JP2011506525A

JP2011506525A - ロイコトリエンｂ４阻害剤

Info

Publication number: JP2011506525A
Application number: JP2010538571A
Authority: JP
Inventors: ドミニク，ロミヤー; グッドナウ，ロバート・アラン・ジュニア; コヴァルチク，アニエシュカ; チャオ，チ; シドゥリ，アチュサラオ; ティリー，ジェファーソン・ライト
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-12-17
Filing date: 2008-12-09
Publication date: 2011-03-03
Also published as: CN101903369A; CA2707990A1; EP2234995A1; US20090253684A1; US7989454B2; WO2009077385A1

Abstract

式（Ｉ）（式中、置換基は、本明細書に開示されたものである）で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩が、本明細書において提供される。これらの化合物及びそれらを含む医薬組成物は、例えば、ＣＯＰＤなどの疾患の処置に有用である。

Description

本発明は、式Ｉ：

で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、それを含む医薬調製剤、及び医薬を製造するためのその使用に関する。

以下に特記又は引用される文書は全て、本明細書に参考として明確に援用されている。

ＬＴＢ_４は、５−リポキシゲナーゼシグナル伝達経路を介してアラキドン酸から誘導される強力な炎症促進性脂質メディエータである。ＬＴＢ_４は、多数の細胞型（例えば、好中球、単球、マクロファージ、ケラチノサイト、リンパ球及び肥満細胞）により産生される。それは、化学誘引物質として、そして好中球の活性化剤として作用する。ＬＴＢ_４が、Ｇタンパク質結合受容体ＢＬＴ−１及びＢＬＴ−２のアゴニズムを介して作用を発揮することが示された（Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 69, 2003, 123-13）。

ＬＴＢ_４は、急性及び慢性炎症疾患の重要なメディエータであると考えられている。重度の喘息及びＣＯＰＤ患者の肺で、高レベルのＬＴＢ_４が検出された。つまり、ＬＴＢ_４並びにＢＬＴ−１及び−２の作用の効果的阻害剤が、炎症状態（例えば、喘息及びＣＯＰＤ）の処置のための効果的治療を提供すると期待される。

ＣＯＰＤなどの疾患の処置への効能を有するＬＴＢ_４阻害剤が、当該技術分野で必要とされている。

本発明は、ＬＴＢ_４の阻害剤に関連する。好ましくは本発明は、式Ｉ：

で示される医薬化合物及び薬学的に許容しうるその塩、並びに医薬組成物を提供する。これらの化合物は、ロイコトリエンＢ_４（ＬＴＢ_４）（ＢＬＴ−１及びＢＬＴ−２受容体に結合する炎症促進性脂質メディエータ）の相互作用の阻害剤として有用であり、結果として過剰な炎症反応（例えば、重度の喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））を有する疾患状態を改善させる。

好ましい実施態様において、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，４］オキサジンであるか、あるいは
Ｒ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており；
Ｘは、Ｏ又はＣであり；そして
ａは、単結合又はアルキニル結合である）
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩が提供される。

別の実施態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物が提供される。

更なる実施態様において、本発明は、重度の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用を提供する。

本明細書で用いられる専門用語が、特定の実施態様を記載する目的のものであり、限定するものではないことを理解すべきである。更に、本明細書に記載されたものと類似又は同一の任意の方法、装置及び材料を、本発明の実務又は試験で用いることができるが、好ましい方法、装置及び材料を、ここに記載する。

本明細書で用いられる、単独、又は他の基と組合わせた用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１〜１０個、最も好ましくは炭素原子が１〜６個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。

用語「シクロアルキル」は、炭素原子が３〜７個、好ましくは３〜６個の一価炭素環基を指す。この用語は、更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基を例とする。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、場合により、置換基１、２、３又は４個により置換されていてもよく、各置換基は、他に断りがなければ、独立して、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はアミノである。シクロアルキル部分の例としては、非限定的に、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルなど、又は本明細書に具体的に例示されたものが挙げられる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、環状アルキル環を表し、その炭素環原子の１、２又は３個は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）により置換されている。ヘテロシクロアルキル基の例としては、非限定的に、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ジアゼパンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、又は置換されていてもよい。

単独、又は他の基と組合わせた用語「低級アルキル」は、炭素原子が１〜６個、好ましくは炭素原子が１〜４個の分枝鎖又は直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基を例とする。

用語「アリール」は、芳香族一価単環式又は多環式炭素環基、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを指す。

単独、又は他の基と組合わせた用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される環ヘテロ原子を１、２、又は３個含み、残りの環原子がＣである芳香族環を少なくとも１個有する、環原子５〜１２個の単環又は二環基を意味する。ヘテロアリール基の環炭素原子１又は２個は、カルボニル基により置換されていてもよい。上記のヘテロアリール基は、独立して、置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、アミノＣ_１〜６アルキル、一置換又は二置換アミノＣ_１〜６アルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルバモイル、一置換又は二置換アミノ、アミノカルボニル、一置換又は二置換アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルコキシ、一置換又は二置換アミノカルボニルＣ_１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、アリールＣ_１〜６アルコキシ、ヘテロアリールＣ_１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルＣ_１〜６アルコキシ、カルバモイルＣ_１〜６アルコキシ及びカルボキシルＣ_１〜６アルコキシ、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノ、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノＣ_１〜６アルキル、ジ−Ｃ_１〜６アルキル置換アミノＣ_１〜６アルキル、ニトロ、カルバモイル、一置換又は二置換アミノカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル及びシアノ）１、２、又は３個、好ましくは１又は２個により置換されていてもよい。より具体的には用語ヘテロアリールは、非限定的に、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びその誘導体が挙げられる。最も好ましくはヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピリジル又はピロリルを指す。

アルキル及びアリール基は、置換されていても、又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば、置換基が１〜３個、好ましくは置換基が１個存在する。置換基は、例えば、炭素含有基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えば、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アルールオキシカルボニルアミノ（arloxycarbonylamino）、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えば、チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；並びにヘテロ原子を１個以上、好ましくは１個含む複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を包含してもよい。

低級アルキル基は、置換されていても、又は非置換であってもよく、好ましくは非置換であってもよい。置換されている場合、一般に、例えば、置換基が１〜３個、好ましくは置換基が１個存在する。

本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えばアルキル基１個以上により、置換されていてもよい。

本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基、より好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。

式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を１個以上有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分離、不斉合成、又は不斉クロマトグラフィー（asymmetric chromatography）（キラル吸着剤又は溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）で示される化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機酸及び塩基をはじめとする、薬学的に許容しうる非毒性の酸と塩基から製造してもよい。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩が挙げられる。

本発明の方法の実践において、本発明の化合物のいずれか１種もしくは本発明の化合物のいずれかの組合わせ、又は薬学的に許容しうるその塩の有効量を、通常の許容できる、当該技術分野で公知の方法の単独又は組合わせのいずれかにより投与する。つまり、該化合物又は組成物を経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗液による）、経皮（例えば皮膚へのエレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾルによる）で、そして錠剤及び懸濁液などの固体、液体、又は気体用量の形態で投与することができる。随意に、連続療法により一つの単位用量形態で、又は単回投与療法により、投与を実施することができる。治療組成物は、親油性塩（例えば、パモ酸）と混合したオイルエマルジョンもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。

本明細書の組成物の製造に有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってもよく、つまり該組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティング又は他の保護配合剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−タンパク質賦形剤中に封入されている）、徐放性配合剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルなどの形態であってもよい。担体は、石油、動物、野菜、又は合成の供給源のもの（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）をはじめとする様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に注射可能な溶液用（血液と等張の場合）の好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の配合剤は、有効成分の滅菌水溶液を含んでおり、それは固体有効成分を水に溶解して水溶液を生成させ、溶液を滅菌することにより製造される。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。該組成物に、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液などを与えてもよい。適切な医薬担体及びその配合剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれの例でも、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有することで、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造することになる。

本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の手法、対象の年齢及び体重、並びに処置される対象の病状に依存し、最終的には担当の医師又は獣医により決定される。担当の医師又は獣医により決定される活性化合物のそのような量を、本明細書及び特許請求の範囲では「治療上有効な量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には約１〜約１０００mg/日の範囲内である。好ましくは治療上有効な量は、約１〜約５００mg/日の量である。

本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を提供することができ、それがインビボで親化合物に戻りうることは理解されよう。インビボで一般式Ｉで示される親化合物を製造することができる、生理学的に許容しえて代謝的に変化し易い誘導体も、本発明の範囲に含まれる。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，４］オキサジンであるか、あるいは
Ｒ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）、オキソもしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており；
Ｘは、Ｏ又はＣであり；そして
「ａ」は、単結合又はアルキニル結合である）
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩を提供する。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^１は、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフラン、
である。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^１は、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり；そして
Ｒ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^１は、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフランである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^１は、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール（最も好ましくは、フラニル、チエニル、ピリジル又はピロリル）であり；そして
Ｒ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^１は、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフランである。

式Ｉの特定に実施態様において、Ｒ^１は、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；そして
Ｒ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、Ｏである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、Ｃである。

式Ｉの特定の実施態様において、「ａ」は、単結合である。

式Ｉの別の実施態様において、Ｒ^１は、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ［１，３］ジオキソール又はジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^１は、チオフェン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又はジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである。

式Ｉの別の実施態様において、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２及びＲ^３から形成されたヘテロシクロアルキル環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、［１，４］ジアゼパン、１−メチル−［１，４］ジアゼパン又は１−メチルピペラジンである。

式Ｉの別の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、「ａ」は、単結合であり、Ｒ^１は、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ［１，３］ジオキソール又はジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンであり、そしてＲ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又はＲ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、［１，４］ジアゼパンを形成している。

式Ｉの更なる実施態様において、Ｘは、Ｏであり、「ａ」は、単結合であり、Ｒ^１は、フェニル、チオフェニル又はベンゾ［１，３］ジオキソールであり、そしてＲ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又はＲ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、［１，４］ジアゼパンを形成している。

好ましくは本発明は、
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロプロピルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−カルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロブチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（エチル−メチル−カルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’−フルオロ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸、
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸、
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸、
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸又は
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
から選択される化合物を提供する。

本発明の化合物は、任意の従来の手段で製造することができる。これらの化合物を合成する適切な方法を、実施例に示す。一般に式Ｉで示される化合物は、下記のスキームにより製造することができる。これらの反応の出発原料の供給源も記載する。

本発明に含まれる化合物は、以下のスキーム１に示された一般的合成手法により合成することができる。１の合成は、第一級ハロゲン化物又はメシラートによるフェノールのアルキル化で用いられる標準的条件下で、３である４−［２−（２−カルボキシエチル）−３−（６−Ｅ−ヘキシル）フェノキシ］酪酸（Ｒ_０が、低級アルキルの場合、ジエステルとして保護され、好ましくはジエチルエステルとして保護されており（Ｒ_０＝エチル）、そしてＥは、脱離基、例えば、ハロゲン又はメシラートである）を、フラグメント２（ここで、Ｄは、求核性物質、例えば、ヒドロキシル基である）と縮合させることにより実施してもよい。記号Ａ及びＢで表される官能基は、一緒に、又は独立して、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、ニトロ、及びアミノであってもよく、そして一緒に、又は独立して、本発明に記載された化学により３にカップリングする前又は後に、アリール及びアミド官能基に転換することができる。Ｘは、酸素又は炭素であってもよい。「ａ」で示される結合は、酸素−炭素単結合（ここで、Ｘは、酸素である）又は炭素−炭素単結合（ここで、Ｘは、炭素である）又は炭素−炭素三重結合（ここで、Ｘは、炭素である）のいずれかを表す。

Ｅ＝Ｂｒであり、そしてＲ_０＝Ｅｔである、３の合成は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1994, 4, 2883-8に記載された。Ｅ＝Ｂｒであり、そしてＲ_０＝Ｅｔである、３の合成を、以下のスキーム２及び３にも示す。

