JP2011506525A - ロイコトリエンb4阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式(I)(式中、置換基は、本明細書に開示されたものである)で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩が、本明細書において提供される。これらの化合物及びそれらを含む医薬組成物は、例えば、COPDなどの疾患の処置に有用である。
Description
本発明は、式I:
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、それを含む医薬調製剤、及び医薬を製造するためのその使用に関する。
以下に特記又は引用される文書は全て、本明細書に参考として明確に援用されている。
LTB4は、5−リポキシゲナーゼシグナル伝達経路を介してアラキドン酸から誘導される強力な炎症促進性脂質メディエータである。LTB4は、多数の細胞型(例えば、好中球、単球、マクロファージ、ケラチノサイト、リンパ球及び肥満細胞)により産生される。それは、化学誘引物質として、そして好中球の活性化剤として作用する。LTB4が、Gタンパク質結合受容体BLT−1及びBLT−2のアゴニズムを介して作用を発揮することが示された(Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 69, 2003, 123-13)。
LTB4は、急性及び慢性炎症疾患の重要なメディエータであると考えられている。重度の喘息及びCOPD患者の肺で、高レベルのLTB4が検出された。つまり、LTB4並びにBLT−1及び−2の作用の効果的阻害剤が、炎症状態(例えば、喘息及びCOPD)の処置のための効果的治療を提供すると期待される。
COPDなどの疾患の処置への効能を有するLTB4阻害剤が、当該技術分野で必要とされている。
本発明は、LTB4の阻害剤に関連する。好ましくは本発明は、式I:
で示される医薬化合物及び薬学的に許容しうるその塩、並びに医薬組成物を提供する。これらの化合物は、ロイコトリエンB4(LTB4)(BLT−1及びBLT−2受容体に結合する炎症促進性脂質メディエータ)の相互作用の阻害剤として有用であり、結果として過剰な炎症反応(例えば、重度の喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD))を有する疾患状態を改善させる。
好ましい実施態様において、式(I):
(式中、
R1は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,4]オキサジンであるか、あるいは
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており;
Xは、O又はCであり;そして
aは、単結合又はアルキニル結合である)
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩が提供される。
R1は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,4]オキサジンであるか、あるいは
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており;
Xは、O又はCであり;そして
aは、単結合又はアルキニル結合である)
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩が提供される。
別の実施態様において、治療上有効な量の式(I)で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物が提供される。
更なる実施態様において、本発明は、重度の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬を製造するための、式Iで示される化合物の使用を提供する。
本明細書で用いられる専門用語が、特定の実施態様を記載する目的のものであり、限定するものではないことを理解すべきである。更に、本明細書に記載されたものと類似又は同一の任意の方法、装置及び材料を、本発明の実務又は試験で用いることができるが、好ましい方法、装置及び材料を、ここに記載する。
本明細書で用いられる、単独、又は他の基と組合わせた用語「アルキル」は、炭素原子が1〜20個、好ましくは炭素原子が1〜16個、より好ましくは炭素原子が1〜10個、最も好ましくは炭素原子が1〜6個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子が3〜7個、好ましくは3〜6個の一価炭素環基を指す。この用語は、更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基を例とする。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、場合により、置換基1、2、3又は4個により置換されていてもよく、各置換基は、他に断りがなければ、独立して、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアミノである。シクロアルキル部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルなど、又は本明細書に具体的に例示されたものが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環状アルキル環を表し、その炭素環原子の1、2又は3個は、ヘテロ原子(例えば、N、O又はS)により置換されている。ヘテロシクロアルキル基の例としては、非限定的に、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、又は置換されていてもよい。
単独、又は他の基と組合わせた用語「低級アルキル」は、炭素原子が1〜6個、好ましくは炭素原子が1〜4個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、2−エチルブチルなどの基を例とする。
用語「アリール」は、芳香族一価単環式又は多環式炭素環基、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを指す。
単独、又は他の基と組合わせた用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから選択される環ヘテロ原子を1、2、又は3個含み、残りの環原子がCである芳香族環を少なくとも1個有する、環原子5〜12個の単環又は二環基を意味する。ヘテロアリール基の環炭素原子1又は2個は、カルボニル基により置換されていてもよい。上記のヘテロアリール基は、独立して、置換基(例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルチオ、アミノ、アミノC1〜6アルキル、一置換又は二置換アミノC1〜6アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルC1〜6アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル、アリールC1〜6アルコキシ、ヘテロアリールC1〜6アルコキシ、ヘテロシクリルC1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルコキシ、カルバモイルC1〜6アルコキシ及びカルボキシルC1〜6アルコキシ、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルチオ、アミノ、モノ−C1〜6アルキル置換アミノ、ジ−C1〜6アルキル置換アミノ、アミノC1〜6アルキル、モノ−C1〜6アルキル置換アミノC1〜6アルキル、ジ−C1〜6アルキル置換アミノC1〜6アルキル、ニトロ、カルバモイル、一置換又は二置換アミノカルボニル、ヒドロキシC1〜6アルキル、カルボキシル、C1〜6アルコキシカルボニル及びシアノ)1、2、又は3個、好ましくは1又は2個により置換されていてもよい。より具体的には用語ヘテロアリールは、非限定的に、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、及びその誘導体が挙げられる。最も好ましくはヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピリジル又はピロリルを指す。
アルキル及びアリール基は、置換されていても、又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば、置換基が1〜3個、好ましくは置換基が1個存在する。置換基は、例えば、炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル(例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル);ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル);酸素含有基、例えば、アルコール(例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール(ヒドロキシル)アルキル)、エーテル(例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル)、アルデヒド(例えば、カルボキシアルデヒド)、ケトン(例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル)、酸(例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル)、酸誘導体、例えば、エステル(例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)、アミド(例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル)、カルバマート(例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アルールオキシカルボニルアミノ(arloxycarbonylamino)、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ)及び尿素(例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ);窒素含有基、例えば、アミン(例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル)、アジド、ニトリル(例えば、シアノ、シアノアルキル)、ニトロ;硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン(例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル);並びにヘテロ原子を1個以上、好ましくは1個含む複素環基(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、7−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル)を包含してもよい。
低級アルキル基は、置換されていても、又は非置換であってもよく、好ましくは非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば、置換基が1〜3個、好ましくは置換基が1個存在する。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、アルキル−O−を意味し、「アルコイル」は、アルキル−CO−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えばアルキル基1個以上により、置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基、より好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。
式Iで示される化合物は、不斉炭素原子を1個以上有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分離、不斉合成、又は不斉クロマトグラフィー(asymmetric chromatography)(キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー)により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容しうる塩」は、式(I)で示される化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸及び塩基をはじめとする、薬学的に許容しうる非毒性の酸と塩基から製造してもよい。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、マグネシウム)及びアルミニウム塩が挙げられる。
本発明の方法の実践において、本発明の化合物のいずれか1種もしくは本発明の化合物のいずれかの組合わせ、又は薬学的に許容しうるその塩の有効量を、通常の許容できる、当該技術分野で公知の方法の単独又は組合わせのいずれかにより投与する。つまり、該化合物又は組成物を経口(例えば、口腔)、舌下、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下)、直腸内(例えば、坐剤又は洗液による)、経皮(例えば皮膚へのエレクトロポレーション)、又は吸入(例えば、エアロゾルによる)で、そして錠剤及び懸濁液などの固体、液体、又は気体用量の形態で投与することができる。随意に、連続療法により一つの単位用量形態で、又は単回投与療法により、投与を実施することができる。治療組成物は、親油性塩(例えば、パモ酸)と混合したオイルエマルジョンもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
本明細書の組成物の製造に有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってもよく、つまり該組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティング又は他の保護配合剤(例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−タンパク質賦形剤中に封入されている)、徐放性配合剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルなどの形態であってもよい。担体は、石油、動物、野菜、又は合成の供給源のもの(例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など)をはじめとする様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に注射可能な溶液用(血液と等張の場合)の好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の配合剤は、有効成分の滅菌水溶液を含んでおり、それは固体有効成分を水に溶解して水溶液を生成させ、溶液を滅菌することにより製造される。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。該組成物に、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液などを与えてもよい。適切な医薬担体及びその配合剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれの例でも、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有することで、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造することになる。
本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の手法、対象の年齢及び体重、並びに処置される対象の病状に依存し、最終的には担当の医師又は獣医により決定される。担当の医師又は獣医により決定される活性化合物のそのような量を、本明細書及び特許請求の範囲では「治療上有効な量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には約1〜約1000mg/日の範囲内である。好ましくは治療上有効な量は、約1〜約500mg/日の量である。
本発明の一般式Iで示される化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を提供することができ、それがインビボで親化合物に戻りうることは理解されよう。インビボで一般式Iで示される親化合物を製造することができる、生理学的に許容しえて代謝的に変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。
別の実施態様において、本発明は、式(I):
(式中、
R1は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,4]オキサジンであるか、あるいは
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)、オキソもしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており;
Xは、O又はCであり;そして
「a」は、単結合又はアルキニル結合である)
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩を提供する。
R1は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,4]オキサジンであるか、あるいは
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)、オキソもしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており;
Xは、O又はCであり;そして
「a」は、単結合又はアルキニル結合である)
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩を提供する。
式Iの特定の実施態様において、R1は、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり;そして
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン、
である。
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン、
である。
式Iの特定の実施態様において、R1は、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり;そして
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。
式Iの特定の実施態様において、R1は、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり;そして
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフランである。
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフランである。
式Iの特定の実施態様において、R1は、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール(最も好ましくは、フラニル、チエニル、ピリジル又はピロリル)であり;そして
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。
式Iの特定の実施態様において、R1は、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;そして
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフランである。
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;そして
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフランである。
式Iの特定に実施態様において、R1は、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;そして
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;そして
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。
式Iの特定の実施態様において、Xは、Oである。
式Iの特定の実施態様において、Xは、Cである。
式Iの特定の実施態様において、「a」は、単結合である。
式Iの別の実施態様において、R1は、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ[1,3]ジオキソール又はジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンである。
式Iの特定の実施態様において、R1は、チオフェン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又はジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンである。
式Iの別の実施態様において、R2及びR3は、互いに独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルである。
式Iの特定の実施態様において、R2及びR3は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルである。
式Iの特定の実施態様において、R2及びR3から形成されたヘテロシクロアルキル環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、[1,4]ジアゼパン、1−メチル−[1,4]ジアゼパン又は1−メチルピペラジンである。
式Iの別の実施態様において、Xは、Oであり、「a」は、単結合であり、R1は、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ[1,3]ジオキソール又はジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンであり、そしてR2及びR3は、互いに独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又はR2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、[1,4]ジアゼパンを形成している。
式Iの更なる実施態様において、Xは、Oであり、「a」は、単結合であり、R1は、フェニル、チオフェニル又はベンゾ[1,3]ジオキソールであり、そしてR2及びR3は、互いに独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又はR2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、[1,4]ジアゼパンを形成している。
好ましくは本発明は、
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロプロピルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−カルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロブチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸、
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸、
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(エチル−メチル−カルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸、
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸又は
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
から選択される化合物を提供する。
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロプロピルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−カルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロブチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸、
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸、
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(エチル−メチル−カルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸、
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸、
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸、
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸又は
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
から選択される化合物を提供する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段で製造することができる。これらの化合物を合成する適切な方法を、実施例に示す。一般に式Iで示される化合物は、下記のスキームにより製造することができる。これらの反応の出発原料の供給源も記載する。
本発明に含まれる化合物は、以下のスキーム1に示された一般的合成手法により合成することができる。1の合成は、第一級ハロゲン化物又はメシラートによるフェノールのアルキル化で用いられる標準的条件下で、3である4−[2−(2−カルボキシエチル)−3−(6−E−ヘキシル)フェノキシ]酪酸(R0が、低級アルキルの場合、ジエステルとして保護され、好ましくはジエチルエステルとして保護されており(R0=エチル)、そしてEは、脱離基、例えば、ハロゲン又はメシラートである)を、フラグメント2(ここで、Dは、求核性物質、例えば、ヒドロキシル基である)と縮合させることにより実施してもよい。記号A及びBで表される官能基は、一緒に、又は独立して、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、ニトロ、及びアミノであってもよく、そして一緒に、又は独立して、本発明に記載された化学により3にカップリングする前又は後に、アリール及びアミド官能基に転換することができる。Xは、酸素又は炭素であってもよい。「a」で示される結合は、酸素−炭素単結合(ここで、Xは、酸素である)又は炭素−炭素単結合(ここで、Xは、炭素である)又は炭素−炭素三重結合(ここで、Xは、炭素である)のいずれかを表す。
E=Brであり、そしてR0=Etである、3の合成は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1994, 4, 2883-8に記載された。E=Brであり、そしてR0=Etである、3の合成を、以下のスキーム2及び3にも示す。
スキーム2において、2,3−ジメチルフェノール 4を、非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中、塩基、好ましくは水素化リチウムの存在下で、4−ブロモ酪酸エステル 5と反応させて、ジメチル中間体6を得る。その後、6の2位にあるより反応性の高いメチル基を、混合溶媒系、好ましくは水とアセトニトリル中、酸化条件(例えば、硫酸銅(II)五水和物及び過硫酸カリウム)を利用して、対応するアルデヒド7に選択的に酸化する。プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中、塩基(例えば、ナトリウムエトキシド)の存在下で、改変Horner-Emmons縮合条件により、2個の炭素鎖エステル部分を、アルデヒド7及びトリエチルホスホノアセタート(8)から選択的に導入することができる。その後、非プロトン性溶媒(例えば、四塩化炭素又はクロロベンゼン又はベンゼン)中、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の存在下でN−ブロモスクシンイミドを用いて、9のベンジル位臭素化を実施する。モノ−保護ペンタン−1,5−ジオールを任意に適切な酸化条件(例えば、Swern酸化又はTEMPO酸化(当業者に周知の反応))を用いて酸化することにより、ヒドロキシ保護されている5−炭素鎖アルデヒド 12を得ることができる。11及び12上の保護基は、第一級アルコールの任意の適切な保護基(例えば、t−ブチルジメチルシリル基)であってもよい。保護基の使用及び除去は、文献に詳細に示されている。主な参考文献として、P. G. M. Wuts and T. W. GreeneによるGreen's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 2007を参照されたい。
スキーム3に示されるとおり、最初、アセトニトリル中の臭化ベンジル10及びトリフェニルホスフィンからWittig塩をIn situで生成させ、その後、得られたWittig塩を、1,2−エポキシブタン中で保護されているアルデヒド12と反応させて、オレフィン中間体13をシス:トランス比〜1:3で得ることにより、ワンポットWittig縮合反応を実施する。例えば、保護基が、t−ブチルジメチルシリル基である場合にはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、保護基を除去し、二重結合を水素化し、そしてヒドロキシル基を臭化物へ変換することにより、シス化合物とトランス化合物の混合物を、対応する臭化アルキル中間体16に変換することができる。これらの変換は、日常的であり、当業者に周知である。
メトキシドを用いたニトロ基の求核置換により、市販の3,5−ジニトロ安息香酸(17)を3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸(18)に変換することができる(Aust. J. Chem. 1981, 34, 1319-24に記載)。次に、触媒水素化又は当業者に公知の他の方法により、中間体18のニトロ基をアミノ基に還元して、中間体19を得ることができる。水素ガスを用いた触媒水素化は、通常、一気圧以上の水素を用い、室温又は高温で、Parr装置又はH-Cube(商標)のいずれか一方で、炭素に吸収させたパラジウム触媒(5%〜10%のpd含量変動)により、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中で実施する。他の触媒(例えば、酸化白金又はロジウム、白金もしくはニッケルを含む触媒)を用いることができる。あるいはその還元は、酸性媒体(例えば、水性塩酸)中で金属(例えば、鉄又はスズ)を用いて実施することができる。化合物19のジアゾ化と、次のSandmeyer反応により、重要なシントン20が生成する。第一級アミンを、強酸(例えば、水性塩酸及び臭化水素酸)中で亜硝酸ナトリウムと反応させるか、又は有機溶媒中で亜硝酸アルキル(例えば、亜硝酸t−ブチル、亜硝酸イソアミルなど)と反応させることにより、ジアゾニウム塩を製造することができる。次に、ジアゾニウム(N2 +)基を求核物質(例えば、塩化物、ヨウ化物、臭化物又はシアン化物)と置換させると、工程が完了する。多くのSandmeyer反応は銅(I)触媒下で実施されるが、ヨウ化カリウムを用いたSandmeyer反応は、触媒の存在を必要としない。安息香酸20のアミド化は、当業者に周知の方法を用いて実施することができる。例えば、好ましくはカルボン酸を約80℃の温度で塩素化剤(例えば、塩化チオニル)で処理し、続いて第一級又は第二級アミン(21)で処理して、カルボン酸を対応する塩化アシルに変換することにより、転換を遂行する。あるいは、適切な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン)及びカップリング試薬(その多くの例は、ペプチド化学で周知である)の存在下で、活性化されたエステルを多様な構造のアミン又は対応する酸付加塩(例えば、塩酸塩)と反応させることにより、ベンゾアミド(22)を製造することができる。反応は、不活性溶媒(例えば、塩素化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)又はN,N−ジメチルホルムアミド)中、室温で実施する。メチルフェニルエーテル22の、ヒドロキシルベンゾアミド中間体23への転換は、当業者に周知の方法を利用して実施することができる。例えば、ベンゾアミド22を約−78℃の温度で三臭化ホウ素と反応させることにより、転換を遂行することができる。あるいは、メチルフェニルエーテル22を、還流アセトニトリル中でヨウ化ナトリウム及び塩化トリメチルシリルと反応させることにより、脱メチル化することができる。還流アセトン中、又はアセトンとN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物中で、塩基(例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム)の存在下、約75℃の温度で、フェノール23と臭化アルキル中間体16のカップリング反応を遂行することができる。式24で示されるエステルを加水分解し、その後、中間体25でSuzuki反応を実施することにより、構造27の化合物を製造することができる。化合物24を、適切な溶媒(例えば、アルコールと水との混合物又はテトラヒドロフランと水との混合物)中、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム)の複数の均等物で処理することにより、エステル加水分解を従来通り実施することができる。その反応は、0℃〜70℃の温度範囲で実施することができる。幾つかの例では、70℃の1,2−ジクロロメタン中で水酸化トリメチルスズを用いることにより、エステル加水分解のためのより穏やかな方法を利用することができる(Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1378-82)。Suzuki型アリール−アリールカップリング反応を、ハロゲン化物25とアリールボロン酸(26)の間で実施して、式27で示される化合物を製造させる。この方法の条件は、A. SuzukiによりModern Arene Chemistry 2002, 53-106の表題「The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry」の文献でレビューされた多くの刊行物に開示されている。この反応を実施する際は、Suzuki反応で従来用いられる任意の条件を利用することができる。一般にSuzukiカップリング反応は、この反応で従来用いられる任意の有機溶媒及び無機弱塩基を用いて、遷移金属触媒(例えば、パラジウム触媒)の存在下で実施される。とりわけ好ましい有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。従来用いられる任意の極性非プロトン性溶媒を、本発明の化合物の製造で用いることができる。適切な溶媒は、慣用され、特に高沸点の溶媒(例えば、ジメトキシエタン)である。無機弱塩基は、炭酸塩又は重炭酸塩(例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム)又はリン酸塩(例えば、リン酸カリウム)であってもよい。パラジウムの供給源は、パラジウム(0)錯体(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))又はin situで還元されてパラジウム(0)を与えることができる化合物(例えば、酢酸パラジウム(II)又はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物又はPd(dppf)Cl2)であってもよく、その反応は、場合により触媒量のホスフィンリガンド(例えば、トリ−o−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィン)の存在下で実施することができる。その反応は、室温〜約100℃の温度で、好ましくは従来の加熱を利用するならば約90℃で、実施する。その反応は、マイクロ波照射により実施することもでき、その場合、通常はより高温(例えば、160℃)で短時間(従来の加熱の数時間に対して20分間)実施する。
市販の3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル(28)を、還流アセトン中、塩基(例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム)の存在下で、臭化ベンジル(又は他の任意の置換臭化ベンジル)でアルキル化することができる。典型的には、モノベンジル化化合物(29)がこの目的で有用であるが、その反応ではモノベンジル化化合物とジベンジル化化合物の混合物が生成し、これらの化合物は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(当業者に周知の精製)により容易に分離可能である。あるいは、臭化ベンジルによる3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル(28)のジアルキル化から出発する二段階工程で、ジベンジルエーテルを製造し、続いて選択的モノ脱ベンジル化(monodebenzylation)に供することにより(好ましくは酢酸中で10%Pd/Cで、触媒水素化を利用)、モノベンジル化化合物(29)を製造することができる。この方法は、Synthetic Communications, 1995, 25, 2327-2335の文献に記載された。当業者に周知の方法を利用して、フェノール29をアリールトリフラート30に変換することができる。例えば、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、約0℃の温度で、フェノール29とトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、転換を遂行することができる。アリールトリフラートを製造する別の方法は、N−フェニルトリフリミドを用いることである(Tetrahedron Letters, 1973, 14, 4607-4610に記載)。この反応は、マイクロ波照射により実施することもできる(Organic Letters 2002, Vol. 2, No. 7, 1231-1233に記載)。ボロン酸又はボロン酸エステルを用いたSuzukiカップリング反応と、続くエチルエステル官能基の加水分解により、安息香酸31を対応する安息香酸メチル30から製造することができる(Suzukiカップリング反応及びエステル加水分解の一般的方法は、方法Aに記載される)。中間体31のアミド化(アミド化の一般的方法は、方法Aに記載される)と、続く脱ベンジル化により、フェノール32を得る。溶媒(例えば、メタノール、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン)中、炭素に吸収させたパラジウム触媒を用い、水素ガスでの触媒水素化により、脱ベンジル化を実施する。ベンジル基を除去する別の方法は、T. Greene and P. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版、John Wiley & Sons, Inc. pp.266-269に記載されている。還流アセトン中、又はアセトンとN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物中で、塩基(例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム)の存在下、約75℃の温度で、フェノール32と臭化アルキル中間体16とのカップリング反応を遂行することができる。次に、エステル官能基を加水分解すると、構造33の化合物が得られる。
