56 Zistené: 71, 59

H<%) N<%)

5, 34 8, 63

5, 32 8, 66

Príklad 15

Metylester kyseliny <E)-4-/3-0xo-3-<1-fenyl-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzoovej

K roztoku zlúčeniny z príkladu 9 (0,2 g, 0,49 mmol) v 20 ml metanolu sa pridá aktivovaný oxid manganičitý (0,59 g, 14 ekv.), kyanid sodný (0,05 g, 2 ekv.) a kyselina octová <0,05 g, 1,7 ekv.). Vzniknutá zmes sa počas 5 hodín mieša. Pri použití chromatografie na tenkej vrstve <Si0₃, DCM.MeOH (95:5), Rf=0,82) bola dokázaná nová zlúčenina. Zmes sa preflitruje cez krátky stĺpec celitu pri. použití 150 ml <1:25:25). Po odparení vo vákuu sa bleskovou chromatografiou (stĺpec 2 x

DOM). Po odparení a rekryštalizácii z etanolu vzniku požadovaná zlúčenina <0,15 g, 70 %) vo forme žltých kryštálikov. T.t. 222 °C.

Elementárna analýza pre C_aE)H_a^.N_afj₃.0, 03H_a0:

zmesi MeOH:EtOAc:CHC1₃ pevný podiel prečisti 20 cm³, elučné činidlo

C<%)

Vypočítané: 76, 1

H<%) 5, 61

N<%) 6, 34

Zistené:

76, 05

5, 68

6, 15

Príklad 16 (E)-1-/1-(2-Chlórfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ún

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 17. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 27 2). T.t. 220-221 °C.

Elementárna analýza pre Ο^,Η^χΝ^υΟΙ:

0(2)

Vypočítané: 75, 63 Zistené: 75, 4

H(2) N(2)

5, 13 6, 78

5, 21 6, 79

Príklad 17 ( E) —1—( 1-Fenyl-l, 3, 4, 9--tetrahydro-e>-karbolin-2-yl) -3-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt (E)-(3, 4-metyléndioxy)cinamoylchlorid. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 65 2). T.t. 221 °C.

Elementárna analýza pre	C:27>-H:2S.NaC]:3	«.0. 3Ha0:
	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	75, 79	5, 32	6, 55
Zistené:	75. 76	5, 37	6, 53
Príklad 18

(E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-brómfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou zlúčeninou .je medziprodukt 7 a < E)-brómciriamoylchlorid. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 10 %) . T.t. 188-190 °C.

Elementárna analýza pre C_S7H_:aiN_;aO₃Br . 0, 3Η₃0:

	OCX)	H(%)	N<%)
Vypočítané:	63, 99	4, 30	5, 53
Zistené:	63, 53	4, 23	5, 38

Príklad 19 ( E) -1-/1-( 4-Chlórfenyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou zlúčeninou je medziprodukt 5. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 72 %) . T.t. 213-214 °C.

Elementárna analýza pre C_eÄH_axN_aOCls

C(X) H<%) N(%)

Vypočítané: 75, 63 5, 13 6, 78

Zistené ·. 75, 55 5, 16 6, 63

Príklad 20 (E)-1-/1-( 3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(4-etoxyfenyl)propen-l-ón

K roztoku medziproduktu 7 (0, 2 g, 0, 68 mmol) v 40 ml DOM sa pridá Et₃N (0,1 ml, 1,1 ekv.), EDOI (0,14 g, 1,1 ekv.), HOBT (0,12 g, 1,1 ekv.) a kyselina (E)-4-etoxyškoricová (0,14 g, 1,1 ekv.). Po 48 hodinách miešania pri teplote okolia je reakcia vďaka použitiu chromatograf ie na tenkej vrstve (Silíš·, DCMsMeOH (95:5)) považovaná za ukončenú a pridá sa 50 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje DOM, premyje sa soľankou (5 ml), vysuší nad síranom horečnatým a vákuovo zahustí. Po použití bleskovej chromatografie (stĺpec 2,5 x 25 cm², silikagél, elučná sústava

DCľl: MeOH ¢98:2)) a vákuovom odstránení rozpúšťadla vzniká po rekryštalizácii z etanolu požadovaná zlúčenina ¢0,21 9. 67 %) vo forme bielych kryštálikov. T.t. 199-200 °C.

Elementárna analýza pre	029Η2ώΝΛ	.0, 3H20:
C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané: 73, 8	5, 68	5, 94
Zistené: 73,72	5, 68	5, 97

Príklad 21

Fenylester kyseliny C E)-4-/3-0xo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl-1,3,4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/octovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina ( E)-4-acetoxyškori.cová. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 54 %). T.t. 216 °C.

Elementárna analýza pre :

	C<%)	H(%)	N(2)
Vypočítané ·.	72, 49	5, 03	5, 83
Zistené:	72, 3	5, 11	5, 84

Príklad 22 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2~ -y1/-3-(4-hydroxyfenyl)propen-l-ón sa pripraví podobným východiskovou látkou Po rekryštalizácii vo

Požadovaná zlúčenina v príklade 20, pričom (E)-4-hydroxyškoricová.

etanol«pentán vzniká požadovaná zlúčenina kryštálikov (výťažok 57 %). T.t. 175 °C. Elementárna analýza pre CazHaaNaO#- 0, 3H_Ä0:

postupom ako je kyselina zo zmesi forme bielych

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	73, 06	5, 13	6, 31
Zistené ·.	73, 14	5, 36	6, 44

Príklad 23 (E)-1-/1-( 3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-formylfenyl)propen-l-ón sa pripraví podobným postupom ako východiskovou látkou je kyselina rekryštalizácii z metanolu vzniká orme bielych kryštálikov (výťažok 100

Požadovaná zlúčenina v príklade 20, pričom (E)-4-formylškoricová. Po požadovaná zlúčenina vo f

%). T.t. 208 °C.

Elementárna analýza pre . 0, 3H-.0:

	C(%)	H(%)
Vypočítané -.	73, 77	5, 00
Zistené.	73, 77	4, 96

N(%) 6, 15 6, 05

Príklad 24 (E)-l-/4-/3-0xo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B -karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/-3-fenylmočovina

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3-/4-(3-fenylureid)fenyl/akrylová (príprava in situ reakciou fenylizokyanátu (1 ekv.), kyseliny (E)-4-aminoškoricovej (1 ekv.) a Et₃N (1 ekv.)). Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 61 %). T.t. 192 °C.

Elementárna analýza pre Cs^Hael'UCU. 0, 22( EtUH: H_S.U) :

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 48	5. 26	9, 82
Zistené:	72, 87	5, 17	9, 42

Príklad 25 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-4-aminoškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi EtOH:DCM:2-propanol (10:2:2) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 63 Z). T.t. 262-265 °C.

Elementárna analýza pre C_a7H_a3N₃Ú₃.Q, 3H_a0;

	C(Z)	H(Z)	N(Z)
Vypočítané:	73. 22	5. 37	9, 49
Zistené:	72, 9	5, 47	9, 32

Príklad 26 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-ia-karbolin-2-yl/-3-(4-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina v príklade 20, pričom (E)-4-nitroškoricová. Po požadovaná zlúčenina vo forme T.t. 158 °C.

sa pripraví podobným postupom ako východiskovou látkou je kyselina rekryštalizácii z etanolu vzniká žltých kryštálikov (výťažok 69 Z).

Elementárna analýza pre C(Z)

Vypočítané: 69,37 Zistené: 69, 57

Ca7H2JN3Os:
H(Z)	N(Z)
4, 53	8, 99
4, 61	8, 92

Príklad 27 (E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/-3-/(4-bis(metylsulfonyl)aminofenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zahrievaním roztoku z príkladu 25 (0,2 g, 0,6 mmol), mezylchloridu (0,1 ml, 5 ekv’.), Et₃N (0,4 ml, 5 ekv.) v 20 ml tetrahydrofuránu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Zánik východiskovej látky a vznik novej zlúčeniny boli pozorované pri použití chromatografie na tenkej vrstve (silikagél, elučná sústava DCM:MeOH (95:5),

Rf=0,84). Po odparení tetrahydrofuránu sa pevný podiel rozpustí v DCI*1 (15 ml) a premyje vodou (10 ml). Organická roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a vákuovo zahustí za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí pri použití bleskovej chromatografie (stĺpec 2,5 x 25 cm², elučná sústava DCI*bl*leOH (98:2)). Rekryštalizáciou z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina (0,09 g, 25 %) vo forme bieleho prášku. T.t. 276 °C.

Elementárna analýza pre 02=?Η₂₇·Ν₃Οχ5₂.0, 3H_a0:

C(%) H(%)

Vypočítané : 58, 14 4, 64

Zistené: 57,76 4,69

Príklad 28

N(%) 7, 01 6, 81

Metylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je metylester kyseliny (E)-4--(2-karboxyvinyl)benzoovej (príprava: Taylor, E.C.., Young, U.B., Chaudhari, R., Patel, H.: Heterocycles, 1993. 36, str. 1897-1908). Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda (99:1) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok

%) . T.t. 211 °C.

Elementárna analýza pre . 0, 3H₂0:

	C(%)	H(%)
Vypočítané:	71, 68	5, 1
Zistené:	71. 76	5, 02

N(%) 5, 76 5, 68

Príklad 29 (E)-N-/4~/3-0xo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/fenyl/metánsulfónamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 27, pričom sa použije 1 ekv. mezylchloridu. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme sivobieleho prášku (výťažok 10 %) . T.t. 203 °C.

Elementárna analýza pre C_2eH_2SN₃0sS.0, 2H₂0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	64, 78	4, 93	8. 09
Zistené:	64, 66	5, 15	7. 73

Príklad 30 (E)-4-/3-0xo-3-/l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-&-karbolin-2-yl/propenyl/benzamid

K roztoku z príkladu 28 (0,2 g, 0,4 mmol) v 50 ml metanolu sa prebubláva čpavok a vzniknutá zmes sa pri teplote 35 °C počas 2 dní mieša. Zmes sa vákuovo zahustí za vzniku pevného podielu, ktorý sa prečistí radiálnou chromatografiou (elučná sústava DCľl: ľleOH (90:10)) a preparatívnou chromatografiou (20 x 20 cm, 0, 5 mm, SiO_s, rovnaká elučná sústava) . Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda je požadovaná zlúčenina (0,025 g, 13 %) izolovaná vo forme bielych kryštálikov. T.t. 183 °C.

Elementárna analýza pre 0_2θΗ₂₃Ν₃0₄ ··

C(%)

Vypočítané: 70, 07 Zistené: 69,97

H(%) N(%)

5, 17 8, 76

5. 16 8, 84

Príklad 31

Kyselina ( E)-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zahrievaním miešaného roztoku z príkladu 28 (0,5 g, 1,04 mmol) a hydroxidu sodného (IN) (5,2 ml, 5 ekv.) v 50 ml metanolu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po vákuovom odparení rozpúšťadla reaguje pevný podiel s 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaný pevný podiel sa prefiltruje. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina (0,35 g, 72 %) vo forme bielych kryštálikov.

T.t. 254-256 °C.

Elementárna analýza pre 0-5.0, 2HS.0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 09	4, 75	6, 01
Zistené:	71, 60	4, 84	5, 88

Príklad 32 (E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyf enyl)-1. 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-( 4-kyanfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina <E)-škoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov C výťažok 69 . T.t. 167 °C.

Elementárna analýza pre 0₂₈Η2ΐΝ₃0₃.0, 1H_SO*

	C(X)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	74, 85	4, 76	9, 35
Zistené s	74, 72	4, 81	9, 27

Príklad 33 (E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina ( E)-4-trif luórinetylškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 73 X). T.t. 233 °C.

Elementárna analýza pre C_2SHaiF₃Ns.0₃.0, 2H_s0:

	C<%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	68, 07	4, 37	5, 67
Zistené s	68, 04	4, 32	5, 65

Príklad 34 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2—yl/—3—(3,4-metyléndioxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa priprav! podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3, 4-metyléndioxyškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 73 %). T.t. 233 °C.

Elementárna analýza pre C₂₈H₂₂N₂O_S:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 09	4, 75	6, 01
Zistené:	71, 79	4, 76	5, 93

Príklad 35 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-chlórfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina v príklade 20, pričom C E)-4-chlóršk oricová. Po požadovaná zlúčenina vo sa pripraví podobným postupom ako východiskovou látkou je kyselina rekryštalizácii z etanolu vzniká forme bielych kryštálikov (výťažok 55

%). T.t. 203 °C.

Elementárna analýza pre C_a>rH₂₁N₂O₃Cl:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	70, 97	4, 63	6, 13
Zistené:	71, 04	4, 76	6, 04

Príklad 36 (E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyfenyl)-l. 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-4-trifluórmetoxyškoricová (príprava: Jagupolskij, L.M.,

Troickaja, V.I.: Žurnál Obščej Chiinii, 30, str. 3102-3104). Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 35 %) - T.t. 203-205 °C.

Elementárna analýza pre :

	C(X)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	66, 4	4, 18	5, 53
Zistené:	66, 23	4, 26	5, 54

Príklad 37 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléridioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/-3-(4-metylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-metylškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi EtOHsDCI*! (99:1) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 67 %) . T.t. 240 °C.

CX*)

Vypočítané: 74, 88 Zistené: 74, 83

q-NsíJs	; . 0, 7Ha0:
H(%)	N(%)
5. 7	6, 24
5, 45	6, 35

Príklad 38 (E)-/4-/3-Uxo-3-(l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolii -y1)propenyl/feny1/močovina

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 22. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká bielych kryštálikov (výťažok 49 %) Elementárna analýza pre 0₌._θΗ₂₄Ν^0₄

C(%) H(%) Vypočítané: 68, 7 5. 15 Zistené: 68, 51 5, 14 požadovaná zlúčenina vo forme T.t. 208 °C.

0, 5H₂0:

N(%)

11, 44 11, 35

Príklad 39 (E) -1-/1-( 3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9- •tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-( 4-hydroxymetylf enyl) propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví miešaním roztoku z príkladu 23 (0,3 g, 0,66 mmol) v 40 ml metanolu s tetrahydroboritanom sodným (0,1 g, 4 ekv.) pri teplote okolia počas 2 hodín. Po odparení rozpúšťadla zostáva pevný podiel, ktorý sa rozpustí v 100 ml DCľl a dvakrát premyje vodou (50 ml). Po extrakcii DOM, vysušení nad síranom horečnatým a vákuovom odparení vzniká po rekryštalizácii z etanolu požadovaná zlúčenina (0,2 g, 67 X) vo forme bielych kryštálikov. T.t. 206 °C.

Elementárna analýza pre C_2SH₂.₄N_Ä('J₄.0, 3EtOH:

	C(%)	H(%)
Vypočítané:	73. 66	5, 58
Zistené:	73, 69	5, 5

N(%) 6, 01 6, 06

Príklad 40 ( E) -N-Benzyl-4--/3-oxo-3-( l-( 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolín-2-yl/propenyl/benzamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví miešaním roztoku z príkladu 31 (0,2 g, 0,43 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu s benzylamínom (0,5 ml, 9 ekv.), Et₃N (1 ml) a difenylfosforylazidom (0,5 ml). Po dvoch dňoch sa reakčná zmes vákuovo zahustí. K pevnému podielu sa pridá 100 ml DCľl a zmes sa premyje vodou (3 x 50 ml) . Po vysušení nad síranom sodným a odparení rozpúšťadla sa pevný podiel prečistí bleskovou chromatografiou (elučná sústava cyklohexánxEtaO) . Po vákuovom odparení a rekryštalizácii. z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina (0,03 g, 13 %) vo forme

bielych kryštálikov. T.t	. 203 °C.
Elementárna analýza pre	C:3tsH:2»r^N30.4. :
C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané: 75, 66	5. 26	7, 56
Zistené: 75, 5	5, 22	7, 55

Príklad 41 (E)-1-/1-(3, 4-l*1etyléndioxyfenyl)-1, 3,4, 9-tetrahydro-B-karbolln-2-yl/-3-( 2, 4-dlchlórf enyl) propen-'l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina C E) -2, 4-dichlórškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi EtOH:Hs»O vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 66 2). T.t. 194 °C.

