CN110804045A - 具潜在抗ad活性的香豆素杂合吡啶酮酰胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

具潜在抗ad活性的香豆素杂合吡啶酮酰胺衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种香豆素杂合吡啶酮酰胺衍生物及其制备方法与应用。所述的香豆素杂合吡啶酮酰胺衍生物及其药学上可接受的盐如式(I)或式(II)所示，其可应用于制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化来治疗的其它疾病或病症药物方面的用途。

Description

具潜在抗AD活性的香豆素杂合吡啶酮酰胺衍生物及其制备方 法与应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有铁离子螯合能力又具有单胺氧化酶B抑制作用，协同实现抗Aβ及抗氧化的多靶点抗阿尔兹海默症的香豆素杂合吡啶酮酰胺衍生物及其制备方法与在治疗阿尔兹海默症方面的用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease，AD)最早于1906年由德国精神科医师及神经病理学家阿尔茨海默首先提出。阿尔茨海默症，又称老年性痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的中枢神经系统退行性疾病，是痴呆中最常见的类型，在老年人中发病率越来越高。其临床症状表现为日常行为困难、认知障碍、记忆障碍、时间和空间定向能力障碍、性格孤僻淡漠、精神行为障碍等，是一种严重威胁老年人生活质量的疾病。至今100多年来，阿尔茨海默症已成为当今世界上继心血管疾病、中风、肿瘤之后的第四大致死性疾病，全球约有3000万患者，预计到2040年，将达到8000万。阿尔茨海默症有蔓延的趋势，这必将给家庭及社会带来沉重的负担。因此，对阿尔茨海默病的病因、治疗措施及药物研究成了目前的研究热点。
阿尔茨海默症的发病机制十分复杂，虽然人类对于阿尔茨海默症的研究从未停止，但是该病的致病机制却仍然模糊，β淀粉样蛋白沉积、金属离子、tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激、突触受损和乙酰胆碱水平的降低、β分泌酶、单胺氧化酶等诸多因素都可能与AD的发病机制关系密切。因此，抗AD药物的研发也显得十分艰难，目前，尚缺乏有效的治疗药物，经FDA批准上市的抗阿尔兹海默症药物仅5个，分别是他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)和美金刚(Memantine)，这些药物也只能减轻或抑制病情，并不能完全根治。由于复杂的发病机制，单靶点药物疗效单一，针对性不高，而多靶点药物可以针对疾病的不同病理生理环节发挥作用而增强疗效，弥补单个药物作用单一的缺点，是抗AD药物的研发方向。
研究表明，蛋白质聚合、氧化应激等代谢过程的改变与金属离子有关，特别是铁离子。铁离子过量会促进Aβ沉积及tau蛋白的过度磷酸化，增加活性氧簇来源，引起氧化应激。铁又可与过氧化氢发生自由基反应，加剧氧化损伤。而过氧化氢来源于单胺氧化酶对内源性胺或外源性胺类物质的氧化，其中单胺氧化酶B(MAO-B)在大脑里的过度表达与AD患者的认知障碍有关，由此可见，金属离子特别是三价铁离子与MAO-B、淀粉样沉积、tau蛋白超磷酸化、氧化应激之间息息相关，相互影响相互作用。
因此，研发具有MAO-B抑制活性、抗Aβ及抗氧化的多靶点铁螯合剂在多靶点抗AD活性化合物研发中极具研究前景。
发明内容
本发明基于计算机辅助药物设计、合理药物设计、类药性等原则设计合成了具铁螯合性和MAO-B抑制活性的多靶点潜在抗阿尔兹海默症的新型活性化合物。
本发明的目的之一在于提供了系列具有铁离子螯合能力和MAO-B抑制活性的香豆素杂合吡啶酮酰胺衍生物具潜在抗AD活性的新化合物或其可药用盐及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述化合物通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化来治疗的其它疾病或病症药物方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种如式(I)或式(II)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002265348340000021
式(I)或式(II)中，
R1或R9各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH、COOCH3或(CH2)m1OH，m1＝1-6；
R2、R3、、R10或R11各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH或COOCH3；
R4、R5、R12或R13各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NHCH3、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OCH3、Ar或苄基；
R6、R7、R8、R14、R15或R16各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、COOH、COOCH3、OCH3、O(CH2)m2X、OBn、
Figure BDA0002265348340000022
Figure BDA0002265348340000023
其中m2＝1-6；
X选自C1-C10直链或支链的烷烃、炔烃、烯烃或环烷烃；
Y选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)2；
Z选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)2；
n1或n2为CH2的个数，n1或n2取1-6。进一步，式(I)或式(II)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物中，所述的R1或R9优选为H、CH3或CH2CH3；R2、R3、R4、R10或R11优选为H或CH3；R5或R13优选为H、OCH3或CH3；、R6、R8、R14或R16优选为H、OCH3、CH3、OH或OBn；R7或R15优选为H、OCH3、OCH2CH3、
Figure BDA0002265348340000024
Figure BDA0002265348340000025
n1或n2优选为1-3。
进一步，本发明所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物优选为下列之一：
Figure BDA0002265348340000026
Figure BDA0002265348340000031
本发明还包括香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化来治疗的其它病症的药物中的应用。
首先以式1或式4所示的不同取代基的羟基吡喃酮为原料通过一系列合成得到式3所示的氨基取代的羟基保护的吡啶酮或式6所示的羧基取代的羟基保护的吡啶酮；以式7或式9所示的不同位置取代的邻羟基苯甲醛为原料合成得到式8所示的羧基香豆素或式10所示的氨基香豆素，再通过缩合反应将两类化合物连接得到式11或12所示的酰胺化合物，最后脱保护得到式(I)或(II)所示的目标化合物；
Figure BDA0002265348340000041
进一步，较为具体的，本发明所述的式(I)或(II)所示的目标化合物具体按如下步骤进行：
(1)将式8或式6所示的中间体溶于有机溶剂A中，依次加入二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶，于10-50℃下反应6-24h，反应结束后，过滤得到滤液即为反应液B；将式3或式10所示的中间体溶于有机溶剂C中，于10-50℃下滴加反应液B，于10-50℃下反应6-24h，反应结束后，得到反应液D经后处理得到式11或12所示的羟基保护的酰胺化合物；所述的式8或式6所示的中间体、二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶和式3或式10所示的中间体的投料物质的量比为1:1～4:1～5:1～3(优选为1:1～2:1～2:1～2)；
(2)将步骤(1)所得式11或12所示的羟基保护的酰胺化合物溶于无水二氯甲烷中，得到0.02～0.06mmol/mL的混合液，氮气保护下，-78℃～0℃下缓慢滴加1.0mol/L三氯化硼(BCl3)的无水二氯甲烷溶液或1.0mol/L三溴化硼(BBr3)的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后转移到室温继续搅拌反应12-24h，得到反应液E，经甲醇淬灭，减压蒸馏除去溶剂，甲醇/乙醚重结晶得到式(I)或(II)所示的化合物；所述的式11或12所示的化合物与三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或三溴化硼的无水二氯甲烷溶液的投料物质的量比为1:1～5(优选为1:2～3)。
进一步，步骤(1)中，所述的有机溶剂A为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为二氯甲烷。
进一步，步骤(1)中，所述的有机溶剂A的加入量以所述的式8或式6所示的中间体的物质的量计为5～15ml/mmol。
进一步，步骤(1)中，所述的反应温度优选为20-35℃，反应时间优选为20-24h。
进一步，步骤(1)中，所述的有机溶剂C的加入量以所述的式3或式10所示的中间体的物质的量计为5～15ml/mmol。
进一步，步骤(1)中，所述反应液D的后处理方法为：反应结束后，将反应液D减压浓缩反应液，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)，收集含目标产物的洗脱液，得到式11或12所示的化合物。
进一步，步骤(2)中，反应温度优选为-78～-48℃。
更进一步，本发明所述式3或式6所示的化合物具体按照如下方法进行制备：
第一步：将式1或式4所示的羟基吡喃酮、碘甲烷(或苄溴)和碱性物质F溶于有机溶剂G中，于25-90℃下反应2-12h，反应结束后，得到反应液H减压浓缩反应液，加入水，用二氯甲烷萃取3-5次，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤2-3次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得式2或式5所示的中间体；所述的式1或式4所示的羟基吡喃酮、碘甲烷(或苄溴)和碱性物质F的投料物质的量比为1:1～6:1～5(优选为1:2～5:2～4)；
第二步：将式2或式5所示的中间体，不同直链长度的二胺或氨基酸(含CH2的个数n1＝1-6，n2＝1-6)，碱性物质I溶于有机溶剂J中，于40-100℃下反应1-12h，反应结束后，得到反应液K经后处理得到式3或式6所示的中间体；所述的式2或式5所示的中间体、二胺或氨基酸和碱性物质I的投料物质的量比为1:1～5:0.5～2(优选为1:1.5～2:0.8～1.5)。
进一步，第一步中，所述的碱性物质F为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为碳酸钾或氢氧化钾。
进一步，第一步中，所述的有机溶剂G为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。
再进一步，所述的有机溶剂G的加入量以所述的式1或式4所示的羟基吡喃酮的物质的量计为1～5ml/mmol。
进一步，第一步中，反应温度优选为25-65℃，反应时间优选为3-8h。