スキーム２において、２，３−ジメチルフェノール４を、非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中、塩基、好ましくは水素化リチウムの存在下で、４−ブロモ酪酸エステル５と反応させて、ジメチル中間体６を得る。その後、６の２位にあるより反応性の高いメチル基を、混合溶媒系、好ましくは水とアセトニトリル中、酸化条件（例えば、硫酸銅（II）五水和物及び過硫酸カリウム）を利用して、対応するアルデヒド７に選択的に酸化する。プロトン性溶媒、好ましくはエタノール中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で、改変Horner-Emmons縮合条件により、２個の炭素鎖エステル部分を、アルデヒド７及びトリエチルホスホノアセタート（８）から選択的に導入することができる。その後、非プロトン性溶媒（例えば、四塩化炭素又はクロロベンゼン又はベンゼン）中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて、９のベンジル位臭素化を実施する。モノ−保護ペンタン−１，５−ジオールを任意に適切な酸化条件（例えば、Swern酸化又はTEMPO酸化（当業者に周知の反応））を用いて酸化することにより、ヒドロキシ保護されている５−炭素鎖アルデヒド１２を得ることができる。１１及び１２上の保護基は、第一級アルコールの任意の適切な保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基）であってもよい。保護基の使用及び除去は、文献に詳細に示されている。主な参考文献として、P. G. M. Wuts and T. W. GreeneによるGreen's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 2007を参照されたい。

スキーム３に示されるとおり、最初、アセトニトリル中の臭化ベンジル１０及びトリフェニルホスフィンからWittig塩をIn situで生成させ、その後、得られたWittig塩を、１，２−エポキシブタン中で保護されているアルデヒド１２と反応させて、オレフィン中間体１３をシス：トランス比〜１：３で得ることにより、ワンポットWittig縮合反応を実施する。例えば、保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基である場合にはフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、保護基を除去し、二重結合を水素化し、そしてヒドロキシル基を臭化物へ変換することにより、シス化合物とトランス化合物の混合物を、対応する臭化アルキル中間体１６に変換することができる。これらの変換は、日常的であり、当業者に周知である。

メトキシドを用いたニトロ基の求核置換により、市販の３，５−ジニトロ安息香酸（１７）を３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（１８）に変換することができる（Aust. J. Chem. 1981, 34, 1319-24に記載）。次に、触媒水素化又は当業者に公知の他の方法により、中間体１８のニトロ基をアミノ基に還元して、中間体１９を得ることができる。水素ガスを用いた触媒水素化は、通常、一気圧以上の水素を用い、室温又は高温で、Parr装置又はH-Cube（商標）のいずれか一方で、炭素に吸収させたパラジウム触媒（５％〜１０％のｐｄ含量変動）により、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中で実施する。他の触媒（例えば、酸化白金又はロジウム、白金もしくはニッケルを含む触媒）を用いることができる。あるいはその還元は、酸性媒体（例えば、水性塩酸）中で金属（例えば、鉄又はスズ）を用いて実施することができる。化合物１９のジアゾ化と、次のSandmeyer反応により、重要なシントン２０が生成する。第一級アミンを、強酸（例えば、水性塩酸及び臭化水素酸）中で亜硝酸ナトリウムと反応させるか、又は有機溶媒中で亜硝酸アルキル（例えば、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソアミルなど）と反応させることにより、ジアゾニウム塩を製造することができる。次に、ジアゾニウム（Ｎ_２ ^＋）基を求核物質（例えば、塩化物、ヨウ化物、臭化物又はシアン化物）と置換させると、工程が完了する。多くのSandmeyer反応は銅（Ｉ）触媒下で実施されるが、ヨウ化カリウムを用いたSandmeyer反応は、触媒の存在を必要としない。安息香酸２０のアミド化は、当業者に周知の方法を用いて実施することができる。例えば、好ましくはカルボン酸を約８０℃の温度で塩素化剤（例えば、塩化チオニル）で処理し、続いて第一級又は第二級アミン（２１）で処理して、カルボン酸を対応する塩化アシルに変換することにより、転換を遂行する。あるいは、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）及びカップリング試薬（その多くの例は、ペプチド化学で周知である）の存在下で、活性化されたエステルを多様な構造のアミン又は対応する酸付加塩（例えば、塩酸塩）と反応させることにより、ベンゾアミド（２２）を製造することができる。反応は、不活性溶媒（例えば、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、室温で実施する。メチルフェニルエーテル２２の、ヒドロキシルベンゾアミド中間体２３への転換は、当業者に周知の方法を利用して実施することができる。例えば、ベンゾアミド２２を約−７８℃の温度で三臭化ホウ素と反応させることにより、転換を遂行することができる。あるいは、メチルフェニルエーテル２２を、還流アセトニトリル中でヨウ化ナトリウム及び塩化トリメチルシリルと反応させることにより、脱メチル化することができる。還流アセトン中、又はアセトンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物中で、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、約７５℃の温度で、フェノール２３と臭化アルキル中間体１６のカップリング反応を遂行することができる。式２４で示されるエステルを加水分解し、その後、中間体２５でSuzuki反応を実施することにより、構造２７の化合物を製造することができる。化合物２４を、適切な溶媒（例えば、アルコールと水との混合物又はテトラヒドロフランと水との混合物）中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム）の複数の均等物で処理することにより、エステル加水分解を従来通り実施することができる。その反応は、０℃〜７０℃の温度範囲で実施することができる。幾つかの例では、７０℃の１，２−ジクロロメタン中で水酸化トリメチルスズを用いることにより、エステル加水分解のためのより穏やかな方法を利用することができる（Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1378-82）。Suzuki型アリール−アリールカップリング反応を、ハロゲン化物２５とアリールボロン酸（２６）の間で実施して、式２７で示される化合物を製造させる。この方法の条件は、A. SuzukiによりModern Arene Chemistry 2002, 53-106の表題「The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry」の文献でレビューされた多くの刊行物に開示されている。この反応を実施する際は、Suzuki反応で従来用いられる任意の条件を利用することができる。一般にSuzukiカップリング反応は、この反応で従来用いられる任意の有機溶媒及び無機弱塩基を用いて、遷移金属触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下で実施される。とりわけ好ましい有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。従来用いられる任意の極性非プロトン性溶媒を、本発明の化合物の製造で用いることができる。適切な溶媒は、慣用され、特に高沸点の溶媒（例えば、ジメトキシエタン）である。無機弱塩基は、炭酸塩又は重炭酸塩（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）又はリン酸塩（例えば、リン酸カリウム）であってもよい。パラジウムの供給源は、パラジウム（０）錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））又はin situで還元されてパラジウム（０）を与えることができる化合物（例えば、酢酸パラジウム（II）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）であってもよく、その反応は、場合により触媒量のホスフィンリガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィン）の存在下で実施することができる。その反応は、室温〜約１００℃の温度で、好ましくは従来の加熱を利用するならば約９０℃で、実施する。その反応は、マイクロ波照射により実施することもでき、その場合、通常はより高温（例えば、１６０℃）で短時間（従来の加熱の数時間に対して２０分間）実施する。

市販の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２８）を、還流アセトン中、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下で、臭化ベンジル（又は他の任意の置換臭化ベンジル）でアルキル化することができる。典型的には、モノベンジル化化合物（２９）がこの目的で有用であるが、その反応ではモノベンジル化化合物とジベンジル化化合物の混合物が生成し、これらの化合物は、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（当業者に周知の精製）により容易に分離可能である。あるいは、臭化ベンジルによる３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２８）のジアルキル化から出発する二段階工程で、ジベンジルエーテルを製造し、続いて選択的モノ脱ベンジル化（monodebenzylation）に供することにより（好ましくは酢酸中で１０％Ｐｄ／Ｃで、触媒水素化を利用）、モノベンジル化化合物（２９）を製造することができる。この方法は、Synthetic Communications, 1995, 25, 2327-2335の文献に記載された。当業者に周知の方法を利用して、フェノール２９をアリールトリフラート３０に変換することができる。例えば、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、約０℃の温度で、フェノール２９とトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、転換を遂行することができる。アリールトリフラートを製造する別の方法は、Ｎ−フェニルトリフリミドを用いることである（Tetrahedron Letters, 1973, 14, 4607-4610に記載）。この反応は、マイクロ波照射により実施することもできる（Organic Letters 2002, Vol. 2, No. 7, 1231-1233に記載）。ボロン酸又はボロン酸エステルを用いたSuzukiカップリング反応と、続くエチルエステル官能基の加水分解により、安息香酸３１を対応する安息香酸メチル３０から製造することができる（Suzukiカップリング反応及びエステル加水分解の一般的方法は、方法Ａに記載される）。中間体３１のアミド化（アミド化の一般的方法は、方法Ａに記載される）と、続く脱ベンジル化により、フェノール３２を得る。溶媒（例えば、メタノール、酢酸エチル又はテトラヒドロフラン）中、炭素に吸収させたパラジウム触媒を用い、水素ガスでの触媒水素化により、脱ベンジル化を実施する。ベンジル基を除去する別の方法は、T. Greene and P. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版、John Wiley & Sons, Inc. pp.266-269に記載されている。還流アセトン中、又はアセトンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物中で、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、約７５℃の温度で、フェノール３２と臭化アルキル中間体１６とのカップリング反応を遂行することができる。次に、エステル官能基を加水分解すると、構造３３の化合物が得られる。

方法Ｃ（スキーム６）は、アミド化ステップの前に中間体１６の取込みを行わせる、方法Ｂ（スキーム５）の変法である。それには、独立してエチルエステル官能基を保護しうる保護基で、安息香酸部分を一次的に保護する必要がある。例えば、tert−ブチルエステルは、酸性条件で保護してもよく、エチルエステルの官能性に影響を及ぼさないため、用いることができる。tert−ブチルエステルは、当業者に周知の方法を用いて製造及び開裂することができる。例えば、トルエン中、約８５℃の温度で、カルボン酸とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタールとを反応させることにより、tert−ブチルエステルを形成させることができ、tert−ブチルエステルの脱保護は、ジクロロメタン中、室温で、トリフルオロ酢酸で処理することにより実施することができる。tert−ブチルエステルの別の製造及び開裂方法は、T. Greene and P. Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版、John Wiley & Sons, Inc. pp.404-408に記載されている。

方法Ｄ（スキーム７）の有用性は、中間体３０と同等の合成性がある安息香酸３８を合成させることにある。市販の３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（３７）を触媒量の酸化銅の存在下、約１００℃の温度で、水性水酸化ナトリウムと反応させることにより、安息香酸３８を製造することができる（Organic Process Research & Development 2002, 6, 591-596に記載）。式２７で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法Ａ、Ｂ、及びＣに記載された。

方法Ｅ（スキーム８）は、二段階、つまりSuzukiカップリング反応及びアミド化を逆にした、方法Ｄ（スキーム７）の変法である。方法Ｄでは、Suzukiカップリング反応で、反応系列のアミド化反応を進めるが、方法Ｄでは、アミド化をSuzukiカップリング反応の前に実施する。式２７で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに記載された。

方法Ｆ（スキーム９）は、方法Ｄ（スキーム７）の変法である。安息香酸の官能性をtert−ブチルエステルで一時的に保護せずに、アミドを安息香酸３８から直接形成させる。式４２で示される化合物を製造する残りのステップは全て、これまで方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに記載された。

アルキン中間体４５への合成経路を、スキーム１０ａに示す。臭化物１６の、アルデヒド４３への変換は、ピリジン−Ｎ−酸化物及び重炭酸ナトリウムを用いて遂行することができる（J. Org. Chem. 1970, 35, 244）。他の方法は、臭化アルキルの、アルデヒドへの変換に成功した文献に見出され、ＡｇＢＦ_４−ＤＭＳＯ（Synthesis 2004, 271）；トリメチルアミン−Ｎ−オキシドＤＭＳＯ（Tetrahedron Lett., 1990, 31, 4825）；ＤＭＳＯ−ＫＩ−ＮａＣＯ_３（Carbohydrate. Res. 2001, 330, 295）が使用されている。その後、Ohira試薬４４（Synth. Commun., 1989, 19, 561）及び炭酸カリウムを用いて、アルデヒド４３をアルキン４５に転換することができる。反応時に、エステル交換を起こしてエチルエステルをメチルエステルに変換することができ、それをその後、次の段階で開裂して遊離二酸を生成させることができる。