Elementárna analýza pre Ca^HeoNaOsCla.

0(2) H(2)

Vypočítané: 66, 00 4, 10

Zistené: 65, 85 4,13

N(2) 5, 70 5, 78

Príklad 42 (E)-1-/1-(3. 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripravi podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3-metoxy-4-hydroxyškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda (10:1) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme sivobieleho prášku (výťažok 62 2). T.t. 155 °C.

Elementárna analýza pre 0_2ΘΗ₂4Ν₂0₅ -

	C<2)	H(X)	N(2)
Vypočítané:	71, 78	5, 16	5, 98
Zistené:	71, 44	5, 16	5, 76

Príklad 43 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-( 3-hydroxy-4-metoxyf enyl) propen-'l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina ( E)-3-hydroxy-4-metoxyškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme sivobieleho prášku C výťažok 47 %) . T.t. 213 °C.

Elementárna analýza pre CsseHa^NaOs. 0, 3H_a0:

C(%) H(%) N(%)

Vypočítané:	70, 96	5, 23
Zistené:	71, 09	5, 60

5, 91 5, 66

Príklad 44 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyf eriyl) -1, 3, 4, 9-tetr ahydro-e-karbolin-2-y1/-3-( 4-fluórfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina CE)-4-fluórškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 74

%) . T.t. 138-139 °C.

Elementárna analýza pre j.F₃N_s.O_:3

C<%) H<%)

Vypočítané: 73, 62 4, 81

Zistené: 73, 78 4, 81

N<%) 6, 36 5, 97

Príklad 45

C E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl/--3-indan-5-yl-l-pr open-l-ón

Požadovaná zlúčenina v príklade 20, pričom (E) -3--indan--5-ylakrylová. zlúčenina vo forme žltého Elementárna analýza pre C_s.

sa pripraví podobným východiskovou látkou Po vyzrážaní vzniká prášku (výťažok 22 %). T.t oH^NsOs.O, 6H_a0:

postupom ako je kyselina požadovaná . 115 °C.

C(%)

Vypočítané: 76, 12 Zistené: 6,13

HC%) N<%)

5, 79 5. 92

5. 79 5, 72

Príklad 46

C E) -N-/4-/3-0xo-3-( 1-C 3, 4-metyléridloxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzoyl/benzénsulfónamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 31 a benzénsulfónamid. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol í voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 20 X). T.t. 134 °C.

Elementárna analýza pre Ο^οΗ^Ν^Ο^. 0, 6H_s0:

CCX)

Vypočítané: 58,13 Zistené: 55, 97

HCX) 6, 67 6, 75

NCX) 10, 91 10, 82

Príklad 47

C b)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-C 3,4-dichlórfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina C E)-3,4-dichlórškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda C 99:1) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 45 X). T.t. 212 °C.

Elementárna analýza pre Cs.7H3.oCl2Ns.O3 ·.

	CCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	66, 00	4, 10	5. 70
Zistené:	65, 68	4, 12	5, 68

Príklad 48 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3, 4-dimetoxyškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi EtOHsDCI*! vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 61 %) . T.t. 233 °C.

Elementárna analýza pre	Ca^Ha^NaOs.0, 5HaO:
	C(%)	H(%)	NC%)
Vypočítané:	70, 86	5, 54	5, 70
Zistené:	70, 66	5, 44	5, 70

Príklad 49 (E)-1-/1-( 3, 4-l*letyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3--( 3, 4-dihydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3, 4-dihydroxyškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi EtOH:DCM vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku C výťažok 41 %). T.t. 163-165 °C.

Elementárna analýza pre C₂₇H_S.₂N₂O_S. 0, 3DMF:

	C(X)	H(X)
Vypočítané:	70, 34	5, 10
Zistené:	70, 38	5, 13

N(%) 6, 76 6, 66

Príklad 50 (E)-N-Metyl-N-/4-(3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1)propenyl/fenyl/acetamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 23. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda (10:0,6) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme sivobieleho prášku (výťažok 86 /) . T.t. '165 °C.

Elementárna analýza pre C_3C,H₂ž-N_:3O₄.0, 4H₂0:

C(%)

Vypočítané: 71, 96

HC%) 5, 6

NC%) 8, 39

Zistené: 71,8

5, 57 8, 28

Príklad 51

C E)-2, 2-Dimetyl-N-/4-/3-oxo-3-Cl-C3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/propiónamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví kondenzáciou zlúčeniny z príkladu 25 CO, 2 g, 0.46 mmol) s 2, 2-dimetylpropionylchloridom CO, 09 ml, 1,5 ekv.) a hydroxidom sodným CÍN) CO, 7 ml, 1,5 ekv.) v zmesi EtOAc:DCI*I C6:l) . Po zániku východiskovej látky sa pridá 40 ml zmesi DCI*l»H_a0 (2:1). Po extrakcii DCM, premytí nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a solankou, vysušení nad síranom horečnatým a vákuovom odparení rozpúšťadla vzniká po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda (1:1) požadovaná zlúčenina CO, 2 g, 83 X). T. t. 172-174 °C.

Elementárna analýza pre C_3SSH_{3 x} N₃0^. 0, 1H_ÄO:

Vypočítané i Zistené:

OCX) 71. 23 70, 99

HCX) 6, 16

6. 02

NCX)

7. 79 7, 84

Príklad 52 (E)-1-/1-( 3, 4-Metyléridioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-&-karbolin-2-yl/-3-C 3, 5-dimetoxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina v príklade 20, pričom C E)-3, 5-dimetoxyškoricová.

sa pripraví podobným postupom ako východiskovou látkou je kyselina Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku C výťažok 61 X). T.t. 178 °C.

Elementárna analýza pre OCX)

Vypočítané: 72, 19 Zistené: 72, 3

C29H26N2(]s :
HCX)	NCX)
5. 43	5, 81
5, 48	5, 63

Príklad 53 ( E)-( N)-/4--/3-/1-( 3, 4-Metyléndioxyfenyl) -6-fluór-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/feriyl/acetamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 16 a kyselina (E)-3-(4-acetylaminofenyl)akrylová. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 72 2). T.t. 179-181 °C.

Elementárna analýza pre C₂₉H₂₄N₃O₄F.O, 4H₂0:

	0(2)	1-1(2)	N(2)
Vypočítané:	69, 01	4, 95	8, 33
Zistené:	68, 97	4, 91	8, 34

Príklad 54 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(3, 4, 5-trimetoxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3, 4, 5-trimetoxyškoricová. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 49 2). T.t. 211 °C.

Elementárna analýza pre C3	OH2BN206:
	0(2)	H(2)	NC*)
Vypočítané:	70, 3	5, 51	5, 47
Zistené:	70, 49	5, 59	5, 34

Príklad 55 (L)-N-/4-/3-0xo-3-<l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/izobutyramid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 51, pričom východiskovou látkou je izobutyrylchlorid. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok Elementárna analýza pre

Z) . T.t. 171 °C.

C₃xH_as>N₃Cl*. Q. 4( H_a0: MeOH)

C(Z) H(Z)

Vypočítané: 72, 61 6, 02

Zistené ·. 72, 33 5, 77

N(Z)

7, 99

8, 33

Príklad 56 (E)-1-/1-( 3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3~fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 16. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 71 Z). T.t. 227-228 °C.

Elementárna analýza pre C_a7H_aiN_a0₃F:

C (Z)

Vypočítané: 73,63 Zistené: 73,72

H(Z) 4, 81 4, 77

N(Z) 6, 36 6, 43

Príklad 57 ( E) -N-( 2-l*letoxetyl) -4-/3-oxo-3-(l-( 3, 4-metyléridioxyfenyl) -1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 24. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 43 Z). T.t. 170 °C.

Elementárna analýza pre C_axH_aiN_a0₃F. 1, SHs-O:

	C (Z)	H(Z)	N(Z)
Vypočítané:	68, 07	5, 82	7, 68
Zistené:	67, 98	5, 80	7. 70

Príklad 58 (E)-1-/1—(3, 4-l*letyléndíoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin

-2-y1/-3-( 3-hydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina ( E)-3-hydroxyškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 54 %). T.t. 248 °C.

Elementárna analýza pre 0₌.χΗ_2;2Ν_£!0«.:

C(X)

Vypočítané: 73, 96 Zistené: 74, 04

H(%) N(%)

5, 06 6, 39

5, 10 6, 37

Príklad 59 (E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-metoxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3-metoxyškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 49 %). T.t. 218 °C.

Elementárna analýza pre
C(X)	H(%)	N(%)
Vypočítané: 74, 32	5, 35	6, 19
Zistené: 74, 37	5, 61	6, 32

Príklad 60 (E)-1-/1—(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina ( E)-3-nitroškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda (20:1) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 91 X). T.t. 156-158 °C. Elementárna analýza pre C₂bH₂₄N₂04

C(X) H(X) Vypočítané: 69,37 4, 54 Zistené: 69, 12 4, 77

N(X) 8, 99 8, 81

Príklad 61 (E)-1-/1-( 3, 4-ľletyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-y1/-3-/4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 25. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda (20:1) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 45 X). T.t. 157 °C.

Elementárna analýza pre Ο_3λΗ_3λΝ₃Ο₄*

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	73, 07	6, 13	8, 25
Zistené:	72, 7	6, 17	8, 12

Príklad 62 ( E) -N-( 2-I*lorfolin-4-yletyl) -4-/3-oxo-3-(l-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/berizamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 26. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda (20:1) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 13 X). T.t. 145 °C.

Elementárna analýza pre C:₃₄H_;34,.₄N₃O₅.0, 7H_a0:

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	69, 07	6, 03	9, 48
Zistené ·.	69, 08	6, 03	9, 45

Príklad 63

C E)-1-/1-( 3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-/4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl/propen-l-ón

K roztoku zlúóeniny z príkladu 32 (0,25 g, 0,56 mmol) v 10 τηΐ toluénu sa postupne pridá trinietylsilylazid (0,30 ml, 4 ekv.) a dlbutylínoxid (0,06 g, 0,4 ekv.). Vzniknutá zmes sa pri stálom miešaní zahrieva počas 2 dni na teplotu varu pod spätným chladičom. Chromatografia na dokázala vznik novej zlúčeniny. Vzniknutý žltý gumovitý produkt zahustí.

nasýtený tenkej vrstve ( DCľl: MeOH (80:20)) Reakčná zmes sa vákuovo zahustí. sa rozpustí v metanole a vákuovo

Pevný podiel sa rozdelí medzi EtOAc (25 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Organická fáza sa extrahuje ďalšou dávkou vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Zlúčené vodné extrakty sa okyslia na pH 2 pridaním kyseliny chlorovodíkovej (IN) a extrahujú sa EtOAc (2 x 25 ml). Zlúčené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia za vzniku žltého prášku, ktorý sa prečistí bleskovou chromatografiou (Si0_a, DCľhľleOH (90:10)). Po rekryštalizácii zo zmesi 2-propanol: iPrs.0 (1:1) vzniká požadovaná zlúčenina (0,19 g, 70 %) vo forme bielych kryštálikov. T.t. 232-233 °C.

Elementárna analýza pre C_2SH_SS!N_áO₃.0, 4H₂0:

	C(2)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	67, 02	4, 92	16, 28
Zistené:	66, 83	4. 53	15, 96

Príklad 64 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-aminofenyl)propen-l-ón

Roztok z príkladu 60 (1,36 g 2,9 mmol) a SnClas.H_aO (2,8 g, 5 ekv.) v etanole sa cez noc zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla reaguje pevný podiel s 50 ml hydroxidu sodného (IN). Vodná fáza sa extrahuje 2 x 100 ml DCľl a 2 x 50 ml EtOAc. Zlúčené organické vrstvy sa vysušia nad síranom sodným a vákuovo zahustia. Po použití bleskovej chromatografie (S±0₂, DCľlsľleOH (95:5)) a rekryštalizácii zo zmesi EtOHsDCM vzniká požadovaná zlúčenina <0,27 g, 21 %) vo forme svetložltého prášku. T.t. 139-141 °C.

Elementárna analýza pre

	C<%)	H<%)
Vypočítané:	74, 13	5, 30
Zistené:	73, 93	5, 35

N<%) 9, 60 9, 43

Príklad 65 < b.)-N-Cyklohexyl-4-/3-oxo-3-< l-< 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3,4,9--tetrahydro-B-kar bolin-2-yl) propenyl/benzamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 27. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol s voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 6 %). T.t. 214 °C.

Elementárna analýza pre C_ssH_aiN₃O₃.0, 1H_SO:

	C<%)	H<%)	N<%)
Vypočítané:	72. 19	6, 2	7, 43
Zistené:	72, 28	6, 19	6, 93

Príklad 66 (E)-N-(Tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-4-/3-oxo-3-<l-<3, 4-inetyléndioxy f enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl) propenyl/benzamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 28. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda <8:2) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 61 %). T.t. 168 ^C,C.

Elementárna analýza pre C₃₂H₂₉N₃O_S.0, 8H_a0:

	C<%)	H<%)	N<%)
Vypočítané:	69, 88	5. 61	7, 64
Zistené:	69, 74	5. 78	7, 22

Príklad 67

C E)-1-/1-( 3, 4-Metyléridioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-kyanfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-kyanškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda (8:2) vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 46 2). T.t. 228-230 °C.

Elementárna analýza pre Cs._eH_Ä1N₃O₃.0, 8H₂0:

	0(2)	H(2)	N( 2)
Vypočítané:	72, 81	4, 93	9, 10
Zistené:	72, 74	4, 69	8, 99

Príklad 68 (E)-N-(Etylester kyseliny 4-piperidín-4-karboxylovej)-4-/3-oxo-3-(1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 29. Po rekryštalizácii z Prs.0 vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 28 2). T.t. 144-145 °C.

Elementárna analýza pre C_3ÄH_3SN₃O_&.0, 7H_s0:

	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	69, 93	5, 93	6, 8
Zistené:	69, 84	5, 83	6, 81

Príklad 69 (E)-N-(Kyselina 4-piperidín-4-karboxylová)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-!, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl) -propenyl/benzamid

Požadovaná zlúčenina sa priprav! zahrievaním roztoku z príkladu 68 <0,231 g, 0,36 mmal) s hydroxidom sodným CÍN) <0,72 ml, 2 ekv.) v 20 ml metanolu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes prevedie do 100 ml vody a okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou (IN). Po extrakcii 2 x 50 ml DCI*1, vysušení nad síranom sodným a vákuovom zahustení vzniká pevný podiel, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi metanol:voda za vzniku požadovanej zlúčeniny <0,05 g, 24 %) vo forme bielych kryštálikov. T.t. 204-205 °C.

Elementárna analýza pre C₃<i.H₃₁N₃O₆.O, 4H_a0:

	C<%)	H(Z)	N<%)
Vypočítané:	68, 56	5, 58	7, 05
Zistené:	68, 58	5, 12	7, 06

Príklad 70

Kyselina (E)-3-/3-oxo-3-/l-( 3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3-(2-karboxyvinyl)benzoová. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 21 %) . T.t. 156-158 °C.

ntárna analýza pre C2E3H22N2OS.0, 8H20:
	C<%)	H<%) N<%)
Vypočítané:	69, 93	4, 95 5, 83
Zistené:	69, 94	4, 62 5, 65

Príklad 71 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-< 3-< 4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl/propen-1-όπ

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 70 a 4-metylpiperazín. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 30 %) . T.t. 151 °C.