进一步，第二步中，所述的不同链长的二胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺，优选为乙二胺和1,3-丙二胺；所述的不同链长的氨基酸为氨基乙酸、β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸，优选为氨基乙酸和β-氨基丙酸。
进一步，第二步中，所述的碱性物质I为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步，第二步中，所述的有机溶剂J为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为乙醇或乙醇与水的混合溶剂。
再进一步，所述的有机溶剂J的加入量以所述的式2或式5所示的中间体的物质的量计为2～4ml/mmol。
进一步，第二步中，反应温度优选为60-85℃，反应时间优选为8-12h。
进一步，第二步中，所述反应液K后处理方法为：反应结束后，将反应液K减压浓缩反应液，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到式3所示的中间体；或反应结束后，减压浓缩反应液，浓盐酸调pH为4，减压浓缩除去溶剂，用丙酮洗涤得滤饼，再用甲醇洗至不溶，得滤液，滤液减压浓缩，再用无水乙醇洗涤得式6所示的中间体。
更进一步，本发明所述式8所示的化合物具体按照如下方法进行制备：
将式7所示的邻羟基苯甲醛和丙二酸二乙酯溶于有机溶剂L中，于25-90℃下反应4-24h，反应结束后，倒入冰水中析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤再用50％冰乙醇重结晶得固体，将该固体溶于10％氢氧化钠与乙醇体积比1:1的混合溶液中，回流反应15min，反应结束后，浓盐酸调pH为2，析出固体，过滤，水洗，烘干得式8所示的化合物；所述的式7所示的邻羟基苯甲醛和丙二酸二乙酯的投料物质的量比为1:1～2(优选为1:1.5)；
进一步，所述的有机溶剂L为丙酮、乙醇、甲醇、醋酸、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为乙醇：哌啶：醋酸体积比50:0.5:0.1的混合溶液。
再进一步，所述的有机溶剂L的加入量以所述的式7所示的中间体的物质的量计为1～2ml/mmol。
进一步，所述的反应温度优选为70-85℃，反应时间优选为8-12h。
更进一步，本发明所述式10所示的化合物具体按照如下方法进行制备：
将式9所示的邻羟基苯甲醛、乙酰甘氨酸和碱性物质M溶于有机溶剂N中，于90-150℃下反应2-12h，反应结束后，倒入冰水中不断搅拌，析出固体，过滤，将该固体溶于70％浓硫酸，回流反应3h，反应结束后，得到反应液O倒入冰水，调pH 6-7，析出固体，过滤，水洗，烘干得式10所示的化合物；所述的式9所示的邻羟基苯甲醛、乙酰甘氨酸和碱性物质M的投料物质的量比为1:1～2:2～5(优选为1:1:3)；
进一步，所述的碱性物质M为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、丙酸钠、三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为醋酸钠；
进一步，所述的有机溶剂N为丙酮、乙醇、甲醇、醋酸、醋酐、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为醋酐。
再进一步，所述的有机溶剂N的加入量以所述的式9所示的中间体的物质的量计为1～2ml/mmol。
进一步，所述的反应温度优选为120-140℃，反应时间优选为3-8h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明合成了一系列新型的单分子多靶点抗AD活性化合物，具有铁离子螯合性、MAO-B抑制活性、抗Aβ及抗氧化等多重活性对于发病机制复杂的阿尔茨海默症具有显著优势。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a1b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，碘甲烷(25.56g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100mL)，加热回流3h，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-甲氧基吡喃-4-酮(8.35g)，收率99.4％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(2.80g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(3.61g)，收率99.2％。
于100mL单口瓶中加入水杨醛(2.44g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应6h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(3.66g)，收率83.9％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.18g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基香豆素(1.79g)，收率94.1％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基香豆素(0.190g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.237g)，收率66.9％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.212g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(0.601g，2.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a1b1(0.190g)，收率93.1％。
m.p.265-267℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C18H17N2O5[M+H]+:341.1132；found:341.1143；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J＝6.4Hz,1H),8.80(s,1H),8.06(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.09(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(q,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.9,160.0,158.4,153.9,147.9,142.8,142.2,138.9,134.4,130.4,125.2,118.4,118.4,116.2,110.5,55.3,38.7,12.7
实施例2
N-(2-(6-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a1b2)的制备方法
于250mL单口瓶中加入曲酸(21.3g,150mmol)，二氯亚砜(85mL)，反应瓶连上气体吸收装置，室温搅拌反应2h。反应结束后，抽滤，滤饼用石油醚洗涤至滤液无色，滤饼用水重结晶得白色固体(21.7g)，收率90.3％。于500mL二口瓶中加入上述白色固体(21.7g,135.5mmol)，蒸馏水(100mL)，升温至50℃，再加入锌粉(17.6g,271mmol)，量取浓盐酸(40.9mL)置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，控制温度在70～80℃之间，滴毕，控制温度在75℃反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，用200mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇重结晶得白色固体3-羟基-6-甲基吡喃酮(11.42g)，收率66.9％。
于250mL单口瓶中加入3-羟基-6-甲基吡喃酮(7.56g，60mmol)，碘甲烷(25.56g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100mL)，加热回流3h，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体6-甲基-3-甲氧基吡喃-4-酮(8.01g)，收率95.4％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(2.80g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-6-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(3.51g)，收率96.5％。
于100mL单口瓶中加入水杨醛(2.44g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应6h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(3.66g)，收率83.9％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.18g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基香豆素(1.79g)，收率94.1％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基香豆素(0.190g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-6-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.182g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.115g)，收率32.5％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.177g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(0.463g，1.85mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a1b2(0.148g)，收率87.3％。
m.p.286-288℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C18H17N2O5[M+H]+:341.1132；found:341.1123；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝6.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(s,1H),4.46(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(q,J＝5.6Hz,2H),2.60(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.8,160.2,159.9,153.9,147.9,147.9,143.4,134.3,131.5,130.3,125.2,118.3,118.3,116.1,114.0,54.3,38.7,18.6.