市販の３−ブロモ−５−ヨード安息香酸３７から、当業者に周知の方法を利用して、好ましくは塩化チオニルで処理して安息香酸３７を対応する塩化ベンゾイルに変換し、続いて適切なアミンと反応させることにより、ベンゾアミド４６を製造することができる。Sonogashira反応（Chem. Rev. 2007, 107, 874-922）を用いれば、化合物４６の選択的モノアルキニル化を容易に実施することができる。反応性の一般的序列として、Sonogashira反応条件下では臭化アリールよりもヨウ化アリールがかなり上回ることが確証されている。Sonogashira反応は、様々な官能基との広い適合性が実証された極性基（例えば、アミド及び酸）の存在下で遂行される。中間体４７を、Suzukiカップリング反応を介して様々なアリール基により更に誘導体化して、当業者に周知の方法を用いて、好ましくは溶媒（例えば、メタノール又はテトラヒドロフラン）中、一気圧以上の水素を用い、室温又は高温で、Parr装置又はH-Cube（商標）のいずれか一方で、炭素に吸収させたパラジウム触媒を用いて、水素ガスで触媒水素化することにより、飽和された類似体４８に還元することができる。

本発明の化合物の製造に有用な置換フェニルボロン酸（５０、Ｒ＝Ｈ）及びボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（５０、Ｒ＝−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）_２−）は、市販される場合があるか、又は有機合成の分野で周知の反応により製造することができる。ハロゲン化アリール（４９）を有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理し、続いてボロントリイソプロポキシド、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランで処理し、続いて当業者に周知の酸性仕上げにより、アリールボロン酸及びアリールボロン酸エステルを形成させる。

この手順で用いられる市販のボロン酸を、以下に列挙する。The Available Chemicals Database（ＡＣＤ）には、７００種を超える市販のアリールボロン酸の利用可能性が示されている。本発明の化合物の製造に有用な幾つかのボロン酸を、以下に列挙する。

本発明の方法の実践において、本発明の化合物のいずれか１種もしくは本発明の化合物のいずれかの組合わせ、又は薬学的に許容しうるその塩の有効量を、通常の許容できる、当該技術分野で公知の方法の単独又は組合わせのいずれかにより投与する。つまり、該化合物又は組成物を経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗液による）、経皮（例えば皮膚へのエレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾルによる）で、そして錠剤及び懸濁液などの固体、液体、又は気体用量の形態で投与することができる。連続療法で一つの単位用量形態で、又は単回投与療法で、投与を実施することができる。治療組成物は、親油性塩（例えば、パモ酸）と混合したオイルエマルジョンもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。

本明細書の組成物の製造に有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってもよく、つまり該組成物は、錠剤、ピル、カプセル、坐剤、粉末、腸溶性コーティング又は他の保護配合剤（例えば、イオン交換樹脂に結合しているか、又は脂質−タンパク質賦形剤中に封入されている）、徐放性配合剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルなどの形態であってもよい。担体は、石油、動物、野菜、又は合成の供給源のもの（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）をはじめとする様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に注射可能な溶液用（血液と等張の場合）の好ましい液状担体である。例えば、静脈内投与用の配合剤は、有効成分の滅菌水溶液を含んでおり、それは固体有効成分を水に溶解して水溶液を生成させ、溶液を滅菌することにより製造される。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。該組成物を、従来の医薬添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝液などに供してもよい。適切な医薬担体及びその配合剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれの例でも、有効量の活性化合物を適切な担体と共に含有することで、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造することになる。

本発明の化合物の用量は、多数の因子、例えば、投与の手法、対象の年齢及び体重、並びに処置される対象の病状に依存し、最終的には担当の医師又は獣医により決定される。担当の医師又は獣医により決定される活性化合物のそのような量を、本明細書及び特許請求の範囲では「治療上有効な量」と呼ぶ。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には約１〜約１０００mg/日の範囲内である。

ここに、本発明を以下の実施例に更に記載するが、それは例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例
試薬は、以下に示すとおりAldrich、Sigma、Maybridge、Advanced ChemTech、及びLancaster又は他の供給業者から購入し、更に精製せずに使用した。加熱のためにマイクロ波照射を利用した反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれか一方を用いて実施した。マルチミリグラム（multi-milligram）〜マルチグラム規模の精製も、当業者に公知の方法（例えば、シリカゲルフラッシュカラムの溶出）により実施し、分取フラッシュカラム精製も、幾つかの例で、CombiFlashシステムで溶出するディスポーザブル式プレパック・マルチグラムシリカゲルカラム（disposal prepacked multigram silica gel columns）（RediSep）の使用により実施した。Biotage（商標）及びISCO（商標）も、中間体の精製のために本発明で用いることができたフラッシュカラム機器である。

化合物の同一性及び純度を判定する目的で、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを、以下のシステムを利用して記録した。質量スペクトルの測定では、システムは、Micromass Platform II 分光計：ポジティブモードでのＥＳイオン化（質量範囲：１５０〜１２００amu）で構成させた。同時クロマトグラフィー分離は、以下のＨＰＬＣシステムで実施した：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å（３．２×３０mm）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）及び移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；勾配３分間で１０％Ｂから９０％Ｂへ；平衡時間１分間；流速２mL/分。幾つかの例では、２０ミリモル濃度の酢酸アンモニウムを、分取ＨＰＬＣの際の効果的イオン化の改質物質（modifier）として用いた。そのような例では、アンモニウム塩を単離した。

幾つかの分離では、超臨界流体クロマトグラフィーも有用であった。超臨界流体クロマトグラフィー分離は、以下の典型的条件でMettler-Toledo Minigramシステムを用いて実施した：超臨界流体ＣＯ_２中の４０％ＭｅＯＨで１２mmＡＤカラムを１００バール、３０℃、２．０mL/分で溶出。塩基性アミノ基を含む分析物の場合、０．２％イソプロピルアミンをメタノール改質物質に添加した。

式１で示される化合物の多くは、当業者に周知の方法を用いて、逆相ＨＰＬＣによっても精製した。幾つかの例では、分取ＨＰＬＣ精製は、Simadzu分取ＨＰＬＣシステム及びLeap自動注入装置に接続させたGilson 215コレクタを制御するPE Sciex 150 EX Mass Specを使用して実施した。化合物を、ポジティブイオン検出でのＬＣ／ＭＳ検出を利用して溶出流れから回収した。C-18カラム（２．０×１０cm、２０ml/分で溶出）からの化合物の溶出を、溶媒（Ａ）：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ及び溶媒（Ｂ）：０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリルでの１０分間にわたる適切な直線勾配モードを利用して実施した。ＨＰＬＣシステムへの注入では、粗試料をメタノールとアセトニトリルとＤＭＳＯの混合物に溶解させた。

H-Cube（商標）（Thales Nanotechnology製）は、in situ水素発生及びディスポーザブル式触媒カートリッジCatCart（商標）を備えた連続フロー式水素化反応装置である。反応混合物を加熱して、それぞれ１００℃及び１００バール（１４５０psi）まで加熱及び加圧することができる。反応規模は、１０mg〜１００ｇまで変動させることができる。

Varian Inova 400MHz NMR分光装置又はVarian Mercury 300 MHz NMR分光装置を用いた^１Ｈ−ＮＭＲにより、そしてBruker Apex-II高分解能4.7T FT質量分析装置を用いた高分解能質量分析法により、化合物を特徴づけた。

略語の一覧：
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エチルアルコール）；ＦＣＣ（フラッシュカラムクロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高圧クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；ＭｅＯＨ（メチルアルコール）；ＭＷ（マイクロ波）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート）；
ｒｔ（室温）；ＴＢＤＭＳ（tert−ブチル−ジメチルシリル）；ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）

Ｉ．好ましい中間体の調製
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製
１）４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製

ＤＭＳＯ（２０５mL）中の２，３−ジメチルフェノール（２５ｇ、２０４mmol）の溶液に、４−ブロモ−酪酸エチルエステル（４０．９６ｇ、２１０mmol）及び水素化リチウム（２．０ｇ、２５０mmol）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を２日間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水（２００mL）をゆっくりと加えた。有機化合物をヘキサン類（２×２００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５．３２ｇ、９４％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_１４Ｈ_２０Ｏ_３（Ｍ＋）^＋の計算値２３６．１４１２、実測値２３６．１４１９。

２）４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの調製

水（３９６mL）中の硫酸銅（II）五水和物（２１．９８ｇ、８８．０６mmol）と過硫酸カリウム（７１．４２ｇ、２６４mmol）の混合物を、６３〜６５℃に加熱して、青色のついた溶液を得た。次にアセトニトリル（２２０mL）中の４−（２，３−ジメチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（２０．８１ｇ、８８．０６mmol）の溶液を上記温度で加えた。得られた明緑色の溶液を４０分間還流した。次に反応混合物を約５℃に冷却し、無機固体の大部分を沈殿させた。得られた固体を濾過により回収し、固体ケークをジクロロメタン（１．０Ｌ）で洗浄した。濾液の二つの層を分離し、水層をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５〜１０％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（４５．３２ｇ、９４％）を無色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_１４Ｈ_１８Ｏ_４（Ｍ＋）^＋の計算値２５０．１２０５、実測値２５０．１２０２。

３）４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製

ナトリウム金属球体（１．６ｇ、６９．６mmol）を、エタノール（１００mL）に撹拌しながら窒素雰囲気下で室温にて１５分間かけて加えた。発熱反応が起こり、混合物をさらに１５分間撹拌し、ナトリウムエトキシドを形成した。室温に冷ました後、トリエチルホスホノアセタート（１４．７mL、７３．４mmol）及び４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、５２．９mmol）を順次加えた。４−（２−ホルミル−３−メチル−フェノキシ）−酪酸エチルエステルの添加の間に、溶液の色が褐色に変化し、温度が約５５℃に上昇した。得られた褐色の溶液を室温で２日間撹拌した。次に反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、１時間撹拌した。次に有機化合物をヘキサン類（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン類（約５０mL）に溶解し、木炭で処理し、ヒートガンを用いて穏やかに加熱した。室温に冷ました後、木炭を濾別し、濾液を減圧下で除去して、４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１３．２５ｇ、７８％）を無色の油状物として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_１８Ｈ_２４Ｏ_５（Ｍ＋）^＋の計算値３２０．１６２４、実測値３２０．１６２６。

４）４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製

クロロベンゼン（１９０mL）中の４−［２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（８．０ｇ、２５．０mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．６７ｇ、３７．５mmol）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（５９１mg、３．６mmol）を室温で加えた。次に溶液を８５℃に加熱し、１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、水（１００mL）で希釈した。次に有機化合物をヘキサン類（３×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより粗油状物を得た。粗油状物を、ヘキサン類中の１５〜２５％酢酸エチルで溶離するBiotage（４０Ｌ）カラムを使用することにより精製して、４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７．１１ｇ、７１％）を低融点の固体として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_１８Ｈ_２３ＢｒＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算値４２１．０６２１、実測値４２１．０６２１。

５）５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナールの調製

ジクロロメタン（３０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタノール（１６．８mmol、３．６６ｇ）の溶液に、水（５．６mL）、臭化カリウム（１．７mmol、２０２mg）、ｎ−テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．８４mmol、２９０mg）、及びＴＥＭＰＯ（３０mg）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を約５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１９．３mmol、３０mL、５％）をこの温度で滴下した。次亜塩素酸ナトリウム溶液の半分を加えた後、固体の炭酸カリウム（３００mg）を加え、反応混合物を塩基性に保持した。次に残りの次亜塩素酸ナトリウム溶液を５〜１０℃で加えた。この時点までに沈殿物がすでに形成され、反応混合物を約１０〜１５℃で更に１時間撹拌した。次に水（１００mL）を加え、得られた溶液をジエチルエーテル（２×１００mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナール（３．３２ｇ、９１％）を明褐色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_１１Ｈ_２４Ｏ_２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値２１７．１６１９、実測値２１７．１６１９。