Elementárna analýza pre . H_a0:

C(%) H(%) N(%)

Vypočítané: 69, 95 Zistené: 69, 63

6, 05 5, 93

9, 89 9, 99

Príklad 72 (E)~N-(2-Piperazin-1-yletyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzoová

Požadovaná v príklade 20, z príkladu 70 z iPr_sO vzniká (výťažok 23 %) . T.t. 138-140 °C.

zlúčenina sa pripraví podobným pričom východiskovou látkou a l-(2-aminoetyl)piperazín. Po požadovaná zlúčenina vo forme postupom ako je zlúčenina rekryštalizácii bieleho prášku

Vypočítané: Zistené:

za pre C3^H	35N3Ú4.	3, 1HÄO:
C(%)	H(%)	N(%)
64, 46	6, 55	11, 05
64, 46	6, 25	11, 00

Príklad 73

Etylester kyseliny (t)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/octovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 30. Po rekryštalizácii zo zmesi DCľhpentán vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 17 %). T.t. 92-95 °C.

Elementárna analýza pre C₃iH_2eN₂Qs.(X 9H-.0:

C(%) H(%) N(%)

Vypočítané:	70, 95	5. 72
Zistené:	71, 32	6, 00

5, 34 4, 93

Príklad 74 (E)-1-/1-( 3, 4-Metyléndíoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(3-tetrazolfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 63, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 67. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 5 %). T.t. 260-264 °C.

Elementárna analýza pre C;a_eH₂₌.N_Ä03.2, 2H-.0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	63, 43	5. 02	15, 85
Zistené:	63, 31	4, 37	15, 47

Príklad 75 ľletylester kyseliny ( E)-2-/3-oxo-3-/l-( 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je metylester kyseliny (E)-2-(2-karboxyvinyl)benzoovej (príprava: Alabaster, R.J., Cotrell, I. F ., Hands, D., Humphrey, G. R., Kennedy, D. J., Wright, S.H.B.: Synthesis, 1989, 8, str. 598.603). Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 46 %). T.t. 203-204 °C.

Elementárna analýza pre Ο_2?-Η₂₁Ν-3θ₃:

Vypočítané i Zistené:

C(%) 72, 49 72, 59

H(%) 5, 03 5, 10

N(%) 5, 83 5, 67

Príklad 76

Metylester kyseliny ( E)-3-/3-oxo-3-/'l-( 3, 4-metyléndloxyfenyl)-1, 3,4, 9-tetrahydro~e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je metylester kyseliny (E)-3-C2-karboxyvinyl)benzoovej (príprava: Baker, S.R., Jameson,

W. B.. Todd, A. : EP 134111	Al). Po	rekryštalizácii z	metanolu
vzniká požadovaná zlúčenina	vo forme	žltých kryštálikov	C výťažok
61 X). T.t. 165-167 °C.
Elementárna analýza pre
OCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané: 72, 49	5, 03	5, 83
Zistené: 72, 53	5. 02	5, 93

Príklad 77

Etylester kyseliny (E)-l-(4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl)piperidín-4-karboxylovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 31. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 45 X). T.t. 175 °C.

Elementárna analýza pre 0₃₅Hg_SN₃0_s ·.

	OCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	72, 77	6, 11	7, 27
Zistené:	72, 99	6, 16	7, 03

Príklad 78

C E) -N-C l-Etylpyrolidin-2-ylmetyl) -3-/3-oxo-3-( l-C 3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/properiyl/ -benzamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je zlúčenina 70 a 2-pyrolidin-l-yletylamín. Po rekryštalizácii z iPrs.0 vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 53 X). T.t. 128-130 °C.

Elementárna analýza pre

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 9	6, 29	9. 72
Zistené ·.	72, 9	6, 42	10. 01

Príklad 79

C E) -1-/1-( 3, 4-ľletyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(3-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl/propen-l-ón

K roztoku zlúčeniny z príkladu 58 (0,25 g, 0,57 mmol) v 50 ml DMF sa pridá uhličitan draselný (0,24 g, 3 ekv.) a prebytok dimetylaminodietylchloridu (asi 15 ekv.). Vzniknutá zmes sa počas 4 hodín zahrieva na teplotu 60 °C do doby, kedy dôjde k zániku východiskovej látky (chromatografia na tenkej vrstve, elučná sústava: DCM:MeOH (90:10)). Vzniká nová zlúčenina (Rf=0, 20). Po odparení DNF sa k pevnému podielu pridá 150 ml DOM, zmes sa premyje vodou (2 x 50 ml), vysuší nad síranom sodným a rekryštallzuje zo zmesi etanol:voda. Vzniká požadovaná zlúčenina (0,06 g, 22 %) vo forme žltých kryštálikov. T.t. 76-78 °C. Elementárna analýza pre C₃iH₃₁N₃0^.0, 6H₂0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	71, 55	6, 24	8, 07
Zistené:	71, 34	6, 45	7, 80

Príklad 80 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3,5-diterc.butyl-4-hydroxyškoricová. zlúčenina 70 a 2-pyrolidin-l-yletylamín. Po rekryštalizácii z cyklohexánu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výtažok 45 %). T.t. 137 °C.

Príklad 81

Metylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-/l-(4-metoxykarbonylfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbol±n-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou .je medziprodukt 8 a metylester kyseliny (E)-3-(2-karboxyvinyl)benzoovej (príprava: Baker, S. R., Jamieson, W.B., Todd, A.: EP 134111 Al) . Po rekryštalizácii z 2-propanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výtažok 70 X). T.t. 182 °C.

Elementárna analýza pre 0₃οΗ_2<&Ν₂0β <

C(X) H(X)

Vypočítané: 72, 86 5, 3

Zistené: 72, 49 5. 31

N(X) 5, 66 5, 68

Príklad 82

Kyselina (h-2-/3-oxo-3-/l-(3»4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 31, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 75. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme sivobielych kryštálikov (výťažok 78 X) . T.t. 174 °C.

Elementárna analýza pre C_seH.._aaN-_;O_s:

C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	72, 09	4, 75	6, 01
Zistené:	72. 53	4, 72	5, 76

Príklad 83

Etylester kyseliny (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy/octove.j

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 79, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 22 a etylester kyseliny brúmoctovej. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:2-propanol vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 28 %) . T.t. 98-99 °C.

Elementárna analýza pre C_{3 r} ΗμΝ-βΟ® . 2, 4H₂0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	65, 57	5. 82	4. 93
Zistené:	65, 34	5, 40	5, 09

Príklad 84

Kyselina ( E)-(4-/3-oxo-3-(l-( 3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/octová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 31, pričom východiskovou látkou .je roztok z príkladu 73 v etanole. Po rekryštalizácii zo zmesi iPr_sO:2-propanol vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 51 %). T.t. 231 °C.

Elementárna analýza pre . 0, 25iPrOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 11	5, 29	5, 64
Zistené:	71, 9	5, 15	5, 74

Príklad 85

Kyselina (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3.4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolín-2-yl) propenyl/f erioxy) octová

Požadovaná v príklade 31, z príkladu 83.

zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako pričom východiskovou látkou je zlúčenina

Po rekryštalizácii zo zmesi iPr_a0s2-propanol vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 45 %). T.t. 158-160 °C.

Elementárna analýza pre C₂<?H.._a4N₂O_Ä. 0, 9Η₃0:

C(%)

Vypočítané: 67, 93

H(%) 5, 07

N(%) 5, 46

Zistené: 68, O 4, 86 5, 21

Príklad 86

C E)--1-/1-( 3, 4-l*letyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-C 3-nitrο-4-chlórfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina C E)-3-nitro-4-chlórškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 56 X). T.t. 240 °C.

Elementárna analýza pre 02.ζΗ_2οΝ₃0₅01:

	OCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	64, 61	4, 02	8, 37
Zistené:	64, 5	3, 97	8, 28

Príklad 87 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-l, 3. 4, 9-tetrahydro-B -karboliri-2-yl/-3-(5-nitro-2-chlórfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa priprav! podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina <E)-5-nitro-2-chlórškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 44 X). T.t. 146 °C.

Elementárna analýza pre C_a?-HaoN₃0sCl. 0, ΙΗ-Ό:

	OCX)	HCX)	NCX)
Vypočitané:	64, 38	4, 04	8, 34
Zistené:	64, 12	3, 81	8, 35

Príklad 88

Metylester kyseliny (E-3-chlór-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 32. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 57 X) . T.t. 166 °C.

Elementárna analýza pre Ca^HaaNs-OgCl.0, 15EtOH:

	CC X)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	67, 43	4, 62	5, 37
Zistené:	67, 09	4, 56	5, 51

Príklad 89

Kyselina ( E) -( 4-/3-oxo-3-( l-( 3, 4-metyléndioxyfenyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-kar bolin-2-yl)propenyl/benzyloxy)octová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 79, pričom východiskovou látkou je roztok etylesteru kyseliny (E)-(4-/3-oxo-3-(1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/benzyloxy)octovej v etanole. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme sivobieleho pevného produktu (výťažok 40 X). T.t. 162-163 °C.

Elementárna analýza pre C₃oH_2áN₂0«.0,1H₂O:

Vypočítané: Zistené:

CC X) 68, 17 68, 16

HCX) 5, 13 5, 46

N(X) 5, 49 5, 51

Etylester kyseliny (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzyloxy)octovej:

teplotu 60 °C, (chromatografia

K roztoku z príkladu 39 (0,7 g, 1,5 mmol) v 50 ml DI*IF sa pridá uhličitan draselný (0,25 g, 1,2 ekv.) a etylbrómacetát (0,2 ml, 1,1 ekv.). Vzniknutá zmes sa počas 16 hodín zahrieva na kedy dochádza k zániku východiskovej látky na tenkej vrstve, elučná sústava: DCI*hlleOH (955)). Vzniká nová zlúčenina (Rf=O, 8). Po odparení DI*1F reaguje pevný podiel so 150 ml DCľl, premyje sa vodou (2 x 50 ml), vysuší nad síranom sodným a prečistí radiálnou chromatograf iou (DCľl) za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,85 g, 11 X) vo forme bieleho prášku.

Η-Nukleárne magnetickorezonančné	spektrum
(CDCls, hodnoty delta)
7,8-6,65 (m, 14H)	6, 9	(s, 2H)		4,7 (s,	2H)
4,6-4,3 (q, 2H)	4, 2-	4, 0 (m,	4H)	3, 6-3, 5	(m, 1H)
3,2-2,9 (m. 2H)	1, 3-	1, 2 (t,	3H)

Príklad 90 (E)-1-/1-( 3, 4-ľletyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(5-amino-2-chlórfenyl)propen-l-ón zlúčenina sa pripraví pričom východiskovou 87. Po rekryštalizácii zo zlúčenina vo forme bieleho

C.

Požadovaná v príklade 84, z príkladu požadovaná T.t. 251-252 podobným postupom ako látkou je zlúčenina zmesi EtOH:DCľl vzniká prášku (výťažok 17 X).

Elementárna analýza pre C_2XH-._SCIN₃C)₃.0, 4Η^.Ο.-

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	67, 68	4, 8	8, 77
Zistené ·.	67, 71	4. 73	8, 65

Príklad 91

Kyselina (E)-3-chlór-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 31, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 88. Po rekryštalizácii z 2-propanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 40 X). T.t. 169 °C. Elementárna analýza pre C_2SH₂iN₂O_s.H₂O:

C(X) H(X) N(X)

Vypočítané: 64, 8 4, 47 5, 40

Zistené: 64, 47 4, 13 5, 60

Príklad 92 (E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y 1/-3-( 3, 5-dibróm-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3, 5-dibróm~4-hydroxyškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 13 2). T.t. 148-150 °C.

Elementárna analýza pre CarHaoNaO^Bra-l, 6EtOH:

	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	54, 14	4, 45	4, 18
Zistené:	54, 1	4, 15	3, 77

Príklad 93 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndloxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminopropoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 79, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 22 a dimetylaminopropylchlorid. Po rekryštalizácii zo zmesi cyklohexán:DCM:pentán vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 16 2). T.t. 106 °C.

Elementárna analýza pre C₃₂H₃₃N₃0^., 0, 3H₂0:

	C(2)	1-1(2)	N(2)
Vypočítané:	72, 65	6, 40	7, 94
Zistené:	72, 74	6, 56	7, 63

Príklad 94

Metylester kyseliny (E)-2-chlór-5-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 33. Po rekryštalizácii zo zmesi ľleOH s DCľl vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 59 X). T.t. 228 °C.

Elementárna analýza pre Cs^HasCIN-jOs. 1, 05H₂0:

Vypočítané; Zistené:

C(X) 65, 24 64, 91

H(X) 4, 74 4, 27

N(JO 5, 25 5, 13

Príklad 95 (E)-1-/1-( 3,4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydra-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-d±izopropylaminoetoxy)fenyl)propen-1-ΰη

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 79, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 22 a diizopropylaminodietylchlorid. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme

svetložltých kryštálikov	(výťažok 12 X).	T. t.
Elementárna analýza pre C
C.(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané: 74,31	6, 95	7, 43
Zistené: 74,34	7, 16	7, 10

Príklad 96

Kyselina (E)-2-chlór-5-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B--karbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 31, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 94. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 78 X). T.t. 178 °C.

Elementárna analýza pre C_2SH_{2 x} N₂Cl_s · O, 7Met'JH:

C(X)

Vypočítané: 65,86

H(X) 4, 58

N(X) 5, 35

100

Zistené: 65,73 4,44 5,51

Príklad 97 ( E) -1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(3-hydroxy-4-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 34. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 77 2). T.t. 172 °C.

Príklad 98 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-(3, 5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 35. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 71 2). T.t. 151-152 °C.

Elementárna analýza pre C₂9H₂₆N₂0₄.0, 4H_a0:

	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	73, 52	5, 7	5, 91
Zistené:	73, 56	5. 59	6, 29

Príklad 99 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-(2-dlmetylaminoetoxy)-4-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným v príklade 79, pričom východiskovou látkou 79 a dimetylaminodietylchlorid. Po vzniká požadovaná zlúčenina vo forme (výťažok 18 2). T.t. 189 °C.

Elementárna analýza pre 0_3χΗ:_3ΟΝ^.0_ώ. 1, 5H₂0:

postupom ako je zlúčenina rekryštalizácii žltého prášku z príkladu z metanolu

101

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	64, 02	5, 72	9, 63
Zistené:	64, 18	5, 41	9, 21

Príklad 100 (E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/~3-( 3-( 2-d±metylam±noetoxy) -4-aminofenyl) propen-1-ΰη

Požadovaná v príklade 64, z príkladu požadovaná X). T.t. 143

99.

zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako pričom východiskovou látkou je zlúčenina

Po rekryštalizácii z iPr_Ä0 metanolu vzniká zlúčenina vo forme svetložltého prášku (výťažok 17

C.

Elementárna analýza pre C₃iH_3aN^O^.0, 5H_a0:

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	69, 78	6, 23	10, 5
Zistené s	69, 87	5, 98	10. 42

Príklad 101 (E)-1-/1-(3, 4-l*Ietyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-( 3-n j.tro-4-hydroxy-5-me toxy f enyl) propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 36. Po rekryštalizácii zo zmesi EtOHsDCM vzniká požadovaná zlúčenina vo forme svetložltých kryštálikov (výťažok 45 X). T.t. 172 °C. Elementárna analýza pre C_ae)H_a3N₃O₇.0, 8H_a0:

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	63, 7	4. 7	7, 96
Zistené:	63, 71	4, 31	7, 98

Príklad 102 (E)-1-/1-( 3, 4-l*letyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-chlórfenyl)propen-l-ón

102

Požadovaná zlúčenina v príklade 20, pričom C E)-3-chlórškoricová. Po požadovaná zlúčenina vo sa pripraví podobným postupom ako východiskovou látkou je kyselina rekryštalizácii zo etanolu vzniká forme bielych kryštálikov (výťažok 48

Z). T.t. 212-213 °C.