实施例3
N-(2-(3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a1b3)的制备方法
于100mL单口瓶中加入曲酸(14.2g,100mmol)，碘甲烷(42.6g,300mmol)，无水碳酸钾(41.4g,300mmol)，丙酮(100mL)，回流反应3h。反应结束后，浓缩反应液得固体，加入150mL水，用150mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，用150mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄色固体(14.35g)，收率92％。
于1000mL四口瓶中加入上述黄色固体(6.24g,40mmol)，丙酮(600mL)，机械搅拌，升温至回流。将琼斯试剂(45mL)置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，滴毕，回流反应40min，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，将反应液冷却析出固体，抽滤，水洗，烘干得白色固体(4.79g)，收率70.5％。
于500mL三口瓶中加入上述白色固体(10.2g,60mmol)，N-甲基吡咯烷酮(150mL)，机械搅拌，回流反应4h，反应结束后，将反应液与DMF一起共沸进行减压浓缩得黑色固体，加二氯甲烷溶解，用80mL×3 5％NaOH洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲苯重结晶得棕色固体3-甲氧基吡喃-4-酮(1.78g)，收率23.6％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(2.52g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-3-甲氧基吡啶-4-酮(3.14g)，收率93.5％。
于100mL单口瓶中加入水杨醛(2.44g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应6h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(3.66g)，收率83.9％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.18g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基香豆素(1.79g)，收率94.1％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基香豆素(0.190g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-6-甲基-3-甲氧基吡啶-4-酮(0.168g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.183g)，收率53.8％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.102g，0.3mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(0.375g，1.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a1b3(0.092g)，收率93.9％。
m.p.263-265℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C17H15N2O5[M+H]+:327.0975；found:327.0976；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝6.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝6.4Hz,1H),4.49(t,J＝4.8Hz,2H),3.79(q,J＝5.2Hz,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.8,160.3,160.0,153.9,147.7,145.1,138.7,134.3,130.9,130.4,125.2,118.5,118.4,116.1,112.6,58.2,39.8.
实施例4
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a2b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(3.04g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应4h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(4.30g)，收率86.6％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.48g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-甲氧基香豆素(2.02g)，收率92％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-甲氧基香豆素(0.220g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.194g)，收率42.2％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.276g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.8mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a2b1(0.182g)，收率89.1％。
m.p.266-268℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C19H19N2O6[M+H]+:371.1238；found:371.1224；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.51(t,J＝5.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.6,162.2,160.4,159.3,156.2,148.1,142.9,141.2,138.6,131.7,114.3,113.6,112.0,110.5,100.3,56.3,55.0,38.7,12.6.
实施例5
N-(2-(6-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a2b2)的制备方法
于250mL单口瓶中加入曲酸(21.3g,150mmol)，二氯亚砜(85mL)，反应瓶连上气体吸收装置，室温搅拌反应2h。反应结束后，抽滤，滤饼用石油醚洗涤至滤液无色，滤饼用水重结晶得白色固体(21.7g)，收率90.3％。于500mL二口瓶中加入上述白色固体(21.7g,135.5mmol)，蒸馏水(100mL)，升温至50℃，再加入锌粉(17.6g,271mmol)，量取浓盐酸(40.9mL)置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，控制温度在70～80℃之间，滴毕，控制温度在75℃反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，用200mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用异丙醇重结晶得白色固体3-羟基-6-甲基吡喃酮(11.42g)，收率66.9％。
于250mL单口瓶中加入3-羟基-6-甲基吡喃酮(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6h，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体6-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.36g)，收率95.4％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-6-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.94g)，收率56.9％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(3.04g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应4h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(4.30g)，收率86.6％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.48g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-甲氧基香豆素(2.02g)，收率92％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-甲氧基香豆素(0.220g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-6-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.180g)，收率39.1％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.276g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.8mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a2b2(0.219g)，收率98.8％。
m.p.279-281℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C19H19N2O6[M+H]+:371.1238；found:371.1219；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.2Hz,1H),8.78(s,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.74(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.6,162.2,160.4,160.4,156.3,148.2,147.5,143.6,131.7,131.5,114.3,113.9,113.7,112.1,100.3,56.3,54.4,38.7,18.6.