６）４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキス−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製

アセトニトリル（１２mL）中の４−［３−ブロモメチル−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２．０mmol、７９８mg）及びトリフェニルホスフィン（２．２mmol、５７７mg）の溶液を、窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。次に室温に冷まし、１，２−エポキシブタン（２２mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタナール（２．８mmol、６０６mg）の溶液を室温で加え、混合物を再び１５時間加熱還流した。この時間の間に、混合物は、最初はレンガ色に変化し、反応の最後には淡黄色の溶液になった。次に反応混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル及びヘキサン類の溶液（１：３、１５０mL）に溶解し、得られた濁った溶液をメタノールと水（２：１、２２５mL）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類（１：３、５０mL）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより明褐色の油状物を得た。粗混合物を、ヘキサン類中の５及び１５％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）（４０Ｌ）カラムクロマトグラフを使用することにより精製して、所望の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキス−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７６０mg、７４％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_２９Ｈ_４６Ｏ_６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算値５４１．２９５６、実測値５４１．２９５３。

７）４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製

酢酸エチル（１０mL）中の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキス−１−エニル］−２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．９７７mmol、５０７mg）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（３５０mg）を室温で加えた。得られた黒色の混合物を、バルーン中の大気水素ガスの存在下で室温にて３６時間撹拌した。次に触媒を、濾紙を使用する濾過により除去し、残留物を熱酢酸エチル（約６０mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を高真空下で乾燥させて、４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（４３８mg、８６％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_２９Ｈ_５０Ｏ_６Ｓｉ（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算値５４５．３２６９、実測値５４５．３２６７。

８）４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製

ＴＨＦ（１２mL）中の４−［３−［６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．８３７mmol、４３８mg）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．２５mmol、１．２５mL、１．０M）を０℃で加えた。次に得られた無色の溶液を室温に２時間温まるにまかせ、混合物を室温で更に２時間撹拌した後、水（約５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した後に濾液を減圧下で除去した。粗残留物を高真空下で更に乾燥させ、所望の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３４２mg、９９％）を無色の油状物として単離した：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_２３Ｈ_３６Ｏ_６（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算値４３１．２４０４、実測値４３１．２４０４。

９）４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルの調製

ジクロロメタン（１０mL）中の４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（０．８５mmol、３４９mg）及び四臭化炭素（１．２６mmol、４２３mg）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０７mmol、２８１mg）を約０℃で加えた。得られた無色の溶液を５〜１０℃で３時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルとヘキサン類の混合物（１：３、５０mL）に溶解しようとした。結果として、いくらかの沈殿物を含有する濁った溶液を形成し、濁った溶液を分液漏斗に移し、メタノールと水（２：１、１５０mL）の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル及びヘキサン類（１：３、５０mL）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去することにより無色の油状物を得て、それをヘキサン類中の１０％酢酸エチルで溶離するBiotage（商標）（４０M）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、所望の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３５０mg、８７．５％）を無色の油状物として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳｍ／ｅＣ_２３Ｈ_３５ＢｒＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算値４９３．１５６０、実測値４９３．１５６０。

II．好ましい化合物の調製
方法Ａ
工程１：３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸
３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸を、文献手順（Aust. J. Chem. 1981, 34, 1319-24）にしたがって、市販の３，５−ジニトロ安息香酸から調製した。
ＨＲＭＳＣ_８Ｈ_７ＮＯ_５Ｍ^＋の計算値１９７．０３２４、実測値１９７．０３２５

工程２：３−アミノ−５−メトキシ安息香酸
３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（５１０mg）を、エタノール５mlに溶解し、１０％Ｐｄ（Ｃ）（５０mg）を加えた。得られた懸濁液を水素−充填バルーン下で２時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。単離した暗褐色の固体（４８０mg）を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＬＲＭＳＣ_８Ｈ_９ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値１６８．１、実測値１６８．２

工程３：３−ヨード−５−メトキシ安息香酸
３−アミノ−５−メトキシ安息香酸（３．１ｇ）を水１０mLに懸濁し、０℃に冷却し、濃塩酸１０mLを加え、続いて水１５mL中の亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ）の冷却した溶液を滴下した。得られた溶液を１５分間撹拌し、次に水１０mL中のＫＩ（６．１ｇ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、紫色の蒸気の生成が止まるまで、反応混合物を加熱還流した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、２％重亜硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、有機抽出物を、シリカパッドを通して濾過した。濾液を重炭酸塩水溶液で抽出した。水性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、次に３N塩酸で酸性化した。標記生成物を沈殿させ、濾過により回収した（３．４ｇ、収率６０％）。
ＨＲＭＳＣ_８Ｈ_７ＩＯ_３Ｍ^＋の計算値２７７．９４４０、実測値２７７．９４３９

工程４：
Ｎ−ベンジル−３−ヨード−５−メトキシ−ベンズアミド
塩化チオニル（１５mL）中の３−ヨード−５−メトキシ安息香酸（４．０ｇ）を、２．５時間還流した。次に過剰量の塩化チオニルを減圧下で除去し、油状残留物を塩化メチレン（５０mL）に取り、０℃に冷却した。塩化メチレン（２０mL）中のベンジルアミンの溶液（６．４mL）を滴下した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１N塩酸、飽和重炭酸塩溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物４．７ｇ（収率９０％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_１５Ｈ_１４ＩＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６８．０１４２、実測値３６８．０１３９

（３−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、Ｎ−ベンジル−３−ヨード−５−メトキシ−ベンズアミドと同様の方法により調製した。４−メチルピペラジンをベンジルアミンの代わりに使用した。３−ヨード−５−メトキシ安息香酸３．１ｇで出発して、標記化合物３．２ｇ（収率８０％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_１３Ｈ_１７ＩＮ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３１６．０４０８、実測値３１６．０４０３

工程５：
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアミド
無水ジクロロメタン（１００mL）中のＮ−ベンジル−３−ヨード−５−メトキシ−ベンズアミド（４．７ｇ）の溶液をアルゴン流下、乾燥氷／アセトン浴で−７８℃に冷却し、ＢＢｒ_３溶液（ジクロロメタン中の１M溶液３８．４mL）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、次にメタノールの滴下によりクエンチした。次にそれを酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、溶媒を除去した。標記化合物をジエチルエーテル及びヘキサン類で粉砕することにより得た（４．１ｇ、収率９０％）。
ＨＲＭＳＣ_１４Ｈ_１２ＩＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５３．９９８６、実測値３５３．９９８２

（３−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアミドと同様の方法で調製した。３−ヨード−５−メトキシ安息香酸３．１ｇで出発して、標記化合物２．１ｇ（収率６０％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_１２Ｈ_１５ＩＮ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４７．０２５１、実測値３４７．０２４９

工程６
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
アセトンとＤＭＦ（２：１、１００mL）の混合物中のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアミド（４．１ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１６．０ｇ）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（６．０ｇ）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、黄色の油状物８．７ｇ（収率１００％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４６ＩＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７４４．２３９２、実測値７４４．２３８０

４−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルと同様の方法により調製した。３−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン２．１ｇで出発して、標記化合物４．１ｇ（収率９２％）を得た。
ＬＲＭＳＣ_３５Ｈ_４９ＩＮ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７３７．３、実測値７３７．３

工程７
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（８．７ｇ）を、ＴＨＦ（３０mL）に溶解し、２M ＮａＯＨ（３０mL）を加えた。得られた不均質な混合物を５５℃で４時間激しく撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物８．１ｇ（収率１００％）を生成し、それを静置して凝固させた。
ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３８ＩＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８８．１７６６、実測値６８８．１７５９

４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸と同様の方法により調製した。４−（２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−｛６−［３−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸エチルエステル４．１ｇから出発して、標記化合物２．０ｇ（収率５５％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_３１Ｈ_４１ＩＮ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８１．２０３１、実測値６８１．２０３０

実施例１
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
一般手順：
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ヨード−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（１００mg）又は４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（１００mg）、アリールボロン酸（２当量）、炭酸カリウム（１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５mg）を、ＥｔＯＨ３mL中で合わせ、１６０℃で２０分間電子レンジにかけた。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を、上記の一般手順にしたがって、４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した（収率５５％）。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４５ＮＯ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６８．３２１８、実測値６６８．３２１９

実施例２
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した（収率４５％）。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４２ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５６．３０１８、実測値６５６．３０２４

実施例３
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した（収率６７％）。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４５ＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５２．３２６９、実測値６５２．３２７４

実施例４
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−２’−クロロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４２ＣｌＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７２．２７２３、実測値６７２．２７２３

実施例５
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−２’，６’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４１Ｆ_２ＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７４．２９２４、実測値６７４．２９２３

実施例６
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８１．３５３５、実測値６８１．３５３６

実施例７
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、ピリジン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３９．３０６５、実測値６３９．３０６５

実施例８
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、チオフェン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４１ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４４．２６７７、実測値６４４．２６７８

実施例９
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４３ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８２．３０１１、実測値６８２．３０１３

実施例１０
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４４ＦＮＯ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８６．３１２４、実測値６８６．３１２８

実施例１１
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４４ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７０．３１７５、実測値６７０．３１７５

実施例１２
４−［３−｛６−［３−ベンジルカルバモイル−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メチル−３−チオフェンボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４３ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５８．２８３３、実測値６５８．２８３８

実施例１３
４−［３−｛６−［３−ベンジルカルバモイル−５−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンを使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４２Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_８［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７３１．３３０３、実測値７３１．３３０６

実施例１４
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４２ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５６．３０１８、実測値６５６．３０２２

実施例１５
４−［３−｛６−［３−ベンジルカルバモイル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４５ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６９６．３１６７、実測値６９６．３１６９

実施例１６
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−４’−クロロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４２ＣｌＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７２．２７２３、実測値６７２．２７１９

実施例１７
４−［３−［６−（３−ベンジルカルバモイル−５−フラン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、フラン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４１ＮＯ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２８．２９０５、実測値６２８．２９０５

実施例１８
４−［３−［６−（５−ベンジルカルバモイル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４２ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５６．３０１８、実測値６５６．３０２２

実施例１９
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−フラン−３−イル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、フラン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２１．３１７１、実測値６２１．３１６８

実施例２０
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７５．３２７６、実測値６７５．３２７３

実施例２１
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、チオフェン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３７．２９４２、実測値６３７．２９４

実施例２２
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８９．３４３３、実測値６８９．３４３１

実施例２３
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンを使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_５１Ｎ_３Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７０２．３７４９、実測値７０２．３７４８

実施例２４
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メチル−３−チオフェンボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５１．３０９９、実測値６５１．３１０３

実施例２５
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［４’−クロロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−クロロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_３７Ｈ_４５ＣｌＮ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６４．３、実測値６６４．９

実施例２６
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、３−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_３７Ｈ_４５ＦＮ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４９．３、実測値６４９．６

実施例２７
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−ボロン酸ピナコールエステルを使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４７Ｎ_３Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３４．３４８７、実測値６３４．３４８４

実施例２８
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、フェニルボロン酸を使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_３７Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３１．３、実測値６３１．６

実施例２９
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４５ＦＮ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４９．３２８４、実測値６４９．３２８３

実施例３０
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［２’，４’−ジフルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６７．３１９、実測値６６７．３１８６

実施例３１
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ピリジン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、ピリジン−３−ボロン酸を使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_３６Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_７の計算値６３２．３、実測値６３２．３

実施例３２
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［４’−ジメチルアミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_５１Ｎ_３Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７４．３８、実測値６７４．３７９８

実施例３３
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［２’，６’−ジフルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６７．３１９、実測値６６７．３１８８

実施例３４
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［４’−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例１に記載されている一般手順にしたがって、４−メトキシフェニルボロン酸を使用して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６１．３４８４、実測値６６１．３４８１

方法Ｂ
工程１：３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３，５−ジヒドロ安息香酸メチルエステル（２０．２ｇ）を、アセトン（４００mL）に溶解し、次に炭酸カリウム（１６．６ｇ）及び臭化ベンジル（２０．５ｇ）を加えた。得られた混合物を３時間還流した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム及びメタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１２．４ｇ（収率４０％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_１５Ｈ_１４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２５９．０９６５、実測値２５９．０９６５