方法C(スキーム6)は、アミド化ステップの前に中間体16の取込みを行わせる、方法B(スキーム5)の変法である。それには、独立してエチルエステル官能基を保護しうる保護基で、安息香酸部分を一次的に保護する必要がある。例えば、tert−ブチルエステルは、酸性条件で保護してもよく、エチルエステルの官能性に影響を及ぼさないため、用いることができる。tert−ブチルエステルは、当業者に周知の方法を用いて製造及び開裂することができる。例えば、トルエン中、約85℃の温度で、カルボン酸とN,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタールとを反応させることにより、tert−ブチルエステルを形成させることができ、tert−ブチルエステルの脱保護は、ジクロロメタン中、室温で、トリフルオロ酢酸で処理することにより実施することができる。tert−ブチルエステルの別の製造及び開裂方法は、T. Greene and P. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版、John Wiley & Sons, Inc. pp.404-408に記載されている。
方法D(スキーム7)の有用性は、中間体30と同等の合成性がある安息香酸38を合成させることにある。市販の3−ブロモ−5−ヨード安息香酸(37)を触媒量の酸化銅の存在下、約100℃の温度で、水性水酸化ナトリウムと反応させることにより、安息香酸38を製造することができる(Organic Process Research & Development 2002, 6, 591-596に記載)。式27で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法A、B、及びCに記載された。
方法E(スキーム8)は、二段階、つまりSuzukiカップリング反応及びアミド化を逆にした、方法D(スキーム7)の変法である。方法Dでは、Suzukiカップリング反応で、反応系列のアミド化反応を進めるが、方法Dでは、アミド化をSuzukiカップリング反応の前に実施する。式27で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法A、B、C及びDに記載された。
方法F(スキーム9)は、方法D(スキーム7)の変法である。安息香酸の官能性をtert−ブチルエステルで一時的に保護せずに、アミドを安息香酸38から直接形成させる。式42で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法A、B、C及びDに記載された。
アルキン中間体45への合成経路を、スキーム10aに示す。臭化物16の、アルデヒド43への変換は、ピリジン−N−酸化物及び重炭酸ナトリウムを用いて遂行することができる(J. Org. Chem. 1970, 35, 244)。他の方法は、臭化アルキルの、アルデヒドへの変換に成功した文献に見出され、AgBF4−DMSO(Synthesis 2004, 271);トリメチルアミン−N−オキシドDMSO(Tetrahedron Lett., 1990, 31, 4825);DMSO−KI−NaCO3(Carbohydrate. Res. 2001, 330, 295)が使用されている。その後、Ohira試薬44(Synth. Commun., 1989, 19, 561)及び炭酸カリウムを用いて、アルデヒド43をアルキン45に転換することができる。反応時に、エステル交換を起こしてエチルエステルをメチルエステルに変換することができ、それをその後、次の段階で開裂して遊離二酸を生成させることができる。
市販の3−ブロモ−5−ヨード安息香酸 37から、当業者に周知の方法を利用して、好ましくは塩化チオニルで処理して安息香酸37を対応する塩化ベンゾイルに変換し、続いて適切なアミンと反応させることにより、ベンゾアミド46を製造することができる。Sonogashira反応(Chem. Rev. 2007, 107, 874-922)を用いれば、化合物46の選択的モノアルキニル化を容易に実施することができる。反応性の一般的序列として、Sonogashira反応条件下では臭化アリールよりもヨウ化アリールがかなり上回ることが確証されている。Sonogashira反応は、様々な官能基との広い適合性が実証された極性基(例えば、アミド及び酸)の存在下で遂行される。中間体47を、Suzukiカップリング反応を介して様々なアリール基により更に誘導体化して、当業者に周知の方法を用いて、好ましくは溶媒(例えば、メタノール又はテトラヒドロフラン)中、一気圧以上の水素を用い、室温又は高温で、Parr装置又はH-Cube(商標)のいずれか一方で、炭素に吸収させたパラジウム触媒を用いて、水素ガスで触媒水素化することにより、飽和された類似体48に還元することができる。
本発明の化合物の製造に有用な置換フェニルボロン酸(50、R=H)及びボロン酸エステル(例えば、4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン(50、R=−(C(CH3)2)2−)は、市販される場合があるか、又は有機合成の分野で周知の反応により製造することができる。ハロゲン化アリール(49)を有機金属試薬(例えば、n−ブチルリチウム)で処理し、続いてボロントリイソプロポキシド、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロランで処理し、続いて当業者に周知の酸性仕上げにより、アリールボロン酸及びアリールボロン酸エステルを形成させる。
この手順で用いられる市販のボロン酸を、以下に列挙する。The Available Chemicals Database(ACD)には、700種を超える市販のアリールボロン酸の利用可能性が示されている。本発明の化合物の製造に有用な幾つかのボロン酸を、以下に列挙する。
本発明の方法の実践において、本発明の化合物のいずれか1種もしくは本発明の化合物のいずれかの組合わせ、又は薬学的に許容しうるその塩の有効量を、通常の許容できる、当該技術分野で公知の方法の単独又は組合わせのいずれかにより投与する。つまり、該化合物又は組成物を経口(例えば、口腔)、舌下、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下)、直腸内(例えば、坐剤又は洗液による)、経皮(例えば皮膚へのエレクトロポレーション)、又は吸入(例えば、エアロゾルによる)で、そして錠剤及び懸濁液などの固体、液体、又は気体用量の形態で投与することができる。連続療法で一つの単位用量形態で、又は単回投与療法で、投与を実施することができる。治療組成物は、親油性塩(例えば、パモ酸)と混合したオイルエマルジョンもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
本明細書の組成物の製造に有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってもよく、つまり該組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティング又は他の保護配合剤(例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−タンパク質賦形剤中に封入されている)、徐放性配合剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルなどの形態であってもよい。担体は、石油、動物、野菜、又は合成の供給源のもの(例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など)をはじめとする様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に注射可能な溶液用(血液と等張の場合)の好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の配合剤は、有効成分の滅菌水溶液を含んでおり、それは固体有効成分を水に溶解して水溶液を生成させ、溶液を滅菌することにより製造される。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。該組成物を、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液などに供してもよい。適切な医薬担体及びその配合剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれの例でも、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有することで、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造することになる。
本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の手法、対象の年齢及び体重、並びに処置される対象の病状に依存し、最終的には担当の医師又は獣医により決定される。担当の医師又は獣医により決定される活性化合物のそのような量を、本明細書及び特許請求の範囲では「治療上有効な量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には約1〜約1000mg/日の範囲内である。
ここに、本発明を以下の実施例に更に記載するが、それは例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
試薬は、以下に示すとおりAldrich、Sigma、Maybridge、Advanced ChemTech、及びLancaster又は他の供給業者から購入し、更に精製せずに使用した。加熱のためにマイクロ波照射を利用した反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれか一方を用いて実施した。マルチミリグラム(multi-milligram)〜マルチグラム規模の精製も、当業者に公知の方法(例えば、シリカゲルフラッシュカラムの溶出)により実施し、分取フラッシュカラム精製も、幾つかの例で、CombiFlashシステムで溶出するディスポーザブル式プレパック・マルチグラムシリカゲルカラム(disposal prepacked multigram silica gel columns)(RediSep)の使用により実施した。Biotage(商標)及びISCO(商標)も、中間体の精製のために本発明で用いることができたフラッシュカラム機器である。
試薬は、以下に示すとおりAldrich、Sigma、Maybridge、Advanced ChemTech、及びLancaster又は他の供給業者から購入し、更に精製せずに使用した。加熱のためにマイクロ波照射を利用した反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれか一方を用いて実施した。マルチミリグラム(multi-milligram)〜マルチグラム規模の精製も、当業者に公知の方法(例えば、シリカゲルフラッシュカラムの溶出)により実施し、分取フラッシュカラム精製も、幾つかの例で、CombiFlashシステムで溶出するディスポーザブル式プレパック・マルチグラムシリカゲルカラム(disposal prepacked multigram silica gel columns)(RediSep)の使用により実施した。Biotage(商標)及びISCO(商標)も、中間体の精製のために本発明で用いることができたフラッシュカラム機器である。
化合物の同一性及び純度を判定する目的で、LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)スペクトルを、以下のシステムを利用して記録した。質量スペクトルの測定では、システムは、Micromass Platform II 分光計:ポジティブモードでのESイオン化(質量範囲:150〜1200amu)で構成させた。同時クロマトグラフィー分離は、以下のHPLCシステムで実施した:ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å(3.2×30mm)カラムカートリッジ;移動相A:水(0.02%TFA)及び移動相B:アセトニトリル(0.02%TFA);勾配 3分間で10%Bから90%Bへ;平衡時間1分間;流速2mL/分。幾つかの例では、20ミリモル濃度の酢酸アンモニウムを、分取HPLCの際の効果的イオン化の改質物質(modifier)として用いた。そのような例では、アンモニウム塩を単離した。
幾つかの分離では、超臨界流体クロマトグラフィーも有用であった。超臨界流体クロマトグラフィー分離は、以下の典型的条件でMettler-Toledo Minigramシステムを用いて実施した:超臨界流体CO2中の40%MeOHで12mmADカラムを100バール、30℃、2.0mL/分で溶出。塩基性アミノ基を含む分析物の場合、0.2%イソプロピルアミンをメタノール改質物質に添加した。
式1で示される化合物の多くは、当業者に周知の方法を用いて、逆相HPLCによっても精製した。幾つかの例では、分取HPLC精製は、Simadzu分取HPLCシステム及びLeap自動注入装置に接続させたGilson 215コレクタを制御するPE Sciex 150 EX Mass Specを使用して実施した。化合物を、ポジティブイオン検出でのLC/MS検出を利用して溶出流れから回収した。C-18カラム(2.0×10cm、20ml/分で溶出)からの化合物の溶出を、溶媒(A):0.05%TFA/H2O及び溶媒(B):0.035%TFA/アセトニトリルでの10分間にわたる適切な直線勾配モードを利用して実施した。HPLCシステムへの注入では、粗試料をメタノールとアセトニトリルとDMSOの混合物に溶解させた。
H-Cube(商標)(Thales Nanotechnology製)は、in situ水素発生及びディスポーザブル式触媒カートリッジCatCart(商標)を備えた連続フロー式水素化反応装置である。反応混合物を加熱して、それぞれ100℃及び100バール(1450psi)まで加熱及び加圧することができる。反応規模は、10mg〜100gまで変動させることができる。
Varian Inova 400MHz NMR分光装置又はVarian Mercury 300 MHz NMR分光装置を用いた1H−NMRにより、そしてBruker Apex-II高分解能4.7T FT質量分析装置を用いた高分解能質量分析法により、化合物を特徴づけた。
略語の一覧:
DCE(1,2−ジクロロエタン);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エチルアルコール);FCC(フラッシュカラムクロマトグラフィー);HPLC(高圧クロマトグラフィー);HRMS(高分解能質量スペクトル);LRMS(低分解能質量スペクトル);LC(液体クロマトグラフィー);MeOH(メチルアルコール);MW(マイクロ波);NIS(N−ヨードスクシンイミド);NMP(1−メチル−2−ピロリジノン);PdCl2(dppf)([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II));PyBroP(ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート);
rt(室温);TBDMS(tert−ブチル−ジメチルシリル);TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート);TEA(トリエチルアミン);TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン)
DCE(1,2−ジクロロエタン);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エチルアルコール);FCC(フラッシュカラムクロマトグラフィー);HPLC(高圧クロマトグラフィー);HRMS(高分解能質量スペクトル);LRMS(低分解能質量スペクトル);LC(液体クロマトグラフィー);MeOH(メチルアルコール);MW(マイクロ波);NIS(N−ヨードスクシンイミド);NMP(1−メチル−2−ピロリジノン);PdCl2(dppf)([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II));PyBroP(ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート);
rt(室温);TBDMS(tert−ブチル−ジメチルシリル);TBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート);TEA(トリエチルアミン);TEMPO(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン)
I. 好ましい中間体の調製
4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルの調製
1) 4−(2,3−ジメチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステルの調製
4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルの調製
1) 4−(2,3−ジメチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステルの調製
DMSO(205mL)中の2,3−ジメチルフェノール(25g、204mmol)の溶液に、4−ブロモ−酪酸エチルエステル(40.96g、210mmol)及び水素化リチウム(2.0g、250mmol)を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を2日間撹拌した。次に反応混合物を0℃に冷却し、水(200mL)をゆっくりと加えた。有機化合物をヘキサン類(2×200mL)に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(150mL)で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の5% 酢酸エチルで溶離するBiotage(商標)(40L)カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、4−(2,3−ジメチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(45.32g、94%)を無色の油状物として単離した: ES(+)−HRMS m/e C14H20O3(M+)+の計算値 236.1412、実測値 236.1419。
2) 4−(2−ホルミル−3−メチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステルの調製
水(396mL)中の硫酸銅(II)五水和物(21.98g、88.06mmol)と過硫酸カリウム(71.42g、264mmol)の混合物を、63〜65℃に加熱して、青色のついた溶液を得た。次にアセトニトリル(220mL)中の4−(2,3−ジメチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(20.81g、88.06mmol)の溶液を上記温度で加えた。得られた明緑色の溶液を40分間還流した。次に反応混合物を約5℃に冷却し、無機固体の大部分を沈殿させた。得られた固体を濾過により回収し、固体ケークをジクロロメタン(1.0L)で洗浄した。濾液の二つの層を分離し、水層をジクロロメタン(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(150mL)で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の5〜10% 酢酸エチルで溶離するBiotage(商標)(40L)カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、4−(2−ホルミル−3−メチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(45.32g、94%)を無色の油状物として得た: EI(+)−HRMS m/e C14H18O4(M+)+の計算値 250.1205、実測値 250.1202。
3) 4−[2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−3−メチル−フェノキシ]−酪酸エチルエステルの調製
ナトリウム金属球体(1.6g、69.6mmol)を、エタノール(100mL)に撹拌しながら窒素雰囲気下で室温にて15分間かけて加えた。発熱反応が起こり、混合物をさらに15分間撹拌し、ナトリウムエトキシドを形成した。室温に冷ました後、トリエチルホスホノアセタート(14.7mL、73.4mmol)及び4−(2−ホルミル−3−メチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステル(13.25g、52.9mmol)を順次加えた。4−(2−ホルミル−3−メチル−フェノキシ)−酪酸エチルエステルの添加の間に、溶液の色が褐色に変化し、温度が約55℃に上昇した。得られた褐色の溶液を室温で2日間撹拌した。次に反応混合物を水(150mL)で希釈し、1時間撹拌した。次に有機化合物をヘキサン類(3×100mL)に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(150mL)で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン類(約50mL)に溶解し、木炭で処理し、ヒートガンを用いて穏やかに加熱した。室温に冷ました後、木炭を濾別し、濾液を減圧下で除去して、4−[2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−3−メチル−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(13.25g、78%)を無色の油状物として得た: EI(+)−HRMS m/e C18H24O5(M+)+の計算値 320.1624、実測値 320.1626。
4) 4−[3−ブロモメチル−2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルの調製
クロロベンゼン(190mL)中の4−[2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−3−メチル−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(8.0g、25.0mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(6.67g、37.5mmol)及び2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(591mg、3.6mmol)を室温で加えた。次に溶液を85℃に加熱し、1時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、水(100mL)で希釈した。次に有機化合物をヘキサン類(3×100mL)に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(150mL)で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより粗油状物を得た。粗油状物を、ヘキサン類中の15〜25% 酢酸エチルで溶離するBiotage(40L)カラムを使用することにより精製して、4−[3−ブロモメチル−2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(7.11g、71%)を低融点の固体として単離した: ES(+)−HRMS m/e C18H23BrO5(M+Na)+の計算値 421.0621、実測値 421.0621。
5)5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ペンタナールの調製
ジクロロメタン(30mL)中の5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ペンタノール(16.8mmol、3.66g)の溶液に、水(5.6mL)、臭化カリウム(1.7mmol、202mg)、n−テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.84mmol、290mg)、及びTEMPO(30mg)を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を約5℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの溶液(19.3mmol、30mL、5%)をこの温度で滴下した。次亜塩素酸ナトリウム溶液の半分を加えた後、固体の炭酸カリウム(300mg)を加え、反応混合物を塩基性に保持した。次に残りの次亜塩素酸ナトリウム溶液を5〜10℃で加えた。この時点までに沈殿物がすでに形成され、反応混合物を約10〜15℃で更に1時間撹拌した。次に水(100mL)を加え、得られた溶液をジエチルエーテル(2×100mL)に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(150mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより、5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ペンタナール(3.32g、91%)を明褐色の油状物として得た: ES(+)−HRMS m/e C11H24O2Si(M+H)+の計算値 217.1619、実測値 217.1619。
6) 4−[3−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ヘキス−1−エニル]−2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルの調製
アセトニトリル(12mL)中の4−[3−ブロモメチル−2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(2.0mmol、798mg)及びトリフェニルホスフィン(2.2mmol、577mg)の溶液を、窒素雰囲気下で1時間加熱還流した。次に室温に冷まし、1,2−エポキシブタン(22mL)中の5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ペンタナール(2.8mmol、606mg)の溶液を室温で加え、混合物を再び15時間加熱還流した。この時間の間に、混合物は、最初はレンガ色に変化し、反応の最後には淡黄色の溶液になった。次に反応混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル及びヘキサン類の溶液(1:3、150mL)に溶解し、得られた濁った溶液をメタノールと水(2:1、225mL)の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類(1:3、50mL)でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(150mL)で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の5及び15% 酢酸エチルで溶離するBiotage(商標)(40L)カラムクロマトグラフを使用することにより精製して、所望の4−[3−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ヘキス−1−エニル]−2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(760mg、74%)を無色の油状物として得た: ES(+)−HRMS m/e C29H46O6Si(M+Na)+の計算値 541.2956、実測値 541.2953。
7) 4−[3−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルの調製
酢酸エチル(10mL)中の4−[3−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ヘキス−1−エニル]−2−((E)−2−エトキシカルボニル−ビニル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(0.977mmol、507mg)の溶液に、10% パラジウム担持炭(350mg)を室温で加えた。得られた黒色の混合物を、バルーン中の大気水素ガスの存在下で室温にて36時間撹拌した。次に触媒を、濾紙を使用する濾過により除去し、残留物を熱酢酸エチル(約60mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を高真空下で乾燥させて、4−[3−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(438mg、86%)を無色の油状物として得た: ES(+)−HRMS m/e C29H50O6Si(M+Na)+の計算値 545.3269、実測値 545.3267。
8) 4−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(6−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルの調製
THF(12mL)中の4−[3−[6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(0.837mmol、438mg)の溶液に、THF中のn−テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(1.25mmol、1.25mL、1.0M)を0℃で加えた。次に得られた無色の溶液を室温に2時間温まるにまかせ、混合物を室温で更に2時間撹拌した後、水(約50mL)で希釈した。有機化合物を酢酸エチル(2×50mL)に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液(100mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した後に濾液を減圧下で除去した。粗残留物を高真空下で更に乾燥させ、所望の4−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(6−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(342mg、99%)を無色の油状物として単離した: ES(+)−HRMS m/e C23H36O6(M+Na)+の計算値 431.2404、実測値 431.2404。
9) 4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルの調製
ジクロロメタン(10mL)中の4−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(6−ヒドロキシ−ヘキシル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(0.85mmol、349mg)及び四臭化炭素(1.26mmol、423mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.07mmol、281mg)を約0℃で加えた。得られた無色の溶液を5〜10℃で3時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルとヘキサン類の混合物(1:3、50mL)に溶解しようとした。結果として、いくらかの沈殿物を含有する濁った溶液を形成し、濁った溶液を分液漏斗に移し、メタノールと水(2:1、150mL)の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類(1:3、50mL)でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(100mL)で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより無色の油状物を得て、それをヘキサン類中の10% 酢酸エチルで溶離するBiotage(商標)(40M)カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、所望の4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(350mg、87.5%)を無色の油状物として得た: ES(+)−HRMS m/e C23H35BrO5(M+Na)+の計算値 493.1560、実測値 493.1560。
II. 好ましい化合物の調製
方法A
工程1: 3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸
3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸を、文献手順(Aust. J. Chem. 1981, 34, 1319-24)にしたがって、市販の3,5−ジニトロ安息香酸から調製した。
HRMS C8H7NO5M+の計算値 197.0324、実測値 197.0325
方法A
工程1: 3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸
3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸を、文献手順(Aust. J. Chem. 1981, 34, 1319-24)にしたがって、市販の3,5−ジニトロ安息香酸から調製した。
HRMS C8H7NO5M+の計算値 197.0324、実測値 197.0325
工程2: 3−アミノ−5−メトキシ安息香酸
3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸(510mg)を、エタノール5mlに溶解し、10% Pd(C)(50mg)を加えた。得られた懸濁液を水素−充填バルーン下で2時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。単離した暗褐色の固体(480mg)を更に精製しないで次の工程で使用した。
LRMS C8H9NO3[M+H]+の計算値 168.1、実測値 168.2
3−メトキシ−5−ニトロ安息香酸(510mg)を、エタノール5mlに溶解し、10% Pd(C)(50mg)を加えた。得られた懸濁液を水素−充填バルーン下で2時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。単離した暗褐色の固体(480mg)を更に精製しないで次の工程で使用した。
LRMS C8H9NO3[M+H]+の計算値 168.1、実測値 168.2
工程3: 3−ヨード−5−メトキシ安息香酸
3−アミノ−5−メトキシ安息香酸(3.1g)を水10mLに懸濁し、0℃に冷却し、濃塩酸10mLを加え、続いて水15mL中の亜硝酸ナトリウム(2.3g)の冷却した溶液を滴下した。得られた溶液を15分間撹拌し、次に水10mL中のKI(6.1g)の溶液を滴下した。添加が完了した後、紫色の蒸気の生成が止まるまで、反応混合物を加熱還流した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、2% 重亜硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、有機抽出物を、シリカパッドを通して濾過した。濾液を重炭酸塩水溶液で抽出した。水性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、次に3N塩酸で酸性化した。標記生成物を沈殿させ、濾過により回収した(3.4g、収率60%)。
HRMS C8H7IO3 M+の計算値 277.9440、実測値 277.9439
3−アミノ−5−メトキシ安息香酸(3.1g)を水10mLに懸濁し、0℃に冷却し、濃塩酸10mLを加え、続いて水15mL中の亜硝酸ナトリウム(2.3g)の冷却した溶液を滴下した。得られた溶液を15分間撹拌し、次に水10mL中のKI(6.1g)の溶液を滴下した。添加が完了した後、紫色の蒸気の生成が止まるまで、反応混合物を加熱還流した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、2% 重亜硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、有機抽出物を、シリカパッドを通して濾過した。濾液を重炭酸塩水溶液で抽出した。水性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、次に3N塩酸で酸性化した。標記生成物を沈殿させ、濾過により回収した(3.4g、収率60%)。
HRMS C8H7IO3 M+の計算値 277.9440、実測値 277.9439
工程4:
N−ベンジル−3−ヨード−5−メトキシ−ベンズアミド
塩化チオニル(15mL)中の3−ヨード−5−メトキシ安息香酸(4.0g)を、2.5時間還流した。次に過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去し、油状残留物を塩化メチレン(50mL)に取り、0℃に冷却した。塩化メチレン(20mL)中のベンジルアミンの溶液(6.4mL)を滴下した。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、1N塩酸、飽和重炭酸塩溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物4.7g(収率90%)を得た。
HRMS C15H14INO2[M+H]+の計算値 368.0142、実測値 368.0139
N−ベンジル−3−ヨード−5−メトキシ−ベンズアミド
塩化チオニル(15mL)中の3−ヨード−5−メトキシ安息香酸(4.0g)を、2.5時間還流した。次に過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去し、油状残留物を塩化メチレン(50mL)に取り、0℃に冷却した。塩化メチレン(20mL)中のベンジルアミンの溶液(6.4mL)を滴下した。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、1N塩酸、飽和重炭酸塩溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物4.7g(収率90%)を得た。
HRMS C15H14INO2[M+H]+の計算値 368.0142、実測値 368.0139
(3−ヨード−5−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、N−ベンジル−3−ヨード−5−メトキシ−ベンズアミドと同様の方法により調製した。4−メチルピペラジンをベンジルアミンの代わりに使用した。3−ヨード−5−メトキシ安息香酸3.1gで出発して、標記化合物3.2g(収率80%)を得た。
HRMS C13H17IN2O2[M+H]+の計算値 316.0408、実測値 316.0403