实施例6
N-(2-(3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a2b3)的制备方法
于100mL单口瓶中加入曲酸(14.2g,100mmol)，苄溴(25.65g,150mmol)，无水碳酸钾(20.7g,150mmol)，丙酮(100mL)，回流反应6h。反应结束后，浓缩反应液得固体，加入150mL水，用150mL×3二氯甲烷萃取，合并有机层，用150mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得黄色固体(21.34g)，收率92％。
于1000mL四口瓶中加入上述黄色固体(9.28g,40mmol)，丙酮(600mL)，机械搅拌，升温至回流。将琼斯试剂(45mL)置于恒压滴液漏斗中，缓慢滴加，滴毕，回流反应40min，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，将反应液冷却析出固体，抽滤，水洗，烘干得白色固体(6.94g)，收率70.5％。
于500mL三口瓶中加入上述白色固体(12.3g,60mmol)，N-甲基吡咯烷酮(150mL)，机械搅拌，回流反应4h，反应结束后，将反应液与DMF一起共沸进行减压浓缩得黑色固体，加二氯甲烷溶解，用80mL×3 5％NaOH洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用甲苯重结晶得棕色固体3-苄氧基吡喃-4-酮(2.86g)，收率23.6％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.04g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-3-苄氧基吡啶-4-酮(4.79g)，收率98.2％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(3.04g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应4h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(4.30g)，收率86.6％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.48g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-甲氧基香豆素(2.02g)，收率92％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-甲氧基香豆素(0.220g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.244g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.172g)，收率38.6％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.267g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.8mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a2b3(0.208g)，收率97.6％。
m.p.244-246℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C18H17N2O6[M+H]+:357.1081；found:357.1095；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝5.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.26-8.22(m,1H),8.15(d,J＝6.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝18.8Hz,1H),7.10(t,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.45(t,J＝5.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.77(q,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.1,162.5,160.9,160.4,156.7,148.5,145.3,139.2,132.1,131.3,114.7,114.1,113.0,112.5,100.8,58.8,57.7,56.8.
实施例7
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-6-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a3b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(3.04g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应9h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄绿色固体(4.69g)，收率94.6％。
于100mL单口瓶中加入上述黄绿色固体(2.48g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得黄绿色固体3-羧基-6-甲氧基香豆素(2.18g)，收率99.2％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-6-甲氧基香豆素(0.220g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.158g)，收率34.4％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.276g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.8mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a3b1(0.183g)，收率82.5％。
m.p.250-252℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C19H19N2O6[M+H]+:371.1238；found:371.1228；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.55(t,J＝2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),4.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.76(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,160.1,158.8,156.0,148.4,147.7,142.8,141.7,138.6,122.2,118.8,118.5,117.3,111.9,110.5,55.9,55.1,38.7,12.6.
实施例8
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-8-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a4b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(3.04g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应9h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄绿色固体(4.21g)，收率84.9％。
于100mL单口瓶中加入上述黄绿色固体(2.48g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得黄绿色固体3-羧基-8-甲氧基香豆素(2.03g)，收率92.1％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-8-甲氧基香豆素(0.220g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.197g)，收率42.8％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.276g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.8mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-48℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a4b1(0.187g)，收率84.1％。
m.p.268-270℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C19H19N2O6[M+H]+:371.1238；found:371.1249；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.6Hz,1H),8.77(s,1H),8.06(dt,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),4.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.76(q,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.8,159.7,158.8,148.0,146.3,143.2,142.8,141.8,138.6,125.1,121.2,118.9,118.5,116.3,110.5,56.2,55.1,38.7,12.6.
实施例9
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-6-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a5b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(3.04g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应9h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄绿色固体(4.69g)，收率94.6％。
于100mL单口瓶中加入上述黄绿色固体(2.48g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得黄绿色固体3-羧基-6-甲氧基香豆素(2.18g)，收率99.2％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-6-甲氧基香豆素(0.220g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.158g)，收率34.4％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.276g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(1.503g，6.0mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-48℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a5b1(0.205g)，收率96.2％。
m.p.274-276℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C18H17N2O6[M+H]+:357.1081；found:357.1080；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.93(t,J＝6.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),4.53(t,J＝5.2Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.0,160.2,158.6,154.2,147.8,147.3,142.8,142.0,138.8,122.6,118.9,118.2,117.0,113.8,110.4,55.2,38.6,12.6.
实施例10
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a6b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(3.04g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应4h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(4.79g)，收率86.6％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.48g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-甲氧基香豆素(4.30g)，收率92％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-甲氧基香豆素(0.220g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.194g)，收率42.2％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.276g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(1.503g，6.0mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-48℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a6b1(0.127g)，收率59.5％。
m.p.282-284℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C18H17N2O6[M+H]+:357.1081；found:357.1076；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.84(t,J＝6.0Hz,1H),8.71(s,1H),8.04(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(m,1H),6.89(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.81(d,J＝1.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.74(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ163.9,162.4,160.6,158.4,156.4,148.4,142.8,142.2,138.8,132.1,114.4,113.0,111.1,110.5,101.8,55.4,38.6,12.7.
实施例11
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-8-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a7b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(3.04g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应9h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄绿色固体(4.21g)，收率84.9％。
于100mL单口瓶中加入上述黄绿色固体(2.48g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得黄绿色固体3-羧基-8-甲氧基香豆素(2.03g)，收率92.1％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-8-甲氧基香豆素(0.220g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.197g)，收率42.8％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.276g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(1.503g，6.0mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-48℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a7b1(0.193g)，收率90.3％。
m.p.275-277℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C18H17N2O6[M+H]+:357.1081；found:357.1080；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.92(t,J＝6.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.38(t,J＝4.8Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),7.09-7.05(m,1H),4.53(t,J＝4.4Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,159.9,158.6,148.3,144.4,142.8,142.6,142.0,138.8,125.1,120.3,120.1,119.3,118.1,110.4,55.2,38.7,12.6.
实施例12
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a8b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-5-甲基苯甲醛(2.72g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应6h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(4.50g)，收率96.9％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.32g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-6-甲基香豆素(1.87g)，收率91.7％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-6-甲基香豆素(0.204g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.148g)，收率33.3％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.266g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(0.450g，1.8mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a8b1(0.210g)，收率98.7％。
m.p.276-278℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C19H19N2O5[M+H]+:355.1288；found:355.1293；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J＝6.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,1H),4.53(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,160.1,152.1,147.8,142.8,142.0,135.3,134.6,129.7,118.2,118.1,115.9,110.5,55.2,38.7,20.2,12.6.
实施例13
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a9b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-4-甲基苯甲醛(2.72g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应6h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(3.94g)，收率84.9％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.32g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-甲基香豆素(2.03g)，收率99.3％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-甲基香豆素(0.204g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.128g)，收率28.8％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.266g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(0.450g，1.8mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a9b1(0.209g)，收率98.2％。
m.p.255-257℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C19H19N2O5[M+H]+:355.1288；found:355.1283；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.08-8.04(m,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),4.53(t,J＝4.8Hz,2H),3.76(q,J＝5.6Hz,2H),2.59(s,3H),2.46(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.0,160.1,158.5,154.1,147.9,145.8,142.8,142.1,138.8,130.0,126.4,117.0,116.1,116.0,110.4,55.2,38.7,21.5,12.6.
实施例14
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-8-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a10b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2-羟基-3-甲基苯甲醛(2.72g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应6h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得白色固体(3.33g)，收率71.7％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.32g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-8-甲基香豆素(1.88g)，收率92.2％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-8-甲基香豆素(0.204g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.146g)，收率32.9％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.266g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(0.450g，1.8mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体a10b1(0.208g)，收率97.8％。
m.p.249-251℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C19H19N2O5[M+H]+:355.1288；found:355.1283；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J＝6.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),4.54(t,J＝5.2Hz,2H),3.77(q,J＝5.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.40(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,160.0,158.5,152.2,148.2,142.8,142.1,138.8,135.3,128.0,125.1,124.7,118.1,117.9,110.4,55.2,38.7,14.8,12.6.