工程２：３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１２．４ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（２５０mL）に溶解し、トリエチルアミン（５．９ｇ）を加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（３０mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．７ｇ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次にそれを飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、５％ＨＣｌ、そして再度、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物１７．５ｇ（収率９３％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_１６Ｈ_１３Ｆ_３Ｏ_６ＳＭ^＋の計算値３９０．０３８５、実測値３９０．０３８１

工程３：３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル（１５．４ｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（２５０mL）に溶解し、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．５ｇ）、水（１２０mL）中の炭酸ナトリウム（１２ｇ）溶液及び３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（８．４ｇ）を加えた。得られた反応混合物を窒素流下で５時間還流した。冷却した後、有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物１４．２ｇ（収率９９％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_１８Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６３．１２２７、実測値３６３．１２２８

工程４：３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル（１４．２ｇ）を、１，４−ジオキサン（２００mL）に溶解し、次に１M ＮａＯＨ水溶液（４０mL）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２００mL）で希釈した。次にそれを１０％ＨＣｌ（水）溶液の添加により酸性にし、沈殿した物質を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物１３．２ｇ（収率９７％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１６Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４９．１０７１、実測値３４９．１０７１

工程５及び６：
一般手順：
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸（０．９mmol）、適切なアミン成分（１．１モル当量）、ＴＢＴＵ（１．１モル当量）、４−メチルモルホリン（２モル当量）及び乾燥アセトニトリルを、共に合わせ、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（８mL）に再溶解し、最初に１０％ＮａＯＨ水溶液（３mL）で、次に水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得た生成物の総量をＴＨＦ（２５mL）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）でＰｄ／Ｃ触媒を用いて水素化（流速０．５mL／分、圧力７０bar、カラム温度７０℃）した。生成物をｎ−ヘキサンから粉砕した。

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、ピロリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１８Ｈ_１７ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３１２．１、実測値３１２．３

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、１−メチル−［１，４］ジアゼパンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２０Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５５．２、実測値３５５．３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２２Ｈ_１７ＮＯ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９２．１、実測値３９２．２

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、２，２−ジメチル−プロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１９Ｈ_２１ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２８．１、実測値３２８．３

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、モルホリンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１８Ｈ_１７ＮＯ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２８．１、実測値３２８．３

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、２−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２０Ｈ_２１ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４０．１、実測値３４０．３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、１−フェニル−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２２Ｈ_１９ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６２．１、実測値３６２．３

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１９Ｈ_１９ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２６．１、実測値３２６．３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、メチル−フェニル−アミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２１Ｈ_１７ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４８．１、実測値３４８．４

１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、１−ピペラジン−１−イル−メタノンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６９．１、実測値３６９．２

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（５−エチル−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、５−エチル−２−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２２Ｈ_２５ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６８．２、実測値３６８．３

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、３−メチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２０Ｈ_２１ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４０．１、実測値３４０．３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、２−メトキシ−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１７Ｈ_１７ＮＯ_５［Ｍ−Ｈ］⁻の計算値３１４．１、実測値３１４．４

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、３，５−ジメチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２１Ｈ_２３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５４．２、実測値３５４．３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６９．３、実測値３６９．３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、シクロプロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１７Ｈ_１５ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２９８．１、実測値２９８．２

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸（５００mg）、ＰｙＢｒｏＰ（１．２当量）、アニリン（１．１当量）、及びトリエチルアミン（２当量）を、ジクロロメタン（５mL）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。ジクロロメタン層中で沈殿した白色の固体を濾過により回収した（４９３mg）。この物質をＴＨＦに溶解し、Parr装置で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を用いて５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物３６２mgを得た（２工程後の収率７６％）。
ＨＲＭＳＣ_２０Ｈ_１５ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３４．１０７４、実測値３３４．１０７３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、ジメチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１６Ｈ_１５ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２８６．１、実測値２８６．２

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、Ｃ−ピリジン−４−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２０Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４９．１、実測値３４９．３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、乾燥アンモニアガス（反応混合物を通して１０分間バブリングした）をアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１４Ｈ_１１ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２５８．１、実測値２５８．１

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、Ｃ−ピリジン−３−イル−メチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２０Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４９．１、実測値３４９．３

（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、３，３−ジメチル−ピペリジンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２１Ｈ_２３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５４．２、実測値３５４．３

４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸（５００mg）、ＰｙＢｒｏＰ（１．２当量）、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１当量）、及びトリエチルアミン（２当量）を、ジクロロメタン（５mL）中で合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、白色の固体５０３mgを得た。この物質をＴＨＦに溶解し、Parr装置で１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を用いて６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン及びメタノールを使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物４００mgを得た（２工程後の収率６３％）。
ＨＲＭＳＣ_２４Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値４６３．１８３９、実測値４６３．１８３７

１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、［１，４］ジアゼパン−５−オンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５５．１、実測値３５５．２

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、ベンジル−メチル−アミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２２Ｈ_１９ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６２．１、実測値３６２．２

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロブチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、シクロブチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１８Ｈ_１７ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３１２．１、実測値３１２．１

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、イソプロピルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１７Ｈ_１７ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３００．１、実測値３００．１

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、シクロペンチルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_１９Ｈ_１９ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２６．１、実測値３２６．１

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−ベンズアミド
標記化合物を、方法Ｂの工程５及び６に記載されている一般手順にしたがって、シクロヘキシルアミンをアミン成分として使用して調製した。
ＬＲＭＳＣ_２０Ｈ_２１ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４０．１、実測値３４０．２

工程７及び８：
一般手順：
アセトンとＤＭＦの混合物（２：１、２mL）中のフェノール（０．３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１０当量）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１．１当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程からの物質の総量をＥｔＯＨ（２mL）に溶解し、続いて１０M ＮａＯＨ溶液（１０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。

実施例３５
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノンから出発して調製した（２工程後の収率１３％）。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４３ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４６．３０１１、実測値６４６．３００８

実施例３６
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンから出発して調製した（２工程後の収率３５％）
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_９の計算値６８９．３４３３、実測値６８９．３４２８

実施例３７
４−［３−（６−｛３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ヘキシル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した（２工程後の収率４％）。
ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４３ＮＯ_１１［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７２６．２９０９、実測値７２６．２９１

実施例３８
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４７ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６２．３３２４、実測値６６２．３３２１

実施例３９
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４３ＮＯ_１０［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６２．２９６、実測値６６２．２９５９

実施例４０
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４７ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７４．３３２４、実測値６７４．３３２２

実施例４１
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４５ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６９６．３１６７、実測値６９６．３１６５

実施例４２
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４５ＮＯ_９の計算値６６０．３、実測値６６０．５

実施例４３
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（メチル−フェニル−カルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４３ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８２．３０１１、実測値６８２．３０１３

実施例４４４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、１−［４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンから出発して調製した。アセチル基をけん化の工程の間に除去した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６１．３１２、実測値６６１．３１２２

実施例４５
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（５−エチル−２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（５−エチル−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_５１ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７０２．３６３７、実測値７０２．３６３２

実施例４６
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４７ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７４．３３２４、実測値６７４．３３２２

実施例４７
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４３ＮＯ_１０［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５０．２９６、実測値６５０．２９５９

実施例４８
４−［３−｛６−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（０．２９mmol）、無水酢酸（１．２当量）、トリエチルアミン（３当量）を、ジクロロメタン（２mL）中で合わせ、一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_１０［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７０３．３２２５、実測値７０３．３２２

実施例４９
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４９ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８８．３４８、実測値６８８．３４８

実施例５０
４−［３−（６−｛３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェノキシ｝−ヘキシル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_５０Ｎ_２Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７０３．３５８９、実測値７０３．３５８５

実施例５１
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロプロピルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４１ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３２．２８５４、実測値６３２．２８５６

実施例５２
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−フェニルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４１ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６８．２８５４、実測値６６８．２８５３

実施例５３
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４１ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２０．２８５４、実測値６２０．２８５６

実施例５４
４−［３−（６−｛３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ヘキシル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８３．２９６３、実測値６８３．２９６１

実施例５５
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−カルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３７ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９２．２５４１、実測値５９２．２５３８

実施例５６
４−［３−（６−｛３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ヘキシル）−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８３．２９６３、実測値６８３．２９６

実施例５７
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−フェニル）−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４９ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８８．３４８０、実測値６８８．３４８１

実施例５８
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
アセトンとＤＭＦ（２：１、３mL）の混合物中の４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg）の溶液に、炭酸カリウム（１０当量）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１．１当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５６mg）を得た。先の工程からの物質の総量をＥｔＯＨ（３mL）に溶解し、続いて１０M ＮａＯＨ溶液（１０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を減圧下で濃縮し、ＴＦＡとジクロロメタン（１：１、２mL）の混合物に再溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７５．３２７６、実測値６７５．３２７６

実施例５９
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
アセトンとＤＭＦ（２：１、２mL）の混合物中の１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（０．５８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１０当量）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１．１当量）を加えた。得られた混合物を７５℃で２日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程からの総量を１，２−ジクロロエタン（４mL）に溶解し、続いてトリメチルスズ水酸化物（４３３mg）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で７日間撹拌した。次にそれを５％ＨＣｌで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_１０［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８９．３０６９、実測値６８９．３０６６

実施例６０
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４５ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６９６．３１６７、実測値６９６．３１６３

実施例６１
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロブチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロブチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４３ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４６．３０１１、実測値６４６．３００９

実施例６２
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４３ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３４．３０１１、実測値６３４．３００９

実施例６３
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロペンチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４５ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６０．３１６７、実測値６６０．３１６２

実施例６４
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−シクロヘキシルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｂの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−ベンズアミドから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４７ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７４．３３２４、実測値６７４．３３２１

方法Ｃ
工程１：５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル（方法Ｂ、工程３に記載されている）と同じ方法で、３−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル及び３−フルオロフェニルボロン酸から調製した。
ＨＲＭＳＣ_２１Ｈ_１７ＦＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３７．１２３５、実測値３３７．１２３４

工程２：５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（４．２ｇ）の溶液に、水（５０mL）中のＬｉＯＨ（２．９ｇ）の溶液を加え、得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を３N ＨＣｌで酸性化し、白色の沈殿物を濾過により回収した。それを水で洗浄し、空気で乾燥させて、標記化合物（３．８ｇ、収率９４％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_２０Ｈ_１５ＦＯ_３［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値３４５．０８９７、実測値３４５．０８９８

工程３：５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（８０mL）中の５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸（３．８ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（３０mL）を加え、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（４．１ｇ、収率９２％）を得た。
ＬＲＭＳＣ_２４Ｈ_２３ＦＯ_３［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値４０１．２、実測値４０１．１

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸tert−ブチルエステル
トルエン（８０mL）中の３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸（４．５ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（３８mL）を加え、反応混合物を８５℃で１３日間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（４．２ｇ、収率８０％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_２５Ｈ_２４Ｏ_５［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値４２７．１５１６、実測値４２７．１５１５

工程４
３’−フルオロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
５−ベンジルオキシ−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．１ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０mL）に溶解し、Parr装置で１０％Ｐｄ／Ｃ（４１０mg）を用いて１時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（３．０ｇ、収率９６％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_１７Ｈ_１７ＦＯ_３［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値３１１．１０５４、実測値３１１．１０５２

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、３’−フルオロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ベンジルオキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。
ＨＲＭＳＣ_１８Ｈ_１８ＦＯ_５［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値３３７．１０１６、実測値３３７．１０１４

工程５：５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
アセトンとＤＭＦ（２：１、１００mL）の混合物中の３’−フルオロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１４．４ｇ）及び４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（５．４ｇ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１日間撹拌した。次に不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（７．１ｇ、収率１００％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_５１ＦＯ_８［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７０１．３４６０、実測値７０１．３４５９

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様の方法で、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_５２Ｏ_１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７２７．３４５２、実測値７２７．３４５６

工程６
５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．０ｇ）を、ＴＦＡとジクロロメタンの混合物（１：１、８０mL）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（５．９ｇ、収率９０％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４３ＦＯ_８［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６４６．２８３４、実測値６４６．２８３３