Elementárna analýza pre C_S7-H₂₁CIN₂O>

	C(Z)	H(Z)	N(Z)
Vypočítané:	70, 97	4, 63	6, 13
Zistené:	70, 65	4, 63	6, 16

Príklad 103 ( E)-1-/1-( 4-l*letoxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-(2-chlór-5-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 2 a kyselina (E)-2-chlór-5-nitroškoricová. Po rekryštalizácii z 2-propanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku

(výťažok 18 Z). T.t. 136-138	°C.
Elementárna analýza pre Ca7H5		.0, 2H20:
C(Z)	H(Z)	N(Z)
Vypočítané: 65, 98	4, 59	8, 55
Zistené: 65, 91	4, 4	8, 42

Príklad 104 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(2, 6-dichlórfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-2, 6-dichlórškoricová. Po rekryštalizácii z cyklohexánu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 41 Z).

103

T.t. 118-120 °C.

Elementárna analýza pre C27H20CI2N2O3·0, 2H_SO:

Vypočítané: Zistené s

CCX) 65, 52 65, 74

HCX) 4, 15 4, 62

NCX) 5, 66 5, 29

Príklad 105

C E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(4-metylaminometylfenyl)propen-l-ón

Roztok C E)-1-/1-(3, 4-metyléndíoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolln-2-yl/-3-(4-metylamlriometylfenyl)propen-l-ónu CO, 46 g, 1,1 mmol), NaBH^CN CO, 14 g, 2,3 mmol) a kyseliny octovej CO, 11 ml) v 20 ml metanolu sa počas 1 hodiny mieša pri teplote okolia. Do reakčnej zmesi sa prevedie 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakcii 2 x 30 ml DCľl, premytí soľankou, vysušení nad síranom sodným a vákuovom zahustení vzniká pevný podiel, ktorý sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle Celučná sústava DCľhľleOH C 97:3)). Po rekryštalizácii zo zmesi DCľl: cyklohexán vzniká požadovaná zlúčenina (0,05 g, 10 X) vo forme bieleho prášku. T.t. 201. °C.

Elementárna analýza pre C^^HaxClsNaO^.0, 5H_s0:

CCX)

Vypočítané ·. 73, 4

HCX) 5, 95

NCX) 8, 85

Zistené

73, 66

5, 82

8, 57

Pri stálom miešaní sa roztok zlúčeniny z príkladu 23 (0,5 g, 1,0 mmol) v metanole zahrieva s metylamínom C 1,6 ml, 1,5 ekv., 33 X v etanole) na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Po vákuovom odparení vzniká C E)-1-/1-C3, 4-metyléndioxy -fenyl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-&-karbolin-2-yl/-3-(4-metyliminometylfenyl) propen-'l~ón (0, 46 g, 90 X) .

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum

CCDCI3, 250 ľlHz, hodnoty delta)

8,2 (d, 1H) 8,1 (s, 1H) 7,8-7,65 Cm, 3H)

7,55-7,5 Cm. 3H) 7,4-7,1 Cm, 3H) 7,0-6,85 Cm, 2H)

104

6,8-6,6 Cdd. 2H) 3, 5 Cs+m, 4H)

5,9 C s, 2H) 3,05-2.85 Cm, 2H) .

4,2-4,1 C br d, 1H)

Príklad 106

C E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-metylfenyl)propen-l-ón sa pripraví podobným postupom ako východiskovou látkou je kyselina rekryštalizácii z metanolu vzniká forme bieleho prášku (výťažok 67 X).

Požadovaná zlúčenina v príklade 20, pričom (E)-3-metylškoric.ová. Po požadovaná zlúčenina vo T.t. 196 ^C,C.

Elementárna analýza pre	tasHjä.q.Ns.Os:
	OCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané;	77, 04	5, 54	6, 62
Zistené:	76, 76	5, 56	6, 33

Príklad 107 (E)-N-l*letyl-(4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzénsulfónamid

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina C E)-4-CN-metýlsulfónamid)škoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol s voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych

kryštálikov (výťažok 79	X). T.t. 162	°C.
Elementárna analýza pre	C2BH2SN3OS.0.	4EtOH:
OCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané: 64, 78	5, 17	7, 87
Zistené: 64, 46	4. 82	7, 76

Príklad 108

C E)-1-/1—C 3. 4-l*letyléndioxyf enyl)-1, 3. 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-C 3-hydroxy-4-acetylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-3-hydroxy-4-acetylškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok

%) . T.t. 217-218 °C.

105

Elementárna analýza pre	Ca^Ha^NaOs:
	C<%)	H<%)	N<%)
Vypočítané:	72, 49	5, 03	5. 83
Zistené:	72, 24	5. 25	5, 53

Príklad 109 (E)-1-/1—<2, 3-Dlhydrobenzfuran-5-yl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(2-chlór-5-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 10 a kyselina (E)-2-chlór-5-nitroškoricová. Po zmesi etanol í voda (95:5) vzniká požadovaná žltých kryštálikov (výťažok 62 %) . T.t.

rekryštalizácii zo zlúčenina vo forme 154 °C.

Elementárna analýza pre . 0, 5( H_a0: MeOH)

	C<%)	H<%)	N<%)
Vypočítané:	66, 08	4. 55	8, 36
Zistené:	66, 3	4. 52	7, 94

Príklad 110 (E)—1-/1-(3, 4—Metyléndioxyfenyl)—1, 3, 4, 9—tetrahydro—b—karboliri— -2-yl/-3-(2-hydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina (E)-2-hydroxyškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 47 %). T.t. 154 °C.

Elementárna analýza pre C_a^H_aaN_a0^.D, 6H_a0:

		106
	C(%)	H(%)	N<%)
Vypočítané:	72, 18	5, 2	6, 24
Zistené ·.	72, 19	4, 93	6, 13

Príklad 111 (E)-'l-/l-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-( 3-nitro-2-piperidiri-l-ylf enyl) propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 37. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 31 %). T.t. 162-163 °C.

Elementárna analýza pre Css-HsoN^Os. 0, 2H-.0:

C(%)

Vypočítané: 65, 52 Zistené: 65,9

H<%) 5, 84 5, 49

N(%) 9, 55 9, 59

Príklad 112 (E)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 10. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme

bielych kryštálikov (výťažok	52 %) . T.t.	190
Elementárna analýza pre CSSH:
C<%)	H(%)	N<%)
Vypočítané: 79,98	5, 75	6, 66
Zistené: 79,94	5, 86	6. 62

Príklad 113 (E)-1-/1-(4-Izopropylfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 11 a kyselina (E)-3-nitroškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok

%) . T.t. 195 °C.

107

Elementárna analýza pre	C2<5>H27-N30--5 t
C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané j 74, 82	5, 85	9, 03
Zistené: 74, 43	5, 84	9, 17
Príklad 114

(E)-1-/1-(2, 3-D±hydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 10 a kyselina (E)-3-nitroškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 35 %) . T.t. 174-176 °C.

Elementárna analýza pre C₂₈H₂₃N₃O^.. 0, lH_a0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	71, 97	5, 0	8, 99
Zistené s	71, 78	4, 89	8, 83

Príklad 115 ( E)-( R)-1-/1-( 3, 4-ľletyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a—

-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 19. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 60 %). T.t. 232-233 °C.

Elementárna analýza pre 0₂₇Η₂₂Ν₂0₃.0, 2Η<Ό:

C(%) H(%) N(%)

Vypočítané: 76, 11 5, 3 6, 57

1.08

Zistené: 76, 2 5,27 6, 77 /oí/_D ^ai= -336 (c=0, 50, MeOH).

Príklad 116 (E)-(S)-1-/1-( 3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná v príklade 1, pričom rekryštalizácii z bielych kryštálikov Elementárna analýza

C(2)

Vypočítané: 76,26 5,21

Zistené: 76, 26 5, 21 /«/„²¹= 378 (c=0, 5, MeOH).

Príklad 117 zlúčenina sa pripraví východiskovou iPrOH vzniká (výťažok 32 2). pre C₂7H₂₂N₂03.

H(2) podobným postupom ako látkou je medziprodukt 18. Po požadovaná zlúčenina vo forme T.t. 235-236 °C.

0, 1H₂O:

N(2)

6, 61 6, 61 (E)-1-/1-(4-Metoxyfenyl)-1,3.4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 2 a kyselina (E)-3-nitroškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 63 2). T.t. 227 °C.

Elementárna analýza pre C(2)

Vypočítané: 71, 32 Zistené: 70, 96 ?-H_ä3N₃O₄.0, lEtOH: H(2) N(2)

5, 19 9, 17

5, 14 9, 23

Príklad 118 <L·)-1-/1—C4-Metylfenyl)—1,3,4,9-tetrahydro—e-karbolín-2-yl/-3 -( 2-chlór-5-riitrof enyl) propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripravi podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 6 a kyselina (E)-2-chlór-5-nitroškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 57 . T.t. 211-213 °C.

109

Elementárna analýza pre C₂7H₂₃ľ:IN₃0₃

C(X) H(X)

Vypočítané s 68, 72 4, 7

Zistené: 68, 42 4, 73

N(X) 8, 9 8, 91

Príklad 119 (E)-N-(Tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxy)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karboliri-2-yl) propenyl/benzamid

Požadovaná

v príklade	20,
z príkladu	70
z etanolu	vzniká

zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako pričom východiskovou látkou je zlúčenina a tetrahydrofurfurylamín. Po rekryštalizácii požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 30 X). T.t. 172-173 °C.

Elementárna analýza pre C₃₃H₃₁N₃O_S.0, 4H₂0:

C(X> H(X) N(X)

Vypočítané:	71. 18	5. 76
Zistené:	71, 1	5, 88

7, 55 7, 45

Príklad 120 (E)-1-/1-(Indan-5-yl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 9 a tetrahydrofurfurylamín. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 51 X). T.t. 223 °C. (výťažok 30 X). T.t. 172-173 °C.

Elementárna analýza pre 0₂«?Η_2ί>Ν₂0.0, 4H_SQ:

110

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	81, 81	6, 34	6, 58
Zistené:	81, 87	6. 34	6, 5

Príklad 121 (E)-1-/1-( 3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1. 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(3-acetylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je kyselina 3-acetylškoricová (príprava: Cleland, G.H.: J. Org. Chem., 1969, 34, str. 744-747). Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 42 X). T.t. 191 °C. Elementárna analýza pre C₌.._?H_S»^CIN₂.O₄:

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	74, 98	5, 21	6, 03
Zistené:	74, 85	5, 28	6, 1

Príklad 122 (E)-1-/1-(2,3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dlmetylamlnoetoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 10 a medziprodukt 25. Po rekryštalizácii z CH₃CN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 37 X). T.t. 146 °C.

Elementárna analýza pre	C3aH33N3O3.1. 5Ha0:
	C(X)	H(X) N(X)
Vypočítané:	71, 89	6, 79 7, 86
Zistené:	72, 04	7, 09 7, 93

Príklad 123

Metylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-metoxyfenyl)-1, 3,4,9111

-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako

v príklade 20,	pričom východiskovou látkou	je medziprodukt 2
a metylester	kyseliny	(E)-4-	(2-karboxyvinyl)benzoovej. Po
rekryštalizácii	z etanolu	vzniká	požadovaná	zlúčenina vo forme
žltých kryštálikov (výťažok	73 X) .	T.t. 189 °C	-
Elementárna analýza pre	ls äN;£»0j!|.	. 0, lEtOH:
	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané	: 74, 44	5, 69	5, 95
Zistené:	74, 1	5, 65	6, 01

Príklad 124 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-metyl-3, 4-dihydro-2H-benzo/'l, 4/oxazin-6-yl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 38. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 69 X). T.t. 231-232 °C.

Elementárna analýza pre Csa^H_ÄAN_aO₄.0, lEtí'JH ·.

Vypočítané i Zistené:

C(X) 73, 01 72, 54

H(X) 5, 51 5, 58

N(X) 8, 51 8, 44

Príklad 125 (E)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-( 2-hydroxy-5-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 39. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 30 X). T.t. 205 °C.

Elementárna analýza pre .0, SEtOH:

C(X) H(X)

N(X)

112

Vypočítané: 65, 78 5, 14

Zistené: 65, 52 4, 98

7. 94

8, 04

Príklad 126

Metylester kyseliny ( E) -4-/3-oxo-3-/l-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 10 a metylester kyseliny (E)-4-(2-karboxyvinyl)benzoovej. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych ihličiek (výťažok 88 %). T.t. 186 °C.

Elementárna analýza pre C₃oH_a<s,Nss:0₄.0, 2H_a0:

	C(%)	H(%)
Vypočítané:	74, 73	5, 52
Zistené:	75, 45	5, 38

IM( %)

5, 81

6, 07

Príklad 127

Kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-metoxyfenyl)-l. 3. 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako

v príklade 31,	pričom	východiskovou	látkou je	zlúčenina 123. Po
rekryštalizácii	zo zmes	i metanol:voda	vzniká požadovaná zlúčenina
vo forme sivého	prášku	(výťažok 43	. T.t. 147-	-149 °C.
Elementárna analýza pre	02θΗ24Ν2Ο^:
	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	74, 32	5, 35	6, 19
Zistené:	74, 3	5, 37	6, 07

Príklad 128

Kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9—tetrahydro-B-karbolln-2-yl/propenyl/benzoová

113

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 31, pričom východiskovou látkou je zlúčenina

z príkladu 126.	Po rekryštalizácii z	metanolu vzniká
zlúčenina vo	forme bie	lych kryštálikov (výťažok
222-224 °C.
Elementárna analýza pre C	:29H24N2()4 :
	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané	: 74, 98	5, 21	6, 03
Zistené:	75, 21	5, 3	6, 21

Príklad 129 (E)-1-/1-(Benzfuran-5-yl)-l„ 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/

-3-fenyl/propen-1-όπ

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 12. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme

bielych kryštálikov (výťažok	35 X). T.t.	241-242
Elementárna analýza pre CSSHS.	.2N20a :
C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané: 80, 36	5, 3	6, 69
Zistené: 80,44	5, 3	6, 89

Príklad 130

Fenylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-('l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro~B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluórmetánsulfónovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 40. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 38 X). T.t. 169 °C.

Elementárna analýza pre C_2BHs.iF₃N₂O_ôS.O, 2H₂0:

C(X) H(X) IM( X)

Vypočítané = 58, 58 3, 76 4, 88

114

Zistené ·. 58, 84 3,71

Príklad 131

4, 3 (E)-1-/1-(3, 4~l*letyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2—y1/-3-/4-(2-hydroxyetoxy)fenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je (E)-4-(2-hydroxyetoxy) fenyl (príprava: Oku, T., Kayakiri, H., Satoh, S., Abe, Y., Sawada, Y., Onoue, T., Tanaka, H.: EP 622361). Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 57 %). T.t. 136 °C.

Elementárna analýza pre C₂9H2₆N₂O₅.1, 2EtOH:

Vypočítané: Zistené:

C(%)

58. 58 58, 84

H(%) 3, 76 3, 71

N(%) 4, 88 4, 3

Príklad 132 ( E)-1-/1-( Benzf urán—5—yl—'l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)/-3-/4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 12 a medziprodukt 25. Po rekryštalizácii z CH₃CN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 23 %). T.t. 159 °C.

Elementárna analýza pre C_3SH₃₁N₃O₃.0, lH_a0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	75, 75	6, 2	8, 28
Zistené:	75, 58	5, 97	8. 35

Príklad 133 (E)-1-/1-(3, 4-l*letyléndioxyfenyl) —1, 3. 4. 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(dimetylaminofenyl)propen-l-ón

115

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je (E)-2-dimetylaminoškoricová (príprava: Suschittzky, H., Hollywood, F.: Synthesis, 1982, str. 662-665). Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 51 Z). T.t. 172 °C.