实施例15
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-6-苄氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a11b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄溴(18.09g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100mL单口瓶中加入2,5-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应6h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得棕色固体(2.71g)，收率57.8％。
于100mL单口瓶中加入上述棕色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加苄溴(2.56g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得黄色固体(3.18g)，收率98％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(3.24g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得黄色固体3-羧基-6-苄氧基香豆素(2.85g)，收率97.3％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-6-苄氧基香豆素(0.296g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(0.288g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.157g)，收率27.7％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.283g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.25mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a11b1(0.150g)，收率67.3％。
m.p.247-249℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H23N2O6[M+H]+:447.1551；found:447.1568；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(t,J＝6.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.40(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.26-7.24(m,1H),5.16(s,2H),4.52(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,160.1,158.8,155.0,148.5,147.7,142.8,141.8,138.7,136.4,128.5,128.1,128.0,122.8,118.8,118.5,117.3,113.2,110.5,69.9,55.2,38.7,12.6.
实施例16
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-苄氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a12b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加苄溴(2.56g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得黄色固体(3.02g)，收率93.3％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(3.24g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-苄氧基香豆素(2.89g)，收率97.5％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-苄氧基香豆素(0.296g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.221g)，收率41.4％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.283g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a12b1(0.197g)，收率88.4％。
m.p.254-256℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H23N2O6[M+H]+:447.1551；found:447.1532；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.26(d,J＝6.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.27(s,2H),4.51(t,J＝5.4Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ163.5,162.2,160.4,158.8,156.1,148.1,142.8,141.7,138.6,135.9,131.7,128.6,128.2,128.0,114.4,114.2,112.2,110.5,101.2,70.2,55.2,38.7,12.6.
实施例17
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-8-苄氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a13b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,3-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得棕色固体(2.37g)，收率50.6％。
于100mL单口瓶中加入上述棕色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加苄溴(2.56g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得棕色固体(3.20g)，收率98.9％。
于100mL单口瓶中加入上述棕色固体(3.24g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得棕色固体3-羧基-8-苄氧基香豆素(2.73g)，收率92.2％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-8-苄氧基香豆素(0.296g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.205g)，收率38.2％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.283g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a13b1(0.112g)，收率50.4％。
m.p.238-240℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H23N2O6[M+H]+:447.1551；found:447.1548；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(t,J＝6.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,4H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.39-7.32(m,2H),7.28-7.22(m,1H),5.29(s,2H),4.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(q,J＝6.0Hz,3H),2.57(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.8,159.6,159.0,147.8,145.2,143.5,142.8,141.4,138.5,136.2,128.5,128.1,127.9,124.9,121.6,119.1,118.6,117.7,110.5,70.4,54.9,38.7,12.6.
实施例18
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-乙氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a14b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加溴乙烷(1.64g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(2.44g)，收率93.2％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.62g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-乙氧基香豆素(2.30g)，收率98.3％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-乙氧基香豆素(0.234g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.101g)，收率21.3％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.237g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a14b1(0.164g)，收率85.6％。
m.p.258-260℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C20H21N2O6[M+H]+:385.1394；found:385.1385；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.07(s,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),3.75(q,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,3H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.8,162.2,160.4,158.9,156.2,148.1,142.8,141.7,138.6,131.6,114.1,113.9,111.9,110.5,100.6,64.4,55.1,38.6,14.3,12.6.
实施例19
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-丙氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a15b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加溴丙烷(1.85g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(2.72g)，收率98.4％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.76g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-丙氧基香豆素(2.43g)，收率98.1％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-丙氧基香豆素(0.248g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.112g)，收率23.0％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.244g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a15b1(0.185g)，收率92.8％。
m.p.253-255℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C21H23N2O6[M+H]+:399.1551；found:399.1560；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.05(t,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.08(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),3.75(q,J＝5.2Hz,2H),2.58(s,3H),1.77(h,J＝6.8Hz,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,162.2,160.4,158.8,156.2,148.1,142.8,141.7,138.6,131.7,114.1,113.9,111.9,110.5,100.7,70.1,55.2,38.7,21.7,12.6,10.2.
实施例20
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-丙炔氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a16b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加3-溴丙炔(1.78g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(2.62g)，收率96.2％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(2.72g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-丙炔氧基香豆素(2.38g)，收率97.5％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-丙炔氧基香豆素(0.244g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.066g)，收率13.6％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.242g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a16b1(0.160g)，收率81.1％。
m.p.222-224℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C21H19N2O6[M+H]+:395.1238；found:395.1233；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),4.99(d,J＝2.0Hz,2H),4.53(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),3.68(t,J＝2.4Hz,1H),2.59(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,162.1,160.3,158.4,155.8,148.0,142.8,142.2,138.8,131.7,114.8,114.0,112.5,110.4,101.4,79.1,78.2,56.4,55.3,38.6,12.6.
实施例21
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-环己基甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a17b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加溴甲基环己烷(2.66g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(2.59g)，收率78.4％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.30g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-环己基甲氧基香豆素(2.94g)，收率97.2％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-环己基甲氧基香豆素(0.302g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.327g)，收率60.3％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.271g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a17b1(0.216g)，收率95.5％。
m.p.234-236℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H29N2O6[M+H]+:453.2020；found:453.2033；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.94(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H),1.82-1.69(m,5H),1.65(d,J＝10.8Hz,1H),1.22(h,J＝12.0Hz,3H),1.11-1.00(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.1,162.2,160.5,158.8,156.2,148.2,142.8,141.7,138.6,131.6,114.1,113.9,111.9,110.5,100.7,73.7,55.16,38.7,36.8,29.0,25.9,25.2,12.6.
实施例22
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(3-氯苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a18b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加3-氯苄溴(3.08g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.48g)，收率97.2％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.58g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(3-氯苄氧基)香豆素(3.08g)，收率93.3％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(3-氯苄氧基)香豆素(0.330g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.150g)，收率26.3％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.285g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a18b1(0.227g)，收率94.7％。
m.p.262-264℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H22ClN2O6[M+H]+:481.1161；found:481.1167；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(m,3H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.2,162.2,160.4,158.9,156.1,148.1,142.8,141.7,138.6,138.5,133.2,131.8,130.5,128.1,127.6,126.5,114.5,114.1,112.4,110.5,101.3,69.2,55.2,38.7,12.6.