標記化合物を、N−ベンジル−3−ヨード−5−メトキシ−ベンズアミドと同様の方法により調製した。4−メチルピペラジンをベンジルアミンの代わりに使用した。3−ヨード−5−メトキシ安息香酸3.1gで出発して、標記化合物3.2g(収率80%)を得た。
HRMS C13H17IN2O2[M+H]+の計算値 316.0408、実測値 316.0403
工程5:
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−ヨード−ベンズアミド
無水ジクロロメタン(100mL)中のN−ベンジル−3−ヨード−5−メトキシ−ベンズアミド(4.7g)の溶液をアルゴン流下、乾燥氷/アセトン浴で−78℃に冷却し、BBr3溶液(ジクロロメタン中の1M溶液38.4mL)を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、次にメタノールの滴下によりクエンチした。次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、溶媒を除去した。標記化合物をジエチルエーテル及びヘキサン類で粉砕することにより得た(4.1g、収率90%)。
HRMS C14H12INO2[M+H]+の計算値 353.9986、実測値 353.9982
N−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−ヨード−ベンズアミド
無水ジクロロメタン(100mL)中のN−ベンジル−3−ヨード−5−メトキシ−ベンズアミド(4.7g)の溶液をアルゴン流下、乾燥氷/アセトン浴で−78℃に冷却し、BBr3溶液(ジクロロメタン中の1M溶液38.4mL)を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、次にメタノールの滴下によりクエンチした。次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、溶媒を除去した。標記化合物をジエチルエーテル及びヘキサン類で粉砕することにより得た(4.1g、収率90%)。
HRMS C14H12INO2[M+H]+の計算値 353.9986、実測値 353.9982
(3−ヒドロキシ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、N−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−ヨード−ベンズアミドと同様の方法で調製した。3−ヨード−5−メトキシ安息香酸3.1gで出発して、標記化合物2.1g(収率60%)を得た。
HRMS C12H15IN2O2[M+H]+の計算値 347.0251、実測値 347.0249
標記化合物を、N−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−ヨード−ベンズアミドと同様の方法で調製した。3−ヨード−5−メトキシ安息香酸3.1gで出発して、標記化合物2.1g(収率60%)を得た。
HRMS C12H15IN2O2[M+H]+の計算値 347.0251、実測値 347.0249
工程6
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
アセトンとDMF(2:1、100mL)の混合物中のN−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−ヨード−ベンズアミド(4.1g)の溶液に、炭酸カリウム(16.0g)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(6.0g)を加えた。得られた混合物を75℃で2日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物8.7g(収率100%)を得た。
HRMS C37H46INO7[M+H]+の計算値 744.2392、実測値 744.2380
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
アセトンとDMF(2:1、100mL)の混合物中のN−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−ヨード−ベンズアミド(4.1g)の溶液に、炭酸カリウム(16.0g)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(6.0g)を加えた。得られた混合物を75℃で2日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物8.7g(収率100%)を得た。
HRMS C37H46INO7[M+H]+の計算値 744.2392、実測値 744.2380
4−(2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−{6−[3−ヨード−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルと同様の方法により調製した。3−ヒドロキシ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン2.1gで出発して、標記化合物4.1g(収率92%)を得た。
LRMS C35H49IN2O7[M+H]+の計算値 737.3、実測値 737.3
標記化合物を、4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステルと同様の方法により調製した。3−ヒドロキシ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン2.1gで出発して、標記化合物4.1g(収率92%)を得た。
LRMS C35H49IN2O7[M+H]+の計算値 737.3、実測値 737.3
工程7
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(8.7g)を、THF(30mL)に溶解し、2M NaOH(30mL)を加えた。得られた不均質な混合物を55℃で4時間激しく撹拌した。次にそれを3N HClで酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物8.1g(収率100%)を生成し、それを静置して凝固させた。
HRMS C33H38INO7[M+H]+の計算値 688.1766、実測値 688.1759
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(8.7g)を、THF(30mL)に溶解し、2M NaOH(30mL)を加えた。得られた不均質な混合物を55℃で4時間激しく撹拌した。次にそれを3N HClで酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物8.1g(収率100%)を生成し、それを静置して凝固させた。
HRMS C33H38INO7[M+H]+の計算値 688.1766、実測値 688.1759
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ヨード−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸と同様の方法により調製した。4−(2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−{6−[3−ヨード−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸エチルエステル4.1gから出発して、標記化合物2.0g(収率55%)を得た。
HRMS C31H41IN2O7[M+H]+の計算値 681.2031、実測値 681.2030
標記化合物を、4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸と同様の方法により調製した。4−(2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−{6−[3−ヨード−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸エチルエステル4.1gから出発して、標記化合物2.0g(収率55%)を得た。
HRMS C31H41IN2O7[M+H]+の計算値 681.2031、実測値 681.2030
実施例1
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−メトキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
一般手順:
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(100mg)又は4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ヨード−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(100mg)、アリールボロン酸(2当量)、炭酸カリウム(1当量)及びPd(PPh3)4(5mg)を、EtOH3mL中で合わせ、160℃で20分間電子レンジにかけた。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCにより精製した。標記化合物を、上記の一般手順にしたがって、4−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した(収率55%)。
HRMS C40H45NO8[M+H]+の計算値 668.3218、実測値 668.3219
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−メトキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
一般手順:
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ヨード−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(100mg)又は4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ヨード−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(100mg)、アリールボロン酸(2当量)、炭酸カリウム(1当量)及びPd(PPh3)4(5mg)を、EtOH3mL中で合わせ、160℃で20分間電子レンジにかけた。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCにより精製した。標記化合物を、上記の一般手順にしたがって、4−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した(収率55%)。
HRMS C40H45NO8[M+H]+の計算値 668.3218、実測値 668.3219
実施例2
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した(収率45%)。
HRMS C39H42FNO7[M+H]+の計算値 656.3018、実測値 656.3024
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した(収率45%)。
HRMS C39H42FNO7[M+H]+の計算値 656.3018、実測値 656.3024
実施例3
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−3’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した(収率67%)。
HRMS C40H45NO7[M+H]+の計算値 652.3269、実測値 652.3274
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−3’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した(収率67%)。
HRMS C40H45NO7[M+H]+の計算値 652.3269、実測値 652.3274
実施例4
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−2’−クロロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H42ClNO7[M+H]+の計算値 672.2723、実測値 672.2723
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−2’−クロロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H42ClNO7[M+H]+の計算値 672.2723、実測値 672.2723
実施例5
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−2’,6’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2,6−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H41F2NO7[M+H]+の計算値 674.2924、実測値 674.2923
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−2’,6’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2,6−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H41F2NO7[M+H]+の計算値 674.2924、実測値 674.2923
実施例6
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C41H48N2O7[M+H]+の計算値 681.3535、実測値 681.3536
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−ジメチルアミノ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C41H48N2O7[M+H]+の計算値 681.3535、実測値 681.3536
実施例7
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ピリジン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、ピリジン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C38H42N2O7[M+H]+の計算値 639.3065、実測値 639.3065
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−ピリジン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、ピリジン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C38H42N2O7[M+H]+の計算値 639.3065、実測値 639.3065
実施例8
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、チオフェン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H41NO7S[M+H]+の計算値 644.2677、実測値 644.2678
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、チオフェン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H41NO7S[M+H]+の計算値 644.2677、実測値 644.2678
実施例9
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C40H43NO9[M+H]+の計算値 682.3011、実測値 682.3013
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C40H43NO9[M+H]+の計算値 682.3011、実測値 682.3013
実施例10
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−3’−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C40H44FNO8[M+H]+の計算値 686.3124、実測値 686.3128
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−3’−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C40H44FNO8[M+H]+の計算値 686.3124、実測値 686.3128
実施例11
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C40H44FNO7[M+H]+の計算値 670.3175、実測値 670.3175
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C40H44FNO7[M+H]+の計算値 670.3175、実測値 670.3175
実施例12
4−[3−{6−[3−ベンジルカルバモイル−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メチル−3−チオフェンボロン酸を使用して調製した。
HRMS C38H43NO7S[M+H]+の計算値 658.2833、実測値 658.2838
4−[3−{6−[3−ベンジルカルバモイル−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メチル−3−チオフェンボロン酸を使用して調製した。
HRMS C38H43NO7S[M+H]+の計算値 658.2833、実測値 658.2838
実施例13
4−[3−{6−[3−ベンジルカルバモイル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジンを使用して調製した。
HRMS C42H48N2O8[M+Na]+の計算値 731.3303、実測値 731.3306
4−[3−{6−[3−ベンジルカルバモイル−5−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジンを使用して調製した。
HRMS C42H48N2O8[M+Na]+の計算値 731.3303、実測値 731.3306
実施例14
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H42FNO7[M+H]+の計算値 656.3018、実測値 656.3022
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H42FNO7[M+H]+の計算値 656.3018、実測値 656.3022
実施例15
4−[3−{6−[3−ベンジルカルバモイル−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C41H45NO9[M+H]+の計算値 696.3167、実測値 696.3169
4−[3−{6−[3−ベンジルカルバモイル−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C41H45NO9[M+H]+の計算値 696.3167、実測値 696.3169
実施例16
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−クロロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H42ClNO7[M+H]+の計算値 672.2723、実測値 672.2719
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−4’−クロロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H42ClNO7[M+H]+の計算値 672.2723、実測値 672.2719
実施例17
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−フラン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、フラン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H41NO8[M+H]+の計算値 628.2905、実測値 628.2905
4−[3−[6−(3−ベンジルカルバモイル−5−フラン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、フラン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H41NO8[M+H]+の計算値 628.2905、実測値 628.2905
実施例18
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H42FNO7[M+H]+の計算値 656.3018、実測値 656.3022
4−[3−[6−(5−ベンジルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H42FNO7[M+H]+の計算値 656.3018、実測値 656.3022
実施例19
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−フラン−3−イル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、フラン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C35H44N2O8[M+H]+の計算値 621.3171、実測値 621.3168
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−フラン−3−イル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、フラン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C35H44N2O8[M+H]+の計算値 621.3171、実測値 621.3168
実施例20
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C38H46N2O9[M+H]+の計算値 675.3276、実測値 675.3273
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C38H46N2O9[M+H]+の計算値 675.3276、実測値 675.3273
実施例21
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、チオフェン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C35H44N2O7S[M+H]+の計算値 637.2942、実測値 637.294
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、チオフェン−3−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C35H44N2O7S[M+H]+の計算値 637.2942、実測値 637.294
実施例22
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H48N2O9[M+H]+の計算値 689.3433、実測値 689.3431
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H48N2O9[M+H]+の計算値 689.3433、実測値 689.3431
実施例23
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジンを使用して調製した。
HRMS C40H51N3O8[M+H]+の計算値 702.3749、実測値 702.3748
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル)−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジンを使用して調製した。
HRMS C40H51N3O8[M+H]+の計算値 702.3749、実測値 702.3748
実施例24
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メチル−3−チオフェンボロン酸を使用して調製した。
HRMS C36H46N2O7S[M+H]+の計算値 651.3099、実測値 651.3103
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メチル−3−チオフェンボロン酸を使用して調製した。
HRMS C36H46N2O7S[M+H]+の計算値 651.3099、実測値 651.3103
実施例25
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[4’−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
LRMS C37H45ClN2O7[M+H]+の計算値 664.3、実測値 664.9
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[4’−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
LRMS C37H45ClN2O7[M+H]+の計算値 664.3、実測値 664.9
実施例26
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
LRMS C37H45FN2O7[M+H]+の計算値 649.3、実測値 649.6
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、3−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
LRMS C37H45FN2O7[M+H]+の計算値 649.3、実測値 649.6
実施例27
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、1−メチル−1H−ピロール−2−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製した。
HRMS C36H47N3O7[M+H]+の計算値 634.3487、実測値 634.3484
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、1−メチル−1H−ピロール−2−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製した。
HRMS C36H47N3O7[M+H]+の計算値 634.3487、実測値 634.3484
実施例28
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、フェニルボロン酸を使用して調製した。
LRMS C37H46N2O7[M+H]+の計算値 631.3、実測値 631.6
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、フェニルボロン酸を使用して調製した。
LRMS C37H46N2O7[M+H]+の計算値 631.3、実測値 631.6
実施例29
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[2’−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H45FN2O7[M+H]+の計算値 649.3284、実測値 649.3283
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[2’−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H45FN2O7[M+H]+の計算値 649.3284、実測値 649.3283
実施例30
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[2’,4’−ジフルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H44F2N2O7[M+H]+の計算値 667.319、実測値 667.3186
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[2’,4’−ジフルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H44F2N2O7[M+H]+の計算値 667.319、実測値 667.3186
実施例31
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−ピリジン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、ピリジン−3−ボロン酸を使用して調製した。
LRMS C36H45N3O7の計算値 632.3、実測値 632.3
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−ピリジン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、ピリジン−3−ボロン酸を使用して調製した。
LRMS C36H45N3O7の計算値 632.3、実測値 632.3
実施例32
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[4’−ジメチルアミノ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H51N3O7[M+H]+の計算値 674.38、実測値 674.3798
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[4’−ジメチルアミノ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C39H51N3O7[M+H]+の計算値 674.38、実測値 674.3798
実施例33
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[2’,6’−ジフルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2,6−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H44F2N2O7[M+H]+の計算値 667.319、実測値 667.3188
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[2’,6’−ジフルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、2,6−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C37H44F2N2O7[M+H]+の計算値 667.319、実測値 667.3188
実施例34
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[4’−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C38H48N2O8[M+H]+の計算値 661.3484、実測値 661.3481
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[4’−メトキシ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例1に記載されている一般手順にしたがって、4−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
HRMS C38H48N2O8[M+H]+の計算値 661.3484、実測値 661.3481
方法B
工程1: 3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
3,5−ジヒドロ安息香酸メチルエステル(20.2g)を、アセトン(400mL)に溶解し、次に炭酸カリウム(16.6g)及び臭化ベンジル(20.5g)を加えた。得られた混合物を3時間還流した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム及びメタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物12.4g(収率40%)を得た。
HRMS C15H14O4[M+H]+の計算値 259.0965、実測値 259.0965
工程1: 3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
3,5−ジヒドロ安息香酸メチルエステル(20.2g)を、アセトン(400mL)に溶解し、次に炭酸カリウム(16.6g)及び臭化ベンジル(20.5g)を加えた。得られた混合物を3時間還流した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム及びメタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物12.4g(収率40%)を得た。
HRMS C15H14O4[M+H]+の計算値 259.0965、実測値 259.0965
工程2: 3−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(12.4g)を、乾燥ジクロロメタン(250mL)に溶解し、トリエチルアミン(5.9g)を加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(30mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(14.7g)の溶液を滴下した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次にそれを飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、5% HCl、そして再度、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物17.5g(収率93%)を得た。
HRMS C16H13F3O6S M+の計算値 390.0385、実測値 390.0381
3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(12.4g)を、乾燥ジクロロメタン(250mL)に溶解し、トリエチルアミン(5.9g)を加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(30mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(14.7g)の溶液を滴下した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次にそれを飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、5% HCl、そして再度、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物17.5g(収率93%)を得た。
HRMS C16H13F3O6S M+の計算値 390.0385、実測値 390.0381
工程3: 3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
3−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル(15.4g)を、1,2−ジメトキシエタン(250mL)に溶解し、続いてPd(PPh3)4(2.5g)、水(120mL)中の炭酸ナトリウム(12g)溶液及び3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(8.4g)を加えた。得られた反応混合物を窒素流下で5時間還流した。冷却した後、有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物14.2g(収率99%)を得た。
HRMS C22H18O5[M+H]+の計算値 363.1227、実測値 363.1228
3−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル(15.4g)を、1,2−ジメトキシエタン(250mL)に溶解し、続いてPd(PPh3)4(2.5g)、水(120mL)中の炭酸ナトリウム(12g)溶液及び3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(8.4g)を加えた。得られた反応混合物を窒素流下で5時間還流した。冷却した後、有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物14.2g(収率99%)を得た。
HRMS C22H18O5[M+H]+の計算値 363.1227、実測値 363.1228
工程4: 3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル(14.2g)を、1,4−ジオキサン(200mL)に溶解し、次に1M NaOH水溶液(40mL)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(200mL)で希釈した。次にそれを10% HCl(水)溶液の添加により酸性にし、沈殿した物質を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物13.2g(収率97%)を得た。
HRMS C21H16O5[M+H]+の計算値 349.1071、実測値 349.1071
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル(14.2g)を、1,4−ジオキサン(200mL)に溶解し、次に1M NaOH水溶液(40mL)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(200mL)で希釈した。次にそれを10% HCl(水)溶液の添加により酸性にし、沈殿した物質を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物13.2g(収率97%)を得た。
HRMS C21H16O5[M+H]+の計算値 349.1071、実測値 349.1071
工程5及び6:
一般手順:
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸(0.9mmol)、適切なアミン成分(1.1モル当量)、TBTU(1.1モル当量)、4−メチルモルホリン(2モル当量)及び乾燥アセトニトリルを、共に合わせ、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(8mL)に再溶解し、最初に10% NaOH水溶液(3mL)で、次に水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得た生成物の総量をTHF(25mL)に溶解し、H−Cube(商標)でPd/C触媒を用いて水素化(流速 0.5mL/分、圧力 70bar、カラム温度 70℃)した。生成物をn−ヘキサンから粉砕した。
