CN101903369A - 白三烯b4抑制剂 - Google Patents

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罗伯特·阿兰·小古德诺尔
阿格尼兹卡·科瓦尔奇克
乔琦
阿奇尤萨罗·西迪瑞
杰斐逊·赖特·蒂利
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Abstract

本文提供了式(I)的化合物及其药用盐，其中取代基是如说明书中所公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗诸如COPD的疾病。

Description

白三烯B4抑制剂
本发明涉及式I的化合物：
Figure GPA00001159626200011
或其药用盐，包含所述化合物或其药用盐的药物制剂，以及它们用于制备药物的应用。
所有以下引用或依靠的文献通过参考明确地结合于此。
LTB4是有效的促炎脂质介体，通过5-脂加氧酶信号转导途径衍生自花生四烯酸。LTB4是由多种细胞类型生成，所述细胞类型如中性白细胞，单核细胞，巨噬细胞，角质形成细胞，白细胞和肥大细胞。它作为化学引诱物和作为中性白细胞激活剂而发挥作用。已经显示LTB4通过G-蛋白偶联受体BLT-1和BLT-2的激动作用来发挥其作用。(LeukotrienesProstaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids(前列腺素类，白三烯和必需脂肪酸)69，2003，123-13
认为LTB4是急性和慢性炎性疾病的一个重要介体。在患有严重哮喘和COPD的患者的肺中已经检测到了升高水平的LTB4。因此，预计LTB4与BLT-1和-2作用的有效抑制剂将为炎性病症如哮喘和COPD的治疗提供有效治疗。
在本领域中存在着对具有治疗诸如COPD的疾病的功效的LTB4抑制剂的需求。
本发明属于LTB4抑制剂。优选地，本发明提供式I的药物化合物：
Figure GPA00001159626200021
及其药用盐和药物组合物。这些化合物可用作白三烯B4(LTB4)促炎脂质介体结合到BLT-1和BLT-2受体的相互作用的抑制剂，导致由过度炎性应答导致的疾病状态、例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的改善。
在一个优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物：
Figure GPA00001159626200022
其中：
R1是-苯基，其是未取代的或被烷氧基，卤素，羟基，低级烷基，氨基或氨基-低级烷基单取代或双取代，
-杂芳基，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯(dioxepine)，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，或
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代；
R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)或羟基单取代或双取代；
X是O或C；并且
a是单键或炔基键(alkynyl bond)，
及其药用盐。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐、和药用载体。
在又一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物用于制备治疗严重哮喘或慢性阻塞性肺病的药物的应用。
应理解，本文采用的术语是为了描述具体实施方案的目的，并非意欲是限制性的。另外，尽管在本发明的实施或检验中可以使用类似于或等同于本文所述那些的任何方法、装置和材料，但是现在描述优选的方法、装置和材料。
如本文所用，术语“烷基”，单独地或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选1至10个碳原子，最优选1至6个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“环烷基”是指3至7，优选3至6个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步由诸如环丙基，环丁基，环戊基和环己基的基团示例。在一个优选的实施方案中，“环烷基”部分可以任选地被1、2、3或4个取代基取代，其中每一个取代基独立地为例如，羟基，烷基，烷氧基，卤素或氨基，除非另外特别指出。环烷基部分的实例包括但不限于，任选被取代的环丙基，任选被取代的环丁基，任选被取代的环戊基，任选被取代的环戊烯基，任选被取代的环己基，任选被取代的环己烯基(cyclohexylene)，任选被取代的环庚基等，或在本文中特别示例的那些。
术语“杂环烷基”是指环烷基环，其中1、2或3个碳环原子被杂原子如N，O或S替换。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉，吡咯烷(pirrolidine)，硫代吗啉，哌嗪，哌啶，二氮杂环庚烷(diazepane)等。杂环烷基可以是未取代或取代的。
术语“低级烷基”，单独地或与其它基团组合地，是指1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步由诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等的基团示例。
术语“芳基”是指芳族一价单环或多碳环基团，例如苯基或萘基，优选苯基。
术语″杂芳基″，单独地或与其它基团组合地，是指5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族环，该芳族环含有一个、两个或三个选自N，O和S中的环杂原子，并且其余的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可以被羰基替换。上述杂芳基可以独立地被一个、两个或三个取代基取代，优选被一个或两个取代基取代，所述取代基是例如卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，氨基C1-6烷基，单-或双-取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氰基，酰基，氨基甲酰基，单-或双-取代的氨基，氨基羰基，单-或双-取代的氨基-羰基，氨基羰基C1-6烷氧基，单-或双-取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基，杂芳基C1-6烷氧基，杂环基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基，氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，单-C1-6烷基取代的氨基，二-C1-6烷基取代的氨基，氨基C1-6烷基，单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氨基甲酰基，单-或二-取代的氨基-羰基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基和氰基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚，异吲哚，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基以及它们的衍生物。最优选杂芳基是指呋喃基，噻吩基，吡啶基或吡咯基。
烷基和芳基可以是取代的或未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未取代的苯基，取代的和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，单-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基(arylminocarbonloxy))和脲(例如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团如硫醇，硫醚，亚砜和砜(例如烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有一个或多个，优选一个杂原子的杂环基(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂基，哌嗪基，吗啉基，硫杂萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，羟基吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基(naththridinyl)，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，色满基，异色满基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
低级烷基可以是被取代的或未取代的，优选是未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至3个取代基，优选1个取代基。
如本文中所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-，并且“烷酰基(alkoyl)”是指烷基-CO-。烷氧基取代基或含有烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代。
如本文中所用，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，并且更优选氟或氯基团。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体的混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
如本文所用，术语“药用盐”是指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以由药用非毒性酸和碱制备，所述的酸和碱包括无机和有机酸和碱。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可用的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)，碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗的患者的症状，并且最终将由主治的医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。优选地，治疗有效量为约1mg至约500mg/天的量。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：
Figure GPA00001159626200081
其中：
R1是-苯基，其是未取代的或被烷氧基，卤素，羟基，低级烷基，氨基或氨基-低级烷基取代，
-杂芳基，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，或
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代；
R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代
-CH2-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)，氧代(oxo)或羟基单取代或双取代；
X是O或C；并且
“a”是单键或炔基键，
及其药用盐。
在式I的某个实施方案中，R1是苯基，其是未取代的或被烷氧基，卤素，羟基，低级烷基，氨基或氨基-低级烷基单取代或双取代；并且R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某个实施方案中，R1是苯基，其是未取代的或被烷氧基，卤素，羟基，低级烷基，氨基或氨基-低级烷基单取代或双取代；并且R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)或羟基单取代或双取代。
在式I的某个实施方案中，R1是杂芳基，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代；并且
R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代.
在式I的某个实施方案中，R1是杂芳基(最优选呋喃基，噻吩基，吡啶基或吡咯基)，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代；并且
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)或羟基单取代或双取代。
在式I的某个实施方案中，R1是
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，或
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代；并且
R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代.
在式I的某个实施方案中，R1是：
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，或
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代；并且
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)或羟基单取代或双取代。
在式I的某个实施方案中，X是O。
在式I的某个实施方案中，X是C。
在式I的某个实施方案中，“a”是单键。
在式I的另一个实施方案中，R1是苯基，杂芳基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯。
在式I的某个实施方案中，R1是噻吩，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯.
在式I的另一个实施方案中，R2和R3相互独立地为氢，烷基或环烷基。
在式I的某个实施方案中，R2和R3相互独立地为氢，甲基，乙基或环丙基。
在式I的某个实施方案中，由R2和R3形成的杂环烷基环为吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，[1，4]二氮杂环庚烷，1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷或1-甲基-哌嗪。
在式I的另一个实施方案中，X为O，“a”是单键，R1是苯基，杂芳基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，并且R2和R3相互独立地为氢，烷基或环烷基，或R2和R3与它们连接的氮原子一起形成哌啶，哌嗪，[1，4]二氮杂环庚烷
在式I的又一个实施方案中，X为O，“a”是单键，R1是苯基，噻吩基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，并且R2和R3相互独立地为氢，烷基或环烷基，或者R2和R3与它们连接的氮原子一起形成哌啶，哌嗪，[1，4]二氮杂环庚烷。
优选地，本发明提供选自下列化合物中的化合物：
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-环丙基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-环丁基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3′-氟-5-(哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-异丙基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-([1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，或
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-([1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3′-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸。
本发明化合物可以通过任何常规方法制备。合成这些化合物的适当方法在实施例中提供。通常，式I化合物可以按照下述方案进行制备。还描述了用于这些反应的原材料来源。
方案1
Figure GPA00001159626200151
本发明中包含的化合物可以按照如下列方案1所示的一般合成策略来合成。通过3，4-[2-(2-羧基-乙基)-3-(6-E-己基)-苯氧基]-丁酸与片段2在用于酚与伯卤化物或甲磺酸酯(盐)的烷基化的标准条件下的缩合可以进行1的合成，对于R0＝低级烷基所述3被保护为二-酯，优选作为二-乙酯(R0＝乙基)，并且E是离去基团，诸如卤素或甲磺酸酯(盐)，在片段2中D是亲核体如羟基。由符号A和B表示的官能团可以一起或独立地是羧酸、羧酸酯、卤素、硝基和氨基并且在根据本发明所述的化学偶联至3之前或之后可以一起或独立地转变为芳基和酰胺官能。X可以是氧或碳。由“a”所示的键表示其中X为氧的氧-碳单键，或其中X为碳的碳-碳单键或其中X为碳的碳-碳三键。
在生物有机和药物化学学报(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)1994，4，2883-8中已经描述了对于E＝Br和R0＝Et的3的合成。以下在方案2和3中也显示了对于E＝Br和R0＝Et的3的合成。
方案2
Figure GPA00001159626200161
在方案2中，在碱、优选氢化锂存在下，在非质子溶剂、优选二甲亚砜中，将2，3-二甲基酚4与4-溴丁酸酯5反应，获得二甲基中间体6。然后，使用氧化条件，如五水合硫酸铜(II)和过硫酸钾，在混合溶剂体系中，优选水和乙腈中，将6的2-位上的更具反应性的甲基基团选择性地氧化为相应的醛7。通过改进的Horner-Emmons缩合条件，在碱如乙醇钠的存在下，在质子溶剂、优选乙醇中，从醛7和膦酸乙酸三乙酯(8)可以选择性地引入两个碳链酯部分。然后，在非质子溶剂如四氯化碳或氯苯或苯中，在2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下用N-溴琥珀酰亚胺进行9的苄型溴化。通过使用任何适当的氧化条件诸如Swern氧化或TEMPO氧化，本领域技术人员熟知的反应，氧化单保护的戊烷-1，5-二醇，可以获得羟基保护的5-碳链醛12。10和12上保护基可以是对于伯醇的任何适当保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。在文献中充分展示了保护基的使用和去除。对于最主要的参考文献，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Green’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley和Sons，2007。
方案3
Figure GPA00001159626200171
如方案3中所示，首先在乙腈中从苄基溴10和三苯膦制备原位Wittig盐，然后使获得的Wittig盐与保护的醛12在1，2-环氧丁烷中反应，获得顺反比率为～1∶3的烯式中间体13，由此进行单罐Wittig缩合反应。通过对于其中保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基的情况使用例如氟化四丁基铵去除保护基，氢化双键和将羟基转化为溴化物，可以将顺式和反式化合物的混合物转化为相应的烷基溴中间体16，这些转变是常规的并且是本领域技术人员所熟知的。
方案4：方法A
Figure GPA00001159626200181
可商购的3，5-二硝基苯甲酸(17)可以通过甲醇盐(methoxide)对硝基的亲核置换而转化为3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(18)(如在Aust.J.Chem.1981，34，1319-24中所述)。中间体18的后来的硝基可以通过催化氢化或本领域技术人员已知的其它方法还原为氨基，从而生成中间体19。采用氢气的催化氢化通常在以下条件下进行：在甲醇、乙醇或四氢呋喃中、在吸附到碳上的钯催化剂(Pd含量从5％变化到10％)上、在帕尔(Parr)设备或H-CubeTM中，采用氢，在1个大气压以上并且在室温或高温下。可以使用其它催化剂如氧化铂，或含有铑，铂或镍的那些。备选地，还原可以采用金属如铁或锡在酸性介质(例如，盐酸水溶液)中进行。将化合物19重氮化，随后进行Sandmeyer反应，生成主要的合成子20。重氮盐可以通过以下方法制备：使伯胺与亚硝酸钠在强酸(例如，盐酸和氢溴酸水溶液)中反应，或者与亚硝酸烷基酯如亚硝酸叔丁酯，亚硝酸异戊酯等在有机溶剂中反应。随后用亲核体如氯化物，碘化物，溴化物或氰化物置换重氮(N2 +)基团，从而完成反应。尽管许多Sandmeyer反应在亚铜(I)催化下进行，但是采用碘化钾的Sandmeyer型反应无需存在催化剂。苯甲酸20的酰胺化可以使用本领域技术人员熟知的方法实现。例如，转变优选通过以下方法来实现：通过用氯化剂如亚硫酰二氯在约80℃的温度处理羧酸，随后用伯胺或仲胺(21)处理，将羧酸转化为相应的酰氯。备选地，苯甲酰胺(22)可以通过以下方法制备：在适合的碱如二异丙基乙胺或三乙胺和偶联剂的存在下，使活化酯与不同结构的胺或它们相应的酸加成盐如盐酸盐反应，所述偶联剂的许多实例在肽化学中是熟知的。该反应在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中在室温进行。将甲基苯基醚22转变为羟基-苯甲酰胺中间体23可以使用本领域技术人员熟知的方法实现。例如，转变可以通过使苯甲酰胺22与三溴化硼在约-78℃的温度实现。备选地，甲基苯基醚22可以通过与碘化钠和氯化三甲基硅烷在回流的乙腈中脱甲基化。在酚23和烷基溴中间体16之间的偶联反应可以在以下条件下实现：在回流的丙酮中或在丙酮和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在约75℃的温度，在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下。结构27的化合物可以通过水解式24的酯，然后对中间体25进行Suzuki反应而制备。酯水解可以通过以下方法便利地实现：使用数个当量的碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在适合的溶剂如醇和水或四氢呋喃和水的混合物中处理化合物24。反应可以在0℃至70℃的范围内的温度进行。在一些情况下，通过在1，2-二氯甲烷中并在70℃使用氢氧化三甲锡，可以将更温和的方法用于酯水解(Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，1378-82)。Suzuki芳基-芳基偶联反应在卤化物25和芳基硼酸(26)之间进行，以制备式27的化合物。该方法的条件在许多出版物中公开，这些出版物已经被A.Suzuki在Modern Arene Chemistry 2002，53-106中的在题为“The Suzuki reaction witharylboron compounds in arene chemistry”的文章综述。在进行该反应中，可以利用Suzuki反应中常规的任何条件。通常地，Suzuki偶联反应在过渡金属催化剂如钯催化剂的存在下使用用于该反应的任何常规有机溶剂和弱无机碱来进行。其中，优选的有机溶剂是极性非质子溶剂。任何常规的极性非质子溶剂可以用于制备本发明的化合物。适合的溶剂是通常的，特别是更高沸点的溶剂，例如二甲氧基乙烷。弱无机碱可以是碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾或碳酸铯或磷酸盐如磷酸钾。钯源可以是钯(0)配合物(例如，四(三苯基膦)钯(0))或可以原位还原以得到钯(0)的化合物(例如乙酸钯(II)或氯化(三苯基膦)钯(II)或Pd(dppf)C12)，并且可以在催化量的膦配体例如三-邻甲苯基膦或三-叔丁基膦的任选存在下进行。如果使用常规的加热，则该反应在室温至约100℃，优选约90℃之间的温度进行。反应也可以通过微波辐照实现，这通常在更高的温度(例如160℃)进行，但是时间更短(20min，相对于用于常规加热的数小时)。