３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸
３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（６．９ｇ）を、ＴＦＡとジクロロメタンの混合物（１：１、５０mL）に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（６．３ｇ、収率９９％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４４Ｏ_１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６７１．２８２６、実測値６７１．２８２２

工程７及び８：
一般手順：
酸成分、５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、又は３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸（０．１５〜０．２４mmol）のどちらか、適切なアミン（１．２当量）、ＰｙＢｒｏＰ（１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）及びジクロロメタン（２mL）を、共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール（２mL）に溶解し、１０M ＮａＯＨ溶液を加えた（３当量）。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。

実施例６５
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｃの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸及びジメチルアミンから出発して調製した（２工程後の収率６％）。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４０ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９４．２８６２、実測値５９４．２８６１

実施例６６
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−シクロプロピルカルバモイル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｃの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した（２工程後の収率２５％）。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４０ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６０６．２８６２、実測値６０６．２８６１

実施例６７
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−シクロブチルカルバモイル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｃの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸及びシクロブチルアミンから出発して調製した（２工程後の収率６％）。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４２ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２０．３０１８、実測値６２０．３０１５

実施例６８
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’−フルオロ−５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、方法Ｃの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸及び１−メチル−［１，４］ジアゼパンから調製した（２工程後の収率１５％）。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４７ＦＮ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６３．３４４０、実測値６６３．３４３６

実施例６９
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’−フルオロ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸（１５０mg）、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４mg）、ＰｙＢｒｏＰ（１３０mg）、ジイソプロピルエチルアミン（８５ｌ）及びジクロロメタン（３mL）を、共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール（２mL）に溶解し、１０M ＮａＯＨ溶液（３当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、ＴＦＡとジクロロメタンの混合物（１：１、２mL）に再溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４３ＦＮ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３５．３１２７、実測値６３５．３１２６

実施例７０
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３’−フルオロ−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸と同様の方法により、５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸及び［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４５ＦＮ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４９．３２８４、実測値６４９．３２８３

実施例７１
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−フルオロ−５−メチルカルバモイル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｃの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸及びメチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３８ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８０．２７０５、実測値５８０．２７０４

実施例７２
４−［３−［６−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ジエチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｃの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４６ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４８．３１６７、実測値６４８．３１７２

実施例７３
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（エチル−メチル−カルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、方法Ｃの工程７及び８に記載されている一般手順にしたがって、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びエチル−メチル−アミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４３ＮＯ９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３４．３０１１、実測値６３４．３０１

方法Ｄ
工程１：３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸
水３００mL中のＮａＯＨ（１２．２ｇ；３０５．８mmol）の溶液に、３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（２０ｇ、６１．２mmol）及びＣｕ_２Ｏ（８６６mg、６．１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。出発物質を完全に消費した後、反応混合物を室温に冷まし、Celite（商標）を通して濾過した。次に濾液を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体（１２．３ｇ、収率９３％）として得た。
ＨＲＭＳＣ_７Ｈ_５Ｏ_３Ｂｒ［Ｍ−Ｈ］⁻の計算値２１４．９３４９、実測値２１４．９３５０

工程２：３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル
トルエン（２０mL）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、９．２６mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（１０mL、４０mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗物質を、２０％酢酸エチル／ヘキサン類を溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー（Isco（商標）１２０ｇ）により精製して、標記化合物（１．０ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_１１Ｈ_１３Ｏ_３Ｂｒ［Ｍ−Ｈ］⁻の計算値２７０．９９７５、実測値２７０．９９７５

工程３：３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステル
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（９．４８ｇ、２０．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１８．３mmol）及びアセトン（２００mL）の溶液に、炭酸カリウム（２５．３ｇ、１８３mmol）を室温で加えた。得られた懸濁液を７０℃に２４時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水及び１０％ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機化合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の０〜２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（１２ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４７Ｏ_８Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６８５．２３４６、実測値６８５．２３４７

工程４
３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸tert−ブチルエステル
ＤＭＥ（４０mL）中の３−ブロモ−５−｛６−［３−（２−エトキシカルボニル−エトキシ）−２−（２エトキシカルボニル−エチル）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、３．０１mmol）の溶液に、３−チオフェンボロン酸（９５７mg、７．５mmol）、炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２００mg、０．１７mmol）を加えた。混合物を７８℃で５時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、Celite（商標）を通して濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物を、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶離するシリカゲルカラムを使用することにより精製して、標記化合物（１．６ｇ、８０％）を明褐色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_５０Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｎａ）^＋の計算値６８９．３１１８、実測値６８９．３１２０

３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸tert−ブチルエステル
３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（４０mL）に溶解し、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８０mg）、炭酸ナトリウム（６mL）の２M溶液及び４−メチル−３−チオフェンボロン酸（６４１mg）を加えた。得られた反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、Celite（商標）を通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（１．８ｇ、収率８８％）とした。
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_５２Ｏ_８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８１．３４５６、実測値６８１．３４６１

３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸tert−ブチルエステルと同様の方法により、３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステル及び１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸から出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４２Ｈ_５４Ｏ_１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７４１．３６０９、実測値７４１．３６０４

工程５
３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸
ジクロロメタン（２５mL）中の３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸（１．５ｇ、２．２６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５mL）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を４時間撹拌した。次にジクロロメタン及び過剰量のＴＦＡを減圧下で除去して、標記化合物（１．３６ｇ、１００％）を明褐色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４２Ｏ_８Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６３３．２４９２、実測値６３３．２４９０

３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸
３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸tert−ブチルエステル（１．８ｇ）を、ＴＦＡとジクロロメタンの混合物（１：１、２０mL）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン類を使用するシリカゲルカラムで精製して、標記化合物（１．２ｇ、収率７３％）を得た。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４４Ｏ_８Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６４７．２６４９、実測値６４７．２６５１

３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸
標記化合物を、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸と同じ方法で、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４６Ｏ_１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６８５．２９８３、実測値６８５．２９８１

実施例７４
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−シクロプロピルカルバモイル−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
一般手順：
酸成分、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸、又は３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸（０．１５mmol）、適切なアミン（１．２当量）、ＰｙＢｒｏＰ（１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）及びジクロロメタン（２mL）を共に合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。物質を更に精製しないで次の工程のために使用した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール（２mL）に溶解し、１０M ＮａＯＨ溶液（３当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。次にそれを３N ＨＣｌで中和し、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を得た。標記化合物を、上記の一般手順にしたがって、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した（２工程後の収率１０％）。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４１ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６０８．２６７７、実測値６０８．２６７７

実施例７５
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−ジエチルカルバモイル−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した（２工程後の収率２４％）。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４５ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２４．２９９、実測値６２４．２９９

実施例７６
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−ジメチルカルバモイル−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−安息香酸及びジメチルアミンから出発して調製した（２工程後の収率２７％）。
ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_４１ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９６．２６７７、実測値５９６．２６７７

実施例７７
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メチルカルバモイル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びメチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４１ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２０．２８５４、実測値６２０．２８５

実施例７８
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びイソプロピルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４５ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４８．３１６７、実測値６４８．３１６２

実施例７９
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びモルホリンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４５ＮＯ_１０［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６９８．２９３５、実測値６９８．２９３３

実施例８０
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−シクロプロピルカルバモイル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４３ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４６．３０１１、実測値６４６．３００７

実施例８１
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−ジエチルカルバモイル−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びジエチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４７ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６２．３３２４、実測値６６２．３３２

実施例８２
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、標記化合物を、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びジメチルアミンから調製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４３ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３４．３０１１、実測値６３４．３０１１

実施例８３
４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−（６−｛３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェノキシ｝−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及び２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_４２Ｈ_４６ＦＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７２８．３２３、実測値７２８．３２２７

実施例８４
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−エチルカルバモイル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例７４に記載されている一般手順にしたがって、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸及びエチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４３ＮＯ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３４．３０１１、実測値６３４．３００７

実施例８５
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４mL）／ＤＭＦ（１mL）中の３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸（１３０mg、０．２１mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（２６３mg、０．６３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６３mmol）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（５１mg、０．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール（５mL）に溶解し、１M ＮａＯＨ溶液（２mL）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物を、アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３９ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８２．２５２０、実測値５８２．２５１９

実施例８６
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロプロピルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_３９ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９４．２５２０、実測値５９４．２５２１

実施例８７
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−シクロブチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸及びシクロブチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４１ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６０８．２６７７、実測値６０８．２６７９

実施例８８
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（ピペリジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸及びピペリジンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４３ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２２．２８３３、実測値６２２．２８３３

実施例８９
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸及び４−ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４３ＮＯ_８Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３８．２７８２、実測値６３８．２７８２

実施例９０
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸及びシクロヘキサンメチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４７ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６７２．２９６５、実測値６７２．２９６３

実施例９１
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−エチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸及びエチルアミンから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３９ＮＯ_７Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６０４．２３３９、実測値６０４．２３４１

実施例９２
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４mL）／ＤＭＦ（１mL）中の３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸（１３０mg、０．２１mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（２６３mg、０．６３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６３mmol）の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６３mg、０．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。先の工程から得られた生成物の総量をエタノール（５mL）に溶解し、１M ＮａＯＨ溶液（２mL）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２５mLに溶解し、ＴＦＡ５mLを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗油状物を、アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋の計算値６２３．２７８６、実測値６２３．２７８６

実施例９３
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（ピペラジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸と同様の方法により、３−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−５−チオフェン−３−イル−安息香酸及び［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３７．２９４２、実測値６３７．２９４１

方法Ｅ
工程１：３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸
ジクロロメタン（２５mL）中の３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（２．３ｇ、３．４６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０mL）を室温で加えた。得られた明褐色の溶液を４時間撹拌した。次にジクロロメタン及び過剰量のＴＦＡを減圧下で除去し、残留物をトルエンに溶解し、すべてのＴＦＡを除去するために減圧下で再び除去し、３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸（２．１ｇ、１００％）を明褐色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３０Ｈ_３９Ｏ_８Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６２９．１７２０、実測値６２９．１７２５

工程２
４−｛３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル
ジクロロメタン（１５mL）中の３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸（８０８mg、１．３３mmol）、ブロモトリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）（７４５mg、１．６mmol）の溶液に、ＴＨＦ（８００Ｌ、１．６mmol、２M溶液）及びＤＩＰＥＡ（４６３Ｌ、２．６６mmol）中のジメチルアミンを室温で加えた。得られた清澄な溶液を３６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１００mL）及びジクロロメタン（５０mL）で希釈した。二つの層を分離し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより粗生成物を得て、それをヘキサン類中の４０〜６０％酢酸エチルで溶離するISCO（商標）（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−｛３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（７５７mg、９０％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_４４ＮＯ_７Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６５６．２１９３、実測値６５６．２１９９

４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジクロロメタン（１５mL）中の３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルボニル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸（５５０mg、０．９０５mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（５０８mg、１．０９mmol）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１５６mg、１．０９mmol）及びＤＩＰＥＡ（４７３μL、２．７２mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（５８０mg、９２％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４４ＮＯ_７Ｆ_２Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６９６．２３４２、実測値６９６．２３４３

４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジクロロメタン（３０mL）中の３−ブロモ−５−｛６−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（３−エトキシカルバモイル−プロポキシ）−フェニル］−ヘキシルオキシ｝−安息香酸（９００mg、１．４８mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（８２８mg、１．７７mmol）、２−（ジフルオロメトキシ）−ベンジルアミン（３０６mg、１．７７mmol）及びＤＩＰＥＡ（５１５μL、２．９６mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（９６０mg、８５％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４６ＮＯ_８Ｆ_２Ｂｒ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７８４．２２６７、実測値７８４．２２６２

工程３
４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル
４−｛３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１５０mg、０．２３６mmol）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（７５mg、０．４７２mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（１５３mg、０．４７２mmol）の混合物に、ジメトキシエタン（５mL）を窒素雰囲気下で室温にて加えた。得られた明褐色の懸濁液を９７℃に加熱し、１５時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、水（５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、粗暗褐色の残留物を得て、それをヘキサン類中の３０〜６０％酢酸エチルで溶離するISCO（商標）（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１５２mg、９７％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４７ＮＯ_７Ｆ_２［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６９０．３２１３、実測値６９０．３２１９