一般手順:
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸(0.9mmol)、適切なアミン成分(1.1モル当量)、TBTU(1.1モル当量)、4−メチルモルホリン(2モル当量)及び乾燥アセトニトリルを、共に合わせ、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(8mL)に再溶解し、最初に10% NaOH水溶液(3mL)で、次に水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得た生成物の総量をTHF(25mL)に溶解し、H−Cube(商標)でPd/C触媒を用いて水素化(流速 0.5mL/分、圧力 70bar、カラム温度 70℃)した。生成物をn−ヘキサンから粉砕した。
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、ピロリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C18H17NO4[M+H]+の計算値 312.1、実測値 312.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、ピロリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C18H17NO4[M+H]+の計算値 312.1、実測値 312.3
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、1−メチル−[1,4]ジアゼパンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H22N2O4[M+H]+の計算値 355.2、実測値 355.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、1−メチル−[1,4]ジアゼパンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H22N2O4[M+H]+の計算値 355.2、実測値 355.3
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、C−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C22H17NO6[M+H]+の計算値 392.1、実測値 392.2
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、C−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C22H17NO6[M+H]+の計算値 392.1、実測値 392.2
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、2,2−ジメチル−プロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C19H21NO4[M+H]+の計算値 328.1、実測値 328.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、2,2−ジメチル−プロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C19H21NO4[M+H]+の計算値 328.1、実測値 328.3
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、モルホリンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C18H17NO5[M+H]+の計算値 328.1、実測値 328.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、モルホリンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C18H17NO5[M+H]+の計算値 328.1、実測値 328.3
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、2−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H21NO4[M+H]+の計算値 340.1、実測値 340.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、2−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H21NO4[M+H]+の計算値 340.1、実測値 340.3
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、1−フェニル−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C22H19NO4[M+H]+の計算値 362.1、実測値 362.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、1−フェニル−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C22H19NO4[M+H]+の計算値 362.1、実測値 362.3
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C19H19NO4[M+H]+の計算値 326.1、実測値 326.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C19H19NO4[M+H]+の計算値 326.1、実測値 326.3
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェニル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、メチル−フェニル−アミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C21H17NO4[M+H]+の計算値 348.1、実測値 348.4
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、メチル−フェニル−アミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C21H17NO4[M+H]+の計算値 348.1、実測値 348.4
1−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、1−ピペラジン−1−イル−メタノンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H20N2O5[M+H]+の計算値 369.1、実測値 369.2
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、1−ピペラジン−1−イル−メタノンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H20N2O5[M+H]+の計算値 369.1、実測値 369.2
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(5−エチル−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、5−エチル−2−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C22H25NO4[M+H]+の計算値 368.2、実測値 368.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、5−エチル−2−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C22H25NO4[M+H]+の計算値 368.2、実測値 368.3
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、3−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H21NO4[M+H]+の計算値 340.1、実測値 340.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、3−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H21NO4[M+H]+の計算値 340.1、実測値 340.3
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、2−メトキシ−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C17H17NO5[M−H]−の計算値 314.1、実測値 314.4
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、2−メトキシ−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C17H17NO5[M−H]−の計算値 314.1、実測値 314.4
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、3,5−ジメチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C21H23NO4[M+H]+の計算値 354.2、実測値 354.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、3,5−ジメチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C21H23NO4[M+H]+の計算値 354.2、実測値 354.3
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C21H24N2O4[M+H]+の計算値 369.3、実測値 369.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C21H24N2O4[M+H]+の計算値 369.3、実測値 369.3
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、シクロプロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C17H15NO4[M+H]+の計算値 298.1、実測値 298.2
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、シクロプロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C17H15NO4[M+H]+の計算値 298.1、実測値 298.2
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−フェニル−ベンズアミド
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸(500mg)、PyBroP(1.2当量)、アニリン(1.1当量)、及びトリエチルアミン(2当量)を、ジクロロメタン(5mL)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。ジクロロメタン層中で沈殿した白色の固体を濾過により回収した(493mg)。この物質をTHFに溶解し、Parr装置で10% Pd/C(50mg)を用いて5時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物362mgを得た(2工程後の収率76%)。
HRMS C20H15NO4[M+H]+の計算値 334.1074、実測値 334.1073
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸(500mg)、PyBroP(1.2当量)、アニリン(1.1当量)、及びトリエチルアミン(2当量)を、ジクロロメタン(5mL)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。ジクロロメタン層中で沈殿した白色の固体を濾過により回収した(493mg)。この物質をTHFに溶解し、Parr装置で10% Pd/C(50mg)を用いて5時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物362mgを得た(2工程後の収率76%)。
HRMS C20H15NO4[M+H]+の計算値 334.1074、実測値 334.1073
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、ジメチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C16H15NO4[M+H]+の計算値 286.1、実測値 286.2
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、ジメチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C16H15NO4[M+H]+の計算値 286.1、実測値 286.2
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、C−ピリジン−4−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H16N2O4[M+H]+の計算値 349.1、実測値 349.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、C−ピリジン−4−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H16N2O4[M+H]+の計算値 349.1、実測値 349.3
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、乾燥アンモニアガス(反応混合物を通して10分間バブリングした)をアミン成分として使用して調製した。
LRMS C14H11NO4[M+H]+の計算値 258.1、実測値 258.1
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、乾燥アンモニアガス(反応混合物を通して10分間バブリングした)をアミン成分として使用して調製した。
LRMS C14H11NO4[M+H]+の計算値 258.1、実測値 258.1
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、C−ピリジン−3−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H16N2O4[M+H]+の計算値 349.1、実測値 349.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、C−ピリジン−3−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H16N2O4[M+H]+の計算値 349.1、実測値 349.3
(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、3,3−ジメチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C21H23NO4[M+H]+の計算値 354.2、実測値 354.3
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、3,3−ジメチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C21H23NO4[M+H]+の計算値 354.2、実測値 354.3
4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸(500mg)、PyBroP(1.2当量)、[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.1当量)、及びトリエチルアミン(2当量)を、ジクロロメタン(5mL)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、白色の固体503mgを得た。この物質をTHFに溶解し、Parr装置で10% Pd/C(50mg)を用いて6時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物400mgを得た(2工程後の収率63%)。
HRMS C24H28N2O4[M+Na]+の計算値 463.1839、実測値 463.1837
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸(500mg)、PyBroP(1.2当量)、[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.1当量)、及びトリエチルアミン(2当量)を、ジクロロメタン(5mL)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、白色の固体503mgを得た。この物質をTHFに溶解し、Parr装置で10% Pd/C(50mg)を用いて6時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物400mgを得た(2工程後の収率63%)。
HRMS C24H28N2O4[M+Na]+の計算値 463.1839、実測値 463.1837
1−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、[1,4]ジアゼパン−5−オンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C19H18N2O5[M+H]+の計算値 355.1、実測値 355.2
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、[1,4]ジアゼパン−5−オンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C19H18N2O5[M+H]+の計算値 355.1、実測値 355.2
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−ベンジル−5−ヒドロキシ−N−メチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、ベンジル−メチル−アミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C22H19NO4[M+H]+の計算値 362.1、実測値 362.2
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、ベンジル−メチル−アミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C22H19NO4[M+H]+の計算値 362.1、実測値 362.2
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロブチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、シクロブチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C18H17NO4[M+H]+の計算値 312.1、実測値 312.1
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、シクロブチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C18H17NO4[M+H]+の計算値 312.1、実測値 312.1
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−イソプロピル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、イソプロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C17H17NO4[M+H]+の計算値 300.1、実測値 300.1
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、イソプロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C17H17NO4[M+H]+の計算値 300.1、実測値 300.1
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、シクロペンチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C19H19NO4[M+H]+の計算値 326.1、実測値 326.1
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、シクロペンチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C19H19NO4[M+H]+の計算値 326.1、実測値 326.1
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、シクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H21NO4[M+H]+の計算値 340.1、実測値 340.2
標記化合物を、方法Bの工程5及び6に記載されている一般手順にしたがって、シクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して調製した。
LRMS C20H21NO4[M+H]+の計算値 340.1、実測値 340.2
工程7及び8:
一般手順:
アセトンとDMFの混合物(2:1、2mL)中のフェノール(0.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10当量)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(1.1当量)を加えた。得られた混合物を75℃で2日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程からの物質の総量をEtOH(2mL)に溶解し、続いて10M NaOH溶液(10当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を逆相HPLCにより精製した。
一般手順:
アセトンとDMFの混合物(2:1、2mL)中のフェノール(0.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10当量)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(1.1当量)を加えた。得られた混合物を75℃で2日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程からの物質の総量をEtOH(2mL)に溶解し、続いて10M NaOH溶液(10当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を逆相HPLCにより精製した。
実施例35
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノンから出発して調製した(2工程後の収率13%)。
HRMS C37H43NO9[M+H]+の計算値 646.3011、実測値 646.3008
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノンから出発して調製した(2工程後の収率13%)。
HRMS C37H43NO9[M+H]+の計算値 646.3011、実測値 646.3008
実施例36
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノンから出発して調製した(2工程後の収率35%)
HRMS C39H48N2O9の計算値 689.3433、実測値 689.3428
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノンから出発して調製した(2工程後の収率35%)
HRMS C39H48N2O9の計算値 689.3433、実測値 689.3428
実施例37
4−[3−(6−{3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した(2工程後の収率4%)。
HRMS C41H43NO11[M+H]+の計算値 726.2909、実測値 726.291
4−[3−(6−{3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した(2工程後の収率4%)。
HRMS C41H43NO11[M+H]+の計算値 726.2909、実測値 726.291
実施例38
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C38H47NO9[M+H]+の計算値 662.3324、実測値 662.3321
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C38H47NO9[M+H]+の計算値 662.3324、実測値 662.3321
実施例39
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンから出発して調製した。
HRMS C37H43NO10[M+H]+の計算値 662.296、実測値 662.2959
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンから出発して調製した。
HRMS C37H43NO10[M+H]+の計算値 662.296、実測値 662.2959
実施例40
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C39H47NO9[M+H]+の計算値 674.3324、実測値 674.3322
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C39H47NO9[M+H]+の計算値 674.3324、実測値 674.3322
実施例41
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C41H45NO9[M+H]+の計算値 696.3167、実測値 696.3165
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(1−フェニル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−(1−フェニル−エチル)−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C41H45NO9[M+H]+の計算値 696.3167、実測値 696.3165
実施例42
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノンから出発して調製した。
HRMS C38H45NO9の計算値 660.3、実測値 660.5
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノンから出発して調製した。
HRMS C38H45NO9の計算値 660.3、実測値 660.5
実施例43
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(メチル−フェニル−カルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェニル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C40H43NO9[M+H]+の計算値 682.3011、実測値 682.3013
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(メチル−フェニル−カルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェニル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C40H43NO9[M+H]+の計算値 682.3011、実測値 682.3013
実施例444−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、1−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンから出発して調製した。アセチル基をけん化の工程の間に除去した。
HRMS C37H44N2O9[M+H]+の計算値 661.312、実測値 661.3122
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、1−[4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンから出発して調製した。アセチル基をけん化の工程の間に除去した。
HRMS C37H44N2O9[M+H]+の計算値 661.312、実測値 661.3122
実施例45
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(5−エチル−2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(5−エチル−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C41H51NO9[M+H]+の計算値 702.3637、実測値 702.3632
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(5−エチル−2−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(5−エチル−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C41H51NO9[M+H]+の計算値 702.3637、実測値 702.3632
実施例46
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C39H47NO9[M+H]+の計算値 674.3324、実測値 674.3322
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3−メチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C39H47NO9[M+H]+の計算値 674.3324、実測値 674.3322
実施例47
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C36H43NO10[M+H]+の計算値 650.296、実測値 650.2959
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C36H43NO10[M+H]+の計算値 650.296、実測値 650.2959
実施例48
4−[3−{6−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(0.29mmol)、無水酢酸(1.2当量)、トリエチルアミン(3当量)を、ジクロロメタン(2mL)中で合わせ、一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
HRMS C39H46N2O10[M+H]+の計算値 703.3225、実測値 703.322
4−[3−{6−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(0.29mmol)、無水酢酸(1.2当量)、トリエチルアミン(3当量)を、ジクロロメタン(2mL)中で合わせ、一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
HRMS C39H46N2O10[M+H]+の計算値 703.3225、実測値 703.322
実施例49
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C40H49NO9[M+H]+の計算値 688.348、実測値 688.348
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C40H49NO9[M+H]+の計算値 688.348、実測値 688.348
実施例50
4−[3−(6−{3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルカルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C40H50N2O9[M+H]+の計算値 703.3589、実測値 703.3585
4−[3−(6−{3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルカルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C40H50N2O9[M+H]+の計算値 703.3589、実測値 703.3585
実施例51
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロプロピルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C36H41NO9[M+H]+の計算値 632.2854、実測値 632.2856
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロプロピルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロプロピル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C36H41NO9[M+H]+の計算値 632.2854、実測値 632.2856
実施例52
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−フェニルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−フェニル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C39H41NO9[M+H]+の計算値 668.2854、実測値 668.2853
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−フェニルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−フェニル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C39H41NO9[M+H]+の計算値 668.2854、実測値 668.2853
実施例53
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C35H41NO9[M+H]+の計算値 620.2854、実測値 620.2856
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C35H41NO9[M+H]+の計算値 620.2854、実測値 620.2856
実施例54
4−[3−(6−{3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C39H42N2O9[M+H]+の計算値 683.2963、実測値 683.2961
4−[3−(6−{3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[(ピリジン−4−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−ピリジン−4−イルメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C39H42N2O9[M+H]+の計算値 683.2963、実測値 683.2961
実施例55
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−カルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C33H37NO9[M+H]+の計算値 592.2541、実測値 592.2538
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−カルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C33H37NO9[M+H]+の計算値 592.2541、実測値 592.2538
実施例56
4−[3−(6−{3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C39H42N2O9[M+H]+の計算値 683.2963、実測値 683.296
4−[3−(6−{3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−[(ピリジン−3−イルメチル)−カルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−ピリジン−3−イルメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C39H42N2O9[M+H]+の計算値 683.2963、実測値 683.296
実施例57
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C40H49NO9[M+H]+の計算値 688.3480、実測値 688.3481
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−フェニル)−(3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノンから出発して調製した。
HRMS C40H49NO9[M+H]+の計算値 688.3480、実測値 688.3481
実施例58
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