实施例23
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(3-氟苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a19b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加3-氟苄溴(2.84g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.25g)，收率95.1％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.42g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(3-氟苄氧基)香豆素(3.08g)，收率98.2％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(3-氟苄氧基)香豆素(0.314g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.140g)，收率25.3％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.277g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a19b1(0.176g)，收率75.9％。
m.p.254-256℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H22FN2O6[M+H]+:465.1456；found:465.1463；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(q,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.17(m,3H),7.13(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.50(t,J＝5.6Hz,2H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.4(d,1J＝242.5Hz),163.3 162.2,160.4,158.8,156.1,148.1,142.8,141.8,138.8(d,3J＝7.5Hz),138.6,131.7,130.6(d,3J＝8.3Hz),123.8(d,4J＝2.5Hz),115.1(d,2J＝20.8Hz),114.6(d,2J＝21.8Hz),114.5,114.1,112.3,110.5,101.3,69.3,55.2,38.7,12.6.
实施例24
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(4-氟苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a20b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加4-氟苄溴(2.84g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.25g)，收率95.0％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.42g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(4-氟苄氧基)香豆素(3.12g)，收率99.4％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(4-氟苄氧基)香豆素(0.314g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.210g)，收率37.9％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.277g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a20b1(0.137g)，收率59.2％。
m.p.251-253℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H22FN2O6[M+H]+:465.1456；found:465.1435；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.04(q,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝5.6Hz,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,3H),7.19(s,1H),7.11(dt,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.50(t,J＝5.6Hz,2H),3.74(q,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.4,163.2(d,1J＝243.7Hz),162.2,160.4,159.2,156.1,148.1,142.9,141.3,138.6,132.2(d,4J＝2.8Hz),131.7,130.3(d,3J＝8.3Hz),115.3(d,2J＝21.3Hz),114.4,114.1,112.2,110.5,101.2,69.5,55.1,38.7,12.6.
实施例25
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(2,5-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a21b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加2,5-二氟苄溴(3.10g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.55g)，收率98.5％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.60g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(2,5-二氟苄氧基)香豆素(3.27g)，收率98.4％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(2,5-二氟苄氧基)香豆素(0.332g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.138g)，收率24.1％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.286g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a21b1(0.237g)，收率98.5％。
m.p.230-232℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H21F2N2O6[M+H]+:483.1362；found:483.1363；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.38-7.27(m,2H),7.25-7.19(m,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,3H),2.58(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.1,162.2,160.4,159.3(d,1J＝238.9Hz),158.9,157.7(d,1J＝241.3Hz),156.1,148.1,142.9,141.6,138.6,131.8,124.9(d,3J＝8.0Hz),124.7(d,3J＝8.2Hz),117.3(d,2J＝24.2Hz),117.3(d,3J＝9.0Hz),117.2(d,2J＝24.9Hz),117.0(d,3J＝9.4Hz),114.7,114.0,112.5,110.5,101.2,64.1,55.2,38.7,12.6.
实施例26
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(3,5-二氟苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a22b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加3,5-二氟苄溴(3.10g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.42g)，收率95.0％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.60g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(3,5-二氟苄氧基)香豆素(3.20g)，收率96.5％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(3,5-二氟苄氧基)香豆素(0.332g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.184g)，收率32.2％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.286g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a22b1(0.235g)，收率97.5％。
m.p.234-236℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H21F2N2O6[M+H]+:483.1362；found:483.1335；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.25-7.20(m,3H),7.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.75(q,J＝6.0Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.7(d,1J＝258.3Hz),163.6(d,1J＝232.2Hz),163.0,162.1,160.3,158.9,156.0,148.0,142.8,141.6,140.6(t,3J＝9.3Hz),138.6,131.8,114.6,114.1,112.5,110.8(d,2J＝25.5Hz),110.8(d,3J＝11.7Hz),110.5,103.6(t,2J＝25.5Hz),101.3,68.7,55.1,38.7,12.6.
实施例27
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(4-三氟甲基苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a23b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加4-三氟甲基苄溴(3.58g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.62g)，收率92.4％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.92g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(4-三氟甲基苄氧基)香豆素(3.60g)，收率98.8％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(4-三氟甲基苄氧基)香豆素(0.364g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.260g)，收率42.7％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.302g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a23b1(0.245g)，收率95.2％。
m.p.266-268℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C26H22F3N2O6[M+H]+:515.1424；found:515.1408；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.21(m,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.40(s,2H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.75(q,J＝5.2Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.1,162.1,163.0,158.8,156.0,148.0,142.8,141.7,140.8,138.6,131.7,128.7(d,2J＝31.7Hz),128.2,125.4(q,4J＝3.8Hz),122.8,114.6,114.0,112.4,110.5,101.3,69.2,55.1,38.7,12.6.
实施例28
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(4-甲氧基苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a24b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，对甲氧基苄溴(18.09g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡喃-4-酮(14.61g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(3.00g)，收率52％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加4-甲氧基苄溴(3.01g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.33g)，收率94.0％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.54g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(4-甲氧基苄氧基)香豆素(3.20g)，收率98.3％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(4-甲氧基苄氧基)香豆素(0.326g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-对甲氧基苄氧基吡啶-4-酮(0.288g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.296g)，收率49.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.299g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(0.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a24b1(0.212g)，收率89.1％。
m.p.360-362℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C26H25N2O7[M+H]+:477.1656；found:477.1664；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.25(m,1H),7.17(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.73(d,J＝6.4Hz,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.6,162.2,160.4,159.2,158.9,156.1,148.1,142.8,141.6,138.6,131.6,129.9,127.8,114.3,114.2,113.9,112.1,110.5,101.1,70.0,55.2,55.1,38.7,12.59.
实施例29
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(2-硝基苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a25b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加2-硝基苄溴(3.24g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.49g)，收率94.5％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.69g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(2-硝基苄氧基)香豆素(2.71g)，收率79.5％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(2-硝基苄氧基)香豆素(0.341g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.249g)，收率42.9％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.290g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a25b1(0.181g)，收率73.8％。
m.p.228-230℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C25H22N3O8[M+H]+:492.1401；found:492.1385；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.15-7.09(m,2H),5.64(s,2H),4.47(t,J＝5.4Hz,2H),3.73(q,J＝5.4Hz,2H),2.56(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.9,162.1,160.3,159.7,156.0,148.0,147.5,143.0,140.6,138.5,134.1,131.8,131.4,129.5,129.4,125.0,114.7,114.0,112.6,110.5,101.3,67.3,54.9,38.7,12.5.
实施例30
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(3-甲基苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a26b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加3-甲基苄溴(2.77g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.31g)，收率98.0％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.38g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(3-甲基苄氧基)香豆素(2.85g)，收率92.0％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(3-甲基苄氧基)香豆素(0.310g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.202g)，收率36.7％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.275g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a26b1(0.193g)，收率84.1％。
m.p.:236-238℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C26H25N2O6[M+H]+:461.1707；found:461.1696；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),7.20-7.16(m,3H),7.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.50(t,J＝5.8Hz,2H),3.74(q,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,3H),2.33(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.5,162.2,160.4,158.9,156.1,148.0,142.8,141.6,138.5,137.7,135.8,131.7,128.8,128.5,128.4,125.0,114.4,114.1,112.2,110.5,101.1,70.2,55.1,38.7,20.9,12.6.