４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジメトキシエタン（５mL）中の４−｛３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１５０mg、０．２３６mmol）、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルボロン酸（７４mg、０．４７２mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（１５３mg、０．４７２mmol）から出発して調製して、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１５０mg、９５％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４８ＮＯ_８Ｆ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６８８．３２５６、実測値６８８．３２５８

４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、１，２−ジメトキシエタン（５．０mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１５０mg、０．２１５mmol）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（７３．５６mg、０．４３mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２３．６mg、０．０３mmol）及び炭酸セシウム（１４１．５mg、０．４３mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１２７mg、８０％）を無色の油状物として得た。
ＬＲＭＳＣ_４１Ｈ_４９ＮＯ_９Ｆ_２［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋の計算値７５５．３、実測値７５５．３

４−［３−｛６−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、１，２−ジメトキシエタン（５．０mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１３５mg、０．１９４mmol）、フェニルボロン酸（４８．２７mg、０．３８８mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２１．２４mg、０．０３mmol）及び炭酸セシウム（１２７．３mg、０．３８８mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７８mg、５８％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４９ＮＯ_７Ｆ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６９４．３５５０、実測値６９４．３５４３

４−［３−｛６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、ジメトキシエタン（３．７mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１１４mg、０．１６３mmol）、チオフェン−３−イルボロン酸（４２．５７mg、０．３２６mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１７．９４mg、０．０２５mmol）及び炭酸セシウム（１０７．５mg、０．３２６mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（９０mg、７９％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４７ＮＯ_７ＳＦ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７００．３１１４、実測値７００．３１１４

４−［３−｛６−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、１，２−ジメトキシエタン（５．０mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１１２mg、０．１６mmol）、３−フルオロフェニルボロン酸（４５．２３mg、０．３２mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１７．６３mg、０．０２４mmol）及び炭酸セシウム（１０５．６mg、０．３２mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１１１mg、９７％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４８ＮＯ_７Ｆ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７１２．３４５６、実測値７１２．３４５１

４−［３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、１，２−ジメトキシエタン（５．０mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２００mg、０．２６２mmol）、フェニルボロン酸（６５mg、０．５２４mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（１７１mg、０．５２４mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１９１mg、９６％）を無色の油状物として得た。ＨＲＭＳＣ_４４Ｈ_５１ＮＯ_８Ｆ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７６０．３６５６、実測値７６０．３６５１

４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、１，２−ジメトキシエタン（５．０mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２００mg、０．２６２mmol）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（８７mg、０．５２４mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（１７１mg、０．５２４mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１８４mg、８８％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_４５Ｈ_５１ＮＯ_１０Ｆ_２［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値８２６．３３７３、実測値８２６．３３６８

４−［３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、１，２−ジメトキシエタン（５．０mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１５０mg、０．１９６mmol）、２−フルオロ−フェニルボロン酸（５５mg、０．３９２mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（１２８mg、０．３９２mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１２８mg、８４％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_４４Ｈ_５０ＮＯ_８Ｆ_３［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値８００．３３８１、実測値８００．３３７８

４−［３−｛６−［３−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
標記化合物を、４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステルと同様の方法により、１，２−ジメトキシエタン（５．０mL）中の４−［３−｛６−［３−ブロモ−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（２００mg、０．２６２mmol）、３−チオフェニルボロン酸（６７mg、０．５２４mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（１７１mg、０．５２４mmol）から出発して調製して、４−［３−｛６−［３−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１８２mg、９１％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_４２Ｈ_４９ＮＯ_８ＳＦ_２［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７８８．３０３９、実測値７８８．３０３７

実施例９４
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
ＴＨＦ（５mL）及びエタノール（５mL）中の４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１４３mg、０．２１４mmol）の溶液に、１．０N水酸化ナトリウム水溶液（５mL）を室温で加えた。混合物を室温で７時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０mL）で希釈し、ジエチルエーテル（５０mL）に抽出して、いかなる中性不純物も除去した。水層を１N塩酸で酸性化し、有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１２５mg、９５％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_３９ＮＯ_７Ｆ_２［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６３４．２５８７、実測値６３４．２５９１

実施例９５
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＴＨＦ（５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）中の４−｛３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（１４２mg、０．２１３mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（５mL）から出発して調製して、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸（１２０mg、９２％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４０ＮＯ_８Ｆ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６３２．２６３０、実測値６３２．２６３５

実施例９６
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＥｔＯＨ（５．７mL）中の４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１２０mg、０．１６３mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（１．６３mL）から出発して調製して、４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（７３mg、６６％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_３７Ｈ_４１ＮＯ_９Ｆ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８２．２８２２、実測値６８２．２８１７

実施例９７
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＥｔＯＨ（４mL）中の４−［３−｛６−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７０mg、０．１０１mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（１．０１mL）から出発して調製して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（６４mg、９９％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４１ＮＯ_７Ｆ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３８．２９２４、実測値６３８．２９２０

実施例９８
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＥｔＯＨ（５mL）中の４−［３−｛６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７１mg、０．１１mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（１．１mL）から出発して調製して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（６４．７mg、９１％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_３９ＮＯ_７ＳＦ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４４．２４８８、実測値６４４．２４８８

実施例９９
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＥｔＯＨ（５mL）中の４−［３−｛６−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１０５mg、０．１４８mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（１．４８mL）から出発して調製して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（９４．６mg、９８％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４０ＮＯ_７Ｆ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５６．２８３０、実測値６５６．２８３２

実施例１００
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＴＨＦ（５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）中の４−［３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルバモイル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１７６mg、０．２３mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（５mL）から出発して調製して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（１２９mg、８０％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４３ＮＯ_８Ｆ_２［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７２６．２８４９、実測値７２６．２８４７

実施例１０１
４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＴＨＦ（５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）中の４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１６７mg、０．２mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（５mL）から出発して調製して、４−［３−｛６−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（１３０mg、８７％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_４１Ｈ_４３ＮＯ_１０Ｆ_２［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７７０．２７４７、実測値７７０．２７５３

実施例１０２
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＴＨＦ（５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）中の４−［３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１００mg、０．１２８mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（５mL）から出発して調製して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［５−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（８４mg、９１％）を白色の無定形の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_４０Ｈ_４２ＮＯ_８Ｆ_３［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７４４．２７５５、実測値７４４．２７５６

実施例１０３
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸と同様の方法により、ＴＨＦ（５mL）及びＥｔＯＨ（５mL）中の４−［３−｛６−［３−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１７７mg、０．２３mmol）及び１．０N ＮａＯＨ水溶液（５mL）から出発して調製して、４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸（１５８mg、９７％）を暗褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４１ＮＯ_８ＳＦ_２［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値７３２．２４１３、実測値７３２．２４０８

方法Ｆ
工程１：３−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（５０mL）中の３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸（２．０ｇ、９．２５mmol）、ＰｙＢｒｏＰ（７．７ｇ、１８．５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（６．４mL、３７mmol）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１．５１ｇ、１８．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー（Isco（商標）１２０ｇ）により精製して、標記化合物（１．５ｇ、６７％）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_９Ｈ_１０ＮＯ_２Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２４３．９９６８、実測値２４３．９９６８

工程２：４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）及びアセトン（６０mL）中の４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（３．４８ｇ、７．４mmol）、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１．５ｇ、６．１７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８．５１ｇ、６１．７mmol）を加えた。得られた懸濁液を７０℃に２４時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、水及び１０％ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機化合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより粗生成物を得て、それを溶離溶媒としてヘキサン類中の５０％酢酸エチルを使用するISCO（商標）カラム（１２０ｇ）で精製して、標記化合物（３．１ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_４４ＮＯ_７Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３４．２３７４、実測値６３４．２３７５

工程３及び４：
一般手順：
４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１００mg、０．１５７mmol）、１，２−ジメトキシエタン（３mL）、適切なボロン酸（１００mg）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１００mg）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２０mg）を、密閉管中に入れ、９０℃で４時間振とうした。次に反応混合物を酢酸エチル（５mL）で希釈し、水（３mL）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させることにより油状物を得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。先の工程からの粗物質を、ＥｔＯＨ（５mL）に溶解し、３N ＮａＯＨ（０．５mL）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に３N ＨＣｌ（０．５５mL）を加え、反応混合物を中和した。減圧下で濃縮させることにより油状物を得て、それを逆相ＨＰＬＣにより精製した。

実施例１０４
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度９２％を示した。収率：４０％（２工程後）
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４０ＣｌＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２８．２４７２、実測値６２８．２４７７

実施例１０５
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。収率：３０％（２工程後）
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４３ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６０８．３０１８、実測値６０８．３０２２

実施例１０６
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び４−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。収率：４１％（２工程後）
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４１ＦＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９４．２８６２、実測値５９４．２８５９

実施例１０７
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４３ＦＮＯ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２４．２９６７、実測値６２４．２９７１

実施例１０８
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（４’−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び４−クロロフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４１ＣｌＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６１０．２５６６、実測値６１０．２５６７

実施例１０９
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３’−クロロ−５−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び３−クロロフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４１ＣｌＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６１０．２５６６、実測値６１０．２５６５

実施例１１０
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び３−メトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４４ＮＯ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６０６．３０６２、実測値６０６．３０６２

実施例１１１
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３４Ｈ_４０Ｆ_２ＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６１２．２７６８、実測値６１２．２７６７

実施例１１２
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び４−メチルフェニルボロン酸から出発して、調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_４４ＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９０．３１１３、実測値５９０．３１１７

実施例１１３
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（５−ジメチルカルバモイル−４’−エチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び４−エチルフェニルボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４６ＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６０４．３２６９、実測値６０４．３２７３

実施例１１４
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［６−（３−ジメチルカルバモイル−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ヘキシル］−フェノキシ｝−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及びピリジン−４−ボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度１００％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３３Ｈ_４１Ｎ_２Ｏ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７７．２９０９、実測値５７７．２９０７

実施例１１５
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛６−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ］−ヘキシル｝−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、方法Ｆの工程３及び４に記載されている一般手順にしたがって、４−［３−［６−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−ヘキシル］−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸から出発して調製した。ＬＣ／ＭＳは、ＵＶ２１４nMにより測定されたように純度９３％を示した。
ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_４４ＮＯ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２８．３０６２、実測値６１８．３０６１

方法Ｇ
Ohira試薬を文献（Synlett. 1996, 521）に記載されているように調製した。

工程１：４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−オキソ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル
４−［３−（６−ブロモ−ヘキシル）−２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（１０．０ｇ、２１．２mmol）、ピリジンＮ−オキシド（１０．０６ｇ、１０６mmol）、及び重炭酸ナトリウム（１０．０ｇ、１１９mmol）を、トルエン（１００mL）中で激しく撹拌しながら、２４時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、濾過した。次に濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、３０％酢酸エチル−ヘキサン類を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．０ｇ、８１％）を油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_３４Ｏ_６［Ｍ^＋］の計算値４０６．２３５０、実測値４０６．２３５５

工程２：４−［３−ヘプタ−６−イニル−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル
４−［２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−３−（６−オキソ−ヘキシル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（７．０ｇ、１７．２４mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（２００mL）中の炭酸カリウム（７．１４ｇ、５１．７２mmol）の溶液を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。次にＭｅＯＨ（５０mL）中のOhira試薬（参照：Synlett, 1996, 521中に引用されている）（６．３ｇ、３２．８mmol）をゆっくりと加えた。添加の最後に冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に反応物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、５０％酢酸エチル−ヘキサン類を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．６ｇ、７１％）を明黄色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_２２Ｈ_３０Ｏ_５［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値３９７．１９８５、実測値３９７．１９８５