アセトンとDMF(2:1、3mL)の混合物中の4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg)の溶液に、炭酸カリウム(10当量)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(1.1当量)を加えた。得られた混合物を75℃で2日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(556mg)を得た。先の工程からの物質の総量をEtOH(3mL)に溶解し、続いて10M NaOH溶液(10当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を減圧下で濃縮し、TFAとジクロロメタン(1:1、2mL)の混合物に再溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を逆相HPLCで精製して、標記化合物を得た。
HRMS C38H46N2O9[M+H]+の計算値 675.3276、実測値 675.3276
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
アセトンとDMF(2:1、3mL)の混合物中の4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg)の溶液に、炭酸カリウム(10当量)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(1.1当量)を加えた。得られた混合物を75℃で2日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、4−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(556mg)を得た。先の工程からの物質の総量をEtOH(3mL)に溶解し、続いて10M NaOH溶液(10当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を減圧下で濃縮し、TFAとジクロロメタン(1:1、2mL)の混合物に再溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を逆相HPLCで精製して、標記化合物を得た。
HRMS C38H46N2O9[M+H]+の計算値 675.3276、実測値 675.3276
実施例59
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
アセトンとDMF(2:1、2mL)の混合物中の1−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン(0.58mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10当量)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(1.1当量)を加えた。得られた混合物を75℃で2日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程からの総量を1,2−ジクロロエタン(4mL)に溶解し、続いてトリメチルスズ水酸化物(433mg)を加えた。得られた反応混合物を70℃で7日間撹拌した。次にそれを5% HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
HRMS C38H44N2O10[M+H]+の計算値 689.3069、実測値 689.3066
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
アセトンとDMF(2:1、2mL)の混合物中の1−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−ベンゾイル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン(0.58mmol)の溶液に、炭酸カリウム(10当量)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(1.1当量)を加えた。得られた混合物を75℃で2日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程からの総量を1,2−ジクロロエタン(4mL)に溶解し、続いてトリメチルスズ水酸化物(433mg)を加えた。得られた反応混合物を70℃で7日間撹拌した。次にそれを5% HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
HRMS C38H44N2O10[M+H]+の計算値 689.3069、実測値 689.3066
実施例60
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−ベンジル−5−ヒドロキシ−N−メチル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C41H45NO9[M+H]+の計算値 696.3167、実測値 696.3163
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(ベンジル−メチル−カルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−ベンジル−5−ヒドロキシ−N−メチル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C41H45NO9[M+H]+の計算値 696.3167、実測値 696.3163
実施例61
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロブチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロブチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C37H43NO9[M+H]+の計算値 646.3011、実測値 646.3009
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロブチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロブチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C37H43NO9[M+H]+の計算値 646.3011、実測値 646.3009
実施例62
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−イソプロピル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C36H43NO9[M+H]+の計算値 634.3011、実測値 634.3009
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−N−イソプロピル−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C36H43NO9[M+H]+の計算値 634.3011、実測値 634.3009
実施例63
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロペンチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C38H45NO9[M+H]+の計算値 660.3167、実測値 660.3162
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロペンチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C38H45NO9[M+H]+の計算値 660.3167、実測値 660.3162
実施例64
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロヘキシルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C39H47NO9[M+H]+の計算値 674.3324、実測値 674.3321
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−シクロヘキシルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Bの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−シクロヘキシル−5−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
HRMS C39H47NO9[M+H]+の計算値 674.3324、実測値 674.3321
方法C
工程1: 5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル(方法B、工程3に記載されている)と同じ方法で、3−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル及び3−フルオロフェニルボロン酸から調製した。
HRMS C21H17FO3[M+H]+の計算値 337.1235、実測値 337.1234
工程1: 5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル(方法B、工程3に記載されている)と同じ方法で、3−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル及び3−フルオロフェニルボロン酸から調製した。
HRMS C21H17FO3[M+H]+の計算値 337.1235、実測値 337.1234
工程2: 5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸
5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(4.2g)の溶液に、水(50mL)中のLiOH(2.9g)の溶液を加え、得られた混合物を55℃で一晩撹拌した。反応混合物を3N HClで酸性化し、白色の沈殿物を濾過により回収した。それを水で洗浄し、空気で乾燥させて、標記化合物(3.8g、収率94%)を得た。
HRMS C20H15FO3[M+Na]+の計算値 345.0897、実測値 345.0898
5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(4.2g)の溶液に、水(50mL)中のLiOH(2.9g)の溶液を加え、得られた混合物を55℃で一晩撹拌した。反応混合物を3N HClで酸性化し、白色の沈殿物を濾過により回収した。それを水で洗浄し、空気で乾燥させて、標記化合物(3.8g、収率94%)を得た。
HRMS C20H15FO3[M+Na]+の計算値 345.0897、実測値 345.0898
工程3: 5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン(80mL)中の5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸(3.8g)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(30mL)を加え、反応混合物を85℃で3時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(4.1g、収率92%)を得た。
LRMS C24H23FO3[M+Na]+の計算値 401.2、実測値 401.1
トルエン(80mL)中の5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸(3.8g)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(30mL)を加え、反応混合物を85℃で3時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(4.1g、収率92%)を得た。
LRMS C24H23FO3[M+Na]+の計算値 401.2、実測値 401.1
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸tert−ブチルエステル
トルエン(80mL)中の3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸(4.5g)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(38mL)を加え、反応混合物を85℃で13日間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(4.2g、収率80%)を得た。
HRMS C25H24O5[M+Na]+の計算値 427.1516、実測値 427.1515
トルエン(80mL)中の3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸(4.5g)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(38mL)を加え、反応混合物を85℃で13日間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(4.2g、収率80%)を得た。
HRMS C25H24O5[M+Na]+の計算値 427.1516、実測値 427.1515
工程4
3’−フルオロ−5−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.1g)を、EtOH(50mL)に溶解し、Parr装置で10% Pd/C(410mg)を用いて1時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(3.0g、収率96%)を得た。
HRMS C17H17FO3[M+Na]+の計算値 311.1054、実測値 311.1052
3’−フルオロ−5−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ベンジルオキシ−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.1g)を、EtOH(50mL)に溶解し、Parr装置で10% Pd/C(410mg)を用いて1時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(3.0g、収率96%)を得た。
HRMS C17H17FO3[M+Na]+の計算値 311.1054、実測値 311.1052
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、3’−フルオロ−5−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。
HRMS C18H18FO5[M+Na]+の計算値 337.1016、実測値 337.1014
標記化合物を、3’−フルオロ−5−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ベンジルオキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。
HRMS C18H18FO5[M+Na]+の計算値 337.1016、実測値 337.1014
工程5: 5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトンとDMF(2:1、100mL)の混合物中の3’−フルオロ−5−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g)の溶液に、炭酸カリウム(14.4g)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(5.4g)を加えた。得られた混合物を75℃で1日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(7.1g、収率100%)を得た。
HRMS C40H51FO8[M+Na]+の計算値 701.3460、実測値 701.3459
アセトンとDMF(2:1、100mL)の混合物中の3’−フルオロ−5−ヒドロキシ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g)の溶液に、炭酸カリウム(14.4g)及び4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(5.4g)を加えた。得られた混合物を75℃で1日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(7.1g、収率100%)を得た。
HRMS C40H51FO8[M+Na]+の計算値 701.3460、実測値 701.3459
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
HRMS C41H52O10[M+Na]+の計算値 727.3452、実測値 727.3456
標記化合物を、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
HRMS C41H52O10[M+Na]+の計算値 727.3452、実測値 727.3456
工程6
5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸
5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.0g)を、TFAとジクロロメタンの混合物(1:1、80mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(5.9g、収率90%)を得た。
HRMS C36H43FO8[M+Na]+の計算値 646.2834、実測値 646.2833
5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸
5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.0g)を、TFAとジクロロメタンの混合物(1:1、80mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(5.9g、収率90%)を得た。
HRMS C36H43FO8[M+Na]+の計算値 646.2834、実測値 646.2833
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル(6.9g)を、TFAとジクロロメタンの混合物(1:1、50mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(6.3g、収率99%)を得た。
HRMS C37H44O10[M+Na]+の計算値 671.2826、実測値 671.2822
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル(6.9g)を、TFAとジクロロメタンの混合物(1:1、50mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(6.3g、収率99%)を得た。
HRMS C37H44O10[M+Na]+の計算値 671.2826、実測値 671.2822
工程7及び8:
一般手順:
酸成分、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸、又は3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(0.15〜0.24mmol)のどちらか、適切なアミン(1.2当量)、PyBroP(1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)及びジクロロメタン(2mL)を、共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(2mL)に溶解し、10M NaOH溶液を加えた(3当量)。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質を、逆相HPLCで精製して、標記化合物を得た。
一般手順:
酸成分、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸、又は3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(0.15〜0.24mmol)のどちらか、適切なアミン(1.2当量)、PyBroP(1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)及びジクロロメタン(2mL)を、共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(2mL)に溶解し、10M NaOH溶液を加えた(3当量)。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質を、逆相HPLCで精製して、標記化合物を得た。
実施例65
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及びジメチルアミンから出発して調製した(2工程後の収率6%)。
HRMS C34H40FNO7[M+H]+の計算値 594.2862、実測値 594.2861
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及びジメチルアミンから出発して調製した(2工程後の収率6%)。
HRMS C34H40FNO7[M+H]+の計算値 594.2862、実測値 594.2861
実施例66
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−シクロプロピルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した(2工程後の収率25%)。
HRMS C35H40FNO7 [M+H]+の計算値 606.2862、実測値 606.2861
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−シクロプロピルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した(2工程後の収率25%)。
HRMS C35H40FNO7 [M+H]+の計算値 606.2862、実測値 606.2861
実施例67
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−シクロブチルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及びシクロブチルアミンから出発して調製した(2工程後の収率6%)。
HRMS C36H42FNO7[M+H]+の計算値 620.3018、実測値 620.3015
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−シクロブチルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及びシクロブチルアミンから出発して調製した(2工程後の収率6%)。
HRMS C36H42FNO7[M+H]+の計算値 620.3018、実測値 620.3015
実施例68
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及び1−メチル−[1,4]ジアゼパンから調製した(2工程後の収率15%)。
HRMS C38H47FN2O7[M+H]+の計算値 663.3440、実測値 663.3436
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及び1−メチル−[1,4]ジアゼパンから調製した(2工程後の収率15%)。
HRMS C38H47FN2O7[M+H]+の計算値 663.3440、実測値 663.3436
実施例69
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸(150mg)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(54mg)、PyBroP(130mg)、ジイソプロピルエチルアミン(85 l)及びジクロロメタン(3mL)を、共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(2mL)に溶解し、10M NaOH溶液(3当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、TFAとジクロロメタンの混合物(1:1、2mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を逆相HPLCで精製した。
HRMS C36H43FN2O7[M+H]+の計算値 635.3127、実測値 635.3126
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸(150mg)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(54mg)、PyBroP(130mg)、ジイソプロピルエチルアミン(85 l)及びジクロロメタン(3mL)を、共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(2mL)に溶解し、10M NaOH溶液(3当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、TFAとジクロロメタンの混合物(1:1、2mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を逆相HPLCで精製した。
HRMS C36H43FN2O7[M+H]+の計算値 635.3127、実測値 635.3126
実施例70
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸と同様の方法により、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及び[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
HRMS C37H45FN2O7[M+H]+の計算値 649.3284、実測値 649.3283
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3’−フルオロ−5−(ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸と同様の方法により、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及び[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
HRMS C37H45FN2O7[M+H]+の計算値 649.3284、実測値 649.3283
実施例71
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3’−フルオロ−5−メチルカルバモイル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及びメチルアミンから出発して調製した。
HRMS C33H38FNO7[M+H]+の計算値 580.2705、実測値 580.2704
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3’−フルオロ−5−メチルカルバモイル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−3’−フルオロ−ビフェニル−3−カルボン酸及びメチルアミンから出発して調製した。
HRMS C33H38FNO7[M+H]+の計算値 580.2705、実測値 580.2704
実施例72
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ジエチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した。
HRMS C37H46NO9[M+H]+の計算値 648.3167、実測値 648.3172
4−[3−[6−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ジエチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した。
HRMS C37H46NO9[M+H]+の計算値 648.3167、実測値 648.3172
実施例73
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(エチル−メチル−カルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びエチル−メチル−アミンから出発して調製した。
HRMS C36H43NO9[M+H]+の計算値 634.3011、実測値 634.301
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(エチル−メチル−カルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、方法Cの工程7及び8に記載されている一般手順にしたがって、3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びエチル−メチル−アミンから出発して調製した。
HRMS C36H43NO9[M+H]+の計算値 634.3011、実測値 634.301
方法D
工程1: 3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸
水300mL中のNaOH(12.2g;305.8mmol)の溶液に、3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸(20g、61.2mmol)及びCu2O(866mg、6.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃で24時間加熱した。出発物質を完全に消費した後、反応混合物を室温に冷まし、Celite(商標)を通して濾過した。次に濾液を10% HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体(12.3g、収率93%)として得た。
HRMS C7H5O3Br[M−H]−の計算値 214.9349、実測値 214.9350
工程1: 3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸
水300mL中のNaOH(12.2g;305.8mmol)の溶液に、3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸(20g、61.2mmol)及びCu2O(866mg、6.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃で24時間加熱した。出発物質を完全に消費した後、反応混合物を室温に冷まし、Celite(商標)を通して濾過した。次に濾液を10% HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体(12.3g、収率93%)として得た。
HRMS C7H5O3Br[M−H]−の計算値 214.9349、実測値 214.9350
工程2: 3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル
トルエン(20mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸(2.0g、9.26mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセタール(10mL、40mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗物質を、20% 酢酸エチル/ヘキサン類を溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)120g)により精製して、標記化合物(1.0g、40%)を明黄色の固体として得た。
HRMS C11H13O3Br[M−H]−の計算値 270.9975、実測値 270.9975
トルエン(20mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸(2.0g、9.26mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドジ−t−ブチルアセタール(10mL、40mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗物質を、20% 酢酸エチル/ヘキサン類を溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)120g)により精製して、標記化合物(1.0g、40%)を明黄色の固体として得た。
HRMS C11H13O3Br[M−H]−の計算値 270.9975、実測値 270.9975
工程3: 3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル
4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(9.48g、20.1mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.3mmol)及びアセトン(200mL)の溶液に、炭酸カリウム(25.3g、183mmol)を室温で加えた。得られた懸濁液を70℃に24時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水及び10% HCl水溶液で希釈した。有機化合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の0〜20% 酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(12g、99%)を無色の油状物として得た。
HRMS C34H47O8Br[M+Na]+の計算値 685.2346、実測値 685.2347
4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(9.48g、20.1mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.3mmol)及びアセトン(200mL)の溶液に、炭酸カリウム(25.3g、183mmol)を室温で加えた。得られた懸濁液を70℃に24時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水及び10% HCl水溶液で希釈した。有機化合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の0〜20% 酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(12g、99%)を無色の油状物として得た。
HRMS C34H47O8Br[M+Na]+の計算値 685.2346、実測値 685.2347
工程4
3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸tert−ブチルエステル
DME(40mL)中の3−ブロモ−5−{6−[3−(2−エトキシカルボニル−エトキシ)−2−(2エトキシカルボニル−エチル)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル(2.0g、3.01mmol)の溶液に、3−チオフェンボロン酸(957mg、7.5mmol)、炭酸セシウム(2.44g、7.5mmol)及びPd(PPh3)4(200mg、0.17mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、Celite(商標)を通して濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物を、0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン類で溶離するシリカゲルカラムを使用することにより精製して、標記化合物(1.6g、80%)を明褐色の油状物として得た。
HRMS C38H50O8S(M+Na)+の計算値 689.3118、実測値 689.3120
3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸tert−ブチルエステル
DME(40mL)中の3−ブロモ−5−{6−[3−(2−エトキシカルボニル−エトキシ)−2−(2エトキシカルボニル−エチル)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル(2.0g、3.01mmol)の溶液に、3−チオフェンボロン酸(957mg、7.5mmol)、炭酸セシウム(2.44g、7.5mmol)及びPd(PPh3)4(200mg、0.17mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、Celite(商標)を通して濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物を、0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン類で溶離するシリカゲルカラムを使用することにより精製して、標記化合物(1.6g、80%)を明褐色の油状物として得た。
HRMS C38H50O8S(M+Na)+の計算値 689.3118、実測値 689.3120
3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸tert−ブチルエステル
3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル(2.0g)を、1,2−ジメトキシエタン(40mL)に溶解し、続いてPd(PPh3)4(80mg)、炭酸ナトリウム(6mL)の2M溶液及び4−メチル−3−チオフェンボロン酸(641mg)を加えた。得られた反応混合物を85℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、Celite(商標)を通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(1.8g、収率88%)とした。
HRMS C39H52O8S[M+H]+の計算値 681.3456、実測値 681.3461
3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル(2.0g)を、1,2−ジメトキシエタン(40mL)に溶解し、続いてPd(PPh3)4(80mg)、炭酸ナトリウム(6mL)の2M溶液及び4−メチル−3−チオフェンボロン酸(641mg)を加えた。得られた反応混合物を85℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、Celite(商標)を通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(1.8g、収率88%)とした。
HRMS C39H52O8S[M+H]+の計算値 681.3456、実測値 681.3461
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸tert−ブチルエステルと同様の方法により、3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル及び1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸から出発して調製した。