Elementárna analýza pre Cs^Ha^NsOs:

C(Z)	H(Z)	N(Z)
Vypočítané ·.	74. 82	5, 85	9, 03
Zistené:	74, 75	5, 85	8, 9

Príklad 134 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(2-piperidin-l-ylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je (E)-2-píperidin-l-ylškoricová (príprava: Suschitzky, H., Hollywood, F.: Synthesis, 1982, str. 662-665). Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda žltého prášku (výťažok 37

Z). T.t. 129 °C.

Vypočítané: Zistené:

ί zlúčenina	vo forme	žltého
'za pre C3aH:	3lN303:
C(Z)	H(Z)	N(Z)
76, 02	6, 18	8, 31
75, 66	6, 18	8, 29

Príklad 135

Metylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(benzfuran-5-yl-l, 3, 4,9-tetrahydro-ft-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 12

116 a metylester kyseliny (E)-4-(2-karboxyvinyl)benzoovej. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 76%). T.t. 221 °C.

Elementárna analýza pre C₃oH₂₄Na0₄:

	0(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	75, 62	5, 08	5, 88
Zistené:	75, 57	5, 31	5, 86

Príklad 136

Kyselina (E)-4-/3-(1-benzfuran-5-yl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-oxo-propenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 31, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 135. Po rekryštalizácii z CH_SCN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 66 2). T.t. 263 °C.

Elementárna analýza pre Ca^HaaNaCU.0, 6H_a0i

0(2)

Vypočítané: 73, 59 Zistené: 73,48

H(2) 4, 94 4, 78

N(2) 5, 92 5, 93

Príklad 137

Fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl)trifluórmetánsulfónovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 41. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 51 2). T.t. 254 °C.

Elementárna analýza pre CasHaiF₃NaO_ÄS:

0(2) H(2)

Vypočítané ·. 58, 95 3, 71

Zistené: 58, 79 3, 8

N(2) 4. 91 4, 77

117

Príklad 138 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyf enyl.)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolln-2-yl/-3-(2-C2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 110 a dimetylaminodletylchlorid. Po rekryštalizácii zo zmesi CHsCNspentán vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 70 X) . T.t. 131 ^C‘C.

Elementárna analýza pre C₃iH₃₁N_s0₄.1, 3H₂0:

C(X) HCX)

Vypočitané: 68, 95 6, 35

Zistené s 69, 77 6, 28

NCX) 7, 88 7. 84

Príklad 139

C E)-1-/1-C 3-Fluór-4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 14. Po rekryštalizácii zo zmesi DCM:cyklohexán vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 66 X). T.t. 122 °C.

Elementárna analýza pre Ο^^Η^^ΡΝ^Ο^,. 0, 4CH_aCl_a

	CC X)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	71, 47	5, 21	6, 08
Zistené:	71, 46	5, 27	6, 12

Príklad 140

C E)-C R)-1-/1-C2, 3-Dihydrobenzfuran-5—yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-C 2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako

118 v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 25. Po rekryštalizácii z CH₃CN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 85 X) . T.t. 187-189 °C.

Elementárna analýza pre	C3SH33N3O3:
C(X)	H(X)	N(%)
Vypočítané ·. 75, 71	6, 55	8, 20
Zistené: 75, 60	6, 76	8, 10

/o!/d^:21= -310 (c=0, 40, CHC1₃)

Príklad 141 (E)-1-(2, 3-Dihydrobenzo/l, 4/dioxln-6-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 13. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 39 X). T.t. 216 ^OC.

Elementárna analýza pre C₂bH24N₂0₃.0, 6H_slj:

C(X) H(X)

Vypočítané: 75, 18 5, 68

Zistené: 75, 17 5, 41

N(X) 6, 26 6, 4

Príklad 142 (E)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-b-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 10 a medziprodukt 42. Po rekryštalizácii zo zmesi 2-propanol s iPrssO vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 26 X). T.t. 152 °C.

Elementárna analýza pre C₃^H_3SN₃0₃.0, 5H₂0:

OCX)

Vypočítané= 75, 25

H(X) 6, 69

N(%) 7, 74

119

Zistené j 75, 31 6, 6 7, 69

Príklad 143 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s-karbolin-2-yl/-3-/4-pyrolidin-l-ylfenyl/propen-l-én

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 43. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 73 2). T.t. 154 °C. Elementárna analýza pre CsiHa^NsOs-0. 6H₂0:

	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	74, 11	6, 06	8, 36
Zistené:	74, 22	5, 97	7, 97

Príklad 1.44 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Díhydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a kyselina (E)-3-nitroškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 51 2). T.t. 155 °C.

Elementárna analýza pre 0_2θΗ₂₃Ν₃0^ .·

0(2) 1-1(2) N(2)

Vypočítané: 72, 25 4, 98

Zistené: 72, 2 5, 0 /oŕ/₀ ^1,5,= -347 (c=0. 33, MeOH)

9, 03 9, 01

Príklad 145 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-/4—imidazol-l-ylfenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 44. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 69%). T.t. 204 °C.

120

Elementárna analýza pre	C3OH24N403.0, 6Ha0:
	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 68	5. 04	11, 3
Zistené:	72, 67	4, 85	11, 34

Príklad 146

Pletylester kyseliny (E)-4-/3-/1-(2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbol.in-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 13 a metylester kyseliny (E)-4-(2-karboxyvinyl)benzoovej. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 35 %) . T.t. 136 °C.

Elementárna analýza pre C_asH_a<£,N_aÍJ_s. 0, lH_a0:

	0(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 6	5, 32	5, 64
Zistené:	72, 31	5, 26	5, 74

Príklad 147 (t)-1-/1-( 2, 3-Dihydrobenzo/l,4/dioxin-6-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolln-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 13 a kyselina (E)-3-riitroškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok ’ 93 %). T.t. 154 °C.

Elementárna analýza pre 0_ΏθΗ_Ώ3Ν₃0₅.0, 6H_a0:

C(%)

Vypočítané s 68, 31

H(%) 4, 95

N(%) 8, 54

121

Zistené: 68, 41 4, 87

8, 61

Príklad 148 (E)-1-/1-( 2, 3-Dihydrobenzo/l,4/dioxin-6-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-(2-dlmetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou .je medziprodukt 13 a medziprodukt 25. Po rekryštalizácii z CH_SCIM vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 65 X). T.t. 145 °C.

Príklad 149 (E)-l-/l-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1)-3-C4-(2-dlmetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 14 a medziprodukt 25. Po rekryštalizácii z lPr₂0 vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 60 X). T.t. 103 °C. Elementárna analýza pre C₃₁H_g2FN₃03.0, 4H₂0:

	OCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	71, 49	6, 35	8, 07
Zistené:	71, 4	6. 51	8, 04

Príklad 150

Kyselina (E)-4-/3-/1-(2,3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 31, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 146. Po rekryštalizácii z inetanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 93 X). T.t. 253 °C. Elementárna analýza pre C-b^Hs^NsOs . 0, 7Η₂0ί

C(X)

HCX)

NCX)

122

Vypočítané: 70, 63 5, 19 5, 68

Zistené: 70, 78 5, 09 6, 72

Príklad 151 (E)-(R)-1-/1-( 2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20. Po rekryštalizácii z metanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 100 %) . T.t. 267 °C.

Elementárna analýza pre C_2SH₂₄N₂O₂:

C(2) H(2) N(%)

Vypočítané: 79, 98 5, 75

Zistené: 79, 86 5, 89 /á/_D ²²= -362 (c=0,35, CHCls)

6, 66 6, 72

Príklad 152 (E)-(S)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 21 a medziprodukt 25. Po rekryštalizácii z CH₃CN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme béžových kryštálikov (výťažok 79%). T.t. 153 °C.

Elementárna analýza pre C_3aH₃₃N₃O₃.0, 5H₂0:

	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	74, 39	6. 63	8, 13
Zistené:	74, 36	6, 69	8. 44
x= 314 (c=0,	40. CHC13)

Príklad 153 (E)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-'l, 3, 4, 9-tetrahydro-e·

123

-karbolln-2-y1/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou .je medziprodukt 10 a kyselina (E)-4-aniinoškoricová. Po rekryštalizácii z iPrOH vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 43 X) . T.t. 183 °C.

Elementárna analýza pre C₃,:,H₃₁N₃O_a. 1, 6H_a0s

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	76, 59	5, 83	9, 57
Zistené:	76, 62	5, 82	9, 59

Príklad 154 (E)-(S)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3,4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou .je medziprodukt 21. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 98 X). T.t. 266 °C.

Elementárna analýza pre .0. 2H_a0:

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	79, 30	5, 80	6. 61
Zistené:	79, 24	5, 92	6, 48

/αΐ/_ο ^ΛΟ= 356 (e=0, 35, CHC1.₃)

Príklad 155 (E)-(S)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l. 3,4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2—yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná príklade 1, kyselina 2—propanolu zlúčenina sa pripraví podobným pričom východiskovou látkou je ( E) -3-riitroškoricová. Po vzniká požadovaná zlúčenina vo postupom ako medziprodukt 21 rekryštalizácii forme žltých kryštálikov (výťažok 77 X). T.t. 143 °C.

124

Elementárna analýza pre .0, 3H₂0:

	OCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	71, 42	5, 05	8, 92
Zistené =	71, 51	4, 98	9, 23
/oŕ/o19= 294 Cc=O,	30. CHCI»)

Príklad 156

C E)-C R)-1-/1-C 2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-C 4-Cl-C S)-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)fenyl)propen-1-ΰη

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 45- Po rekryštalizácii z 2-propanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov C výťažok 73 X) . T.t. 167 °C.

Elementárna analýza pre OCX)

Vypočítané: 76, 52 Zistené: 76, 13 /ot/_D ^zo= -344 Cc=0, 30, Cl

HCX)	NCX)
6, 61	7, 87
6, 71	7, 96
IC13)

Príklad 157

C E)-C R)-1-/1-C2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-C3-hydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a kyselina C E)-3-hydroxyškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 93 X). T.t. 251 °C.

Elementárna analýza pre	C2BH24N203.0, 8Hs0*
	CC X)	HCX)	NCX)
Vypočítané ·.	74, 58	5. 72	6, 21
Zistené s	74, 58	5, 65	6, 17

125 /rt/o'-²^ -342 (c=0, 53. CHCls)

Príklad 158 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(4-(2-d±metylam±no-l-metyletoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 46. Po rekryštalizácii z CH₃CN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 100 %). T.t. 193 °C.

Elementárna analýza pre

C₃₃H_3SN₃O₃.O. 45H₂0:

	C(%)	H(%)
Vypočítané:	74, 82	6, 83
Zistené:	74, 85	6, 76

N(%)

7, 93

8, 21

Príklad 159 (E)-l-(l-Fenyl-l. 3, 4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-(4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 1 a medziprodukt 47. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 26 %). T.t.

223-226 °C.

Elementárna analýza pre C₃₂H₃₂N^.O₃.0, 4H₂0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 82	6, 26	10, 61
Zistené:	72. 77	6, 31	10, 52

Príklad 160 ( E)-( R) -1-/1-( 3, 4-ľletyléridioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e— -karbolin-2-yl/-3-(4-(l-(S)-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)fenyl)126 propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 19 a medziprodukt 45. Po rekryštalizácii z iPr_a0 vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov Cvýtažok 83 X). T.t. 164 °C.

Elementárna analýza pre C33H33N3O4- 0, 9H_a0:

	CCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	71, 82	6, 36	7, 61
Zistené:	72, 05	6, 57	7, 24

/eŕ/c³¹- -285 (c=0, 40, CHCls>

Príklad 161 ( E)-( R)-1-/1-( 3, 4-ľletyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylamlno-l-metyletoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20. pričom východiskovou látkou je medziprodukt 19 a medziprodukt 46. Po rekryštalizácii z iPr^O vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 56 X). T.t. 107 °C.

Elementárna analýza pre C32H33N3CU.0, 7H_a0:

	CCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	71, 67	6, 47	7, 84
Zistené:	71, 6	6, 53	7, 97

/ /

Príklad 162

CE)-CR)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-( 4—(2-dimetylaminopropoxy)fenyl)propen-l-ón '

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 19 a medziprodukt 48. Po rekryštalizácii z iPr_a0 vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 78 X) . T.t. '193 °C.

Elementárna analýza pre C₃₂H₃₃N₃O₄.1, 6H_a0:

127

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	69, 57	6, 6	7. 61
Zistené:	69, 46	6, 59	7. 33

/ď/_o ^ai- -266 (c=0, 40, CHC1₃)

Príklad 163

Metylester kyseliny ( E) -4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-fluórfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 15 a metylester kyseliny (E)-4-(2-karboxyvinyl)benzoovej. Po rekryštalizácii zo zmesi etanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok '100 X). T.t. 200 °C.

Elementárna analýza pre C-.oHa-.F-.N-.Os:

C(X)

Vypočítané: 71, 18 Zistené: 71, 21

H(X) N(X)

4, 69 5, 93

4, 77 6, 03

Príklad 164 (E)-(R)-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a kyselina (E)-3-(4-(2-dietylaminoetoxy)fenyl)akrylová (príprava: Sharpe, C. J., Shabolt, R. S., Broun. G. R., Ashford, A., Ross, J.W.: J. Med. Chem., 1971, 14, str. 836-842). Po rekryštalizácii z CH₃CN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 80 X). T.t. 193 °C.

Elementárna analýza pre C₃₄H₃₇-N₃O₃.0, 6H_a0:

C(X) H(X) N(X)

128

Vypočítané: 74, 73 7, 05 7, 69

Zistené ·. 74, 53 6, 91 7, 68 /cŕ/_D ^so= -311 (c=0, 30, CHCls)

Príklad 165 <E)-CR)-1-/1-(2, 3-D±hydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminopropoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 48. Po rekryštalizácii z CH_SCN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 79 X). T.t. 193 ^C,C.

Elementárna analýza pre	(•33H33N303 :
C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané: 75, 98	6, 76	8, 06
Zistené: 76,24	6, 76	8, 21

/*/_D ^ao= -293 (c=0,40, CHCls)

Príklad 166

Kyselina (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-difluórfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoová

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 31, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 131. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 100 X). T.t. 172 °C.

Elementárna analýza pre C(X)

Vypočítané: 68, 06 Zistené ·. 68, 15

H(X) 4, 65 4, 55

N(X) 5, 88 5, 99

Príklad 167

129 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dlhydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a kyselina (E)-4-aminoškoricová. Po rekryštalizácii z 2-propanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výtažok 80 X). T.t. 176 °C.

Elementárna analýza pre Ο_2ΘΗ₂5Ν₃Ο;2 . 0, 23H₂0:

OCX)	H(X)
Vypočítané: 76,49	5, 84
Zistené: 76, 21	5, 61
/a/D íií= -375,3 (c=0, 35,	CHC13)

N(X) 9, 56 9, 96

Príklad 168 (E)-(R)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 19 a kyselina (E)-4-aminoškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi 2-propariol: voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výtažok 63 X). T.t. 264 °C.

Elementárna analýza pre 0₂₇Ή₂₃Ν₃0₃.0, 6H₂0>

C(X) H(X)

Vypočítané: 72, 34 5, 44

Zistené: 72, 06 5, 48

-266 (c=0, 3. MeOH)

N(X) 9, 37 9, 55

Príklad 169 (E)-(R)-1-/1-(3, 4-ľletyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 19 a medziprodukt 42. Po rekryštalizácii z iPr₂0 vzniká požadovaná zlúčenina vo forme hnedých kryštálikov (výťažok 4 X). T.t. 116 °C.