方案5：方法B
Figure GPA00001159626200201
可商购的3，5-二羟基-苯甲酸甲酯(28)可以用苄基溴(或任何其它的取代的苄基溴)在回流的丙酮中、在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下烷基化。典型地，单苄基化的化合物(29)可用于该目的，但该反应生成单苄基化和二苄基化化合物的混合物；这些化合物容易通过硅胶闪蒸柱色谱法分离，该硅胶闪蒸柱色谱法是本领域技术人员熟知的纯化。备选地，单苄基化的化合物(29)可以以下列两步法制备：从苄基溴对3，5-二羟基-苯甲酸甲酯(28)的二烷基化开始，生成二苄基醚，随后选择性单脱苄基(使用催化氢化，优选在乙酸中的10％Pd/C上)。该方法描述于文献Synthetic Communications，1995，25，2327-2335中。酚29可以使用本领域技术人员熟知的方法转化为三氟甲磺酸芳基酯30。例如，转变可以通过以下方法实现：在吡啶的存在下，在约0℃的温度，在二氯甲烷中使酚29和三氟甲磺酸酐反应。制备三氟甲磺酸芳基酯的备选方法是使用N-苯基三氟甲磺酰亚胺(triflimide)(描述于Tetrahedron Letters，1973，14，4607-4610)。该反应也可以通过微波辐照(描述于Organic Letters 2002，Vol.2，No.7，1231-1233)实现。苯甲酸31可以通过以下方法实现：由相应的苯甲酸甲酯30与硼酸或硼酸酯进行Suzuki偶联反应，之后是乙基酯官能的随后水解(用于Suzuki偶联反应和酯水解的通用方法描述于方法A)。中间体31酰胺化(用于酰胺化的通用方法描述于方法A)，随后脱苄基，生成酚32。脱苄基通过催化氢化使用氢气在吸附在碳的钯催化剂上并且在溶剂甲醇，乙酸乙酯或四氢呋喃中实现。其它用于移除苄基的方法描述于T.Greene和P.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley&Sons，Inc.第266-269页。在酚32和烷基溴中间体16之间的偶联反应可以在以下条件下实现：在回流的丙酮中或在丙酮和N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在约75℃的温度，在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下。酯官能的随后水解生成结构33的化合物。
方案6：方法C
Figure GPA00001159626200211
方法C(方案6)是方法B(方案5)的改进，其允许在酰胺化步骤之前结合中间体16。它需要用保护基团暂时保护苯甲酸部分，该保护基团可以与乙基酯官能相独立地被去保护。例如，可以使用叔丁酯，因为它可以在酸性条件下去保护，而不影响乙基酯官能。叔丁酯可以使用本领域技术人员熟知的方法制备并且断裂。例如，叔丁酯的形成可以通过在约85℃的温度、于甲苯中使羧酸和N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛反应而实现，而叔丁酯的去保护可以通过在二氯甲烷中并在室温用三氟乙酸处理实现。用于叔丁酯的制备以及断裂的其它方法描述于T.Greene和P.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley&Sons，Inc.第404-408页。
方案7：方法D
Figure GPA00001159626200221
方法D(方案7)的有用性在于合成苯甲酸38，其是中间体30的合成等价物。苯甲酸38可以通过以下方法制备：在约100℃的温度，在催化量的氧化亚铜的存在下，由可商购的3-溴-5-碘-苯甲酸(37)通过其与氢氧化钠水溶液反应(如Organic Process Research & Development 2002，6，591-596中所述)。至此在方法A，B和C中已经描述了导致式27的化合物的制备的所有其余步骤。
方案8：方法E
Figure GPA00001159626200222
方法E(方案8)是方法D(方案7)的改进，其中使2个步骤颠倒，即Suzuki偶联反应和酰胺化颠倒。在方法D中，Suzuki偶联反应在反应顺序中在酰胺化反应之前，而在方法D中，酰胺化在Suzuki偶联反应之前进行。至此在方法A，B，C和D中已经描述了导致式27的化合物的制备的所有其余步骤。
方案9：方法F
Figure GPA00001159626200231
方法F(方案9)是方法D(方案7)的改进。酰胺在不用叔丁酯暂时保护苯甲酸官能的情况下直接由苯甲酸38形成。至此在方法A，B，C和D中已经描述了导致式42的化合物的制备的所有其余步骤。
方案10a：方法G
Figure GPA00001159626200232
炔中间体45的合成路线显示于方案10a中。溴化物16至醛43的转化可以使用吡啶-N-氧化物和碳酸氢钠实现(J.Org.Chem.1970，35，244)。将烷基溴成功地转化为醛的其它方法也发现于文献中：使用AgBF4-DMSO(Synthesis 2004，271)；三甲胺-N-氧化物-DMSO(Tetrahedron Lett.，1990，31，4825)；DMSO-KI-Na2CO3(Carbohydrate.Res.2001，330，295)。醛43然后可以使用Ohira试剂44(Synth.Commun.，1989，19，561)和碳酸钾转变为炔45。在该反应过程中，可能发生酯交换，从而将乙基酯改变为甲基酯，其然后可以在下一个步骤中断裂以产生游离酸。
方案10b：方法G
Figure GPA00001159626200241
苯甲酰胺46可以使用本领域技术人员熟知的方法由可商购的3-溴-5-碘-苯甲酸37制备，优选通过以下方法制备：使用亚硫酰二氯处理以将苯甲酸37转化为相应的苯甲酰氯，随后与适合的胺反应。使用Sonogashira反应(Chem.Rev.2007，107，874-922)，可以容易地实现化合物46的选择性单炔基化。已经确定的是，相对于芳基溴，在Sonogashira反应条件下一般的反应顺序明显有利于芳基碘。Sonogashira反应在表现出其与各种官能团的广泛相容性的极性基团如酰胺和酸的存在下实现。中间体47可以进一步用各种芳基经由Suzuki偶联反应衍生化，并且使用本领域技术人员熟知的方法还原为饱和类似物48，优选通过催化氢化在以下条件下还原为饱和类似物48：在吸附到碳上的钯催化剂上、在帕尔(Parr)设备或H-CubeTM中，采用氢，在1个大气压以上并且在室温或高温下，以及在诸如甲醇或四氢呋喃的溶剂中。
方案11
可用于制备本发明化合物的取代的苯基硼酸(50，R＝H)和硼酸酯如4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(50，R＝-(C(CH3)2)2-)可以是可商购的或它们可以通过有机合成领域熟知的反应来制备。通过用有机金属试剂如正丁基锂处理芳基卤(49)，接着用三异丙醇硼或4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷处理，接着酸后处理，形成芳基硼酸和芳基硼酸酯，其对于本领域技术人员而言是熟知的。
可用于该方法中的可商购硼酸在以下列出。可获化学物质数据库(ACD)指示多于700种可商购的芳基硼酸。一些可用于制备本发明化合物的硼酸在下面列出。
表1：可商购硼酸
  硼酸
  3-氯-苯基硼酸
  3-氯-5-甲基苯基硼酸
  3-氯-6-甲氧基苯基硼酸
  3-氯-4-氟苯基硼酸
  3-氯-4-甲基苯基硼酸
  3-氯-2-甲基苯基硼酸
  4-氯-3-甲基苯基硼酸
  2，4-二-氯苯基硼酸
  4-氯-2-甲基苯基硼酸
  4-氯-2-甲氧基L苯基硼酸
  4-氯-2-乙氧基L苯基硼酸
  4-氯-3-氨基苯基硼酸
  3-异丙基苯基硼酸
  噻吩-3-硼酸
  2-甲基苯基硼酸
  3-甲基苯基硼酸
  (2-羟基甲基苯基)硼酸脱水物
  (3-羟基甲基苯基)硼酸脱水物
  4-羟基苯基)硼酸脱水物
  2-甲氧基苯基硼酸
  3-甲氧基苯基硼酸
  2-三氟甲氧基苯基硼酸
  3-三氟甲氧基苯基硼酸
  6-氟-2-甲氧基苯基硼酸
  2-氟-3-甲氧基苯基硼酸
  5-氟-2-甲氧基苯基硼酸
  3，4-二甲氧基苯基硼酸
  5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯硼酸
  2，3，4-三甲氧基苯基硼酸
  1H-吲哚-5-硼酸
  喹啉-8-硼酸
  4-吡啶基-硼酸
表2：这些硼酸也可以获自其它供应商，其可能不一定列举在ACD中。
  3-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶   ATLANTIC SCIENTIFICCO.，INC.，泽西市，NJ，   791819-04-0
  喹啉-2-硼酸   LANCASTER   745784-12-7
  3-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶   ATLANTIC SCIENTIFICCO.，INC.，泽西市，NJ，   652148-93-1
  6-氯吡啶-2-硼酸频哪醇酯   INTERCHIM，MONTLUCON，法国   652148-92-0
  硼酸，(2-甲基-4-嘧啶基)-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   647853-31-4
  硼酸，(3-甲氧基-2-吡啶基)-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   500707-34-6
  硼酸，(6-甲氧基-2-吡啶   CHEMSTEP，TALENCE，   372963-51-4
  基)-  法国
  硼酸，(6-甲基-2-吡啶基)-  CHEMSTEP，TALENCE，法国   372963-50-3
  硼酸，(5-甲基-2-吡啶基)-  CHEMSTEP，TALENCE，法国   372963-49-0
  硼酸，(4-甲基-2-吡啶基)-  CHEMSTEP，TALENCE，法国   372963-48-9
  硼酸，2-吡啶基-  CHEMSTEP，TALENCE，法国   197958-29-5
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗的患者的症状，并且最终将由主治的医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。
现在在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅意欲作为举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
试剂购自奥德里奇，西格玛，Maybridge，高等化学技术(AdvancedChemTech)，和兰开斯特(Lancaster)或其它以下所示供应商，并且在不进一步纯化下使用。使用个人化学Emrys优化系统(Personal Chemistry EmrysOptimizer System)或CEM化学发现系统(CEM Discovery System)进行使用微波照射加热的反应。数毫克至数克级别的纯化是通过本领域技术人员已知的方法如硅胶闪蒸柱的洗脱进行；通过使用用CombiFlash系统洗脱的一次性预填充多克硅胶柱(RediSep)，也在一些情形中进行制备闪蒸柱纯化。BiotageTM和ISCOTM也是可以用于本发明来纯化中间体的闪蒸柱仪器。
为了判断化合物身份和纯度的目的，使用下列系统记录LC/MS(液相色谱/质谱)谱图。为了测量质谱，系统由以下组成：Micromass平台II光谱计：正模式的ES离子化(质量范围：150-1200amu)。同时的色谱分离是用下列HPLC系统实现的：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u
Figure GPA00001159626200281
(3.2x30mm)柱筒；流动相A：水(0.02％TFA)和相B：乙腈(0.02％TFA)；在3分钟内10％B至90％B的梯度；1分钟的平衡时间，；2mL/分钟的流速。在一些情形中，20毫摩尔浓度的乙酸铵被用作制备HPLC期间的有效离子化的调节剂。在这些情形中，分离该铵盐。
对于一些制备，超临界流体色谱法也是有用的。使用Mettler-ToledoMinigram系统，采用以下典型条件进行超临界流体色谱分离：100巴，30℃，用在超临界流体CO2中的40％MeOH洗脱12mm AD柱，2.0mL/min。在分析物具有碱性氨基的情况下，向甲醇改性剂中加入0.2％异丙胺。
许多式1的化合物也是使用本领域技术人员熟知的方法通过反相HPLC纯化的。在一些情形中，使用PE Sciex 150 EX Mass Spec进行制备HPLC纯化，其中控制连接至Shimadzu制备HPLC系统的Gilson 215收集器和Leap自动注射器。使用以正离子检测形式的LC/MS检测从洗脱流中收集化合物：在10分钟内，使用溶剂(A)0.05％TFA/H2O和溶剂(B)0.035％TFA/乙腈的适当线性梯度模式进行化合物从C-18柱(2.0X10cm，以20ml/min洗脱)的洗脱。对于对HPLC系统的注射，将粗制样品溶解在甲醇、乙腈和DMSO的混合物中。
H-CubeTM(由Thales Nanotechnology制造)是连续流氢化反应器，其配备有原位氢生成和一次性的催化剂筒(cartridge)CatCartTM。反应混合物可以分别被加热并加压至100℃和100巴(1450psi)。反应规模可以从10mg变化至100g。
通过1H-NMR以及通过高分辨率质谱法表征化合物，所述1H-NMR使用Varian Inova 400 MHz NMR光谱计或Varian Mercury 300 MHz NMR光谱计，所述高分辨率质谱法使用Bruker Apex-II高分辨率4.7T FT-质谱仪。
缩略语列表
DCE(1，2-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；FCC(闪蒸柱色谱法)；HPLC(高压色谱法)；HRMS(高分辨率质谱法)；LRMS(低分辨率质谱)；LC(液相色谱)；MeOH(甲醇)；MW(微波)；NIS(N-碘琥珀酰亚胺)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；(PdCl2(dppf))([1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))；PyBroP(溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)；rt(室温)；TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐)；TEA(三乙胺)；TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)。
I.制备优选中间体
制备4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
1.制备4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure GPA00001159626200301
在室温，向2，3-二甲酚(25g，204mmol)在DMSO(205mL)中的溶液加入4-溴-丁酸乙酯(40.96g，210mmol)和氢化锂(2.0g，250mmol)。搅拌获得的浅褐色溶液2天。然后，将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入水(200mL)。将有机化合物萃取到己烷(2x200mL)中。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，并且将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅褐色油状物。通过使用用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱的BiotageTM(40L)柱色谱纯化粗制混合物，分离4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(45.32g，94％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e理论值C14H20O3(M+)+236.1412，实验值236.1419。
2)制备4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure GPA00001159626200302
将五水合硫酸铜(II)(21.98g，88.06mmol)和过硫酸钾(71.42g，264mmol)在水(396mL)中的混合物加热至63-65℃，以获得蓝色溶液。然后，在以上温度下加入4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(20.81g，88.06mmol)在乙腈(220mL)中的溶液。将获得的浅绿色溶液回流40分钟。然后，将反应混合物冷却至～5℃，以便沉淀大部分无机固体。通过过滤收集获得的固体，将固体滤饼用二氯甲烷(1.0L)洗涤。分离两层滤液，将水层用二氯甲烷(200mL)萃取。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得褐色油状物。通过使用用在己烷中的5-10％乙酸乙酯洗脱的BiotageTM(40L)柱色谱纯化粗制混合物，获得4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(45.32g，94％)，为无色油状物：EI(+)-HRMS m/e理论值C14H18O4(M+)+250.1205，实验值250.1202。
3)制备4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001159626200311
在室温搅拌下，在氮气气氛下在15分钟内将钠金属球(1.6g，69.6mmol)加入到甲醇(100mL)中。发生放热反应，搅拌混合物另外15分钟以形成乙醇钠。在冷却至室温后，顺序加入膦酸乙酸三乙酯(14.7mL，73.4mmol)和4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(13.25g，52.9mmol)。在加入4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯期间，溶液颜色变成褐色并且温度升高至～55℃。室温搅拌获得的褐色溶液2天。然后，用水(150mL)稀释反应混合物并搅拌1小时。然后，将有机化合物萃取到己烷(3x100mL)中。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅黄色油状物。将粗制油状物溶解在己烷(～50mL)中并用木炭处理，用空气加热枪温和加热。在冷却至室温后，滤去木炭，真空下去除滤液，获得4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯(13.25g，78％)，为无色油状物：EI(+)-HRMS m/e理论值C18H24O5(M+)+320.1624，实验值320.1626。
4)制备4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001159626200312
室温下向4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯(8.0g，25.0mmol)在氯苯(190mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(6.67g，37.5mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)(591mg，3.6mmol)。然后，将溶液加热至85℃并搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。然后，将有机化合物萃取到己烷(3x100mL)中。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，通过无水硫酸镁干燥有机溶液。过滤干燥剂和去除溶剂，获得粗制油状物。通过使用用在己烷中的15-25％乙酸乙酯洗脱Biotage(40L)柱纯化粗制油状物，从而分离4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(7.11g，71％)，为低熔点固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C18H23BrO5(M+Na)+421.0621，实验值421.0621。
5)制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛
Figure GPA00001159626200321
室温下向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醇(16.8mmol，3.66g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入水(5.6mL)，溴化钾(1.7mmol，202mg)，硫酸氢正四丁铵(0.84mmol，290mg)和TEMPO(30mg)。将获得的淡褐色溶液冷却至～5℃，在该温度下滴加次氯酸钠溶液(19.3mmol，30mL，5％)。在加入一半次氯酸钠溶液后，加入固体碳酸钾(300mg)以保持反应混合物为碱性。然后，在5-10℃下加入剩余的次氯酸钠溶液。到此时，已经形成沉淀，在～10-15℃搅拌反应混合物另外1小时。然后，加入水(100mL)，将获得的溶液萃取到二乙醚(2x100mL)中。将合并的有机萃取物用盐水溶液(150mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥有机层。过滤干燥剂和去除溶剂，获得5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛(3.32g，91％)，为浅褐色油状物：ES(+)-HRMS m/e理论值C11H24O2Si(M+H)+217.1619，实验值217.1619。
6)制备4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯
在氮气氛下将4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(2.0mmol，798mg)和三苯膦(2.2mmol，577mg)在乙腈(12mL)中的溶液加热至回流1小时。然后，将其冷却至室温，室温下加入5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛(2.8mmol，606mg)在1，2-环氧丁烷(22mL)中的溶液，将混合物再次加热至回流15小时。在此期间，混合物首先变成砖红色，反应结束时，它已经变成浅黄色溶液。然后，将反应混合物冷却至室温，真空下去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯和己烷(1∶3，150mL)的溶液中，将获得的浑浊溶液用甲醇和水的混合物(2∶1，225mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)再萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水溶液(150mL)洗涤，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅褐色油状物。通过使用用在己烷中的5和15％乙酸乙酯洗脱BiotageTM(40L)柱色谱纯化粗制混合物，获得所需的4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(760mg，74％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e理论值C29H46O6Si(M+Na)+541.2956，实验值541.2953。