HRMS C42H54O10[M+Na]+の計算値 741.3609、実測値 741.3604
標記化合物を、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸tert−ブチルエステルと同様の方法により、3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル及び1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸から出発して調製した。
HRMS C42H54O10[M+Na]+の計算値 741.3609、実測値 741.3604
工程5
3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸
ジクロロメタン(25mL)中の3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸(1.5g、2.26mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL)を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を4時間撹拌した。次にジクロロメタン及び過剰量のTFAを減圧下で除去して、標記化合物(1.36g、100%)を明褐色の油状物として得た。
HRMS C34H42O8S[M+Na]+の計算値 633.2492、実測値 633.2490
3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸
ジクロロメタン(25mL)中の3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸(1.5g、2.26mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL)を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を4時間撹拌した。次にジクロロメタン及び過剰量のTFAを減圧下で除去して、標記化合物(1.36g、100%)を明褐色の油状物として得た。
HRMS C34H42O8S[M+Na]+の計算値 633.2492、実測値 633.2490
3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸
3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸tert−ブチルエステル(1.8g)を、TFAとジクロロメタンの混合物(1:1、20mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(1.2g、収率73%)を得た。
HRMS C35H44O8S[M+Na]+の計算値 647.2649、実測値 647.2651
3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸tert−ブチルエステル(1.8g)を、TFAとジクロロメタンの混合物(1:1、20mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物(1.2g、収率73%)を得た。
HRMS C35H44O8S[M+Na]+の計算値 647.2649、実測値 647.2651
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸
標記化合物を、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸と同じ方法で、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
HRMS C38H46O10[M+Na]+の計算値 685.2983、実測値 685.2981
標記化合物を、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸と同じ方法で、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
HRMS C38H46O10[M+Na]+の計算値 685.2983、実測値 685.2981
実施例74
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−シクロプロピルカルバモイル−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
一般手順:
酸成分、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸、又は3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(0.15mmol)、適切なアミン(1.2当量)、PyBroP(1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)及びジクロロメタン(2mL)を共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(2mL)に溶解し、10M NaOH溶液(3当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質を逆相HPLCで精製して、標記化合物を得た。標記化合物を、上記の一般手順にしたがって、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した(2工程後の収率10%)。
HRMS C34H41NO7S[M+H]+の計算値 608.2677、実測値 608.2677
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−シクロプロピルカルバモイル−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
一般手順:
酸成分、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸、又は3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(0.15mmol)、適切なアミン(1.2当量)、PyBroP(1.1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)及びジクロロメタン(2mL)を共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(2mL)に溶解し、10M NaOH溶液(3当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。次にそれを3N HClで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質を逆相HPLCで精製して、標記化合物を得た。標記化合物を、上記の一般手順にしたがって、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した(2工程後の収率10%)。
HRMS C34H41NO7S[M+H]+の計算値 608.2677、実測値 608.2677
実施例75
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ジエチルカルバモイル−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した(2工程後の収率24%)。
HRMS C35H45NO7S[M+H]+の計算値 624.299、実測値 624.299
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ジエチルカルバモイル−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した(2工程後の収率24%)。
HRMS C35H45NO7S[M+H]+の計算値 624.299、実測値 624.299
実施例76
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ジメチルカルバモイル−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸及びジメチルアミンから出発して調製した(2工程後の収率27%)。
HRMS C33H41NO7S[M+H]+の計算値 596.2677、実測値 596.2677
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ジメチルカルバモイル−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−安息香酸及びジメチルアミンから出発して調製した(2工程後の収率27%)。
HRMS C33H41NO7S[M+H]+の計算値 596.2677、実測値 596.2677
実施例77
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−メチルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びメチルアミンから出発して調製した。
HRMS C35H41NO9[M+H]+の計算値 620.2854、実測値 620.285
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−メチルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びメチルアミンから出発して調製した。
HRMS C35H41NO9[M+H]+の計算値 620.2854、実測値 620.285
実施例78
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びイソプロピルアミンから出発して調製した。
HRMS C37H45NO9[M+H]+の計算値 648.3167、実測値 648.3162
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びイソプロピルアミンから出発して調製した。
HRMS C37H45NO9[M+H]+の計算値 648.3167、実測値 648.3162
実施例79
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びモルホリンから出発して調製した。
HRMS C38H45NO10[M+Na]+の計算値 698.2935、実測値 698.2933
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びモルホリンから出発して調製した。
HRMS C38H45NO10[M+Na]+の計算値 698.2935、実測値 698.2933
実施例80
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−シクロプロピルカルバモイル−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した。
HRMS C37H43NO9[M+H]+の計算値 646.3011、実測値 646.3007
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−シクロプロピルカルバモイル−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した。
HRMS C37H43NO9[M+H]+の計算値 646.3011、実測値 646.3007
実施例81
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ジエチルカルバモイル−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した。
HRMS C38H47NO9[M+H]+の計算値 662.3324、実測値 662.332
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−ジエチルカルバモイル−5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した。
HRMS C38H47NO9[M+H]+の計算値 662.3324、実測値 662.332
実施例82
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
実施例74に記載されている一般手順にしたがって、標記化合物を、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びジメチルアミンから調製した。
HRMS C36H43NO9[M+H]+の計算値 634.3011、実測値 634.3011
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
実施例74に記載されている一般手順にしたがって、標記化合物を、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びジメチルアミンから調製した。
HRMS C36H43NO9[M+H]+の計算値 634.3011、実測値 634.3011
実施例83
4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−3−(6−{3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及び2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミンから出発して調製した。
HRMS C42H46FNO9[M+H]+の計算値 728.323、実測値 728.3227
4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−3−(6−{3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−フェノキシ}−ヘキシル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及び2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミンから出発して調製した。
HRMS C42H46FNO9[M+H]+の計算値 728.323、実測値 728.3227
実施例84
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−エチルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びエチルアミンから出発して調製した。
HRMS C36H43NO9[M+H]+の計算値 634.3011、実測値 634.3007
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−エチルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、実施例74に記載されている一般手順にしたがって、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸及びエチルアミンから出発して調製した。
HRMS C36H43NO9[M+H]+の計算値 634.3011、実測値 634.3007
実施例85
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
CH2Cl2(4mL)/DMF(1mL)中の3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸(130mg、0.21mmol)、PyBroP(263mg、0.63mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.63mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(51mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(5mL)に溶解し、1M NaOH溶液(2mL)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10% HCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
HRMS C32H39NO7S[M+H]+の計算値 582.2520、実測値 582.2519
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
CH2Cl2(4mL)/DMF(1mL)中の3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸(130mg、0.21mmol)、PyBroP(263mg、0.63mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.63mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(51mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(5mL)に溶解し、1M NaOH溶液(2mL)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10% HCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
HRMS C32H39NO7S[M+H]+の計算値 582.2520、実測値 582.2519
実施例86
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−シクロプロピルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した。
HRMS C33H39NO7S[M+H]+の計算値 594.2520、実測値 594.2521
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−シクロプロピルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した。
HRMS C33H39NO7S[M+H]+の計算値 594.2520、実測値 594.2521
実施例87
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−シクロブチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びシクロブチルアミンから出発して調製した。
HRMS C34H41NO7S[M+H]+の計算値 608.2677、実測値 608.2679
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−シクロブチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びシクロブチルアミンから出発して調製した。
HRMS C34H41NO7S[M+H]+の計算値 608.2677、実測値 608.2679
実施例88
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びピペリジンから出発して調製した。
HRMS C35H43NO7S[M+H]+の計算値 622.2833、実測値 622.2833
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びピペリジンから出発して調製した。
HRMS C35H43NO7S[M+H]+の計算値 622.2833、実測値 622.2833
実施例89
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及び4−ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。
HRMS C35H43NO8S[M+H]+の計算値 638.2782、実測値 638.2782
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及び4−ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。
HRMS C35H43NO8S[M+H]+の計算値 638.2782、実測値 638.2782
実施例90
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びシクロヘキサンメチルアミンから出発して調製した。
HRMS C37H47NO7S[M+Na]+の計算値 672.2965、実測値 672.2963
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びシクロヘキサンメチルアミンから出発して調製した。
HRMS C37H47NO7S[M+Na]+の計算値 672.2965、実測値 672.2963
実施例91
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−エチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びエチルアミンから出発して調製した。
HRMS C32H39NO7S[M+Na]+の計算値 604.2339、実測値 604.2341
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−エチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及びエチルアミンから出発して調製した。
HRMS C32H39NO7S[M+Na]+の計算値 604.2339、実測値 604.2341
実施例92
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(ピペラジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
CH2Cl2(4mL)/DMF(1mL)中の3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸(130mg、0.21mmol)、PyBroP(263mg、0.63mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.63mmol)の溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(63mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(5mL)に溶解し、1M NaOH溶液(2mL)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10% HCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物をCH2Cl2 5mLに溶解し、TFA 5mLを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
HRMS C34H42N2O7S(M+H)+の計算値 623.2786、実測値 623.2786
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(ピペラジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
CH2Cl2(4mL)/DMF(1mL)中の3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸(130mg、0.21mmol)、PyBroP(263mg、0.63mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.63mmol)の溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(63mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール(5mL)に溶解し、1M NaOH溶液(2mL)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10% HCl水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物をCH2Cl2 5mLに溶解し、TFA 5mLを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
HRMS C34H42N2O7S(M+H)+の計算値 623.2786、実測値 623.2786
実施例93
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(ピペラジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及び[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
HRMS C35H44N2O7S[M+H]+の計算値 637.2942、実測値 637.2941
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(ピペラジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸と同様の方法により、3−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−5−チオフェン−3−イル−安息香酸及び[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
HRMS C35H44N2O7S[M+H]+の計算値 637.2942、実測値 637.2941
方法E
工程1: 3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸
ジクロロメタン(25mL)中の3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル(2.3g、3.46mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を4時間撹拌した。次にジクロロメタン及び過剰量のTFAを減圧下で除去し、残留物をトルエンに溶解し、すべてのTFAを除去するために減圧下で再び除去し、3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(2.1g、100%)を明褐色の油状物として得た。
HRMS C30H39O8Br[M+Na]+の計算値 629.1720、実測値 629.1725
工程1: 3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸
ジクロロメタン(25mL)中の3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸tert−ブチルエステル(2.3g、3.46mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を4時間撹拌した。次にジクロロメタン及び過剰量のTFAを減圧下で除去し、残留物をトルエンに溶解し、すべてのTFAを除去するために減圧下で再び除去し、3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(2.1g、100%)を明褐色の油状物として得た。
HRMS C30H39O8Br[M+Na]+の計算値 629.1720、実測値 629.1725
工程2
4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル
ジクロロメタン(15mL)中の3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(808mg、1.33mmol)、ブロモトリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート(PyBroP)(745mg、1.6mmol)の溶液に、THF(800L、1.6mmol、2M溶液)及びDIPEA(463L、2.66mmol)中のジメチルアミンを室温で加えた。得られた清澄な溶液を36時間撹拌した。次に反応混合物を水(100mL)及びジクロロメタン(50mL)で希釈した。二つの層を分離し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の40〜60% 酢酸エチルで溶離するISCO(商標)(40g)カラムクロマトグラフィーにより精製して、4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(757mg、90%)を無色の油状物として得た。
HRMS C32H44NO7Br[M+Na]+の計算値 656.2193、実測値 656.2199
4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル
ジクロロメタン(15mL)中の3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(808mg、1.33mmol)、ブロモトリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート(PyBroP)(745mg、1.6mmol)の溶液に、THF(800L、1.6mmol、2M溶液)及びDIPEA(463L、2.66mmol)中のジメチルアミンを室温で加えた。得られた清澄な溶液を36時間撹拌した。次に反応混合物を水(100mL)及びジクロロメタン(50mL)で希釈した。二つの層を分離し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の40〜60% 酢酸エチルで溶離するISCO(商標)(40g)カラムクロマトグラフィーにより精製して、4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(757mg、90%)を無色の油状物として得た。
HRMS C32H44NO7Br[M+Na]+の計算値 656.2193、実測値 656.2199
4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジクロロメタン(15mL)中の3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(550mg、0.905mmol)、PyBroP(508mg、1.09mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(156mg、1.09mmol)及びDIPEA(473μL、2.72mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(580mg、92%)を無色の油状物として得た。
HRMS C34H44NO7F2Br[M+H]+の計算値 696.2342、実測値 696.2343
標記化合物を、4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジクロロメタン(15mL)中の3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルボニル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(550mg、0.905mmol)、PyBroP(508mg、1.09mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(156mg、1.09mmol)及びDIPEA(473μL、2.72mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(580mg、92%)を無色の油状物として得た。
HRMS C34H44NO7F2Br[M+H]+の計算値 696.2342、実測値 696.2343
4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジクロロメタン(30mL)中の3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルバモイル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(900mg、1.48mmol)、PyBroP(828mg、1.77mmol)、2−(ジフルオロメトキシ)−ベンジルアミン(306mg、1.77mmol)及びDIPEA(515μL、2.96mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(960mg、85%)を無色の油状物として得た。
HRMS C38H46NO8F2Br[M+Na]+の計算値 784.2267、実測値 784.2262
標記化合物を、4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジクロロメタン(30mL)中の3−ブロモ−5−{6−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(3−エトキシカルバモイル−プロポキシ)−フェニル]−ヘキシルオキシ}−安息香酸(900mg、1.48mmol)、PyBroP(828mg、1.77mmol)、2−(ジフルオロメトキシ)−ベンジルアミン(306mg、1.77mmol)及びDIPEA(515μL、2.96mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(960mg、85%)を無色の油状物として得た。
HRMS C38H46NO8F2Br[M+Na]+の計算値 784.2267、実測値 784.2262
工程3
4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル
4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(150mg、0.236mmol)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(75mg、0.472mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(153mg、0.472mmol)の混合物に、ジメトキシエタン(5mL)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。得られた明褐色の懸濁液を97℃に加熱し、15時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、水(50mL)で希釈した。有機化合物を酢酸エチル(2×50mL)に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、粗暗褐色の残留物を得て、それをヘキサン類中の30〜60% 酢酸エチルで溶離するISCO(商標)(40g)カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(152mg、97%)を無色の油状物として得た。
HRMS C38H47NO7F2[M+Na]+の計算値 690.3213、実測値 690.3219
4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル
4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(150mg、0.236mmol)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(75mg、0.472mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(153mg、0.472mmol)の混合物に、ジメトキシエタン(5mL)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。得られた明褐色の懸濁液を97℃に加熱し、15時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、水(50mL)で希釈した。有機化合物を酢酸エチル(2×50mL)に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、粗暗褐色の残留物を得て、それをヘキサン類中の30〜60% 酢酸エチルで溶離するISCO(商標)(40g)カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(152mg、97%)を無色の油状物として得た。
HRMS C38H47NO7F2[M+Na]+の計算値 690.3213、実測値 690.3219
4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジメトキシエタン(5mL)中の4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(150mg、0.236mmol)、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニルボロン酸(74mg、0.472mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(153mg、0.472mmol)から出発して調製して、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(150mg、95%)を無色の油状物として得た。
HRMS C38H48NO8F[M+Na]+の計算値 688.3256、実測値 688.3258
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジメトキシエタン(5mL)中の4−{3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(150mg、0.236mmol)、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニルボロン酸(74mg、0.472mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(153mg、0.472mmol)から出発して調製して、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(150mg、95%)を無色の油状物として得た。
HRMS C38H48NO8F[M+Na]+の計算値 688.3256、実測値 688.3258
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(150mg、0.215mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(73.56mg、0.43mmol)、PdCl2(dppf)(23.6mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(141.5mg、0.43mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(127mg、80%)を無色の油状物として得た。
LRMS C41H49NO9F2[M+H2O]+の計算値 755.3、実測値 755.3
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(150mg、0.215mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(73.56mg、0.43mmol)、PdCl2(dppf)(23.6mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(141.5mg、0.43mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(127mg、80%)を無色の油状物として得た。