实施例31
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(4-异丙基苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a27b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加4-异丙基苄溴(3.20g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.23g)，收率88.3％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.66g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(4-异丙基苄氧基)香豆素(3.25g)，收率96.2％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(4-异丙基苄氧基)香豆素(0.338g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.144g)，收率24.9％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.289g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.0mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a27b1(0.196g)，收率80.5％。
m.p.252-254℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C28H29N2O6[M+H]+:489.2020；found:489.1997；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝5.6Hz,1H),8.76(s,1H),8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,3H),7.18(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.22(s,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(q,J＝5.6Hz,2H),2.93-2.85(m,1H),2.58(s,3H),1.21(s,3H),1.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.6,162.1,160.4,158.9,156.1,148.5,148.1,142.8,141.6,138.6,133.3,131.7,128.2,126.4,114.3,114.1,112.1,110.5,101.1,70.1,55.1,38.7,33.2,23.8,12.6.
实施例32
N-(2-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)乙基)-7-(4-叔丁基苄氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺(a28b1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，苄溴(15.39g，90mmol)，无水碳酸钾(12.42g，90mmol)，丙酮(100mL)，加热回流6小时，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-苄氧基吡喃-4-酮(12.83g)，收率99％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(4.32g，20mmol)，乙二胺(1.26g，21mmol)，氢氧化钠(0.72g，18mmol)，乙醇(20mL)，水(18mL)，70℃加热回流1.5h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇：氨水＝10:1:0.1做洗脱剂)得到黄色油状液体1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(2.63g)，收率51％。
于100mL单口瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)，丙二酸二乙酯(3.84g，24mmol)，哌啶(0.2mL)，醋酸2滴，乙醇(24mL)，回流反应30h，反应结束后，冷却，倒入40mL冰水中，析出固体，过滤，用50％冰乙醇洗涤，再用50％冰乙醇重结晶，得黄色固体(3.53g)，收率75.5％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(2.34g，10mmol)，碳酸钾(1.66g，12mmol)，DMF(25mL)，滴加4-叔丁基苄溴(3.41g，15mmol)，室温反应48h。反应结束后，加水30mL，析出固体，过滤，烘干得白色固体(3.50g)，收率92.1％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(3.80g，10mmol)，10％氢氧化钠(15mL)，乙醇(15mL)，回流反应15min，反应结束后，滴加盐酸调pH 2，析出固体，过滤，水洗，烘干，得白色固体3-羧基-7-(4-叔丁基苄氧基)香豆素(2.41g)，收率68.6％。
于100mL单口瓶中加入3-羧基-7-(4-叔丁基苄氧基)香豆素(0.352g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入1-(2-氨乙基)-2-甲基-3-苄氧基吡啶-4-酮(0.258g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得黄色固体(0.200g)，收率33.8％。
于100mL单口瓶中加入上述黄色固体(0.296g，0.5mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将1.0mol/L三氯化硼(1.5mL)溶于无水二氯甲烷(15mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，-78℃下缓慢滴加三氯化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得黄色固体a28b1(0.212g)，收率84.4％。
m.p.235-237℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C29H31N2O6[M+H]+:503.2177；found:503.2152；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.23(s,2H),4.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(q,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,3H),1.28(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.6,162.2,160.4,159.0,156.1,150.7,148.1,142.8,141.5,138.6,132.9,131.7,127.9,125.3,114.3,114.1,112.1,110.5,101.1,70.0,55.1,38.7,34.3,31.1,12.6.
实施例33
3-(2-甲基-3-羟基-1(4H)-4-氧代吡啶基)-N-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)丙酰胺(b1a1)的制备方法
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(7.56g，60mmol)，碘甲烷(25.56g，180mmol)，无水碳酸钾(24.84g，180mmol)，丙酮(100mL)，加热回流3h，TLC监测反应，待原料转化完全后，停止反应，浓缩反应液得固体，加入100mL水溶解，用100mL×4二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状液体2-甲基-3-甲氧基吡喃-4-酮(8.35g)，收率99.4％。
于100mL单口瓶中加入上述反应得到的吡喃酮(2.80g，20mmol)，β-氨基丙酸(2.14g，24mmol)，乙醇(40mL)，10N氢氧化钠调pH 13，回流反应8h，反应结束后，浓缩反应液，浓盐酸调pH 4，浓缩得固体，用丙酮洗涤得滤饼，再用甲醇洗涤滤饼至不溶得滤液，浓缩滤液得棕黄色固体，用无水乙醇洗涤得淡黄色固体3-(2-甲基-3-甲氧基-1(4H)-4-氧代吡啶基)丙酸(4.17g)，收率98.7％。
于250mL单口瓶中加入水杨醛(2.44g，20mmol)，乙酰甘氨酸(2.81g，24mmol)，无水醋酸钠(4.92g，60mmol)，醋酐(25mL)，回流反应8h，反应结束后，冷却，倒入200mL冰水中，不断搅拌，析出固体，过滤，烘干，得黄色酰胺固体(1.10g)，收率27.1％。
于50mL单口瓶中加入上述黄色酰胺固体(1.02g，5mmol)，70％浓硫酸(7.5mL)，120℃回流反应3h，反应结束后，加入35mL冰水，2N NaOH调pH 6-7，析出固体，过滤，水洗，加入50mL二氯甲烷溶解，用10mL×4水洗，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体3-氨基香豆素(0.666g)，收率82.7％。
于100mL单口瓶中加入3-(2-甲基-3-甲氧基-1(4H)-4-氧代吡啶基)丙酸(0.211g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，再依次加入二环己基碳二亚胺(0.226g，1.1mmol)，2-巯基噻唑啉(0.130g，1.1mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)，室温反应24h，反应结束后，过滤，滤液浓缩备用。于100mL单口瓶中加入3-氨基香豆素(0.161g，1mmol)，二氯甲烷(10mL)，滴加上述滤液，室温反应24h，反应结束后，浓缩反应液，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱)得白色固体(0.222g)，收率62.7％。
于100mL单口瓶中加入上述白色固体(0.212g，0.6mmol)，无水二氯甲烷(10mL)，将三溴化硼(0.601g，2.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)置于恒压滴液漏斗中，N2保护，0℃下缓慢滴加三溴化硼，滴毕，升至室温反应12h。TLC监测反应，待原料转化完全后，滴加甲醇(10mL)淬灭反应，滴毕，反应0.5h后，将反应液浓缩，用甲醇/乙醚重结晶得白色固体b1a1(0.190g)，收率92.9％。
m.p.256-258℃；
ESI-HRMS:m/z calcd for C18H17N2O5[M+H]+:341.1132；found:341.1148；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.95(s,1H),8.59(s,1H),8.24(d,J＝6.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),4.66(t,J＝6.6Hz,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H),2.60(s,3H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.6,158.6,157.4,149.8,142.9,141.8,138.7,129.9,128.0,125.0,124.3,124.1,119.4,115.9,110.6,52.2,35.9,12.6.