7)制备4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001159626200331
室温下向4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.977mmol，507mg)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入披10％钯的碳(350mg)。将获得的黑色混合物在气球中在常压氢气的存在下室温搅拌36小时。然后，使用滤纸，通过过滤去除催化剂，使用热乙酸乙酯(～60mL)洗涤残余物。将滤液真空中浓缩，将获得的残余物在高真空下干燥，获得4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(438mg，86％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e理论值C29H50O6Si(M+Na)+545.3269，实验值545.3267。
8)制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001159626200341
在0℃向4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.837mmol，438mg)在THF(12mL)中的溶液加入氟化正-四丁基铵(1.25mmol，1.25mL，1.0M)在THF中的溶液。然后，使得获得的无色溶液在2小时内升温至室温，室温搅拌混合物另外2小时，之后用水(～50mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中，将合并的萃取物用盐水溶液(100mL)洗涤。将有机溶液通过无水硫酸镁干燥，在过滤干燥剂后，真空下去除滤液。将粗制残余物进一步在高真空下干燥，分离所需的4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(342mg，99％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e理论值C23H36O6(M+Na)+431.2404，实验值431.2404。
9)制备4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001159626200342
在～0℃向4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.85mmol，349mg)和四溴化碳(1.26mmol，423mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三苯膦(1.07mmol，281mg)。将获得的无色溶液在5-10℃搅拌3小时。然后，真空下去除溶剂，将粗制物尝试溶解在乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)的混合物中。结果，形成含有一些沉淀的浑浊溶液，将该浑浊溶液转移到分液漏斗中并用甲醇和水(2∶1，150mL)的混合物洗涤。将水层用乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)再萃取一次。合并的有机萃取物用盐水溶液(100mL)洗涤，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得无色油状物，其通过使用用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱的Biotage(40M)柱色谱纯化，获得所需的4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(350mg，87.5％)，为无色油状物：ES(+)-HRMS m/e理论值C23H35BrO5(M+Na)+493.1560，实验值493.1560。
II.制备优选化合物
步骤1：3-甲氧基-5-硝基苯甲酸
3-甲氧基-5-硝基苯甲酸由可商购的3，5-二硝基苯甲酸根据文献程序(Aust.J.Chem.1981，34，1319-24)制备。
HRMS理论值C8H7NO5M+197.0324，实测值197.0325
步骤2：3-氨基-5-甲氧基苯甲酸
将3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(510mg)溶解在5ml乙醇中并且加入10％Pd(C)(50mg)。将所得到的悬浮液在充氢气球下搅拌2小时。然后，将反应混合物过滤并且浓缩至干燥。将分离的茶褐色固体(480mg)在没有进一步纯化的情况下用于下一个步骤。
LRMS理论值C8H9NO3[M+H]+168.1，实测值168.2
步骤3：3-碘-5-甲氧基苯甲酸
将3-氨基-5-甲氧基苯甲酸(3.1g)悬浮在10mL水中，冷却至0℃并且加入10mL的浓盐酸，随后滴加亚硝酸钠(2.3g)在15mL水中的冷却溶液。将所得到的溶液搅拌15分钟，然后滴加KI(6.1g)在10mL水中的溶液。在完成加入后，将反应混合物加热至回流，直到紫色蒸气的产生停止。然后，将其用乙酸乙酯稀释，用2％亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤，并且通过二氧化硅垫过滤有机萃取物。将滤液用碳酸氢盐水溶液萃取。萃取物水溶液用乙酸乙酯洗涤，然后用3N盐酸酸化。标题化合物沉淀且通过过滤收集(3.4g，60％收率)。
HRMS理论值C8H7IO3 M+277.9440，实测值277.9439
步骤4：
N-苄基-3-碘-5-甲氧基-苯甲酰胺
将3-碘-5-甲氧基苯甲酸(4.0g)在亚硫酰二氯(15mL)中回流2.5小时。然后，在减压下移除过量亚硫酰二氯，并且将油性残留物投入二氯甲烷(50mL)中并且冷却至0℃。滴加苄胺(6.4mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水，1N盐酸，饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到4.7g的黄色油状物(90％收率)。
HRMS理论值C15H14INO2[M+H]+ 368.0142，实测值368.0139
(3-碘-5-甲氧基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
通过与N-苄基-3-碘-5-甲氧基-苯甲酰胺相同的方法制备标题化合物。
使用4-甲基哌嗪代替苄胺。
由3.1g 3-碘-5-甲氧基苯甲酸开始，获得3.2g(80％收率)标题化合物。
HRMS理论值C13H17IN2O2[M+H]+316.0408，实测值316.0403
步骤5：
N-苄基-3-羟基-5-碘-苯甲酰胺
在氩气流下，将N-苄基-3-碘-5-甲氧基-苯甲酰胺(4.7g)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，并且滴加BBr3溶液(38.4mL的1M的二氯甲烷溶液)。在完成加入之后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，然后通过滴加甲醇猝灭。然后，将其用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并且浓缩以移除溶剂。通过用二乙醚和己烷研磨获得标题化合物(4.1g，90％收率)。
HRMS理论值C14H12INO2[M+H]+ 353.9986，实测值353.9982
(3-羟基-5-碘-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
通过与N-苄基-3-羟基-5-碘-苯甲酰胺相同的方法制备标题化合物。从3.1g的3-碘-5-甲氧基苯甲酸开始，获得2.1g(60％收率)标题化合物。
HRMS理论值C12H15IN2O2[M+H]+ 347.0251，实测值347.0249
步骤6
4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
向N-苄基-3-羟基-5-碘-苯甲酰胺(4.1g)在丙酮和DMF(2∶1，100mL)的混合物中的溶液加入碳酸钾(16.0g)和4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(6.0g)。将所得混合物在75℃搅拌2天。然后将不溶物质滤出，并且滤液用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到8.7g黄色油状物(100％收率)。
HRMS理论值C37H46INO7[M+H]+ 744.2392，实测值744.2380
4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-碘-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯
通过与4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物。
从2.1g的3-羟基-5-碘-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮开始，获得4.1g(92％收率)标题化合物。
LRMS理论值C35H49IN2O7[M+H]+ 737.3，实测值737.3
步骤7
4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
将4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(8.7g)溶解在THF(30mL)中并且加入2M NaOH(30mL)。将所得的非均相混合物在55℃剧烈搅拌4小时。然后将其用3N HCl酸化并且萃取到二乙醚中。将醚合物萃取物用盐水洗涤并且通过无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下移除，得到8.1g(100％收率)无色油状物，其通过静置凝固。
HRMS理论值C33H38INO7[M+H]+688.1766，实测值688.1759
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-碘-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
通过与4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸相同的方法制备标题化合物。
从4.1g的4-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-{6-[3-碘-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯开始，获得2.0g(55％收率)标题化合物。
HRMS理论值C31H41IN2O7[M+H]+ 681.2031，实测值681.2030
实施例1
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通用程序：
将4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(100mg)或4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-碘-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(100mg)，芳基硼酸(2当量)，碳酸钾(1当量)和Pd(PPh3)4(5mg)在3mL EtOH中合并，并且在160℃用微波辐照20min。将反应混合物通过注射过滤器(syringe filter)过滤并且在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化粗制物质。
使用4-甲氧基苯基硼酸，根据上述通用程序制备标题化合物(55％收率)。
HRMS理论值C40H45NO8[M+H]+668.3218，实测值668.3219
实施例2
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-4′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用4-氟苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物(45％收率)。
HRMS理论值C39H42FNO7[M+H]+656.3018，实测值656.3024
实施例3
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-3′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用3-甲基苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物(67％收率)。
HRMS理论值C40H45NO7[M+H]+ 652.3269，实测值652.3274
实施例4
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-2′-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用2-氯苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H42ClNO7[M+H]+ 672.2723，实测值672.2723
实施例5
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-2′，6′-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用2，6-二氟苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H41F2NO7[M+H]+674.2924，实测值674.2923
实施例6
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-4′-二甲基氨基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用4-(二甲基氨基)苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C41H48N2O7[M+H]+681.3535，实测值681.3536
实施例7
4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用吡啶-3-硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H42N2O7[M+H]+ 639.3065，实测值639.3065
实施例8
4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用噻吩-3-硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H41NO7S[M+H]+ 644.2677，实测值644.2678
实施例9
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用3，4-亚甲二氧基苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C40H43NO9[M+H]+ 682.3011，实测值682.3013
实施例10
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-3′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C40H44FNO8[M+H]+686.3124，实测值686.3128
实施例11
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用4-氟-3-甲基苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C40H44FNO7[M+H]+ 670.3175，实测值670.3175
实施例12
4-[3-{6-[3-苄基氨基甲酰基-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用4-甲基-3-噻吩硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H43NO7S[M+H]+ 658.2833，实测值658.2838
实施例13
4-[3-{6-[3-苄基氨基甲酰基-5-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C42H48N2O8[M+Na]+731.3303，实测值731.3306
实施例14
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-2′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用2-氟苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H42FNO7[M+H]+656.3018，实测值656.3022
实施例15
4-[3-{6-[3-苄基氨基甲酰基-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用1，4-苯并二噁烷-6-硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C41H45NO9[M+H]+ 696.3167，实测值696.3169
实施例16
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-4′-氯-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用4-氯苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H42ClNO7[M+H]+ 672.2723，实测值672.2719
实施例17
4-[3-[6-(3-苄基氨基甲酰基-5-呋喃-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用呋喃-3-硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H41NO8[M+H]+628.2905，实测值628.2905
实施例18
4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-3′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用3-氟苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H42FNO7[M+H]+ 656.3018，实测值656.3022
实施例19
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-呋喃-3-基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用呋喃-3-硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C35H44N2O8[M+H]+ 621.3171，实测值621.3168
实施例20
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用3，4-亚甲二氧基苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H46N2O9[M+H]+675.3276，实测值675.3273
实施例21
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用噻吩-3-硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C35H44N2O7S[M+H]+ 637.2942，实测值637.294
实施例22
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用1，4-苯并二噁烷-6-硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H48N2O9[M+H]+ 689.3433，实测值689.3431
实施例23
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C40H51N3O8[M+H]+702.3749，实测值702.3748
实施例24
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用4-甲基-3-噻吩硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C36H46N2O7S[M+H]+651.3099，实测值651.3103
实施例25
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[4′-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用4-氯苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C37H45ClN2O7[M+H]+664.3实测值664.9
实施例26
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3′-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用3-氟苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C37H45FN2O7[M+H]+649.3，实测值649.6
实施例27
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用1-甲基-1H-吡咯-2-硼酸频哪醇酯，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C36H47N3O7[M+H]+634.3487，实测值634.3484
实施例28
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C37H46N2O7[M+H]+ 631.3，实测值631.6
实施例29
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[2′-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用2-氟苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H45FN2O7[M+H]+ 649.3284，实测值649.3283
实施例30
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[2′，4′-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用2，4-二氟苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H44F2N2O7[M+H]+ 667.319，实测值667.3186
实施例31
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-吡啶-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用吡啶-3-硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C36H45N3O7 632.3，实测值632.3
实施例32