Elementárna analýza pre C₃₃H₃₃N₃CU.l, 7H₂0:

130

	CC X)	HCX)	NCX)
Vypočítané;	69, 99	6, 48	7, 42
Zistené:	70, 02	6, 47	7, 59

Príklad 170 ( E)-C R) -1-/1-( 3, 4-l*letyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/-3-( 4-( 2-dietylaminoetoxy) fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 19 a kyselina (E)-3-(4-(2-dietylaminoetoxy)fenyl)akrylová príprava: Sharpe, C. J ., Shabolt, R . S., Brown, G. R., Ashf ord, A ., Ross, J.U.: J. Med. Chem., 1971. 14(9), str. 836-842). Po rekryštalizácii z iPr₂0 vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 67 X). T.t. 94 °C.

Elementárna analýza pre C_S3H_3SN₃O^. 0, 5H₂0:

	CC X)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	72, 5	6, 64	7, 69
Zistené:	72, 48	6, 64	7, 58

/c*/_D ²¹ = -287 C c=0, 3, CHC1₃)

Príklad 171 (E)-1-/1-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 14 a kyselina (E)-3-nitroškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi DCM:2-propanol vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého prášku (výťažok 90 X). T.t. 141 °C.

131

Elementárna analýza pre Ca7HasFN3C	:U. 0, 9CH2C1s>
	C(Z) H(Z)	N(Z)
Vypočítané:	61, 16 4, 38	7, 67
Zistené:	61, 1 4, 39	7, 56
Príklad 172

C E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dlhydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a kyselina (E)-4-trifluórmetylškoricová. Po rekryštalizácii z 2-propanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 91 Z). T.t. 141 °C.

Elementárna analýza pre C₂₉H_a3F₃N_aO_a:

C(Z) H(Z) N(Z)

Vypočítané: 71,3 4,75 5,73

Zistené: 71, 37 4, 79 5, 86 /rf/_D=-^,<:,= -326 (c=0, 3, CHC1₃)

Príklad 173 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a kyselina CE)-3-trifluórmetylškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi 2-propanol;voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme

bielych kryštálikov (výťažok Elementárna analýza pre 02ΐ»Η:	80 Z). T.t. 23F3NsCJa :	223 °C
C(Z)	H(Z)	N(Z)
Vypočítané ·. 71, 3	4, 75	5. 73
Zistené: 71,44	4, 73	5, 85

/0:/0^= -326 (c=0, 3, CHC1₃)

132

Príklad 174 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dihydroberizf uran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-( 2-morfolin-4-yletoxy) f enyl) propen-'l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 49. Po rekryštalizácii zo zmesi 2-propanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok

2). T.t. 148 °C.

Elementárna analýza pre C₃₄H_3SN₃O₄:

0(2) H(2)

Vypočítané: 71, 3 4, 75

Zistené: 71,44 4,73 /ογ/ο¹*”» -288 (ο=0,3, CHC1₃)

N(2) 5, 73 5, 85

Príklad 175 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfurari-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(4-(2-etylmetylamlno)etoxy)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 50. Po rekryštalizácii z iPr_a0 vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 66 2). T.t. 107 °C. Elementárna analýza pre C₃₃H_3!SN₃O₃.O, 8H_a0:

	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	73, 94	6, 88	7, 84
Zistené:	74, 09	7, 15	7, 48

/cŕ/o^^ -253 (c=0, 3, CHC1₃)

Príklad 176 (E)-1-/1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/-3-( 4-( 3-( dimetylamino) propenyl) f enyl) propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako

133 v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 51. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 45 X). T.t. 216 °C. Elementárna analýza pre . 0, 2H₂fJ:

C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané ·. 78, 14	6, 88	7, 84
Zistené: 78,03	6, 74	8, 21
/rt/o1’-®“ -312 (c=0, 29.	CHC13)

Príklad 177 ( E)-( R) -1-/1—(2, 3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(3-(dimetylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl) propen-l-ón

Pri teplote O °C sa k roztoku (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l, 3,4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-( 2-terc. butyldimetylsilariyloxy ) -3-dimetylamino-2-hydroxypropoxy) f enyl) propen-l-ónu (0,4 g, 0,6 mmol) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu pridá tetrabutylamóniumfluorid (0,6 ml, 1 ekv., IM v THF). Vzniknutá zmes sa pri teplote okolia počas 24 hodín mieša. Po pridaní vody, extrakcii DCM, premytí solankou, vysušení nad síranom horečnatým a vákuovom zahustení vzniká olejovitý produkt. Rekryštalizácia zo zmesi iPrOHsvoda vzniká požadovaná zlúčenina (0,2 g, 62 X) vo forme sivobieleho prášku. T.t. 138 °C.

Elementárna analýza pre	C* 3í .3 H 3 s N 3 í. J . 0, 5H-.0:
	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	72, 5	6, 64	7, 69
Zistené:	72, 21	6, 75	7, 48

/oí/_D=^:0= -283 (c=0, 6, CHC1₃) ( E)-( R)-1-/1-(2,3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-(terc.butyldimetylsilanyloxy)-3-dimetylainino-2-hydroxypropoxy)fenyl)propen-l-ón sa pripraví vo forme žltého olejovitého produktu podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 52 (výťažok 89 X).

134 ¹H-Nukleárrie magnetickorezonančné spektrum (COC1₃, 250 MHz, hodnoty delta)

8, 1 6, 8-	(s, -6, 5	1H) (m, 3H)	7. 5-7, 3	( m, 2H)	2K)	6, 4,	9-7, 2 2 (m.	(m, 1H)	7H)
4, 5	(t.
4. 0	(m.	3H)	3, 8	(m,	1H)		3,	3 (m,	1H)
3, 0	(t.	2H)	2, 7-	-2, 9	(m.	3H)	2,	3-2, 5	(m.	2H)
2, 1	(s,	6H)	0. 8	(s,	9H)		0,	05 (d.	6H)

Príklad 178

C E)-( R) -1-( 1—( 2, 3-Dihydrobenzf uran-5-yl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)-3-(4-formylfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a kyselina (E)-4-formylškoricová. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 53 %) . T.t. 175 °C.

Elementárna analýza pre . 0, 8H-.0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	75, 24	5, 57	6, 05
Zistené ·.	75, 54	5, 78	6, 11

/«ť/_o ^ao= -340 (c=0, 33, CHCls)

Príklad 179 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yI)-l, 3,4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-propylaminometyl)fenyl)propen-l-ón

K roztoku z príkladu 178 (0,5 g, 1,1 mmol) v 50 ml metanolu sa pridá propylamín (14 ml, 1,5 ekv.). Vzniknutá zmes sa pri teplote okolia mieša počas 4 hodín. Pri teplote okolia sa pridá bórhydrid s prímesou polyméru (1,2 g, 1,2 ekv., 2,5 mmol/g) a vzniknutá zmes sa počas 6 hodín mieša pri teplote 50 °C. Po vákuovom odparení sa pevný podiel premyje 2 x 50 ml DCľl. Po prefiltrovaní sa filtrát premyje 2 x 50 ml vody. Po vysušení nad síranom sodným, vákuovom odparení a rekryštalizácii z metanolu

135 vzniká požadovaná zlúčenina <0,4 g, Eli %) vo forme svetložltého prášku. T.t. 170 °C.

Elementárna analýza pre C_3aH₃₃N₃O_a.0, 4H_a0:

	C(%)	H<%)	N<%)
Vypočítané:	77, 05	6, 83	8, 42
Zistené:	77, 04	6, 78	8, 29

/oí/_Cl ^ls,= -330 (c=0, 4, MeOH)

Príklad 180 ( E)—C R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-/4-( 2-dlmetylaminoetylamino)fenylpropen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 53. Po rekryštalizácii z etanolu vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálikov (výťažok 12 %). T.t. 160 °C.

Elementárna analýza pre C_3aH₃₄N₄O_a.0, 2H_a0:

	C<%)	H<%)	N<%)
Vypočítané:	75, 53	6, 8	10. 98
Zistené:	75, 06	6, 83	10, 98

/rf/_D®°= -214 <c=0, 1, MeOH)

Príklad 181 (E)-<R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-< 4-( 2-am:i.noetoxy) f enyl) propen-l-ón

K roztoku <E)-<R)-2-/2-(4-(3-/1-/2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-'l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3—oxo-propenyl)f enoxy)etyl/izoindol-1, 3-dlónu (0,85 g, 1,4 mmol) v 50 ml zmesi metanol:tetrahydrofurán sa pridá hydrazín <0,38 ml, 3 ekv. 35 % vo vode). Vzniknutá zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 45 °C. Po vákuovom odparení a použití bleskovej chromatografie (elučná sústava DOM:MeOH (80:20)) vzniká požadovaná zlúčenina <0,17 g, 26 %) vo forme žltého prášku. T.t. 186 °C.

136

Elementárna analýza pre 0₃«_:,Η₂₉Ν₃0₃.0, 3CH₂C1₂:

C(X) H(X)

Vypočítané: 72, 06 5, 91

Zistené ·. T2, 12 6, 08 /oŕ/o^ao« --285 (c=0, 29. MeOH)

N(X) 8, 32 8, 67 (E)-(R)-2-/2-(4-(3-/1-/2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-oxo-propenyl)fenoxy)etyl/izolndol-1,3-dión sa získa rekryštalizáciou z etanolu vo forme gumovitého produktu (výťažok 90 X) a to podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 54. ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls, 250 MHz, hodnoty delta)

8,0-6,7 (m, 19H) 4.5 (t, 2H) 4,2-4,0 (m, 5H)

3,4 (m, 1H) 3,0 (t, 2H) 2,9 (m, 2H) .

Príklad 182 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(4-hydroxyfenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a kyselina (E)-4-hydroxyškoricová. Po rekryštalizácii zo zmesi DMF:MeOH vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 90 X). T.t. 189 °C.

Elementárna analýza pre Ľ^aH^^N^Og.0, 5DMF:

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	75, 51	5, 77	7, 12
Zistené ·.	75, 31	5, 84	6, 81

/α/_ο ^ΛΟ= -310 (c=0, 32, MeOH)

Príklad 183 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a—karbolin—2—yl/—3—( 4—( 4—nietylpiperazin—1—yl) f enylproperi-1—ón

137

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 47. Po rekryštalizácii zo zmesi DľlF: ľleOH vzniká požadovaná zlúčenina vo forme svetložltých kryštálikov (výťažok 48 X). T.t. 193 °C.

Elementárna analýza pre C₃₃H₃^N^O₂.1, ODľlF :

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	73, 07	6, 98	11, 83
Zistené:	72, 67	7, 05	11, 55

/oí/₀ ²⁰= -330 (c=0, 3, CHC1₃)

Príklad 184 ( E)-( R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolln-2-yl/-3-( 4-inetylaminometyl) f enyl) propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví, podobným postupom ako v príklade 179, pričom východiskovou látkou je metylamín. Po rekryštalizácii zo zmesi metanols voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 52 X). T.t. 129 ^C'C.

Elementárna analýza pre C₃oH_a9N₃0₂.l, lH_a0«

	C(X)	H(X)	N(X)
Vypočítané:	74, 54	6, 51	8, 69
Zistené:	74, 68	6, 57	8, 59

/rt/o^ai= -288 (c=0, 4, CHCls)

Príklad 185 (E)-(R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(4-izopropylaminometyl)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 179, pričom východiskovou látkou je izopropylamín. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 47 X). T.t. '158 °C.

Elementárna analýza pre C_3aH₃₃N₃O2;. 0, 3H_a0:

C(X) H(X) N(X)

138

Vypočítané: 77, 33 6, 81

Zistené: 77, 42 6, 74 /oŕ/_D ^sai= -319 (c=0, 3. MeOH)

Príklad 18(3

8, 45 8, 2(3 (E)-CR)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-dimetylaminometyl)fenyl)propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 179, pričom sa použije dimetylamín. Po rekryštalizácii zo zmesi iPrOH:H_sO vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 34 2). T.t. 153-154 °C.

Elementárna analýza pre C₃₁H₃₁N₃O₂.0, 2Hs.O:

	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	77, 38	6, 58	8, 73
Zistené:	77, 4	6, 49	8, 61

/«/_D ^ai= -336 (c=0,3, MeOH)

Príklad 187 (E)-( R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-/4-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 79, pričom východiskovou látkou je zlúčenina z príkladu 182 a dimetylaminopropylchlorid. Po rekryštalizácii z CH₃CN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku (výťažok 53 2). T.t. 186 °C.

Elementárna analýza pre C₃₃H₃₅l\l₃O_a. 0. 6H_a0«

	C(2)	H(2)	N(2)
Vypočítané:	74, 44	6. 85	7, 89
Zistené:	74, 36	6, 63	7, 98

/cd/n^2O= -326 (c=0, 3, MeOH)

Príklad 188

139

C E)-C R)-1-/1-(2, 3-Dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-C 4-C 2-piperldln-l-yletoxy)fenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20. pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20 a medziprodukt 55. Po rekryštalizácii z CH₃CN vzniká požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálikov (výťažok 50 X). T.t. 210 °C.

Elementárna analýza pre	C35H37N3O3:
	CCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	76, 75	6, 81	7, 67
Zistené:	76, 68	7, 11	7, 93

-290 Cc=O, 4, CHCls)

Príklad 189

C E)-1-/1-(3, 4—Metyléndloxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-C 4—(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20. pričom východiskovou látkou je medziprodukt 55. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme béžového pevného produktu (výťažok 32 X). T.t. 102 ^<::,C.

Elementárna analýza pre C:	34H35N3U4	. 0, 6l*leOH;
	CCX)	HCX)	NCX)
Vypočítané:	73. 05	6, 63	7, 39
Zistené:	73, 24	6, 87	7, 02
Príklad 190
T erc.butylester	kyseliny	(E)-CR)·	-/2-(4-(3-/1

furan-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl)· fenoxy)etyl/metylkarbámovej

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 20, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 20

140 a medziprodukt 56. Vzniká požadovaná zlúčenina vo forme žltého produktu (výťažok 95 %) . T.t. 110 °C.

Elementárna analýza pre l'J₃₆H₃₉N₃O_s. 0, 3H-.0:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	72, 17	6, 66	7, 01
Zistené:	71, 9	6, 86	7, 17

Príklad 191

C E)-(R)-1-/1-(2. 3-Dlhydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-/4-( 2-metylaininoetoxy) f enyl/propen-l-ón z príkladu 190 (0,33 počas 16 hodín pri teplote 30 5 ekv.). Vzniká gumovitý pevný DCM:MeOH, premytí vodou, iPrOH vzniká (výťažok 98 %). pre C*31H₃1N₃Cl₃.

H(%)

Roztok reaguje ( 0, 63 g, zmesi rekryštalizácii z bielych kryštálikov Elementárna analýza

C(%)

Vypočítané: 74, 89 6, 37

Zistené: 74, 90 6, 70 /ο£/₀ ^2θ= -337 (c=0, 4, MeOH)

Príklad 192 g, 0,55 mmol) v DCM (30 ml) 30 °C s bromidom zinočnatým evný produkt. Po extrakcii v vysušení. nad Na^SO^ a požadovaná zlúčenina vo forme

T.t. 145 °C.

0, 2Ha(h

N(%)

8, 45 8, 49 (E)-1-/1-(3, 4-Metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-/4-(2-piperidin-l—yletoxy)fenyl/propen-l-ón

Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným postupom ako v príklade 1, pričom východiskovou látkou je medziprodukt 13. Po rekryštalizácii zo zmesi metanol:voda vzniká požadovaná zlúčenina vo forme béžového pevného produktu (výťažok 32 %). T.t. 102 °C. Elementárna analýza pre C₃₄H₃₅N30₄.0, GMeOH:

	C(%)	H(%)	N(%)
Vypočítané:	73, 05	6, 63	7, 39
Zistené:	73, 24	6, 87	7. 02.