LRMS C41H49NO9F2[M+H2O]+の計算値 755.3、実測値 755.3
4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(135mg、0.194mmol)、フェニルボロン酸(48.27mg、0.388mmol)、PdCl2(dppf)(21.24mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(127.3mg、0.388mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(78mg、58%)を無色の油状物として得た。
HRMS C40H49NO7F2[M+H]+の計算値 694.3550、実測値 694.3543
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(135mg、0.194mmol)、フェニルボロン酸(48.27mg、0.388mmol)、PdCl2(dppf)(21.24mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(127.3mg、0.388mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(78mg、58%)を無色の油状物として得た。
HRMS C40H49NO7F2[M+H]+の計算値 694.3550、実測値 694.3543
4−[3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジメトキシエタン(3.7mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(114mg、0.163mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(42.57mg、0.326mmol)、PdCl2(dppf)(17.94mg、0.025mmol)及び炭酸セシウム(107.5mg、0.326mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(90mg、79%)を無色の油状物として得た。
HRMS C38H47NO7SF2[M+H]+の計算値 700.3114、実測値 700.3114
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジメトキシエタン(3.7mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(114mg、0.163mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(42.57mg、0.326mmol)、PdCl2(dppf)(17.94mg、0.025mmol)及び炭酸セシウム(107.5mg、0.326mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(90mg、79%)を無色の油状物として得た。
HRMS C38H47NO7SF2[M+H]+の計算値 700.3114、実測値 700.3114
4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(112mg、0.16mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(45.23mg、0.32mmol)、PdCl2(dppf)(17.63mg、0.024mmol)及び炭酸セシウム(105.6mg、0.32mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(111mg、97%)を無色の油状物として得た。
HRMS C40H48NO7F3[M+H]+の計算値 712.3456、実測値 712.3451
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(112mg、0.16mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(45.23mg、0.32mmol)、PdCl2(dppf)(17.63mg、0.024mmol)及び炭酸セシウム(105.6mg、0.32mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(111mg、97%)を無色の油状物として得た。
HRMS C40H48NO7F3[M+H]+の計算値 712.3456、実測値 712.3451
4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(200mg、0.262mmol)、フェニルボロン酸(65mg、0.524mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(171mg、0.524mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(191mg、96%)を無色の油状物として得た。HRMS C44H51NO8F2[M+H]+の計算値 760.3656、実測値 760.3651
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(200mg、0.262mmol)、フェニルボロン酸(65mg、0.524mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(171mg、0.524mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(191mg、96%)を無色の油状物として得た。HRMS C44H51NO8F2[M+H]+の計算値 760.3656、実測値 760.3651
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(200mg、0.262mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(87mg、0.524mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(171mg、0.524mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(184mg、88%)を無色の油状物として得た。
HRMS C45H51NO10F2[M+Na]+の計算値 826.3373、実測値 826.3368
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(200mg、0.262mmol)、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(87mg、0.524mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(171mg、0.524mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(184mg、88%)を無色の油状物として得た。
HRMS C45H51NO10F2[M+Na]+の計算値 826.3373、実測値 826.3368
4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(150mg、0.196mmol)、2−フルオロ−フェニルボロン酸(55mg、0.392mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(128mg、0.392mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(128mg、84%)を無色の油状物として得た。
HRMS C44H50NO8F3[M+Na]+の計算値 800.3381、実測値 800.3378
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(150mg、0.196mmol)、2−フルオロ−フェニルボロン酸(55mg、0.392mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(128mg、0.392mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(128mg、84%)を無色の油状物として得た。
HRMS C44H50NO8F3[M+Na]+の計算値 800.3381、実測値 800.3378
4−[3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(200mg、0.262mmol)、3−チオフェニルボロン酸(67mg、0.524mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(171mg、0.524mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(182mg、91%)を無色の油状物として得た。
HRMS C42H49NO8SF2[M+Na]+の計算値 788.3039、実測値 788.3037
標記化合物を、4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステルと同様の方法により、1,2−ジメトキシエタン(5.0mL)中の4−[3−{6−[3−ブロモ−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(200mg、0.262mmol)、3−チオフェニルボロン酸(67mg、0.524mmol)、PdCl2(dppf)(29mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(171mg、0.524mmol)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(182mg、91%)を無色の油状物として得た。
HRMS C42H49NO8SF2[M+Na]+の計算値 788.3039、実測値 788.3037
実施例94
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
THF(5mL)及びエタノール(5mL)中の4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(143mg、0.214mmol)の溶液に、1.0N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を室温で加えた。混合物を室温で7時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、残留物を水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50mL)に抽出して、いかなる中性不純物も除去した。水層を1N塩酸で酸性化し、有機化合物を酢酸エチル(2×50mL)に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸(125mg、95%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C34H39NO7F2[M+Na]+の計算値 634.2587、実測値 634.2591
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
THF(5mL)及びエタノール(5mL)中の4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(143mg、0.214mmol)の溶液に、1.0N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を室温で加えた。混合物を室温で7時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、残留物を水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50mL)に抽出して、いかなる中性不純物も除去した。水層を1N塩酸で酸性化し、有機化合物を酢酸エチル(2×50mL)に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸(125mg、95%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C34H39NO7F2[M+Na]+の計算値 634.2587、実測値 634.2591
実施例95
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(142mg、0.213mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸(120mg、92%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C34H40NO8F[M+Na]+の計算値 632.2630、実測値 632.2635
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−{3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ}−酪酸エチルエステル(142mg、0.213mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−3’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸(120mg、92%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C34H40NO8F[M+Na]+の計算値 632.2630、実測値 632.2635
実施例96
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、EtOH(5.7mL)中の4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(120mg、0.163mmol)及び1.0N NaOH水溶液(1.63mL)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(73mg、66%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C37H41NO9F2[M+H]+の計算値 682.2822、実測値 682.2817
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、EtOH(5.7mL)中の4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(120mg、0.163mmol)及び1.0N NaOH水溶液(1.63mL)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(73mg、66%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C37H41NO9F2[M+H]+の計算値 682.2822、実測値 682.2817
実施例97
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、EtOH(4mL)中の4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(70mg、0.101mmol)及び1.0N NaOH水溶液(1.01mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(64mg、99%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C36H41NO7F2[M+H]+の計算値 638.2924、実測値 638.2920
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、EtOH(4mL)中の4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(70mg、0.101mmol)及び1.0N NaOH水溶液(1.01mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(64mg、99%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C36H41NO7F2[M+H]+の計算値 638.2924、実測値 638.2920
実施例98
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、EtOH(5mL)中の4−[3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(71mg、0.11mmol)及び1.0N NaOH水溶液(1.1mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(64.7mg、91%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C34H39NO7SF2[M+H]+の計算値 644.2488、実測値 644.2488
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、EtOH(5mL)中の4−[3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(71mg、0.11mmol)及び1.0N NaOH水溶液(1.1mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(64.7mg、91%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C34H39NO7SF2[M+H]+の計算値 644.2488、実測値 644.2488
実施例99
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、EtOH(5mL)中の4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(105mg、0.148mmol)及び1.0N NaOH水溶液(1.48mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(94.6mg、98%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C36H40NO7F3[M+H]+の計算値 656.2830、実測値 656.2832
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、EtOH(5mL)中の4−[3−{6−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(105mg、0.148mmol)及び1.0N NaOH水溶液(1.48mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(94.6mg、98%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C36H40NO7F3[M+H]+の計算値 656.2830、実測値 656.2832
実施例100
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルバモイル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(176mg、0.23mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(129mg、80%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C40H43NO8F2[M+Na]+の計算値 726.2849、実測値 726.2847
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルバモイル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(176mg、0.23mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(129mg、80%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C40H43NO8F2[M+Na]+の計算値 726.2849、実測値 726.2847
実施例101
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(167mg、0.2mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(130mg、87%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C41H43NO10F2[M+Na]+の計算値 770.2747、実測値 770.2753
4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(167mg、0.2mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−[3−{6−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(130mg、87%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C41H43NO10F2[M+Na]+の計算値 770.2747、実測値 770.2753
実施例102
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(100mg、0.128mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(84mg、91%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C40H42NO8F3[M+Na]+の計算値 744.2755、実測値 744.2756
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−[3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(100mg、0.128mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[5−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−2’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(84mg、91%)を白色の無定形の固体として得た。
HRMS C40H42NO8F3[M+Na]+の計算値 744.2755、実測値 744.2756
実施例103
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−[3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(177mg、0.23mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(158mg、97%)を暗褐色の固体として得た。
HRMS C38H41NO8SF2[M+Na]+の計算値 732.2413、実測値 732.2408
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸と同様の方法により、THF(5mL)及びEtOH(5mL)中の4−[3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(177mg、0.23mmol)及び1.0N NaOH水溶液(5mL)から出発して調製して、4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル)−5−チオフェン−3−イル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸(158mg、97%)を暗褐色の固体として得た。
HRMS C38H41NO8SF2[M+Na]+の計算値 732.2413、実測値 732.2408
方法F
工程1: 3−ブロモ−5−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
DMF(50mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸(2.0g、9.25mmol)、PyBroP(7.7g、18.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.4mL、37mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(1.51g、18.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)120g)により精製して、標記化合物(1.5g、67%)を白色の固体として得た。
HRMS C9H10NO2Br[M+H]+の計算値 243.9968、実測値 243.9968
工程1: 3−ブロモ−5−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド
DMF(50mL)中の3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸(2.0g、9.25mmol)、PyBroP(7.7g、18.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.4mL、37mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(1.51g、18.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)120g)により精製して、標記化合物(1.5g、67%)を白色の固体として得た。
HRMS C9H10NO2Br[M+H]+の計算値 243.9968、実測値 243.9968
工程2: 4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)及びアセトン(60mL)中の4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(3.48g、7.4mmol)、3−ブロモ−5−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド(1.5g、6.17mmol)の溶液に、炭酸カリウム(8.51g、61.7mmol)を加えた。得られた懸濁液を70℃に24時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水及び10% HCl水溶液で希釈した。有機化合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより粗生成物を得て、それを溶離溶媒としてヘキサン類中の50% 酢酸エチルを使用するISCO(商標)カラム(120g)で精製して、標記化合物(3.1g、80%)を無色の油状物として得た。
HRMS C32H44NO7Br[M+H]+の計算値 634.2374、実測値 634.2375
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)及びアセトン(60mL)中の4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(3.48g、7.4mmol)、3−ブロモ−5−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド(1.5g、6.17mmol)の溶液に、炭酸カリウム(8.51g、61.7mmol)を加えた。得られた懸濁液を70℃に24時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水及び10% HCl水溶液で希釈した。有機化合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより粗生成物を得て、それを溶離溶媒としてヘキサン類中の50% 酢酸エチルを使用するISCO(商標)カラム(120g)で精製して、標記化合物(3.1g、80%)を無色の油状物として得た。
HRMS C32H44NO7Br[M+H]+の計算値 634.2374、実測値 634.2375
工程3及び4:
一般手順:
4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(100mg、0.157mmol)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、適切なボロン酸(100mg)、Cs2CO3(100mg)及びPdCl2(dppf)(20mg)を、密閉管中に入れ、90℃で4時間振とうした。次に反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させることにより油状物を得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。先の工程からの粗物質を、EtOH(5mL)に溶解し、3N NaOH(0.5mL)を加え、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に3N HCl(0.55mL)を加え、反応混合物を中和した。減圧下で濃縮させることにより油状物を得て、それを逆相HPLCにより精製した。
一般手順:
4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(100mg、0.157mmol)、1,2−ジメトキシエタン(3mL)、適切なボロン酸(100mg)、Cs2CO3(100mg)及びPdCl2(dppf)(20mg)を、密閉管中に入れ、90℃で4時間振とうした。次に反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させることにより油状物を得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。先の工程からの粗物質を、EtOH(5mL)に溶解し、3N NaOH(0.5mL)を加え、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に3N HCl(0.55mL)を加え、反応混合物を中和した。減圧下で濃縮させることにより油状物を得て、それを逆相HPLCにより精製した。
実施例104
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(4’−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度92%を示した。収率:40%(2工程後)
HRMS C34H40ClFNO7[M+H]+の計算値 628.2472、実測値 628.2477
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(4’−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度92%を示した。収率:40%(2工程後)
HRMS C34H40ClFNO7[M+H]+の計算値 628.2472、実測値 628.2477
実施例105
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−4’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。収率:30%(2工程後)
HRMS C35H43FNO7[M+H]+の計算値 608.3018、実測値 608.3022
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−4’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。収率:30%(2工程後)
HRMS C35H43FNO7[M+H]+の計算値 608.3018、実測値 608.3022
実施例106
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。収率:41%(2工程後)
HRMS C34H41FNO7[M+H]+の計算値 594.2862、実測値 594.2859
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−フルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。収率:41%(2工程後)
HRMS C34H41FNO7[M+H]+の計算値 594.2862、実測値 594.2859
実施例107
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C35H43FNO8[M+H]+の計算値 624.2967、実測値 624.2971
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C35H43FNO8[M+H]+の計算値 624.2967、実測値 624.2971
実施例108
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(4’−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−クロロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C34H41ClNO7[M+H]+の計算値 610.2566、実測値 610.2567
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(4’−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−クロロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C34H41ClNO7[M+H]+の計算値 610.2566、実測値 610.2567
実施例109
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3’−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3−クロロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C34H41ClNO7[M+H]+の計算値 610.2566、実測値 610.2565
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3’−クロロ−5−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3−クロロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C34H41ClNO7[M+H]+の計算値 610.2566、実測値 610.2565
実施例110
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’−メトキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3−メトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C35H44NO8[M+H]+の計算値 606.3062、実測値 606.3062
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’−メトキシ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3−メトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C35H44NO8[M+H]+の計算値 606.3062、実測値 606.3062
実施例111
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C34H40F2NO7[M+H]+の計算値 612.2768、実測値 612.2767
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−3’,5’−ジフルオロ−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び3,5−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C34H40F2NO7[M+H]+の計算値 612.2768、実測値 612.2767
実施例112
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−メチルフェニルボロン酸から出発して、調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C35H44NO7[M+H]+の計算値 590.3113、実測値 590.3117
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−メチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−メチルフェニルボロン酸から出発して、調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C35H44NO7[M+H]+の計算値 590.3113、実測値 590.3117
実施例113
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−エチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−エチルフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C36H46NO7[M+H]+の計算値 604.3269、実測値 604.3273
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(5−ジメチルカルバモイル−4’−エチル−ビフェニル−3−イルオキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び4−エチルフェニルボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C36H46NO7[M+H]+の計算値 604.3269、実測値 604.3273
実施例114
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−ピリジン−4−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及びピリジン−4−ボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C33H41N2O7[M+H]+の計算値 577.2909、実測値 577.2907