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[4′-二甲基氨基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用4-(二甲基氨基)苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H51N3O7[M+H]+674.38，实测值674.3798
实施例33
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[2′，6′-二氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用2，6-二氟苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H44F2N2O7[M+H]+667.319，实测值667.3188
实施例34
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[4′-甲氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用4-甲氧基苯基硼酸，根据在实施例1中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H48N2O8[M+H]+ 661.3484，实测值661.3481
方法B
步骤1：3-苄氧基-5-羟基-苯甲酸甲酯
将3，5-二氢苯甲酸甲酯(20.2g)溶解在丙酮(400mL)中，然后加入碳酸钾(16.6g)和苄基溴(20.5g)。将所得混合物回流3小时。然后，将不溶物质滤出并且将滤液在减压下浓缩。将残留物在使用氯仿和甲醇的硅胶柱上纯化，得到12.4g(40％收率)的标题化合物。
HRMS理论值C15H14O4[M+H]+ 259.0965，实测值259.0965
步骤2：3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯
将3-苄氧基-5-羟基-苯甲酸甲酯(12.4g)溶解在无水二氯甲烷(250mL)中并且加入三乙胺(5.9g)。将所得混合物在冰浴中冷却，并且滴加三氟甲磺酸酐(14.7g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。在完成滴加之后，移去冷却浴并且将反应混合物在室温搅拌3小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液，水，5％HCl和再次用水洗涤。将有机萃取物通过硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以提供17.5g(93％收率)标题化合物。
HRMS理论值C16H13F3O6S M+390.0385，实测值390.0381
步骤3：3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸甲酯
将3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯(15.4g)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(250mL)中，随后加入Pd(PPh3)4(2.5g)，碳酸钠(12g)在水(120mL)中的溶液和3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(8.4g)。将所得反应混合物在氮气流下回流5小时。在冷却后，分离有机层并且用水洗涤，然后通过硫酸镁干燥。将粗制物质在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到14.2g(99％收率)标题化合物。
HRMS理论值C22H18O5[M+H]+363.1227，实测值363.1228
步骤4：3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸
将3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸甲酯(14.2g)溶解在1，4-二噁烷(200mL)中，然后加入1M NaOH水溶液(40mL)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下移除溶剂并且用水(200mL)稀释残留物。然后通过加入10％HCl溶液(水溶液)使其变成酸性，并且通过过滤收集沉淀的物质。将固体用水洗涤并且干燥，得到13.2g(97％收率)标题化合物。
HRMS理论值C21H16O5[M+H]+ 349.1071，实测值349.1071
步骤5和6：
通用程序：
将3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸(0.9mmol)，适合的胺组分(1.1摩尔当量)，TBTU(1.1摩尔当量)，4-甲基吗啉(2摩尔当量)和无水乙腈合并到一起，并且在室温搅拌12小时。在减压下移除溶剂并且将残留物再溶解于二氯甲烷(8mL)中并且首先用10％NaOH水溶液(3mL)洗涤，然后用水洗涤。将有机萃取物通过硫酸镁干燥并且浓缩至干燥。将该物质在没有进一步纯化的情况下用于下一个步骤。将全部量由之前步骤得到的产物溶解在THF(25mL)中，并且在H-CubeTM中于Pd/C催化剂上氢化(流速0.5mL/min，压力70巴，柱温70℃)。在正己烷中研磨(triturate)该产物。
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮
使用吡咯烷作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C18H17NO4[M+H]+312.1，实测值312.3
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷1-基)-甲酮
使用1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C20H22N2O4[M+H]+355.2，实测值355.3
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5-羟基-苯甲酰胺
使用C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C22H17NO6[M+H]+ 392.1，实测值392.2
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(2，2-二甲基-丙基)-5-羟基-苯甲酰胺
使用2，2-二甲基-丙胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C19H21NO4[M+H]+ 328.1，实测值328.3
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
使用吗啉作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C18H17NO5[M+H]+328.1，实测值328.3
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用2-甲基-哌啶作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C20H21NO4[M+H]+340.1，实测值340.3
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺
使用1-苯基-乙胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C22H19NO4[M+H]+362.1，实测值362.3
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮
使用哌啶作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C19H19NO4[M+H]+326.1，实测值326.3
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺
使用甲基-苯基-胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C21H17NO4[M+H]+348.1，实测值348.4
1-[4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-乙酮
使用1-哌嗪-1-基-甲酮作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C20H20N2O5[M+H]+369.1，实测值369.2
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(5-乙基-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用5-乙基-2-甲基-哌啶作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C22H25NO4[M+H]+368.2，实测值368.3
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用3-甲基-哌啶作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C20H21NO4[M+H]+340.1，实测值340.3
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
使用2-甲氧基-乙胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C17H17NO5[M-H]-314.1，实测值314.4
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用3，5-二甲基-哌啶作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C21H23NO4[M+H]+354.2，实测值354.3
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺
使用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C21H24N2O4[M+H]+369.3，实测值369.3
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环丙基-5-羟基-苯甲酰胺
使用环丙胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C17H15NO4[M+H]+298.1，实测值298.2
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-苯基-苯甲酰胺
将3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸(500mg)，PyBroP(1.2当量)，苯胺(1.1当量)和三乙胺(2当量)在二氯甲烷(5mL)中合并并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。通过过滤收集在二氯甲烷层中沉淀的白色固体(493mg)。将该物质溶解在THF中并且在帕尔(Parr)设备中于10％Pd/C(50mg)上氢化5小时。通过过滤移除催化剂并且将滤液在减压下浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到362mg的标题化合物(在2个步骤后的收率为76％)。
HRMS理论值C20H15NO4[M+H]+334.1074，实测值334.1073
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺
使用二甲胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C16H15NO4[M+H]+ 286.1，实测值286.2
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺
使用C-吡啶-4-基-甲胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C20H16N2O4[M+H]+ 349.1，实测值349.3
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酰胺
使用无水氨气(鼓泡通过反应混合物10min)作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C14H11NO4[M+H]+258.1，实测值258.1
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺
使用C-吡啶-3-基-甲胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C20H16N2O4[M+H]+ 349.1，实测值349.3
(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮
使用3，3-二甲基-哌啶作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C21H23NO4[M+H]+354.2，实测值354.3
4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸(500mg)，PyBroP(1.2当量)，[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.1当量)和三乙胺(2当量)在二氯甲烷(5mL)中合并并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到503mg白色固体。将该物质溶解在THF中并且在帕尔(Parr)设备中于10％Pd/C(50mg)上氢化6小时。通过过滤移除催化剂并且将滤液在减压下浓缩并且在使用二氯甲烷和甲醇的硅胶柱上纯化，得到400mg的标题化合物(在2个步骤后的收率为63％)。
HRMS理论值C24H28N2O4[M+Na]+ 463.1839，实测值463.1837
1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
使用[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C19H18N2O5[M+H]+ 355.1，实测值355.2
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-苄基-5-羟基-N-甲基-苯甲酰胺
使用苄基-甲基-胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C22H19NO4[M+H]+362.1，实测值362.2
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环丁基-5-羟基-苯甲酰胺
使用环丁胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C18H17NO4[M+H]+312.1，实测值312.1
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-异丙基-苯甲酰胺
使用异丙胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C17H17NO4[M+H]+300.1，实测值300.1
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环戊基-5-羟基-苯甲酰胺
使用环戊胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C19H19NO4[M+H]+ 326.1，实测值326.1
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-5-羟基-苯甲酰胺
使用环己胺作为胺组分，根据在方法B的步骤5和6中所述的通用程序制备标题化合物。
LRMS理论值C20H21NO4[M+H]+340.1，实测值340.2
步骤7和8：
通用程序：
向苯酚(0.3mmol)在丙酮和DMF(2∶1，2mL)的混合物中的溶液加入碳酸钾(10当量)和4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.1当量)。将所得混合物在75℃搅拌2天。然后将不溶物质滤出，并且滤液用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，浓缩并且在没有进一步纯化的情况下用于下一个步骤。将全部量来自之前步骤的物质溶解在EtOH(2mL)中，随后加入10M NaOH溶液(10当量)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将其用3N HCl中和并萃取到乙酸乙酯中。有机萃取物用水和盐水洗涤并且通过无水硫酸钠干燥。通过反相HPLC纯化粗制物质。
实施例35
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为13％)。
HRMS理论值C37H43NO9[M+H]+646.3011，实测值646.3008
实施例36
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷1-基)-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为35％)
HRMS理论值C39H48N2O9 689.3433，实测值689.3428
实施例37
4-[3-(6-{3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-己基)-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5-羟基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为4％)
HRMS理论值C41H43NO11[M+H]+726.2909，实测值726.291
实施例38
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-(2，2-二甲基-丙基)-5-羟基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H47NO9[M+H]+ 662.3324，实测值662.3321
实施例39
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H43NO10[M+H]+662.296，实测值662.2959
实施例40
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H47NO9[M+H]+674.3324，实测值674.3322
实施例41
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-(1-苯基-乙基)-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C41H45NO9[M+H]+ 696.3167，实测值696.3165
实施例42
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H45NO9 660.3，实测值660.5
实施例43
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-甲基-N-苯基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C40H43NO9[M+H]+ 682.3011，实测值682.3013
实施例44
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从1-[4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-乙酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。在皂化步骤的过程中移除乙酰基。
HRMS理论值C37H44N2O9[M+H]+661.312，实测值661.3122
实施例45
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(5-乙基-2-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(5-乙基-2-甲基-哌啶-1-基)-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C41H51NO9[M+H]+ 702.3637，实测值702.3632
实施例46
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H47NO9[M+H]+674.3324，实测值674.3322
实施例47
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C36H43NO10[M+H]+650.296，实测值650.2959
实施例48
4-[3-{6-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
将4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(0.29mmol)，乙酸酐(1.2当量)，三乙胺(3当量)在二氯甲烷(2mL)中合并并且搅拌过夜。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水稀释并且通过无水硫酸钠干燥。将有机萃取物在减压下浓缩并且通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。
HRMS理论值C39H46N2O10[M+H]+ 703.3225，实测值703.322
实施例49
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3，5-二甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C40H49NO9[M+H]+688.348，实测值688.348
实施例50
4-[3-(6-{3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯氧基}-己基)-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C40H50N2O9[M+H]+ 703.3589，实测值703.3585
实施例51
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-环丙基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环丙基-5-羟基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C36H41NO9[M+H]+ 632.2854，实测值632.2856
实施例52
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苯基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-苯基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H41NO9[M+H]+668.2854，实测值668.2853
实施例53
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C35H41NO9[M+H]+620.2854，实测值620.2856