141

Inhibičný účinok na špecifickú fosfodiesterázu cyklického guanozín-3', 5'-monofosfátu

Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na inhibíciu špec. PDE cGMP sa meria pri použití jednostupňového stanovenia podľa Ulellsa a kol. (Wells, J. N., Baird, C. E., Wu, Y. J., Hardman, J. G., Biochim, Biophys. Acta 384, s. 430, 1975). Reakčné prostredie tvorí 50 mM Tris-HCl (pH 7, 5), 5 mM octanu horečnatého, 250 ug/ml 5'-Nukleotidázy. 1 mM EGTA a 0,15 μΜ 8-/H³/-cGMP. Použitým enzýmom je ľudský rekombiriantný PDE 5 (ICOS, Seattle, USA).

Zlúčeniny podľa vynálezu sa rozpustia v DMSO, ktorý predstavuje 2 2 hmotnosti testovanej vzorky. Inkubačná doba je 30 minút, pričom počas tejto doby neprekračuje celková konverzia substrátu hodnotu 30 2.

Hodnoty IC_SO sú pre skúmané zlúčeniny odčítané z kriviek koncentrácla/odpoveď, pričom koncentrácie sú v rozmedzí od 10 nM do 10 μΜ. Takisto testy iných enzýmov fosfodiesterázy pri použití štandardných postupov poukázali na skutočnosť, že zlúčeniny podľa vynálezu sú vysoko selektívne pre inhibíciu špecifickej fosfodiesterázy cyklického guanozín-3', 5'-monofosfátu.

Meranie hladiny cGMP

Bunky hladkého svalu potkanej aorty (príprava: Ghamley a kol.. Celí Tissue Res., 177, str. 503-522 (1977)) sa použijú medzi 10. a 25. pasážou pri konfluencii na 24-jamkových kultivačných platniach. Kultivačné pôdy sa odsajú a nahradia 0,5 ml PBS obsahujúcim testované zlúčeniny v príslušnej koncentrácii. Po 30 minútach pri teplote 37 °C je počas 10 minút partikulovaná guanylátcykláza stimulovaná prídavkom 100 nM ANF. Na záver inkubácie sa kultivačné médium odstráni a prídavkom 0, 25 ml 652 etanolu sa uskutočnia dve extrakcie. Etanolové extrakty sa zlúčia a odparia do sucha pri použití hlbokovákuového systému

142 odparovania. Hladina scintilačne-proximitným vyjadrené ako dávka nasýtených koncentráciách cGľlP sa imunotestom poskytujúca meria

C AI*IERSHAI*D . polovičnú po acetylácii Hodnoty EC_SO sú stimuláciu pri

Biologické dáta

Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú hodnoty IC_SO menšie ako 500 nľl a hodnoty EC_SO menšie ako 5 uľl. V nasledujúcej tabuľke 1 sú zhrnuté hodnoty testovaných zlúčenín pri teste in vitro.

Tabuľka 1

Výsledky testu in vitro

Príklad č.

IC_so/nľ1

Ec_so/ul*l

14	5	0, 4'
25	72	0, 3
28	55	0, 3
31	4	1
55	40	0, 4
61	20	1, 8
140	2	0, 1
142	18	1, 5
156	15	<1
164	11	1, 5
165	9	<1
177	12	<1
184	44	3
180	25	3, 5
181	9	2
183	24	2
182	2	<1
188	24	<1
191	8	<1

143

Hypotenzné účinky zlúčenín podľa vynálezu uvedené v tabuľke 2 boli skúmané na spontánne hypertenzných potkanoch pri vedomí. Zlúčeniny im boli podávané perorálne v dávkach 5 mg/kg v zmesi 5 X DI*1F a 95 X olivového oleja. Krvný tlak bol meraný pomocou katétra zavedeného do karotídy a zaznamenaný 5 hodín po podaní. Výsledky sú vyjadrené ako plocha pod krivkou CArea Under the Curve C AUC) od 0 do 5 hodín, kPa/hod.) závislosti poklesu krvného tlaku od času

Tabuľka 2

Výsledky testu in vitro

Príklad č. AUC PO CkPa/hod)

14	14, 46
25	8, 13
26	11, 52
28	12, 88
31	9, 71
55	10, 96
61	10, 73
112	8, 2
122	8, 58
140	11, 86
142	8, 36
156	6, 44
175	5, 87
177	11, 3
181	8, 70
188	9, 71
191	9, 49

144

Claims (29)

1. PATENTOVÉ N Á R O K Y

   1. Karbolínové derviáty s všeobecným vzorcom (I), ro predstavuje atóm vodíka alebo halogénu;

   R¹ je zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, skupinu NO-a, trifluúrmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, atóm halogénu, kyanovú skupinu,

   5- alebo 6-Clennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu najmenej jeden heteroatóm zvolený z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, dusíka a síry (prípadne substituovanú skupinou -C(==O)OR® alebo Ci_<.alkylovou skupinou)

   Ci_«s,alkylovú skupinu prípadne substitouvanú skupinou

   OR*.

   Ci_₃alkoxyskupinu, skupinu -C(=O)R^Ä, skupinu -O-C(=O)R^a

   145

   skupinu -CC=O)OR^e, skupinu Ci_<alkylén-C(=0)0R^Ä, skupinu -0-Ci_₄alkylén-CC =0)OR^a, skupinu -C x__Aalkylén-O-C i -^.alkylén-CC =0) 0R^a, skupinu- -CC =0) NR^aS30₂R^c, skupinu -CC=0)Ci-^alkylén-Het, pričom Het predstavuje

   vyššie popísanú 5- alebo 6-členriú heterocyklickú skupinu.

   skupinu -Ci-^alkylén-NR^R¹³, skupinu -Cs.-Aalkenylén-NR^R'³, skupinu -CC=O)NR^aR^t*, skupinu -CC =0) NR^aR^,= , skupinu -CC=O)NR^aCi_^alkylén-OR^t*.

   skupinu —CC =0) l\lR^aCi_₄alkyl.én-Het, pričom Het predstavuje vyššie popísanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu.

   skupinu -0R^a, skupinu -OCa-^alkylén-NR^R^, skupinu -0C i _₄alkylén-CHC 0R^ô) CHaNR^R¹,

   skupinu -O-Ci-^alkylén-Het, pričom Het predstavuje vyššie popísanú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu,

   skupinu -O-Cs-^alkylén-OR®, skupinu -O-C₂_₄alkylén-NR^a-CC=0)-OR skupinu -NR^R¹³, skupinu -MR^aCi-^alkylénNR*R^b. skupinu -NR^eC(=O)R^b, skupinu -NR^e,CC=0)NR^<aR^t3, skupinu -NCSOaCi-^alkyDa, skupinu -NR^Ô< SO_aCi_«alkyl), skupinu -SOaMR^R¹³ a

   -OSOa-trifluórmetylovú skupinu;

   R² je zvolený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu -OR',

   146

   C_x__Äalkylovú skupinu, skupinu NO» a skupinu -NR^aR^b;

   alebo R¹ a R² spoločne tvoria 3- alebo 4-členný alkylénový alebo alkenylénový reťazec prípadne obsahujúci najmenej jeden heteroatóm;

   rs j_{e Z}volený z množiny obsahujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu -NOa, trifluórmetoxyskupinu,

   Ci_,í,alkylovú skupinu a skupinu -CC=0)OR*s

   R·* je atóm vodíka;

   alebo R³ a R'¹' spoločne tvoria 3- alebo 4-členný alkylénový alebo alkenylénový reťazec, prípadne obsahujúci najmenej jeden heteroatóm;

   R^a a R^fa môžu byť zhodné alebo sa môžu líšiť a sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a Ci__Äalkylovú skupinu;

   R*¹¹ predstavuje feriylovú skupinu alebo C₄__Äcykloalkylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substitouvané jedným alebo viacerými atómami halogénu, jednou alebo viacerými skupinami -CC=O)OR* alebo jednou alebo viacerými skupinami -0R^a;

   n je celé číslo nadobúdajúce hodnoty 1, 2 alebo 3;

   m je celé číslo nadobúdajúce hodnoty 1 alebo 2;

   a jej farmaceutický prijateíné soli alebo solváty.

   147
2. 2. Karbolínové deriváty s všeobecným vzorcom (I)

   R (I) v ktorom

   R¹ je zvolený z množiny obsahujúcej hydroxyskupinu, skupinu -aCa-^alkylén-NR^R¹* a skupinu -O-Ci_^alkylén-Het, pričom Het predstavuje 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu najmenej jeden heteroatóm zvolený z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, prípadne substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy;

   R^fi predstavuje pričom C predstavuje 5- alebo

   6-členný nasýtený alebo čiastočne alebo, úplne nenasýtený kruh obsahujúci uhlíkové atómy a prípadne jeden alebo dva heteroatómy zvolené z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóin dusíka, prípadne substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy;

   R& _a pt., ktoré môžu byt zhodné alebo sa inôžu lišit, sú nezávisle zvolené z množiny obsahujúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov;

   a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty.
3. 3. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1, v ktorom R⁰ predstavuje atóm vodíka.
4. 4. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1, v ktorom je R¹ zvolený z množiny obsahujúcej:

   1.48 skupinu 0R^,a, skupinu -0-C_ss_4.alkylén-NR^ÄR^b alkylén-Het a skupinu -O-Ca-^alkylén-OR“.

   skupinu
5. 5. Karbolínový derivát podľa R¹ predstavuje skupinu skupinu —O—i
6. 6. Karbolínový derivát podľa aspoň jeden zo substituentov R skupinu.
7. 7. Karbolínový derivát podľa R^=; predstavuje atóm vodíka.

   patentového nárok u 5, v ktorom :_ffi_₄etylén-NR^ÄR^b. P a t e n t o v é h o n á r o k u 5, v ktorom a R^b predstavu. je metylovú P a t e n t o v é h o n á r o k u 1, v ktorom
8. 8. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1, v ktorom R¹ a R^a spoločne tvoria metyléndioxyskupinu, etylénoxyskupinu, etyléndioxyskupinu, etenylénoxyskupinu, propylénovú skupinu, butylénovú skupinu alebo skupinu -NR^etylén-O-.
9. 9. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1, v ktorom R¹ a R^a spoločne tvoria metyléndioxyskupinu, propylénovú skupinu alebo skupinu -MC CH_S)etylén-O-.
10. 10. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1, v ktorom R³ a R'⁺ spoločne tvoria metyléndioxyskupinu, etylénoxyskupinu, e t y 1 é n - d i o x y s k u p i n u, e t e n y 1 é n o x y s k u p i n u, p r o p y 1 é n o v ú s k u p i n u, butylénovú skupinu alebo skupinu -NR^etylén-O-.
11. 11. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1, v ktorom R³ a R“* spoločne tvoria metyléndioxyskupinu alebo etylénoxyskupinu .
12. 12. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 2, v ktorom R^5ä predstavuje skupinu -0C₂_,♦alkylén-NR^aR^b alebo skupinu -0-Ci-^alkylén-Het.
13. 13. Karbolínový derivát, podľa patentového nároku 12, v ktorom je Het zvolený z množiny obsahujúcej piperidylovú skupinu, pyrolidínovú skupinu a morfolinylovú skupinu.
14. 14. Karbolinový derivát podľa patentového nároku 2, v ktorom

    R⁰ predstavuje alebo |Γ >

    149
15. 15. Karbolinový derivát podľa patentového nároku 2, v ktorom R^Ä predstavuje (E)-l-(1-fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro~e-karbolin-2-yl)-3-fenylpropen-l-ón;

    (E>-l-(1-fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)-3-(4-nitrofenyl)propen-l-ón;

    C E)-l-C1-fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-(4-triffluórmetylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-N-/4-/3-Í1-fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid;

    ( E) -l-/l-(metoxyfenyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    ( E)-l-( 1-fenyl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)-3-(4-formylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-N-/4-/3-oxo-3-(l-(4-nltrofenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid;

    (E)-1-/1-(4-(nitrofenyl)-1, 3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    CE)-1-/1-(4-trifluórmetoxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-&-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    (E)-1-/1-(4-metylfenyl)-1, 3, 4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    150

    C E)-N-/4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro -B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/acetamid;

    metylester kyseliny ( E)-4-/3-oxo-3-(l.-f enyl-1, 3, 4, 9-tetrahydro—e—karbolin—2—yl)propenyl/benzoovej;

    (E)-l-/l-(2-chlórfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    (E)-l-(1-fenyl-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3, 4— -metyléndioxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-( 4-bróinf enyl) propen-l-ón;

    (E)-1-/1-C4-chlórfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    C E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(4-etoxyfenyl)propen-l-ón;

    fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/octovej;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-C 4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydrohydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-forrnylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/4—/3-oxo-3-(1—(3, 4-metyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro

    151

    -e-karbol±n-2-yl)propenyl/fenyl/-3-fenylmoeovinas (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón;

    (E)—1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro—B-karbolin-2-y1/-3-(4-nitrofenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-/(4-bis(metylsulfonyl)aminofenyl/propen-l-ón;

    metylester kyseliny ( E)-4-/3-oxo-3-/'l-( 3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-propenyl/benzoovej;

    (E)-N—/4-/3—oxo—3—/1—(3,4—metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/fenyl/metánsulfónamid;

    (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzamid;

    kyselinu (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovú;

    ( E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboli.n-2-yl/-3-(4-kyanfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1—(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl)propen-l-ón;

    ( E)-1.-/1-( 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-chlórfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-trifluórmetoxyfenyl)propen-l-ón;

    C E) -1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin

    -2-y1/-3-( 4-metylfenyl) propen-l-ón;

    152 (E)-/4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-β-kar bolin--2-yl)propén/močovina;

    C E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(4-hydroxymetylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-N-benzyl-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid:

    C E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(2, 4-dlchlórfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-y1/-3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-y1/-3-(4-fluórfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-indan-5-yl-l-propen-l-ón;

    (E)-N-/4—/3-oxo-3-(1—(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydr -e-karbolin-2-yl) properiyl/benzoyl/benzénsulf ónamid;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(3, 4-dlchlórfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karboliri

    -2-yl/-3-(3, 4-dimetoxyfenyl)propen-l-ón:

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-&-karbolin-2-yl/-3-(3, 4-dihydroxyfenyl)propen-l-ón;

    153 (E)-N-metyl-N-/4-(3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-ia-karbolin-2-yl) propenyl/f enyl/acetamid;

    (E)-2,2-diinetyl-N-/4-/3-oxo-3-Cl-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3,4, 9 -tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/propiónamid;

    (E)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3, 5-dimetoxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-(N)-/4-/3-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-6-fluór-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/fenyl/acetamid;

    (E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3, 4, 5-trimetoxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-N-/4-/3-oxo-3-(1—(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl) propenyl/f enyl/izobutyramid;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-6-fluór-l., 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbol±n-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    (E)-N-(2-metoxyetyl)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

    (E)-1-/1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(3-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-metoxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin154

    -2-yl/-3-/4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl/propen-l-ón;

    ( E) -N-( 2-inorf olín-4-yletyl)-4-/3-oxo-3-( l-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolln-2-yl)propenyl/benzamid;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolín-2-yl/-3-/4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl/propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(3-aminofenyl))propen-l-ón;

    ( E)-N-cyklohexyl-4-/3-oxo-3-(l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-íä-karbolin-2-yl) propenyl/benzamid;

    ( E)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-4-/3-oxo-3-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3~(3-kyanfenyl))propen-l-ón;

    (E)-N-(etylester kyseliny 4-piperidín-4-karboxylovej)-4-/3-oxo-3-(1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

    (E)-N-(kyselina 4-piperidín-4-karboxylová)-4-/3-oxo-3-( l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

    kyselinu (E)-3-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-propenyl/benzoovú;

    (E)-1-/3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-(4-metylpiperazín-l-karbonyl)fenyl)propen-l-ón;

    (E)-N-(2-piperazin-yletyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzamid;

    155 etylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/octovej;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-tetrazolfenyl)propen-l-ón;

    metylester kyseliny (E)-2-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)--1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

    metylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/properiyl/benzoovej ;

    etylester kyseliny (E)-l-(4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/piperidín-4-karboxylovej;