工程３：４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−ヘプタ−６−イニル−フェノキシ］−酪酸
ＥｔＯＨ（１００mL）中の４−［３−ヘプタ−６−イニル−２−（２−メトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−酪酸メチルエステル（４．６ｇ、１２．３９mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（４．９６ｇ、１２３．９mmol）及び水２０mLを加えた。反応混合物を５０℃で加熱し、この温度で５時間撹拌した。室温に冷ました後、１０％ＨＣｌ水溶液を加えた。次に溶液を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の二塩基酸（４．０ｇ、９３％）を明黄色の油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_２０Ｈ_２６Ｏ_５［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値３６９．１６７２、実測値３６９．１６７３

工程４
（３−ブロモ−５−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
塩化チオニル１００mL中の３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（５．０ｇ、１５．３mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。次に得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２１００mLに溶解し、Ｎ−メチル−ピペラジン（２．５mL、２２．９mmol）及びＤＩＰＥＡ（５．３mL、３０．６mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗物質を、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー（Isco（商標）３３０ｇ）により精製して、（３−ブロモ−５−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン５ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_１２Ｈ_２４Ｎ_２ＯＢｒＩ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０８．９４０７、実測値４０８．９４０８

３−ブロモ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
塩化チオニル１００mL中の３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸（４．０ｇ、１２．２mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。次に得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２８０mLに溶解した。ジメチルアミン塩酸塩（１．５ｇ、１８．３mmol）及びＤＩＰＥＡ（４．３mL、２４．５mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗物質を、５０％ヘキサン類／ＥｔＯＡｃを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー（Isco（商標）３３０ｇ）により精製して、３−ブロモ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド３．８ｇ（８８％）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳＣ_９Ｈ_９ＮＯＢｒＩ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５３．８９８５、実測値３５３．８９８５

工程５
４−［３［−｛７−［３−ブロモ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−ヘプタ−６−イニル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）フェノキシ］酪酸］
ＴＨＦ（２０mL）及びＴＥＡ（１０mL）中の４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−ヘプタ−６−イニル−フェノキシ］−酪酸（３８１mg、１．１mmol）、（３−ブロモ−５−ヨード−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５００mg、１．２mmol）、ＣｕＩ（１０mg、０．０５５mmol）の溶液に、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（３９mg、０．０５５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＴＦＡ数滴を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ〜３０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃの勾配を溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー（Isco（商標）１２０ｇ）により精製して、標記化合物（５５０mg、７０％）を油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_３２Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_６Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２７．２０６４、実測値６２７．２０６９

４−［３−［７−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
ＴＨＦ（１０mL）及びＴＥＡ（１０mL）中の４−［２−（２−カルボキシ−エチル）−３−ヘプタ−６−イニル−フェノキシ］−酪酸（９００mg、２．６mmol）、３−ブロモ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１．０ｇ、２．８mmol）、ＣｕＩ（２０mg、０．１１mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（７５mg、０．１１mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、ＴＦＡ数滴を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチルを溶離溶媒として使用するカラムクロマトグラフィー（Isco（商標）１２０ｇ）により精製して、標記化合物（９８０mg、６５％）を油状物として得た。
ＨＲＭＳＣ_２９Ｈ_３４ＮＯ_６Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７２．１６４３、実測値５７２．１６４１

実施例１１６
４−［３−｛７−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ヘプタ−６−イニル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ_２Ｏ（１mL）中の４−［３［−｛７−［３−ブロモ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−ヘプタ−６−イニル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）フェノキシ］酪酸］（６０mg、０．０９６mmol）の溶液に、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（３２mg、０．１９mmol）、炭酸カリウム（５３mg、０．３８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６mg、０．００４８mmol）を加えた。混合物を７８℃で５時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター０．４５μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。収率：６５％
ＨＲＭＳＣ_３９Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６９．３１７１、実測値６６９．３１６７

実施例１１７
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛７−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−ヘプタ−６−イニル｝−フェノキシ）−酪酸
ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ_２Ｏ（１mL）中の４−［３［−｛７−［３−ブロモ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−ヘプタ−６−イニル｝−２−（２−カルボキシ−エチル）フェノキシ］酪酸］（６０mg、０．０９６mmol）の溶液に、フェニルボロン酸（２５mg、０．１９mmol）、炭酸カリウム（５３mg、０．３８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６mg、０．００４８mmol）を加えた。混合物を７８℃で５時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター０．４５μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。収率：３３％
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２５．３２７１、実測値６２５．３２７５

実施例１１８
４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛７−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−ヘプチル｝−フェノキシ）−酪酸
ＭｅＯＨ（４mL）中の４−（２−（２−カルボキシ−エチル）−３−｛７−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−イル］−ヘプタ−６−イニル｝−フェノキシ）−酪酸（２０mg、０．０３２mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で室温にて４時間撹拌した。得られた懸濁液を、Celite（商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。収率：９０％
ＨＲＭＳＣ_３８Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２９．３５８５、実測値６２９．３５８７

実施例１１９
４−［３−［７−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−ジメチルカルバモイル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸
ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ_２Ｏ（１mL）中の４−［３−［７−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（１００mg、０．１７mmol）の溶液に、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（５８mg、０．３５mmol）、炭酸カリウム（１００mg、０．７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５mg、０．００４mmol）を加えた。混合物を７８℃で５時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター０．４５μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。ＨＲＭＳＣ_３６Ｈ_３９ＮＯ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６１４．２７４９、実測値６１４．２７４８

実施例１２０
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［７−（５−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−ヘプタ−６−イニル］−フェノキシ｝−酪酸

ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ_２Ｏ（１mL）中の４−［３−［７−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（１００mg、０．１７mmol）の溶液に、フェニルボロン酸（５０mg、０．３５mmol）、炭酸カリウム（１００mg、０．７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５mg、０．００４mmol）を加えた。混合物を７８℃で５時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター０．４５μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_３９ＮＯ_６［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値５９２．２６６９、実測値５９２．２６７０

実施例１２１
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［７−（５−ジメチルカルバモイル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−ヘプタ−６−イニル］−フェノキシ｝−酪酸
ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ_２Ｏ（１mL）中の４−［３−［７−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（８０mg、０．１４mmol）の溶液に、３−フルオロフェニルボロン酸（３９mg、０．２８mmol）、炭酸カリウム（７７mg、０．５６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３mg、０．００２８mmol）を加えた。混合物を７８℃で５時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター０．４５μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_３８ＮＯ_６Ｆ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値６１０．２５７５、実測値６１０．２５７１

実施例１２２
４−｛２−（２−カルボキシ−エチル）−３−［７−（５−ジメチルカルバモイル−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−ヘプタ−６−イニル］−フェノキシ｝−酪酸
ＥｔＯＨ（４mL）／Ｈ_２Ｏ（１mL）中の４−［３−［７−（３−ブロモ−５−ジメチルカルバモイル−フェニル）−ヘプタ−６−イニル］−２−（２−カルボキシ−エチル）−フェノキシ］−酪酸（８０mg、０．１４mmol）の溶液に、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（３８mg、０．２８mmol）、炭酸カリウム（７７mg、０．５６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３mg、０．００２８mmol）を加えた。混合物を７８℃で５時間加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物を、シリンジフィルター０．４５μmを使用して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に粗油状物を、アセトニトリル／水の勾配を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＨＲＭＳＣ_３５Ｈ_３９ＮＯ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８６．２８００、実測値５８６．２８０１

実施例１２３
ＬＴＢ_４活性の阻害に関する化合物のアッセイ

ＬＴＢ_４アンタゴニストアッセイのためのＣａ^２+流出アッセイ

細胞培養条件：
ＢＬＴ１及びＢＬＴ２受容体を内生的に発現するヒト白血病ＨＬ−６０細胞を、２０％ウシ胎子血清、２mMグルタミン、１００U/mLペニシリン及び１００μg/mLストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ−１６４０培地で培養した。

７２時間後に、ViaCount試薬を用いて実験細胞をカウントし、遠心分離して、１μMレチノイン酸（Sigma）を含む完全増殖培地で２．０×１０^５個／mL密度に再懸濁させた。

染色液添加及びアッセイ：
実験日に、バイアル１本の内容物（Express Kit）を、２０mM ＨＥＰＥＳ及び５mMプロベネシッドを含有するHank's Balanced Salt Solution ５００mLに溶解することにより、ローディングバッファ（Calcium-3 Assay Kit、Molecular Devices）を調製した。同量のローディングバッファを、交換バッファ（２０mM ＨＥＰＥＳ、０．０５％ＢＳＡ及び５mMプロベネシッドを含有するHank's Balanced Salt Solution）と混合した。レチノイン酸を導入したＨＬ−６０細胞を、ViaCount試薬を用いてカウントし、遠心分離して、ローディングバッファ／交換バッファで２．０×１０^６個/mL密度に再懸濁させ、３８４穴黒色／透明マイクロプレート（Falcon）（２５μL/ウェル）に分配して、３７℃／５％ＣＯ_２インキュベータに１時間入れた。

インキュベーションの際、試験化合物は、ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．０５％ＢＳＡで所望の濃度の６倍に調製し、ＬＴＢ４（Biomol）は、ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．５％ＢＳＡ緩衝液で２．２倍の濃度に調製した。

インキュベーションの後、細胞プレートと化合物プレートの両方を、FLIPRに移動させて、希釈した化合物５μLをFLIPRにより細胞プレートに移した。その後、プレートを室温で３０分間インキュベートした。３０分間インキュベートした後、プレートをFLIPRに戻して、２．２倍ＬＴＢ４２５μLを細胞プレートに添加した。アッセイの際に、細胞プレートの３８４ウェル全てで同時に、そして１．５秒毎に蛍光読み取りを実施した。安定した基底値を得るために読み取りを５回行い、その後、試料２５μL（ＬＴＢ４）を、細胞プレートの各ウェルに迅速に、そして同時に添加した。試料添加前、添加時及び添加後に経過時間の合計１００秒間、蛍光を連続してモニタリングした。アゴニスト添加後の各ウェルでの応答（ピーク蛍光の上昇）を、測定した。リガンド刺激の前に、各ウェルの初期蛍光読み取りを、そのウェルのデータのゼロ基底値として用いた。応答は、中性対照（neutral control）（中性対照：試験化合物を含まないバッファ＋ＤＳＭＯを受けたウェル）に対する阻害率％として表した。多数の代表的化合物のアッセイ結果を、以下に表す。

本発明の特定の実施態様の変更が可能であり、それも添付の特許請求の範囲に含まれるため、本発明が上記の発明の特定の実施態様に限定されないことを、理解すべきである。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は、−非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニル、
−非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，４］オキサジンであるか、あるいは
Ｒ^２とＲ^３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環は、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）、オキソもしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されており；
Ｘは、Ｏ又はＣであり；そして
「ａ」は、単結合又はアルキニル結合である）
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
Ｒ^１が、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３が、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフラン
である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、非置換、又はアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノもしくはアミノ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されているフェニルであり；そして
Ｒ^２とＲ^３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３が、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフラン
である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、非置換、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｒ^２とＲ^３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３が、互いに独立して：
−水素、
−低級アルキル、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−低級アルキルシクロアルキル、
−低級アルキルヘテロアリール、
−低級アルキルアルコキシ、
−アルコキシ低級アルキル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されている低級アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−アミノ、
−フェニルが非置換、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシもしくはＯ−ハロ低級アルキルにより一置換もしくは二置換されている、低級アルキルフェニル、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているＣＨ_２−ベンゾフラン
である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，３］ジオキソール、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾフラン、あるいは
−非置換、又は低級アルキルにより置換されているベンゾ［１，４］オキサジンであり；そして
Ｒ^２とＲ^３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成しており、場合によりＮ、Ｏ又はＳから選択される第二のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクロアルキル環が、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、カルボニル、Ｃ（＝Ｏ）もしくはヒドロキシにより一置換もしくは二置換されている、請求項１記載の化合物。
Ｘが、Ｏである、請求項１記載の化合物。
Ｘが、Ｃである、請求項１記載の化合物。
「ａ」が、単結合である、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、チオフェン、ベンゾ［１，３］ジオキソール又はジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３から形成されたヘテロシクロアルキル環が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、［１，４］ジアゼパン、１−メチル−［１，４］ジアゼパン又は１−メチルピペラジンである、請求項１記載の化合物。
重度の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
治療上有効な量の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
本明細書の上記の発明。