实施例54
4-[3-(6-{3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-己基)-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H42N2O9[M+H]+ 683.2963，实测值683.2961
实施例55
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C33H37NO9[M+H]+592.2541，实测值592.2538
实施例56
4-[3-(6-{3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-己基)-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H42N2O9[M+H]+683.2963，实测值683.296
实施例57
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯基)-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)-甲酮开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C40H49NO9[M+H]+ 688.3480，实测值688.3481
实施例58
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-([1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
向4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(400mg)在丙酮和DMF(2∶1，3mL)的混合物中的溶液加入碳酸钾(10当量)和4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.1当量)。将所得混合物在75℃搅拌2天。然后将不溶物质滤出，并且滤液用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(556mg)。将全部量来自之前步骤的物质溶解在EtOH(3mL)中，随后加入10M NaOH溶液(10当量)。将所得反应混合物在室温搅拌3小时。然后将其用3N HCl中和并且萃取到乙酸乙酯中。有机萃取物用水和盐水洗涤并且通过无水硫酸钠干燥。将粗制物质在减压下浓缩并且再溶解于TFA和二氯甲烷(1∶1，2mL)的混合物中并且在室温搅拌2小时。在减压下移除溶剂并且通过反相HPLC纯化粗制物质，得到标题化合物。
HRMS理论值C38H46N2O9[M+H]+ 675.3276，实测值675.3276
实施例59
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
向1-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(0.58mmol)在丙酮和DMF(2∶1，2mL)的混合物中的溶液加入碳酸钾(10当量)和4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.1当量)。将所得混合物在75℃搅拌2天。然后将不溶物质滤出，并且滤液用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，浓缩并且在没有进一步纯化的情况下用于下一个步骤。将全部量来自之前步骤的物质溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)中，随后加入氢氧化三甲锡(433mg)。将所得反应混合物在70℃搅拌7天。然后将其用5％HCl中和并且萃取到乙酸乙酯中。有机萃取物用水和盐水洗涤并且通过无水硫酸钠干燥。通过反相HPLC纯化粗制物质，得到标题化合物。
HRMS理论值C38H44N2O10[M+H]+ 689.3069，实测值689.3066
实施例60
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-苄基-5-羟基-N-甲基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C41H45NO9[M+H]+696.3167，实测值696.3163
实施例61
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-环丁基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环丁基-5-羟基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H43NO9[M+H]+646.3011，实测值646.3009
实施例62
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-异丙基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-N-异丙基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C36H43NO9[M+H]+634.3011，实测值634.3009
实施例63
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-环戊基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环戊基-5-羟基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H45NO9[M+H]+ 660.3167，实测值660.3162
实施例64
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-环己基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-N-环己基-5-羟基-苯甲酰胺开始，根据在方法B的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C39H47NO9[M+H]+ 674.3324，实测值674.3321
方法C
步骤1：5-苄氧基-3′-氟-联苯-3-甲酸甲酯
由3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸甲酯和3-氟苯基硼酸，以与3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸甲酯(在方法B，步骤3中描述)相同的方式制备标题化合物。
HRMS理论值C21H17FO3[M+H]+337.1235，实测值337.1234
步骤2：5-苄氧基-3′-氟-联苯-3-甲酸
向5-苄氧基-3′-氟-联苯-3-甲酸甲酯(4.2g)的溶液加入LiOH(2.9g)在水(50mL)中的溶液，并且将所得混合物在55℃搅拌过夜。将反应混合物用3N HCl酸化并且通过过滤收集白色沉淀物。将其用水洗涤并且通过空气干燥，得到标题化合物(3.8g，94％收率)。
HRMS理论值C20H15FO3[M+Na]+ 345.0897，实测值345.0898
步骤3
5-苄氧基-3′-氟-联苯-3-甲酸叔丁酯
向5-苄氧基-3′-氟-联苯-3-甲酸(3.8g)在甲苯(80mL)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(30mL)并且将反应混合物在85℃搅拌3小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机萃取物在减压下浓缩，并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到标题化合物(4.1g，92％收率)。
LRMS理论值C24H23FO3[M+Na]+ 401.2，实测值401.1
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸叔丁酯
向3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸(4.5g)在甲苯(80mL)中的溶液加入N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(38mL)并且将反应混合物在85℃搅拌13天。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机萃取物在减压下浓缩，并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到标题化合物(4.2g，80％收率)。
HRMS理论值C25H24O5[M+Na]+427.1516，实测值427.1515
步骤4
3′-氟-5-羟基-联苯-3-甲酸叔丁酯
将5-苄氧基-3′-氟-联苯-3-甲酸叔丁酯(4.1g)溶解在EtOH(50mL)中并且在帕尔(Parr)设备中于10％Pd/C(410mg)上氢化1小时。通过过滤移除催化剂并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(3.0g，96％收率)。
HRMS理论值C17H17FO3[M+Na]+311.1054，实测值311.1052
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酸叔丁酯
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-苄氧基-苯甲酸叔丁酯开始，以与3′-氟-5-羟基-联苯-3-甲酸叔丁酯相同的方式制备标题化合物。
HRMS理论值C18H18FO5[M+Na]+ 337.1016，实测值337.1014
步骤5-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸叔丁酯
向3′-氟-5-羟基-联苯-3-甲酸叔丁酯(3.0g)在丙酮和DMF(2∶1，100mL)的混合物中的溶液加入碳酸钾(14.4g)和4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(5.4g)。将所得混合物在75℃搅拌1天。然后将不溶物质滤出，并且滤液用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到标题化合物(7.1g，100％收率)。
HRMS理论值C40H51FO8[M+Na]+701.3460，实测值701.3459
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-羟基-苯甲酸叔丁酯开始，以与5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸叔丁酯相同的方式制备标题化合物。
HRMS理论值C41H52O10[M+Na]+727.3452，实测值727.3456
步骤6
5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸
将5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸叔丁酯(7.0g)溶解在TFA和二氯甲烷(1∶1，80mL)的混合物中，并且在室温搅拌1小时。在减压下移除溶剂，并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化粗制物质，得到标题化合物(5.9g，90％收率)。
HRMS理论值C36H43FO8[M+Na]+646.2834，实测值646.2833
3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸
将3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯(6.9g)溶解在TFA和二氯甲烷(1∶1，50mL)的混合物中，并且在室温搅拌过夜。在减压下移除溶剂并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化粗制物质，得到标题化合物(6.3g，99％收率)。
HRMS理论值C37H44O10[M+Na]+ 671.2826，实测值671.2822
步骤7和8：
通用程序：
将酸组分5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸或3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸(0.15至0.24mmol)，适合的胺(1.2当量)，PyBroP(1.1当量)，二异丙基乙胺(2当量)和二氯甲烷(2mL)合并到一起并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。将该物质在没有进一步纯化的情况下用于下一个步骤。将全部量的由之前步骤得到的产物溶解在乙醇(2mL)中并且加入10M NaOH溶液(3当量)。将所得反应混合物在室温搅拌5小时。然后将其用3N HCl中和并且萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。通过反相HPLC纯化粗制物质以提供标题化合物。
实施例65
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸和二甲胺开始，根据在方法C的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为6％)。
HRMS理论值C34H40FNO7[M+H]+594.2862，实测值594.2861
实施例66
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-环丙基氨基甲酰基-3′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸和环丙胺开始，根据在方法C的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为25％)。
HRMS理论值C35H40FNO7[M+H]+ 606.2862，实测值606.2861
实施例67
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-环丁基氨基甲酰基-3′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸和环丁胺开始，根据在方法C的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为6％)。
HRMS理论值C36H42FNO7[M+H]+620.3018，实测值620.3015
实施例68
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3′氟-5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸和1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷开始，根据在方法C的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为15％)。
HRMS理论值C38H47FN2O7[M+H]+ 663.3440，实测值663.3436
实施例69
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3′-氟-5-(哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
将5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸(150mg)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54mg)，PyBroP(130mg)，二异丙基乙胺(85l)和二氯甲烷(3mL)合并在一起，并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。将全部量的由之前步骤得到的产物溶解在乙醇(2mL)中并且加入10M NaOH溶液(3当量)。将所得反应混合物在室温搅拌5小时。然后将其用3N HCl中和并且萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，浓缩至干燥，再溶解于TFA和二氯甲烷(1∶1，2mL)的混合物并且在室温搅拌3小时。在减压下移除溶剂并且通过反相HPLC纯化标题化合物。
HRMS理论值C36H43FN2O7[M+H]+635.3127，实测值635.3126
实施例70
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-([1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3′-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸和[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯开始，通过与4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3′-氟-5-(哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸相同的方法，制备标题化合物。
HRMS理论值C37H45FN2O7[M+H]+ 649.3284，实测值649.3283
实施例71
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氟-5-甲基氨基甲酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-3′-氟-联苯-3-甲酸和甲胺开始，根据在方法C的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C33H38FNO7[M+H]+580.2705，实测值580.2704
实施例72
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-二乙基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和二乙胺开始，根据在方法C的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H46NO9[M+H]+648.3167，实测值648.3172
实施例73
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和乙基-甲基-胺开始，根据在方法C的步骤7和8中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C36H43NO9[M+H]+ 634.3011，实测值634.301
方法D
步骤1：3-溴-5-羟基-苯甲酸
向NaOH(12.2g；305.8mmol)在300mL水中的溶液加入3-溴-5-碘-苯甲酸(20g，61.2mmol)和Cu2O(866mg，6.1mmol)。将反应混合物在100℃加热24小时。在完全消耗原料之后，将反应混合物冷却至室温并且通过CeliteTM过滤。然后将滤液用10％HCl水溶液酸化并且萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以提供茶色固体形式的标题化合物(12.3g，93％收率)。
HRMS理论值C7H5O3Br[M-H]-214.9349，实测值214.9350
步骤2：3-溴-5-羟基-苯甲酸叔丁酯
向3-溴-5-羟基苯甲酸(2.0g，9.26mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(10mL，40mmol)。将反应混合物在80℃加热14小时。然后将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。通过使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂的柱色谱(IscoTM 120g)纯化粗制物质，得到浅黄色固体形式的标题化合物(1.0g，40％)。
HRMS理论值C11H13O3Br[M-H]-270.9975，实测值270.9975
步骤3：3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯
在室温，向4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(9.48g，20.1mmol)，3-溴-5-羟基-苯甲酸叔丁酯(5.0g，18.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)和丙酮(200mL)中的溶液加入碳酸钾(25.3g，183mmol)。将得到的悬浮液加热至70℃，历时24小时。然后，将反应混合物冷却至室温并且用水和10％HCl水溶液稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯中并且用水和盐水溶液洗涤合并的有机萃取物。将有机层通过无水硫酸钠干燥并且在减压下移除溶剂，得到粗制产物，该粗制产物在用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上纯化，提供无色油状物形式的标题化合物(12g，99％)。
HRMS理论值C34H47O8Br[M+Na]+685.2346，实测值685.2347
步骤4
3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸叔丁酯
向3-溴-5-{6-[3-(2-乙氧基羰基-乙氧基)-2-(2乙氧基羰基-乙基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯(2.0g，3.01mmol)在DME(40mL)中的溶液加入3-噻吩硼酸(957mg，7.5mmol)，碳酸铯(2.44g，7.5mmol)和Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol)。将混合物在78℃加热5小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过CeliteTM过滤，将滤液用水稀释并且萃取到乙酸乙酯中。将有机相通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过在使用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱上纯化粗制油状物，提供浅褐色油状物形式的标题化合物(1.6g，80％)。
HRMS理论值C38H50O8S(M+Na)+689.3118，实测值689.3120
3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸叔丁酯
将3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯(2.0g)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(40mL)中，随后加入Pd(PPh3)4(80mg)，2M碳酸钠溶液(6mL)和4-甲基-3-噻吩硼酸(641mg)。将所得反应混合物在85℃搅拌2小时。在冷却后，将反应混合物通过CeliteTM过滤，用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化，得到标题化合物(1.8g，88％收率)。
HRMS理论值C39H52O8S[M+H]+ 681.3456，实测值681.3461
3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯
从3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯和1，4-苯并二噁烷-6-硼酸开始，通过与3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸叔丁酯相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C42H54O10[M+Na]+741.3609，实测值741.3604
步骤5
3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸
在室温向3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸(1.5g，2.26mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液加入三氟乙酸(25mL)。将所得浅褐色溶液搅拌4小时。然后，在减压下移除二氯甲烷和过量TFA以获得浅褐色油状物形式的标题化合物(1.36g，100％)。
HRMS理论值C34H42O8S[M+Na]+ 633.2492，实测值633.2490
3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸
将3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸叔丁酯(1.8g)溶解在TFA和二氯甲烷(1∶1，20mL)的混合物中并且在室温搅拌1小时。在减压下移除溶剂并且在使用乙酸乙酯和己烷的硅胶柱上纯化粗制物质，得到标题化合物(1.2g，73％收率)。
HRMS理论值C35H44O8S[M+Na]+ 647.2649，实测值647.2651
3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯开始，通过与3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C38H46O10[M+Na]+ 685.2983，实测值685.2981
实施例74
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-环丙基氨基甲酰基-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
通用程序：
将酸组分3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸或3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸(0.15mmol)，适合的胺(1.2当量)，PyBroP(1.1当量)，二异丙基乙胺(2当量)和二氯甲烷(2mL)合并到一起并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。将该物质在没有进一步纯化的情况下用于下一个步骤。将全部量的由之前步骤得到的产物溶解在乙醇(2mL)中并且加入10M NaOH溶液(3当量)。将所得反应混合物在室温搅拌5小时。然后将其用3N HCl中和并且萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且浓缩至干燥。通过反相HPLC纯化粗制物质以提供标题化合物。
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸和环丙胺开始，根据上述通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为10％)。
HRMS理论值C34H41NO7S[M+H]+608.2677，实测值608.2677
实施例75
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-二乙基氨基甲酰基-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸和二乙胺开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为24％)。
HRMS理论值C35H45NO7S[M+H]+624.299，实测值624.299
实施例76
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-二甲基氨基甲酰基-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯甲酸和二甲胺开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物(在2个步骤后的收率为27％)。
HRMS理论值C33H41NO7S[M+H]+ 596.2677，实测值596.2677
实施例77
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基氨基甲酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和甲胺开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C35H41NO9[M+H]+620.2854，实测值620.285
实施例78
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-异丙基氨基甲酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和异丙胺开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H45NO9[M+H]+648.3167，实测值648.3162
实施例79
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和吗啉开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H45NO10[M+Na]+698.2935，实测值698.2933
实施例80
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-环丙基氨基甲酰基-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和环丙胺开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C37H43NO9[M+H]+646.3011，实测值646.3007
实施例81
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-二乙基氨基甲酰基-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和二乙胺开始，根据在
实施例74中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C38H47NO9[M+H]+ 662.3324，实测值662.332
实施例82
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和二甲胺开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C36H43NO9[M+H]+ 634.3011，实测值634.3011
实施例83
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-(6-{3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯氧基}-己基)-苯氧基]-丁酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和2-(4-氟-苯基)-乙胺开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C42H46FNO9[M+H]+728.323，实测值728.3227
实施例84
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸和乙胺开始，根据在实施例74中所述的通用程序制备标题化合物。
HRMS理论值C36H43NO9[M+H]+ 634.3011，实测值634.3007
实施例85
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
向3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸(130mg，0.21mmol)，PyBroP(263mg，0.63mmol)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)在CH2Cl2(4mL)/DMF(1mL)中的溶液加入二甲胺盐酸盐(51mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将全部量的由之前步骤得到的产物溶解在乙醇(5mL)中并且加入1M NaOH溶液(2mL)，并且将反应混合物搅拌3小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％HCl水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过使用乙腈/水的梯度的制备型HPLC纯化粗制油状物以提供标题化合物。
HRMS理论值C32H39NO7S[M+H]+ 582.2520，实测值582.2519
实施例86
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-环丙基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸和环丙胺开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C33H39NO7S[M+H]+594.2520，实测值594.2521
实施例87
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-环丁基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸和环丁基胺开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C34H41NO7S[M+H]+608.2677，实测值608.2679
实施例88
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(哌啶-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸和哌啶开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C35H43NO7S[M+H]+ 622.2833，实测值622.2833
实施例89
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸和4-羟基哌啶开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C35H43NO8S[M+H]+ 638.2782，实测值638.2782
实施例90
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸和环己烷甲胺开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C37H47NO7S[M+Na]+672.2965，实测值672.2963
实施例91
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-乙基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸和乙胺开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C32H39NO7S[M+Na]+604.2339，实测值604.2341
实施例92
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(哌嗪-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
向3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸(130mg，0.21mmol)，PyBroP(263mg，0.63mmol)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)在CH2Cl2(4mL)/DMF(1mL)中的溶液加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将全部量的由之前步骤得到的产物溶解在乙醇(5mL)中，并且加入1M NaOH溶液(2mL)，并且将反应混合物搅拌3小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％HCl水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗制油状物溶解在5mL CH2Cl2中，并且加入5mL TFA。将反应混合物搅拌1小时并且将溶剂蒸发。使用乙腈/水梯度的制备型HPLC纯化粗制油状物，提供标题化合物。
HRMS理论值C34H42N2O7S(M+H)+623.2786，实测值623.2786
实施例93
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-([1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从3-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-5-噻吩-3-基-苯甲酸和[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯开始，通过与4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(哌嗪-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸相同的方法制备标题化合物。
HRMS理论值C35H44N2O7S[M+H]+ 637.2942，实测值637.2941
方法E
步骤1：3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸
在室温，向3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸叔丁酯(2.3g，3.46mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液加入三氟乙酸(10mL)。将所得浅褐色溶液搅拌4小时。然后，在减压下移除二氯甲烷和过量TFA，并且将残留物溶解在甲苯中，并且再次在减压下移除，从而移除所有TFA，以获得浅褐色油状物形式的3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸(2.1g，100％)。
HRMS理论值C30H39O8Br[M+Na]+629.1720，实测值629.1725。
步骤2
4-{3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
在室温向3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸(808mg，1.33mmol)，六氟磷酸溴三吡咯烷基鏻(PyBroP)(745mg，1.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液加入在THF中的二甲胺(800L，1.6mmol，2M溶液)和DIPEA(463L，2.66mmol)。将所得的澄清溶液搅拌36小时。然后，用水(100mL)和二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物。将两层分离并且用二氯甲烷(50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水溶液(200mL)洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和在真空中浓缩滤液，得到粗制产物，该粗制产物通过使用用在己烷中的0-60％乙酸乙酯洗脱的ISCOTM(40g)柱色谱进行纯化，提供无色油状物形式的3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(757mg，90％)。
HRMS理论值C32H44NO7Br[M+Na]+ 656.2193，实测值656.2199
4-[3-{6-[3-溴-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在二氯甲烷(15mL)中的3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸(550mg，0.905mmol)，PyBroP(508mg，1.09mmol)，3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(156mg，1.09mmol)和DIPEA(473uL，2.72mmol)开始，通过与4-{3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[3-溴-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(580mg，92％)。
HRMS理论值C34H44NO7F2Br[M+H]+ 696.2342，实测值696.2343
4-[3-{6-[3-溴-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在二氯甲烷(30mL)中的3-溴-5-{6-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(3-乙氧基氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-己氧基}-苯甲酸(900mg，1.48mmol)，PyBroP(828mg，1.77mmol)，2-(二氟甲氧基)-苄胺(306mg，1.77mmol)和DIPEA(515uL，2.96mmol)开始，通过与4-{3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[3-溴-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(960mg，85％)。
HRMS理论值C38H46NO8F2Br[M+Na]W784.2267，实测值784.2262
步骤3
4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
在室温，在氮气氛下，向4-{3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(150mg，0.236mmol)，3，4-二氟苯基硼酸(75mg，0.472mmol)，PdCl2(dppf)(29mg，0.04mmol)和碳酸铯(153mg，0.472mmol)的混合物加入二甲氧基乙烷(5mL)。将所得的浅褐色悬浮液加热至97℃并且搅拌15小时。然后，将反应混合物冷却至室温并且用水稀释(50mL)。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中，并且将合并的有机萃取物用盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂并且在真空下移除溶剂，得到粗制茶黑色残留物，该残留物通过使用采用在己烷中的30-60％乙酸乙酯的ISCOTM(40g)柱色谱进行纯化，提供无色油状物形式的4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(152mg，97％)。
HRMS理论值C38H47NO7F2[M+Na]+ 690.3213，实测值690.3219
4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
从在二甲氧基乙烷(5mL)中的4-{3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(150mg，0.236mmol)，4-氟-3-羟基苯基硼酸(74mg，0.472mmol)，PdCl2(dppf)(29mg，0.04mmol)和碳酸铯(153mg，0.472mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(150mg，95％)。
HRMS理论值C38H48NO8F[M+Na]+ 688.3256，实测值688.3258
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的4-[3-{6-[3-溴-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(150mg，0.215mmol)，3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(73.56mg，0.43mmol)，PdCl2(dppf)(23.6mg，0.03mmol)和碳酸铯(141.5mg，0.43mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(127mg，80％)。
LRMS理论值C41H49NO9F2[M+H2O]+ 755.3，实测值755.3
4-[3-{6-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的4-[3-{6-[3-溴-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(135mg，0.194mmol)，苯基硼酸(48.27mg，0.388mmol)，PdCl2(dppf)(21.24mg，0.03mmol)和碳酸铯(127.3mg，0.388mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(78mg，58％)。
HRMS理论值C40H49NO7F2[M+H]+694.3550，实测值694.3543
4-[3-{6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在二甲氧基乙烷(3.7mL)中的4-[3-{6-[3-溴-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(114mg，0.163mmol)，噻吩-3-基硼酸(42.57mg，0.326mmol)，PdCl2(dppf)(17.94mg，0.025mmol)和碳酸铯(107.5mg，0.326mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(90mg，79％)。
HRMS理论值C38H47NO7SF2[M+H]+700.3114，实测值700.3114
4-[3-{6-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-3’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的4-[3-{6-[3-溴-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(112mg，0.16mmol)，3-氟苯基硼酸(45.23mg，0.32mmol)，PdCl2(dppf)(17.63mg，0.024mmol)和碳酸铯(105.6mg，0.32mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以无色油状物形式的获得4-[3-{6-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-3’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(111mg，97％)。