    ( E)-N-(l-etylpyrolidin-2-ylmetyl)-3-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/benzamidí (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 3-( 2-dime ty lamirioetoxy ) f enyl) propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3, 5-diterbutyl-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

    metylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-/l-(4-metoxykarbonylfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovejs kyselinu (E)-2-/3-oxo-3-/l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9--tetr aby dro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovú;

    etylester kyseliny (E)-(4-/3-oxo-(l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy)octovej;

    kyselinu (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/octovú;

    156 kyselinu (E)-( 4-/3-oxo-3-(l-<3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenoxy)octovú;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-(3-nitrο-4-chlórfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3, 4, 9-tetrahydro-ô-karbolin-2-yl/-3-(5-nitro-2-chlórfenyl)propen-l-ón;

    metylester kyseliny (E)-3-chlór-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej kyselinu (E)-(4-/3-oxo-3-(l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl) properiyl/benzyloxy ) octovú;

    (E)-1-/1-(3, 4-inetyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(5-amino-2-chlórfenyl)propen-l-ón;

    kyselinu (E)-3-chlór-4-/3-oxo-3-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovú;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3, 5-dibróm-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/--3-( 4-( 2-dimetylaminopropoxy ) f enyl) propen-l-ón;

    metylester kyseliny (E)-2-chlór-5-/3-oxo-3-/l-(3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej (E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2-yl/-3-(4-(2-diizopropylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

    kyselinu (E)-2-chlór-5-/3-oxo-3-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovú;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin157

    -2-yl/-3-( 3-hydroxy-4-n±trofenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin· -2-yl/-3-( 3, 5-dimetyl-4-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyf enyl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-nitrofenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1. 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(3-( 2-dimetylaminoetoxy)-4-aminofenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-( 3-nitro-4-hydroxy-5-inetoxyf enyl) propen-l-ón;

    (E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(3-chlórfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3 -( 2-chlór-5-nitrof eriyl) propen-l-ón;

    (E)-1-/1-( 3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(2, 6-dichlórfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléridioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-y1/-3-(4-metylaminometylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(3-metylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-N-metyl-(4-/3-oxo-3-(1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)propenyl/benzénsulfónamid;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-y1/-3-(3-hydroxy-4-acetylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(2-chlór-5-nitrof^:enyl)propen-l-ón;

    158 (E) -1-/1-(. 3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin -2-yl/-3-(2-hydroxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-y1/-3-(3-nitro-2-piperidin-l-ylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l,3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-óns (E)-1-/1-(4-lzopropylfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/~3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

    C E)-C R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-óns (E)-( S)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    C E)-1-/1-(4-metoxyfenyl)-1, 3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(4-metylfenyl)-1, 3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-C 2-chlór-5-nitrofenyl)propen-l-ón;

    ( E)-N-Ctetrahydrofuran-2-ylmetyl)-3-/3-oxo-3-(1-(3, 4-metyléndi oxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolln-2-yl) propenyl/benzamid (E)-1-/1-(indan-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4,9-tetrahydro-B-karbolln

    -2-yl/-3-(3-acetylfenyl)propen-l-ón;

    159 (E)-1-/1-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-( 2-dimetylaminoetoxy) f enyl) propen-l-ón;

    metylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2 -yl/-3-(4-metyl-3, 4-dihydro-2H-benzo/l, 4/oxazin-6-yl)propen-l-ón (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4. 9-tetrahydro-Ď-karbolin-2 -y1/-3-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)propen-l-ón;

    metylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-/l-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovejs kyselinu (E)-4-/3-oxo-3-/l-(4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-& -karbolin-2-yl/propenyl/benzoovú j kyselinu (E)-4-/3-oxo-3-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovú;

    (E)-1-/1-(benzfuran-5-yl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    fenylester kyseliny (E)-3-/3-oxo-3-(l-(3-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluórmetánsulf ónove j ;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2 -yl/-3-/4-(2-hydroxyetoxy)fenyl/propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(benzfuran-5-yl-l,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-( 4-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl/propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyl.éndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2

    -yl/-3-(2-dimetylaminofenyl)propen-l-ón;

    CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolln-2

    -yl/-3-C 2-piperidin-l-ylfenyl)propen-l-ón;

    160 metylester kyseliny C E)—4-/3-oxo—3-/1—Cbenzfuran-5-yl-l, 3,4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

    kyselinu C E)-4-/3-C1-benzfuran-5-yl-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)-3-oxo-propenyl/benzoovú;

    fenylester kyseliny (E)-4-/3-oxo-3-(l-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3,4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)propenyl/fenyl/trifluórmetánsulfónouej;

    (E)-l-/l-C3, 4-metyléndioxyf enyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karboliri-2 -yl/-3-(2-C 2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

    (E)-l-/l-C3-fluór-4-metoxyfenyl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-&-karbolin-2 -yl/-3-fenylpropen-l-ón_; (E)-CR)-1-/1-C2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-C 2-dimetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

    C E)-l-C2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-óns

    C E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-C 2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)propen-l-ón;

    C E)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2 -yl/-3-/4-pyrolidin-l-ylfenyl/propen-l-ón;

    CE)-C R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

    CE)-1-/1-C3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2

    -yl/-3-/4-imidazol—l—ylfenyl/propen-l-ón;

    161 metylester kyseliny (E)-4-/3-/1-(2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolln-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoovejj (E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón_; (E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-< 4-( 2-dlmetylami.nometoxy) f enyl) propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminometoxy)fenyl)propen-l-ón;

    kyselinu <E)-4-/3-/1-(2, 3-dihydrobenzo/l, 4/dioxin-6-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-oxopropenyl/benzoovú;

    (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-l-ón;

    (E)-(S)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3,4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylaminoetoxyfenyl)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón;

    (E)-(S)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-fenylpropen-1-όπ;

    <E)-(S)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-y1/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

    ( E)-< R)-1-/1.-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(4-(l-(S)-metylpyrolidin-2-ylmetoxy)fenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-s -karbolin-2-yl/-3-< 3-hydroxyfenyl)propen-1-ΰπ;

    (E)-CR)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dimetylamino-l-metyletoxy)fenyl)propen-l-ón;

    162 (E)-l-(1-feny1-1, 3, 4,9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl)-3-(4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-( 4-( l-( S) -metylpyrolidin-2-ylmetoxy) f enyl) propen-l-ón;

    ( E)-(R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-( 4-( 2-dimetylamino-l-metyletoxy) f enyl) propen-l-ón;

    (E)-( R)-1-/1—( 3, 4-inetyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y 1/-3-( 4-( 2-dimetylaininopropoxy) f enyl) propen-l-ón;

    metylester kyseliny ( E)-4-( 3-oxo-3-/'l-( 3, 4-fluórfenyl)-1, 3, 4, 9 -tetrahydro-B-karbolin-2-yl/propenyl/benzoovej;

    ( E)-(R)-/1—(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2-dietylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón;

    ( E)-( R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)/-3-(4-(2-dimetylaminopropoxy)fenyl)propen-l-ón kyselinu (E)-4-/3-oxo-3-/l-(3, 4-fluórfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro -B-karbol±n-2-yl/propenyl/benzoovú;

    ( E)-( R)-1-/1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro -B-karbolin-2-yl)/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón;

    (E)-( R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-aminofenyl)propen-l-ón;

    163 (E)-C R)-1-/1-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,3, 4, 9-B-karbolin-2-yl)/ -3-(4-(2-dietylaminoetoxy)fenylpropen-1-όπ;

    (E)-1-/1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin -2-yl)/-3-(3-nitrofenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-l, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)/-3-(4-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl)/-3-(3-trifluórmetylfenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4. 9-tetrahydro-a-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-morfolin-4-yletoxy)fenyl)propen-l-ón (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-yl/-3-(4-(2-etylmetylamino)etoxy)propen-l-ón;

    (E)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl/-3-(4-(3-(dimetylamino)propenyl)fenyl)propen-1(E)-(R)-1-/1-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y1/-3-(4-(3-dimetylamino-2-hydroxypropoxy)fenyl)propen-l-ón s (E)-(R)-1-(1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-&-karbolin-2-yl) -3-( 4-f orinylf enyl) propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin—2-yl/-3-(4-propylaminometyl)fenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-(2,3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-/4-(2-dimetylaminoetylamino)fenylpropen-l-ón

    164 ( Ľ) -C R) -1-/1-( 2, 3-dihydrobenzf uran-5-yl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2.....yl/-3-( 4-( 2-aminoetoxy) fenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R) -1-/1-(2, 3-dlhydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-a- k a r~ b o 1 i n -- 2 - y 1 / - 3 - ( 4 - h y d r o x y f e n y 1) p r o p e n -1. - ó n;

    (E) - (R)--1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-e- k a r b o 1 i n - 2 - y 1 / - 3 -(4-(4 -m ety 1 p :i. perazin-1 -- y 1) f e n y 1 p r o p e n - -1.....ó n;

    (E)--(R)-1--/1-(2, 3-dlhydrobenzfuran-5-yl).....1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-kar b o 1 i n - 2 - y 1 / 3 - ( 4 -in e t y 1 ain i n oin e t y 1) f e n y 1.) p r o p e n -1 - ó n;

    (E)-(R)-1-/1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbol:Ln-2-yl/-3 --( 4-izopropylaminoinetyl) f enyl) propen-l-ón;

    (E)-(R)-1-/1-( 2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-e-karbolin-2-y 1./-3-( 4-dimetylamlnometyl)fenyl)propen-l-ón;

    (E)-(R)-1...../1-(2, 3-dihydrobenzfuran-5-yl)-1, 3, 4. 9-tetrahydro-B- k a r b o 1 i n 2 - y 1 / - 3-/4-( 3 - d im e t y 1 a in :L n o p r o p o x y ) f e n y 1 / p r o p e n -1 - ó n;

    ( E) -( R) --1-/1-( 2, 3-dlhydrobenzfuran-5-yl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-k a rbo11n-2-y1/-3-(4-(2 - p1perid1n-1-y1etoxy)feny1)propen-1-ón;

    (E)-1-/1-(3, 4-metyléndloxyfenyl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-yl)-3-(4-(2-piperldin-1-yletoxy)fenyl/propen-l-ón;

    terc.butylester kyseliny ( E)-(R)-/2-(4-(3-/1-(2, 3-dihydrobenzof uran-5-yl) --1, 3, 4, 9-tetr aby dro-B-karbolln-2-yl/-3-oxopropenyl/ -fenoxy)etyl/metylkarbámovej;

    (E)-(R)-1-/1-( 2, 3-dihydrobenzf urán -5-yl) -1, 3, 4, 9-tetrahydro-B-karbolin-2-y1/-3-/4-(2.....metylaminoetoxy)fenyl/propen-l-ón;

    a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
16. 16. Karbollnový derivát podľa patentového nároku 1, ktorým .je ( E)-( R) -1-/1-( 2, 3-Dihydroberizfuran-5-yl)-1, 3, 4, 9-tetrahydro-B165

    -karbolin-2-yl/-3-(4-(2-dlmetylaminoetoxy)fenyl)propen-l-ón a jeho farmaceutický prijateľné soli a solváty.
17. 17. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa patentového nároku 1 spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
18. 18. Použitie zlúčeniny podľa patentového nároku 1 pre výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu stavov, kedy je terapeuticky žiadúca inhiblcia špeclfickej fosfodiesterázy cy kliek ého guanozín-3’, 5' -monofosfátu.

    1.9.

    chorobného nestabilnú chronickú

    Použitie podľa patentového nároku 18 na liečenie stavu zvoleného z množiny obsahujúcej stabilnú, , variantnú angínu, hypertenziu, pľúcnu hypertenziu, obštrukčnú chorobu bronchopulmonálnu, pravostrannú srdcovú dekompenzáciu, obličkové zlyhanie, aterosklerózu, stavy zníženej priechodnosti krvných ciev, periferálnu vaskulárnu chorobu, vaskulárnu chorobu, zápalové choroby, cievnu mozgovú príhodu, bronchitídu, chronickú astmu, alergickú astmu, alergickú rinltídu, glaukóm a chorobu charakterizovanú poruchou črevnej motility.
19. 20. Použitie podľa patentového erektllnej dysfunkcie u zvierat.

    nároku 18 na liečenie
20. 21. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1 alebo farmaceutická kompozícia podľa patentového nároku 17 na použitie ako liečivo.
21. 22. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1 alebo farmaceutická kompozícia podľa patentového nároku 17 na použitie ako liečivo alebo profylaxiu chorobných stavov, kedy je u ľudí alebo zvierat terapeuticky žiadúca inhiblcia špecifickej fosfodiesterázy cyklického guanoziri-3’, 5’ -monof osf átu .
22. 23. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1 alebo

    166 farmaceutická kompozícia podľa patentového nároku 17 na použitie ako liečivo na liečenie chorobných stavov zvolených z množiny obsahujúcej stabilnú, nestabilnú, variantnú angínu, hypertenziu, pľúcnu hypertenziu, chronickú obštrukčnú chorobu bronchopulmonálnu, pravostrannú srdcovú dekompenzáciu, obličkové zlyhanie, aterosklerúzu, stavy zníženej priechodnosti krvných ciev, periferálnu vaskulárnu chorobu, vaskulárnu chorobu, zápalové choroby, cievnu mozgovú príhodu, bronchitídu, chronickú astmu, alergickú astmu, alergickú rinitídu, glaukóm a chorobu charakterizovanú poruchou črevnej motility u ľudí alebo zvierat.
23. 24. Karbolínový derivát podľa patentového nároku 1 alebo farmaceutická kompozícia podľa patentového nároku 17 na použitie ako liečivo na liečenie alebo profylaxiu erektilnej dysfunkcie u ľudí alebo zvierat.
24. 25. Karbolínový deriváta alebo farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 22 až 24 na použitie ako liečivo na liečenie človeka.
25. 26. Karbolínový derivát alebo farmaceutická kompozícia podľa patentového nároku 25 na použitie ako liečivo podávané perorálne.
26. 27. Kombinovaný prípravok obsahujúci (a) zlúčeninu podľa patentového nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát,

    C b) druhé terapeuticky účinné činidlo na simultánne, oddelené alebo chorobných stavov, pri ktorých š p e c i f i c k e j f o s f o d i e s t e rázy fosfátu.

    sekvenčné použitie pri liečení je terapeuticky žiadúca inhibícia cyklického guanozln-3’, 5'-mono
27. 28.

    liečenie stabilnú.

    Kombinovaný prípravok podľa patentového nároku 27 na chorobného stavu zvoleného z množiny obsahujúcej nestabilnú, variantnú angínu, hypertenziu, pľúcnu

    167 hypertenziu, chronickú obštrukčnú chorobu brorichopulmonálnu, pravostrannú srdcovú dekompenzáciu, obličkové zlyhanie, aterosklerózu, stavy zníženej priechodnosti krvných ciev, periferálnu vaskulárnu chorobu, vaskulárnu chorobu, zápalové choroby, cievnu mozgovú príhodu, bronchitídu, chronickú astmu, alergickú astmu, alergickú rinltídu, glaukóm a chorobu charakterizovanú poruchou črevnej motility.
28. 29.

    liečenie

    Kombinovaný prípravok podľa patentového erektilriej dysfunkcie u zvierat.

    nároku 27 na
29. 30. Spôsob výroby zlúčeniny podľa patentového nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje reakciu zlúčeniny s všeobecným vzorcom (II) so zlúčeninou s všeobecným vzorcom (III) (III) (R²,n, v ktorom

    X je hydroxyskupina alebo atóm halogénu a ktorý prípadne zahrnuje jeden alebo niekoľko interkonverzných stupňov alebo prevedení získanej zlúčeniny na soľ alebo solvát.