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[6−(3−ジメチルカルバモイル−5−ピリジン−4−イル−フェノキシ)−ヘキシル]−フェノキシ}−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及びピリジン−4−ボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度100%を示した。
HRMS C33H41N2O7[M+H]+の計算値 577.2909、実測値 577.2907
実施例115
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−ボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度93%を示した。
HRMS C36H44NO8[M+H]+の計算値 628.3062、実測値 618.3061
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{6−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ]−ヘキシル}−フェノキシ)−酪酸
標記化合物を、方法Fの工程3及び4に記載されている一般手順にしたがって、4−[3−[6−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−ヘキシル]−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル及び2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−ボロン酸から出発して調製した。LC/MSは、UV 214nMにより測定されたように純度93%を示した。
HRMS C36H44NO8[M+H]+の計算値 628.3062、実測値 618.3061
方法G
Ohira試薬を文献(Synlett. 1996, 521)に記載されているように調製した。
Ohira試薬を文献(Synlett. 1996, 521)に記載されているように調製した。
工程1: 4−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(6−オキソ−ヘキシル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル
4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(10.0g、21.2mmol)、ピリジンN−オキシド(10.06g、106mmol)、及び重炭酸ナトリウム(10.0g、119mmol)を、トルエン(100mL)中で激しく撹拌しながら、24時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、濾過した。次に濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、30% 酢酸エチル−ヘキサン類を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(7.0g、81%)を油状物として得た。
HRMS C23H34O6[M+]の計算値 406.2350、実測値 406.2355
4−[3−(6−ブロモ−ヘキシル)−2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(10.0g、21.2mmol)、ピリジンN−オキシド(10.06g、106mmol)、及び重炭酸ナトリウム(10.0g、119mmol)を、トルエン(100mL)中で激しく撹拌しながら、24時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、濾過した。次に濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、30% 酢酸エチル−ヘキサン類を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(7.0g、81%)を油状物として得た。
HRMS C23H34O6[M+]の計算値 406.2350、実測値 406.2355
工程2: 4−[3−ヘプタ−6−イニル−2−(2−メトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸メチルエステル
4−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(6−オキソ−ヘキシル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(7.0g、17.24mmol)の溶液に、MeOH(200mL)中の炭酸カリウム(7.14g、51.72mmol)の溶液を加え、得られた混合物を0℃に冷却した。次にMeOH(50mL)中のOhira試薬(参照:Synlett, 1996, 521中に引用されている)(6.3g、32.8mmol)をゆっくりと加えた。添加の最後に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次に反応物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、50% 酢酸エチル−ヘキサン類を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.6g、71%)を明黄色の油状物として得た。
HRMS C22H30O5[M+Na]+の計算値 397.1985、実測値 397.1985
4−[2−(2−エトキシカルボニル−エチル)−3−(6−オキソ−ヘキシル)−フェノキシ]−酪酸エチルエステル(7.0g、17.24mmol)の溶液に、MeOH(200mL)中の炭酸カリウム(7.14g、51.72mmol)の溶液を加え、得られた混合物を0℃に冷却した。次にMeOH(50mL)中のOhira試薬(参照:Synlett, 1996, 521中に引用されている)(6.3g、32.8mmol)をゆっくりと加えた。添加の最後に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次に反応物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、50% 酢酸エチル−ヘキサン類を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.6g、71%)を明黄色の油状物として得た。
HRMS C22H30O5[M+Na]+の計算値 397.1985、実測値 397.1985
工程3: 4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−3−ヘプタ−6−イニル−フェノキシ]−酪酸
EtOH(100mL)中の4−[3−ヘプタ−6−イニル−2−(2−メトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸メチルエステル(4.6g、12.39mmol)の溶液に、NaOH(4.96g、123.9mmol)及び水20mLを加えた。反応混合物を50℃で加熱し、この温度で5時間撹拌した。室温に冷ました後、10% HCl水溶液を加えた。次に溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の二塩基酸(4.0g、93%)を明黄色の油状物として得た。
HRMS C20H26O5[M+Na]+の計算値 369.1672、実測値 369.1673
EtOH(100mL)中の4−[3−ヘプタ−6−イニル−2−(2−メトキシカルボニル−エチル)−フェノキシ]−酪酸メチルエステル(4.6g、12.39mmol)の溶液に、NaOH(4.96g、123.9mmol)及び水20mLを加えた。反応混合物を50℃で加熱し、この温度で5時間撹拌した。室温に冷ました後、10% HCl水溶液を加えた。次に溶液を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の二塩基酸(4.0g、93%)を明黄色の油状物として得た。
HRMS C20H26O5[M+Na]+の計算値 369.1672、実測値 369.1673
工程4
(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
塩化チオニル100mL中の3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸(5.0g、15.3mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。次に得られた固体をCH2Cl2 100mLに溶解し、N−メチル−ピペラジン(2.5mL、22.9mmol)及びDIPEA(5.3mL、30.6mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗物質を、20% MeOH/EtOAcを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)330g)により精製して、(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン5g(80%)を白色の固体として得た。
HRMS C12H24N2OBrI[M+H]+の計算値 408.9407、実測値 408.9408
(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
塩化チオニル100mL中の3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸(5.0g、15.3mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。次に得られた固体をCH2Cl2 100mLに溶解し、N−メチル−ピペラジン(2.5mL、22.9mmol)及びDIPEA(5.3mL、30.6mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗物質を、20% MeOH/EtOAcを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)330g)により精製して、(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン5g(80%)を白色の固体として得た。
HRMS C12H24N2OBrI[M+H]+の計算値 408.9407、実測値 408.9408
3−ブロモ−5−ヨード−N,N−ジメチル−ベンズアミド
塩化チオニル100mL中の3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸(4.0g、12.2mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。次に得られた固体をCH2Cl2 80mLに溶解した。ジメチルアミン塩酸塩(1.5g、18.3mmol)及びDIPEA(4.3mL、24.5mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗物質を、50% ヘキサン類/EtOAcを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)330g)により精製して、3−ブロモ−5−ヨード−N,N−ジメチル−ベンズアミド3.8g(88%)を白色の固体として得た。
HRMS C9H9NOBrI[M+H]+の計算値 353.8985、実測値 353.8985
塩化チオニル100mL中の3−ブロモ−5−ヨード−安息香酸(4.0g、12.2mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。次に得られた固体をCH2Cl2 80mLに溶解した。ジメチルアミン塩酸塩(1.5g、18.3mmol)及びDIPEA(4.3mL、24.5mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗物質を、50% ヘキサン類/EtOAcを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)330g)により精製して、3−ブロモ−5−ヨード−N,N−ジメチル−ベンズアミド3.8g(88%)を白色の固体として得た。
HRMS C9H9NOBrI[M+H]+の計算値 353.8985、実測値 353.8985
工程5
4−[3[−{7−[3−ブロモ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−ヘプタ−6−イニル}−2−(2−カルボキシ−エチル)フェノキシ]酪酸]
THF(20mL)及びTEA(10mL)中の4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−3−ヘプタ−6−イニル−フェノキシ]−酪酸(381mg、1.1mmol)、(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(500mg、1.2mmol)、CuI(10mg、0.055mmol)の溶液に、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(39mg、0.055mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、TFA数滴を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc〜30% MeOH−EtOAcの勾配を溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)120g)により精製して、標記化合物(550mg、70%)を油状物として得た。
HRMS C32H39N2O6Br[M+H]+の計算値 627.2064、実測値 627.2069
4−[3[−{7−[3−ブロモ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−ヘプタ−6−イニル}−2−(2−カルボキシ−エチル)フェノキシ]酪酸]
THF(20mL)及びTEA(10mL)中の4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−3−ヘプタ−6−イニル−フェノキシ]−酪酸(381mg、1.1mmol)、(3−ブロモ−5−ヨード−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(500mg、1.2mmol)、CuI(10mg、0.055mmol)の溶液に、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(39mg、0.055mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、TFA数滴を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc〜30% MeOH−EtOAcの勾配を溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)120g)により精製して、標記化合物(550mg、70%)を油状物として得た。
HRMS C32H39N2O6Br[M+H]+の計算値 627.2064、実測値 627.2069
4−[3−[7−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
THF(10mL)及びTEA(10mL)中の4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−3−ヘプタ−6−イニル−フェノキシ]−酪酸(900mg、2.6mmol)、3−ブロモ−5−ヨード−N,N−ジメチル−ベンズアミド(1.0g、2.8mmol)、CuI(20mg、0.11mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(75mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を70℃で5時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、TFA数滴を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)120g)により精製して、標記化合物(980mg、65%)を油状物として得た。
HRMS C29H34NO6Br[M+H]+の計算値 572.1643、実測値 572.1641
THF(10mL)及びTEA(10mL)中の4−[2−(2−カルボキシ−エチル)−3−ヘプタ−6−イニル−フェノキシ]−酪酸(900mg、2.6mmol)、3−ブロモ−5−ヨード−N,N−ジメチル−ベンズアミド(1.0g、2.8mmol)、CuI(20mg、0.11mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(75mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を70℃で5時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、TFA数滴を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー(Isco(商標)120g)により精製して、標記化合物(980mg、65%)を油状物として得た。
HRMS C29H34NO6Br[M+H]+の計算値 572.1643、実測値 572.1641
実施例116
4−[3−{7−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ヘプタ−6−イニル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3[−{7−[3−ブロモ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−ヘプタ−6−イニル}−2−(2−カルボキシ−エチル)フェノキシ]酪酸](60mg、0.096mmol)の溶液に、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(32mg、0.19mmol)、炭酸カリウム(53mg、0.38mmol)及びPd(PPh3)4(6mg、0.0048mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。収率:65%
HRMS C39H44N2O8[M+H]+の計算値 669.3171、実測値 669.3167
4−[3−{7−[3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−ヘプタ−6−イニル}−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3[−{7−[3−ブロモ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−ヘプタ−6−イニル}−2−(2−カルボキシ−エチル)フェノキシ]酪酸](60mg、0.096mmol)の溶液に、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(32mg、0.19mmol)、炭酸カリウム(53mg、0.38mmol)及びPd(PPh3)4(6mg、0.0048mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。収率:65%
HRMS C39H44N2O8[M+H]+の計算値 669.3171、実測値 669.3167
実施例117
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イル]−ヘプタ−6−イニル}−フェノキシ)−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3[−{7−[3−ブロモ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−ヘプタ−6−イニル}−2−(2−カルボキシ−エチル)フェノキシ]酪酸](60mg、0.096mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(25mg、0.19mmol)、炭酸カリウム(53mg、0.38mmol)及びPd(PPh3)4(6mg、0.0048mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。収率:33%
HRMS C38H44N2O6[M+H]+の計算値 625.3271、実測値 625.3275
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イル]−ヘプタ−6−イニル}−フェノキシ)−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3[−{7−[3−ブロモ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]−ヘプタ−6−イニル}−2−(2−カルボキシ−エチル)フェノキシ]酪酸](60mg、0.096mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(25mg、0.19mmol)、炭酸カリウム(53mg、0.38mmol)及びPd(PPh3)4(6mg、0.0048mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。収率:33%
HRMS C38H44N2O6[M+H]+の計算値 625.3271、実測値 625.3275
実施例118
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イル]−ヘプチル}−フェノキシ)−酪酸
MeOH(4mL)中の4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イル]−ヘプタ−6−イニル}−フェノキシ)−酪酸(20mg、0.032mmol)の溶液に、10% Pd/C(2mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で室温にて4時間撹拌した。得られた懸濁液を、Celite(商標)を通して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。収率:90%
HRMS C38H48N2O6[M+H]+の計算値 629.3585、実測値 629.3587
4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イル]−ヘプチル}−フェノキシ)−酪酸
MeOH(4mL)中の4−(2−(2−カルボキシ−エチル)−3−{7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−イル]−ヘプタ−6−イニル}−フェノキシ)−酪酸(20mg、0.032mmol)の溶液に、10% Pd/C(2mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で室温にて4時間撹拌した。得られた懸濁液を、Celite(商標)を通して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。収率:90%
HRMS C38H48N2O6[M+H]+の計算値 629.3585、実測値 629.3587
実施例119
4−[3−[7−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3−[7−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(100mg、0.17mmol)の溶液に、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(58mg、0.35mmol)、炭酸カリウム(100mg、0.7mmol)及びPd(PPh3)4(5mg、0.004mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。HRMS C36H39NO8[M+H]+の計算値 614.2749、実測値 614.2748
4−[3−[7−(3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3−[7−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(100mg、0.17mmol)の溶液に、3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸(58mg、0.35mmol)、炭酸カリウム(100mg、0.7mmol)及びPd(PPh3)4(5mg、0.004mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。HRMS C36H39NO8[M+H]+の計算値 614.2749、実測値 614.2748
実施例120
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−3−イル)−ヘプタ−6−イニル]−フェノキシ}−酪酸
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−3−イル)−ヘプタ−6−イニル]−フェノキシ}−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3−[7−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(100mg、0.17mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(50mg、0.35mmol)、炭酸カリウム(100mg、0.7mmol)及びPd(PPh3)4(5mg、0.004mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。
HRMS C35H39NO6[M+Na]+の計算値 592.2669、実測値 592.2670
HRMS C35H39NO6[M+Na]+の計算値 592.2669、実測値 592.2670
実施例121
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−ヘプタ−6−イニル]−フェノキシ}−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3−[7−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(80mg、0.14mmol)の溶液に、3−フルオロフェニルボロン酸(39mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.56mmol)及びPd(PPh3)4(3mg、0.0028mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。
HRMS C35H38NO6F[M+Na]+の計算値 610.2575、実測値 610.2571
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−3’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−ヘプタ−6−イニル]−フェノキシ}−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3−[7−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(80mg、0.14mmol)の溶液に、3−フルオロフェニルボロン酸(39mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.56mmol)及びPd(PPh3)4(3mg、0.0028mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。
HRMS C35H38NO6F[M+Na]+の計算値 610.2575、実測値 610.2571
実施例122
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−4’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−ヘプタ−6−イニル]−フェノキシ}−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3−[7−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(80mg、0.14mmol)の溶液に、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(38mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.56mmol)及びPd(PPh3)4(3mg、0.0028mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。
HRMS C35H39NO7[M+H]+の計算値 586.2800、実測値 586.2801
4−{2−(2−カルボキシ−エチル)−3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−4’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イル)−ヘプタ−6−イニル]−フェノキシ}−酪酸
EtOH(4mL)/H2O(1mL)中の4−[3−[7−(3−ブロモ−5−ジメチルカルバモイル−フェニル)−ヘプタ−6−イニル]−2−(2−カルボキシ−エチル)−フェノキシ]−酪酸(80mg、0.14mmol)の溶液に、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(38mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(77mg、0.56mmol)及びPd(PPh3)4(3mg、0.0028mmol)を加えた。混合物を78℃で5時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター0.45μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル/水の勾配を使用する分取HPLCにより精製した。
HRMS C35H39NO7[M+H]+の計算値 586.2800、実測値 586.2801
実施例123
LTB4活性の阻害に関する化合物のアッセイ
LTB4活性の阻害に関する化合物のアッセイ
LTB4アンタゴニストアッセイのためのCa2+流出アッセイ
細胞培養条件:
BLT1及びBLT2受容体を内生的に発現するヒト白血病HL−60細胞を、20%ウシ胎子血清、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを補足したRPMI−1640培地で培養した。
BLT1及びBLT2受容体を内生的に発現するヒト白血病HL−60細胞を、20%ウシ胎子血清、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを補足したRPMI−1640培地で培養した。
72時間後に、ViaCount試薬を用いて実験細胞をカウントし、遠心分離して、1μMレチノイン酸(Sigma)を含む完全増殖培地で2.0×105個/mL密度に再懸濁させた。
染色液添加及びアッセイ:
実験日に、バイアル1本の内容物(Express Kit)を、20mM HEPES及び5mMプロベネシッドを含有するHank's Balanced Salt Solution 500mLに溶解することにより、ローディングバッファ(Calcium-3 Assay Kit、Molecular Devices)を調製した。同量のローディングバッファを、交換バッファ(20mM HEPES、0.05%BSA及び5mMプロベネシッドを含有するHank's Balanced Salt Solution)と混合した。レチノイン酸を導入したHL−60細胞を、ViaCount試薬を用いてカウントし、遠心分離して、ローディングバッファ/交換バッファで2.0×106個/mL密度に再懸濁させ、384穴黒色/透明マイクロプレート(Falcon)(25μL/ウェル)に分配して、37℃/5%CO2インキュベータに1時間入れた。
実験日に、バイアル1本の内容物(Express Kit)を、20mM HEPES及び5mMプロベネシッドを含有するHank's Balanced Salt Solution 500mLに溶解することにより、ローディングバッファ(Calcium-3 Assay Kit、Molecular Devices)を調製した。同量のローディングバッファを、交換バッファ(20mM HEPES、0.05%BSA及び5mMプロベネシッドを含有するHank's Balanced Salt Solution)と混合した。レチノイン酸を導入したHL−60細胞を、ViaCount試薬を用いてカウントし、遠心分離して、ローディングバッファ/交換バッファで2.0×106個/mL密度に再懸濁させ、384穴黒色/透明マイクロプレート(Falcon)(25μL/ウェル)に分配して、37℃/5%CO2インキュベータに1時間入れた。
インキュベーションの際、試験化合物は、HBSS/20mM HEPES/0.05%BSAで所望の濃度の6倍に調製し、LTB4(Biomol)は、HBSS/20mM HEPES/0.5%BSA緩衝液で2.2倍の濃度に調製した。
インキュベーションの後、細胞プレートと化合物プレートの両方を、FLIPRに移動させて、希釈した化合物5μLをFLIPRにより細胞プレートに移した。その後、プレートを室温で30分間インキュベートした。30分間インキュベートした後、プレートをFLIPRに戻して、2.2倍LTB4 25μLを細胞プレートに添加した。アッセイの際に、細胞プレートの384ウェル全てで同時に、そして1.5秒毎に蛍光読み取りを実施した。安定した基底値を得るために読み取りを5回行い、その後、試料25μL(LTB4)を、細胞プレートの各ウェルに迅速に、そして同時に添加した。試料添加前、添加時及び添加後に経過時間の合計100秒間、蛍光を連続してモニタリングした。アゴニスト添加後の各ウェルでの応答(ピーク蛍光の上昇)を、測定した。リガンド刺激の前に、各ウェルの初期蛍光読み取りを、そのウェルのデータのゼロ基底値として用いた。応答は、中性対照(neutral control)(中性対照:試験化合物を含まないバッファ+DSMOを受けたウェル)に対する阻害率%として表した。多数の代表的化合物のアッセイ結果を、以下に表す。
本発明の特定の実施態様の変更が可能であり、それも添付の特許請求の範囲に含まれるため、本発明が上記の発明の特定の実施態様に限定されないことを、理解すべきである。
Claims (16)
- 式(I):
(式中、
R1は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;
R2及びR3は、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,4]オキサジンであるか、あるいは
R2とR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)、オキソもしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており;
Xは、O又はCであり;そして
「a」は、単結合又はアルキニル結合である)
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩。 - R1が、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり;そして
R2及びR3が、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン
である、請求項1記載の化合物。 - R1が、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり;そして
R2とR3が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項1記載の化合物。 - R1が、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり;そして
R2及びR3が、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン
である、請求項1記載の化合物。 - R1が、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり;そして
R2とR3が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項1記載の化合物。 - R1が、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;そして
R2及びR3が、互いに独立して:
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−C(O)−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはO−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているCH2−ベンゾフラン
である、請求項1記載の化合物。 - R1が、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[b][1,4]ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ[1,4]オキサジンであり;そして
R2とR3が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりN、O又はSから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、C(=O)もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項1記載の化合物。 - Xが、Oである、請求項1記載の化合物。
- Xが、Cである、請求項1記載の化合物。
- 「a」が、単結合である、請求項1記載の化合物。
- R1が、チオフェン、ベンゾ[1,3]ジオキソール又はジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンである、請求項1記載の化合物。
- R2及びR3が、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項1記載の化合物。
- R2及びR3から形成されたヘテロシクロアルキル環が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、[1,4]ジアゼパン、1−メチル−[1,4]ジアゼパン又は1−メチルピペラジンである、請求項1記載の化合物。
- 重度の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 治療上有効な量の請求項1記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
- 本明細書の上記の発明。
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