HRMS理论值C40H48NO7F3[M+H]+ 712.3456，实测值712.3451
4-[3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的4-[3-{6-[3-溴-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(200mg，0.262mmol)，苯基硼酸(65mg，0.524mmol)，PdCl2(dppf)(29mg，0.04mmol)和碳酸铯(171mg，0.524mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯，相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(191mg，96％)。
HRMS理论值C44H51NO8F2[M+H]+ 760.3656，实测值760.3651
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的4-[3-{6-[3-溴-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(200mg，0.262mmol)，3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(87mg，0.524mmol)，PdCl2(dppf)(29mg，0.04mmol)和碳酸铯(171mg，0.524mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(184mg，88％)。
HRMS理论值C45H51NO10F2[M+Na]+826.3373，实测值826.3368
4-[3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的4-[3-{6-[3-溴-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(150mg，0.196mmol)，2-氟-苯基硼酸(55mg，0.392mmol)，PdCl2(dppf)(29mg，0.04mmol)和碳酸铯(128mg，0.392mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(128mg，84％)。
HRMS理论值C44H50NO8F3[M+Na]+800.3381，实测值800.3378
4-[3-{6-[3-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
从在1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)中的4-[3-{6-[3-溴-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(200mg，0.262mmol)，3-噻吩基硼酸(67mg，0.524mmol)，PdCl2(dppf)(29mg，0.04mmol)和碳酸铯(171mg，0.524mmol)开始，通过与4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯相同的方法制备标题化合物，以获得无色油状物形式的4-[3-{6-[3-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(182mg，91％)。
HRMS理论值C42H49NO8SF2[M+Na]+788.3039，实测值788.3037
实施例94
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
在室温向4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(143mg，0.214mmol)在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液加入1.0N氢氧化钠水溶液(5mL)。在室温将混合物搅拌7小时。然后，将反应混合物浓缩，将残留物用水(20mL)稀释并且用二乙醚(50mL)萃取，从而移除任何中性杂质。将水层用1N盐酸酸化，并且将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中。将合并的有机萃取物用盐水溶液(50mL)洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并且在真空下移除溶剂，得到白色无定形固体形式的4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(125mg，95％)。
HRMS理论值C34H39NO7F2[M+Na]+634.2587，实测值634.2591
实施例95
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的4-{3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(142mg，0.213mmol)和1.0N NaOH水溶液(5mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供白色无定形固体形式的4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4’-氟-3’-羟基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(120mg，92％)。
HRMS理论值C34H40NO8F[M+Na]+ 632.2630，实测值632.2635
实施例96
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从在EtOH(5.7mL)中的4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(120mg，0.163mmol)和1.0N NaOH水溶液(1.63mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供白色无定形固体形式的4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(73mg，66％)。
HRMS理论值C37H41NO9F2[M+H]+682.2822，实测值682.2817
实施例97
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从在EtOH(4mL)中的4-[3-{6-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(70mg，0.101mmol)和1.0N NaOH水溶液(1.01mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供白色无定形固体形式的4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(64mg，99％)。
HRMS理论值C36H41NO7F2[M+H]+638.2924，实测值638.2920
实施例98
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从在EtOH(5mL)中的4-[3-{6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(71mg，0.11mmol)和1.0N NaOH水溶液(1.1mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供白色无定形固体形式的4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(64.7mg，91％)。
HRMS理论值C34H39NO7SF2[M+H]+644.2488，实测值644.2488
实施例99
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-3’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从在EtOH(5mL)中的4-[3-{6-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-3’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(105mg，0.148mmol)和1.0N NaOH水溶液(1.48mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供白色无定形固体形式的4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-3’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(94.6mg，98％)。
HRMS理论值C36H40NO7F3[M+H]+656.2830，实测值656.2832
实施例100
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的4-[3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基氨基甲酰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(176mg，0.23mmol)和1.0N NaOH水溶液(5mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供白色无定形固体形式的4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(129mg，80％)。
HRMS理论值C40H43NO8F2[M+Na]+726.2849，实测值726.2847
实施例101
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
从在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(167mg，0.2mmol)和1.0N NaOH水溶液(5mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供白色无定形固体形式的4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(130mg，87％)。
HRMS理论值C41H43NO10F2[M+Na]+770.2747，实测值770.2753
实施例102
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的4-[3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(100mg，0.128mmol)和1.0N NaOH水溶液(5mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供白色无定形固体形式的4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-2’-氟-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(84mg，91％)。
HRMS理论值C40H42NO8F3[M+Na]+744.2755，实测值744.2756
实施例103
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从在THF(5mL)和EtOH(5mL)中的4-[3-{6-[3-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(177mg，0.23mmol)和1.0N NaOH水溶液(5mL)开始，通过与4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3’，4’-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸相同的方法制备标题化合物，提供茶褐色固体形式的4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2-二氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(158mg，97％)。
HRMS理论值C38H41NO8SF2[M+Na]+732.2413，实测值732.2408
方法F
步骤1：3-溴-5-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺
向3-溴-5-羟基-苯甲酸(2.0g，9.25mmol)，PyBroP(7.7g，18.5mmol)和二异丙基乙胺(6.4mL，37mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入二甲胺盐酸盐(1.51g，18.5mmol)。在室温将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱(IscoTM 120g)纯化粗制物质，以得到白色固体形式的标题化合物(1.5g，67％)。
HRMS理论值C9H10NO2Br[M+H]+243.9968，实测值243.9968
步骤2：4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
向4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(3.48g，7.4mmol)，3-溴-5-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(1.5g，6.17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和丙酮(60mL)中的溶液加入碳酸钾(8.51g，61.7mmol)。将所得悬浮液加热至70℃，历时24小时。然后将反应混合物冷却至室温并且用水和10％HCl水溶液稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯中并且用水和盐水溶液洗涤合并的有机萃取物。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且在减压下移除溶剂，得到粗制产物，该粗制产物在使用在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱溶剂的ISCOTM柱(120g)上进行纯化，以得到无色油状物形式的标题化合物(3.1g，80％)。
HRMS理论值C32H44NO7Br[M+H]+ 634.2374，实测值634.2375
步骤3和4：
通用程序：
将4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(100mg，0.157mmol)，1，2-二甲氧基乙烷(3mL)，适合的硼酸(100mg)，Cs2CO3(100mg)和PdCl2(dppf)(20mg)投入到密封管中并且在90℃摇晃4小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并且用水(3mL)洗涤。将有机萃取物通过无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩得到油状物，所述油状物在没有进一步纯化的情况下用于下一个步骤。将来自之前步骤的粗制物质溶解在EtOH(5mL)中并且加入3N NaOH(0.5mL)，并且将所得反应混合物在室温搅拌3小时。然后，加入3N HCl(0.55mL)以中和反应混合物。在减压下浓缩得到油状物，所述油状物通过反相HPLC进行纯化。
实施例104
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氯-5-二甲基氨基甲酰基-3′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和4-氯-3-氟苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为92％。收率：40％(在两个步骤后)。
HRMS理论值C34H40ClFNO7[M+H]+628.2472，实测值628.2477
实施例105
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3′-氟-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和3-氟-4-甲基苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。收率：30％(在两个步骤后)。
HRMS理论值C35H43FNO7[M+H]+ 608.3018，实测值608.3022
实施例106
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和4-氟苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。收率：41％(在两个步骤后)。
HRMS理论值C34H41FNO7[M+H]+594.2862，实测值594.2859
实施例107
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV214nM测量的纯度为100％。
HRMS理论值C35H43FNO8[M+H]+ 624.2967，实测值624.2971
实施例108
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-氯-5-二甲基氨基甲酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和4-氯苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。
HRMS理论值C34H41ClNO7[M+H]+ 610.2566，实测值610.2567
实施例109
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氯-5-二甲基氨基甲酰基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和3-氯苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。
HRMS理论值C34H41ClNO7[M+H]+ 610.2566，实测值610.2565
实施例110
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和3-甲氧基苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。
HRMS理论值C35H44NO8[M+H]+ 606.3062，实测值606.3062
实施例111
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-3′，5′-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和3，5-二氟苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。
HRMS理论值C34H40F2NO7[M+H]+612.2768，实测值612.2767
实施例112
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和4-甲基苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。
HRMS理论值C35H44NO7[M+H]+ 590.3113，实测值590.3117
实施例113
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4′-乙基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和4-乙基苯基硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。
HRMS理论值C36H46NO7[M+H]+ 604.3269，实测值604.3273
实施例114
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和吡啶-4-硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为100％。
HRMS理论值C33H41N2O7[M+H]+ 577.2909，实测值577.2907
实施例115
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
从4-[3-[6-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和2，3-二氢苯并呋喃-5-硼酸开始，根据在方法F的步骤3和4中所述的通用程序制备标题化合物。LC/MS表明，如通过UV 214nM测量的纯度为93％。
HRMS理论值C36H44NO8[M+H]+ 628.3062，实测值618.3061
方法G
Ohira试剂如在文献(Synlett.1996，521)中所述制备。
步骤1：4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-氧代-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯
在甲苯(100mL)中，在剧烈搅拌的情况下，将4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(10.0g，21.2mmol)，N-氧化吡啶(10.06g，106mmol)和碳酸氢钠(10.0g，119mmol)加热回流24小时。将混合物冷却至室温并且过滤。然后将滤液在减压下浓缩，并且通过使用30％乙酸乙酯-己烷作为洗脱溶剂的柱色谱纯化粗制物质，以得到油状物形式的标题化合物(7.0g，81％)。
HRMS理论值C23H34O6[M+]406.2350，实测值406.2355
步骤2：4-[3-庚-6-炔基-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸甲酯
向4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-氧代-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(7.0g，17.24mmol)的溶液加入碳酸钾(7.14g，51.72mmol)在MeOH(200mL)中的溶液，并且将所得混合物冷却到0℃。然后缓慢加入在MeOH(50mL)中的Ohira试剂(在Synlett，1996，521中引用的参考文献)(6.3g，32.8mmol)。在加入结束时移除冷却浴并且在室温将反应混合物搅拌5小时。将反应物(reaction)萃取到乙酸乙酯中并且用盐水洗涤。将合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过使用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱溶剂的柱色谱纯化粗制物质，得到浅黄色油状物形式的标题化合物(4.6g，71％)。
HRMS理论值C22H30O5[M+Na]+397.1985，实测值397.1985
步骤3：4-[2-(2-羧基-乙基)-3-庚-6-炔基-苯氧基]-丁酸
向4-[3-庚-6-炔基-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸甲酯(4.6g，12.39mmol)在EtOH(100mL)中的溶液加入NaOH(4.96g，123.9mmol)和20mL水。将反应混合物在50℃加热并且在该温度搅拌5小时。在冷却至室温后，加入10％HCl水溶液。然后将溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机萃取物通过Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，提供浅黄色油状物形式的所需二酸(4.0g，93％)。