实施例34
下面是本发明部分化合物的药理实验数据：
1、化合物对MAO-B的抑制活性的测定
实验方法：
从Sigma-Aldrich购买MAO-B试剂盒并储存在-80℃备用，按试剂盒操作预先准备好酶溶液和底物溶液。取10μL不同浓度的待测化合物(10nM，50nM，100nM，200nM，400nM)和50μL酶溶液混合加入到平底黑色96孔微量测试板中于37℃温育10分钟，再加入40μL底物溶液，在多检测微孔板荧光读取器中基于所产生的荧光(激发，535nm；发射，587nm)对结果进行定量。
结果表明本发明实施例1～33所制备的化合物对MAO-B的抑制作用较高，当药物浓度为100nM时对MAO-B的抑制率均在50％左右，最高可达65.45％，高于阳性对照药pargyline的53％，最有效化合物的IC50值达到87.9nM，低于阳性对照药pargyline的IC50值107.3nM。
表1.实施例1～33对MAO-B的抑制率
Figure BDA0002265348340000361
Figure BDA0002265348340000371
表2.部分实施例抑制活性的IC50值
Figure BDA0002265348340000372
2、化合物1～33对铁离子螯合能力的测定
根据分光光度法原理，采用一套自动滴定系统(Automatic Titration system)对pKa进行测定。该系统包括：自动滴定器(Metrohm Dosimat 765liter ml syringe)、pH计[Mettler ToledoMP230 with Metrohm pH electrode(6.0133.100)and a referenceelectrode(6.0733.100)]、紫外-可见分光光度计(HP 8453)和设定好VB程序的计算机。该检测体系采用0.1M KCl、0.1M HCl和0.1M KOH溶液保持离子强度恒定0.1，采用恒温夹套滴定容器控制温度25℃±0.1℃，其pH电极采用GLEE(Glass Electrode Evaluation)系统校准，pH计经过校准后，将样品加入到该体系(25℃±0.1℃,0.1M KCl)，pKa、Logβ1、Logβ2、Logβ3值测定采用光路径长50mm的比色皿进行分光光度测定，其中Logβ1采用0.1M KCl:DMSO＝4:1(v/v)，Logβ2和Logβ3采用0.1M KCl:DMSO＝1.5:1(v/v)体系进行测量，将测得的所有滴定数据导入pHab系统进行分析得到一系列数值，这些数值再采用HYSS系统进行计算，最终得到每个化合物的特征图谱、pKa值和pFe3+值。实施例1～33的pFe3+值如表3所示。
结果表明实施例1～33的pFe3+值基本均大于17以上，例如实施例a2b1、a10b1、a18b1、a27b1、a28b1等，与市售铁螯合剂Deferiprone相比，只有实施例a11b1，a12b1，a22b1，a24b1低于17，其余铁螯合活性均与Deferiprone(DFP)相当或强于DFP，说明该系列化合物具备极好的铁离子螯合能力。
表3.实施例1～33的pFe3+值

Claims (10)

1.一种如式(I)或式(II)所示的具潜在抗AD活性的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002265348330000011
式(I)或式(II)中，
R1或R9各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH、COOCH3或(CH2)m1OH，m1＝1-6；
R2、R3、、R10或R11各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、F、CF3、OH、OCH3、CHOHCH3、COOH或COOCH3；
R4、R5、R12或R13各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NHCH3、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2OCH3、Ar或苄基；
R6、R7、R8、R14、R15或R16各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、Cl、F、Br、CH3、CF3、OH、COOH、COOCH3、OCH3、O(CH2)m2X、OBn、
Figure FDA0002265348330000012
其中m2＝1-6；
X选自C1-C10直链或支链的烷烃、炔烃、烯烃或环烷烃；
Y选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)2；
Z选自H、CH3、Cl、Br、F、I、CF3、CN、NH2、NO2、OH、OCH3、CH(CH3)2或C(CH3)2；
n1或n2为CH2的个数，n1或n2取1-6。
2.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R1或R9为H、CH3或CH2CH3；R2、R3、R4、R10或R11为H或CH3；R5或R13为H、OCH3或CH3；、R6、R8、R14或R16为H、OCH3、CH3、OH或OBn；R7或R15为H、OCH3、OCH2CH3、
Figure FDA0002265348330000021
n1或n2各自独立为1-3。
3.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物为下列之一：
Figure FDA0002265348330000022
Figure FDA0002265348330000031
Figure FDA0002265348330000041
4.一种如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述的方法具体按如下步骤进行：
(1)将式8或式6所示的中间体溶于有机溶剂A中，依次加入二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶，于10-50℃下反应6-24h，反应结束后，过滤得到滤液即为反应液B；将式3或式10所示的中间体溶于有机溶剂C中，于10-50℃下滴加反应液B，于10-50℃下反应6-24h，反应结束后，得到反应液D经后处理得到式11或12所示的羟基保护的酰胺化合物；所述的式8或式6所示的中间体、二环己基碳二亚胺、2-巯基噻唑啉、4-二甲氨基吡啶、式3或式10所示的中间体的投料物质的量比为1:1～4:1～5:1～3；
(2)将步骤(1)所得式11或12所示的羟基保护的酰胺化合物溶于无水二氯甲烷中，得到0.02～0.06mmol/mL的混合液，氮气保护下，-78℃～0℃下缓慢滴加1.0mol/L三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或1.0mol/L三溴化硼的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后转移到室温继续搅拌反应12-24h，得到反应液E，经甲醇淬灭，减压蒸馏除去溶剂，甲醇/乙醚重结晶得到式(I)或(II)所示的化合物；所述的式11或12所示的化合物与三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或三溴化硼的无水二氯甲烷溶液的投料物质的量比为1:1～5；
Figure FDA0002265348330000051
Figure FDA0002265348330000061
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂A为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；所述的有机溶剂A的加入量以所述的式8或式6所示的中间体的物质的量计为5～15ml/mmol。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂C的加入量以所述的式3或式10所示的中间体的物质的量计为5～15ml/mmol。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应液D的后处理方法为：反应结束后，将反应液D减压浓缩反应液，经硅胶柱层析，二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1梯度洗脱，收集含目标产物的洗脱液，得到式11或12所示的化合物。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应温度为20-35℃，反应时间为20-24h。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为-78～-48℃。
10.一种如权利要求1所述的式(I)或(II)的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、抗帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ及抗氧化等来治疗的其它病症的药物中的应用。
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