HRMS理论值C20H26O5[M+Na]+369.1672，实测值369.1673
步骤4
(3-溴-5-碘-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
将3-溴-5-碘-苯甲酸(5.0g，15.3mmol)在100mL亚硫酰二氯中的溶液在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。然后将所得固体溶解于100mLCH2Cl2中。加入N-甲基-哌嗪(2.5mL，22.9mmol)和DIPEA(5.3mL，30.6mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得溶液在减压下浓缩，并且通过使用20％MeOH/EtOAc作为洗脱溶剂有柱色谱(IscoTM 330g)纯化粗制物质，提供5g(80％)白色固体形式的(3-溴-5-碘-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
HRMS理论值C12H24N2OBrI[M+H]+408.9407，实测值408.9408
3-溴-5-碘-N，N-二甲基-苯甲酰胺
将3-溴-5-碘-苯甲酸(4.0g，12.2mmol)在100mL亚硫酰二氯中的溶液在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。然后将所得固体溶解于80mLCH2Cl2中。加入二甲胺盐酸盐(1.5g，18.3mmol)和DIPEA(4.3mL，24.5mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌3小时。将所得溶液在减压下浓缩，并且通过使用50％己烷/EtOAc作为洗脱溶剂的柱色谱(IscoTM 330g)纯化粗制物质，提供3.8g(88％)白色固体形式的3-溴-5-碘-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
HRMS理论值C9H9NOBrI[M+H]+353.8985，实测值353.8985
步骤5
4-[3[-{7-[3-溴-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]-庚-6-炔基}-2-(2-羧基-乙基)苯氧基]丁酸]
向4-[2-(2-羧基-乙基)-3-庚-6-炔基-苯氧基]-丁酸(381mg，1.1mmol)，(3-溴-5-碘-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(500mg，1.2mmol)，CuI(10mg，0.055mmol)在THF(20mL)和TEA(10mL)中的溶液加入二氯化双-(三苯膦)钯(II)(39mg，0.055mmol)。将反应混合物在60℃加热5小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入几滴TFA并且将所得混合物在减压下浓缩。通过使用从EtOAc至30％MeOH-EtOAc的梯度作为洗脱溶剂的柱色谱(IscoTM 120g)纯化粗制物质，得到油状物形式的标题化合物(550mg，70％)。
HRMS理论值C32H39N2O6Br[M+H]+ 627.2064，实测值627.2069
4-[3-[7-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯基)-庚-6-炔基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
向4-[2-(2-羧基-乙基)-3-庚-6-炔基-苯氧基]-丁酸(900mg，2.6mmol)，3-溴-5-碘-N，N-二甲基-苯甲酰胺(1.0g，2.8mmol)，CuI(20mg，0.11mmol)在THF(10mL)和TEA(10mL)中的溶液加入二氯化双(三苯膦)钯(II)(75mg，0.11mmol)。将反应混合物在70℃加热5小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入几滴TFA并且将所得混合物在减压下浓缩。通过使用乙酸乙酯作为洗脱溶剂的柱色谱(IscoTM 120g)纯化粗制物质，以得到油状物形式的标题化合物(980mg，65％)。
HRMS理论值C29H34NO6Br[M+H]+572.1643，实测值572.1641
实施例116
4-[3-{7-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-庚-6-炔基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
向4-[3[-{7-[3-溴-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]-庚-6-炔基}-2-(2-羧基-乙基)苯氧基]丁酸](60mg，0.096mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液加入3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(32mg，0.19mmol)，碳酸钾(53mg，0.38mmol)和Pd(PPh3)4(6mg，0.0048mmol)。将混合物在78℃加热5小时，然后冷却至室温。使用注射过滤器0.45μm过滤反应混合物，并且将滤液在减压下浓缩。然后通过使用乙腈/水梯度的制备型HPLC纯化粗制油状物。收率：65％。
HRMS理论值C39H44N2O8[M+H]+669.3171，实测值669.3167
实施例117
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基]-庚-6-炔基}-苯氧基)-丁酸
向4-[3[-{7-[3-溴-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]-庚-6-炔基}-2-(2-羧基-乙基)苯氧基]丁酸](60mg，0.096mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液加入苯基硼酸(25mg，0.19mmol)，碳酸钾(53mg，0.38mmol)和Pd(PPh3)4(6mg，0.0048mmol)。将混合物在78℃加热5小时，然后冷却至室温。使用注射过滤器0.45μm过滤反应混合物并且将滤液在减压下浓缩。然后通过使用乙腈/水梯度的制备型HPLC纯化粗制油状物。收率：33％。
HRMS理论值C38H44N2O6[M+H]+ 625.3271，实测值625.3275
实施例118
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基]-庚基}-苯氧基)-丁酸
向4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基]-庚-6-炔基}-苯氧基)-丁酸(20mg，0.032mmol)在EtOH(4mL)中的溶液加入10％Pd/C(2mg)。在室温将混合物在氢气氛下搅拌4小时。将所得悬浮液通过CeliteTM过滤并且在减压下浓缩，提供标题化合物。收率：90％。
HRMS理论值C38H48N2O6[M+H]+629.3585，实测值629.3587
实施例119
4-[3-[7-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-二甲基氨基甲酰基-苯基)-庚-6-炔基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
向4-[3-[7-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯基)-庚-6-炔基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(100mg，0.17mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液加入3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(58mg，0.35mmol)，碳酸钾(100mg，0.7mmol)和Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)。将混合物在78℃加热5小时，然后冷却至室温。使用注射过滤器0.45μm过滤反应混合物并且将滤液在减压下浓缩。然后通过使用乙腈/水梯度的制备型HPLC纯化粗制油状物。
HRMS理论值C36H39NO8[M+H]+ 614.2749，实测值614.2748
实施例120
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[7-(5-二甲基氨基甲酰基-联苯-3-基)-庚-6-炔基]-苯氧基}-丁酸
向4-[3-[7-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯基)-庚-6-炔基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(100mg，0.17mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液加入苯基硼酸(50mg，0.35mmol)，碳酸钾(100mg，0.7mmol)和Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)。将混合物在78℃加热5小时，然后冷却至室温。使用注射过滤器0.45μm过滤反应混合物并且将滤液在减压下浓缩。然后通过使用乙腈/水梯度的制备型HPLC纯化粗制油状物。
HRMS理论值C35H39NO6[M+Na]+592.2669，实测值592.2670
实施例121
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[7-(5-二甲基氨基甲酰基-3′-氟-联苯-3-基)-庚-6-炔基]-苯氧基}-丁酸
向4-[3-[7-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯基)-庚-6-炔基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(80mg，0.14mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液加入3-氟苯基硼酸(39mg，0.28mmol)，碳酸钾(77mg，0.56mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.0028mmol)。将混合物在78℃加热5小时，然后冷却至室温。使用注射过滤器0.45μm过滤反应混合物并且将滤液在减压下浓缩。然后通过使用乙腈/水梯度的制备型HPLC纯化粗制油状物。
HRMS理论值C35H38NO6F[M+Na]+610.2575，实测值610.2571
实施例122
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[7-(5-二甲基氨基甲酰基-4′-羟基-联苯-3-基)-庚-6-炔基]-苯氧基}-丁酸
向4-[3-[7-(3-溴-5-二甲基氨基甲酰基-苯基)-庚-6-炔基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(80mg，0.14mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液加入4-羟基苯基硼酸(38mg，0.28mmol)，碳酸钾(77mg，0.56mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.0028mmol)。将混合物在78℃加热5小时，然后冷却至室温。使用注射过滤器0.45μm过滤反应混合物并且将滤液在减压下浓缩。然后通过使用乙腈/水梯度的制备型HPLC纯化粗制油状物。
HRMS理论值C35H39NO7[M+H]+ 586.2800，实测值586.2801
实施例123
用于抑制LTB4活性的化合物的测定
对于LTB4拮抗测定的Ca2+流出测定
细胞培养条件：
在RPMI-1640培养基中培养内源表达BLT1和BLT2受体的人白血病HL-60细胞，所述RPMI-1640培养基补充有20％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/mL青霉素和100ug/mL链霉素。
在实验前72小时，使用ViaCount试剂对细胞计数，离心和以2.0x105细胞/ml的密度用含有1μM视黄酸(西格玛)的完全生长培养基重悬浮。
染料加载和测定：
在实验当天，通过将一管内容物(Express试剂盒)溶解在500ml Hank平衡盐溶液中来制备加样缓冲液(钙-3测定试剂盒，分子装置(Calcium-3Assay Kit，Molecular Devices))，所述Hank平衡盐溶液含有20mM HEPES和5mM丙磺舒。将等体积的加样缓冲液与置换缓冲液(含有20mM HEPES，0.05％BSA和5mM丙磺舒的Hank平衡盐溶液)混合。使用ViaCount试剂将视黄酸诱导的HL-60细胞计数，离心并用加样缓冲液/置换缓冲液以2.0x106细胞/mL的密度重悬浮，分散到384孔黑色/透明微型平板(Falcon)(25μL/孔)中，并置于37℃/5％CO2培养箱中1小时。
在温育期间，以6X所需浓度在HBSS/20mM HEPES/0.05％BSA中制备测试化合物，并且以2.2X浓度在HBSS/20mM HEPES/0.5％BSA缓冲液中制备LTB4(Biomol)。
在温育后，将细胞和化合物平板两者进行FLIPR并将5μL的稀释化合物通过FLIPR转移至细胞平板。然后将平板室温温育30分钟。在1/2小时温育后，将平板返回至FLIPR，将25μL的2.2X LTB4加入细胞平板。在该测定期间，每1.5秒从细胞平板的全部384孔同时读取荧光读数。获取5个读数以建立稳定基线，然后将25μL(LTB4)样品快速和同时加入细胞平板的每孔中。在加入样品之前、期间和之后连续监测荧光总共100秒的经历时间。测定在加入激动剂后在每孔中的响应(峰值荧光的提高)。将在配体刺激之前来自每孔的初始荧光读数用作关于来自该孔的数据的零基线值。响应表示为中性对照的％抑制(中性对照：接收缓冲液加上DMSO、但是无测试化合物的孔)。下面提供代表性的多种化合物的测定结果。
[-测定结果
实施例# 化合物名称   LTB4拮抗(HL-60FLIPR)
实施例5   4-[3-[6-(5-苄基氨基甲酰基-2′，6′-二氟-联苯-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝298.57nM
实施例24   4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸 IC50＝47.26nM
实施例28   4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸 IC50＝0.22nM
实施例36   4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.14nM
实施例42   4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.21nM
  实施例44   4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   IC50＝0.08nM
  -5-(哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
实施例46   4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(3-甲基-哌啶-1-羰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝7.46nM
实施例51   4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-环丙基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.08nM
实施例53   4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.1nM
实施例55   4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.2nM
实施例61   4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-环丁基氨基甲酰基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.21nM
实施例67   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-环丁基氨基甲酰基-3′-氟-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝52.16nM
实施例73   4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.25nM
实施例77   4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-甲基氨基甲酰基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸 IC50＝2.41nM
实施例85   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-二甲基氨基甲酰基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.28nM
 实施例105   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲   IC50＝0.79nM
  酰基-3′-氟-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
实施例112   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-二甲基氨基甲酰基-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.24nM
实施例118   4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-3-基]-庚基}-苯氧基)-丁酸 IC50＝19.51nM
实施例122   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[7-(5-二甲基氨基甲酰基-4′-羟基-联苯-3-基)-庚-6-炔基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝15.64nM
应当理解，本发明不限于上述本发明的具体实施方案，因为可以获得这些具体实施方案的变体并且其仍落入后附权利要求的范围内。

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FPA00001159626100011
其中：
R1是-苯基，其是未取代的或被烷氧基，卤素，羟基，低级烷基，氨基或氨基-低级烷基单取代或双取代，
-杂芳基，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，或
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代；
R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，或
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)，氧代或羟基单取代或双取代；
X是O或C；并且
“a”是单键或炔基键，
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-苯基，其是未取代的或被烷氧基，卤素，羟基，低级烷基，氨基或氨基-低级烷基取代；并且
R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1是苯基，其是未取代的或被烷氧基，卤素，羟基，低级烷基，氨基或氨基-低级烷基取代；并且
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)或羟基单取代或双取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是杂芳基，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代；并且
R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是杂芳基，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代；并且
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)或羟基单取代或双取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，或
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代；并且
R2和R3相互独立地为：
-氢，
-低级烷基，
-环烷基，
-苯基，
-低级烷基-环烷基，
-低级烷基-杂芳基，
-低级烷基-烷氧基，
-烷氧基-低级烷基，
-低级烷基-杂环烷基，其是未取代的或被低级烷基取代，
-C(O)-氨基，
-低级烷基-苯基，所述苯基是未取代的或被低级烷基，卤素，烷氧基或O-卤代低级烷基单取代或双取代，
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-CH2-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代.
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被低级烷基取代，
-苯并呋喃，其是未取代的或被低级烷基取代，或
-苯并[1，4]噁嗪，其是未取代的或被低级烷基取代；并且
R2和R3与它们连接的氮原子一起形成任选具有选自N，O或S中的第二杂原子的杂环烷基环，所述杂环烷基环是未取代的或被卤素，低级烷基，羰基，C(＝O)或羟基单取代或双取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X为C。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中“a”是单键。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是噻吩，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3相互独立地为氢，甲基，乙基或环丙基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中由R2和R3形成的杂环烷基环是吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，[1，4]二氮杂环庚烷，1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷或1-甲基-哌嗪。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物用于制备治疗严重哮喘或慢性阻塞性肺病的药物的应用。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药用盐，和药用载体。
16.如上文所述的本发明。
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