CN101821226A - 白三烯b4抑制剂 - Google Patents

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纳德·佛投赫
保罗·吉莱斯皮
罗伯特·阿兰·小古德诺
阿格尼兹卡·科瓦尔奇克
乔琦
阿奇尤萨罗·西迪瑞
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Abstract

本文提供了式(I)的化合物及其药用盐，其中取代基是如说明书中所公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物有效用于治疗诸如例如COPD的疾病。

Description

白三烯B4抑制剂
本发明涉及式I的化合物：
或其药用盐。这些化合物抑制白三烯B4(LTB4)促炎脂质介体的相互作用，导致由过度炎性应答导致的疾病状态、例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的改善，所述促炎脂质介体与BLT-1和BLT-2受体结合。
所有以下引用或依靠的文献通过参考明确地结合于此。
LTB4是有效的促炎脂质介体，通过5-脂加氧酶信号转导途径衍生自花生四烯酸。LTB4是由多种细胞类型生成，所述细胞类型如中性白细胞，单核细胞，巨噬细胞，角质形成细胞，白细胞和肥大细胞。它作为化学引诱物和作为中性白细胞激活剂而发挥作用。已经显示LTB4通过G-蛋白偶联受体BLT-1和BLT-2的激动作用来发挥其作用。(Leukotrienes Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids(前列腺素类，白三烯和必需脂肪酸)69，2003，123-134.)
认为LTB4是急性和慢性炎性疾病的一个重要介体。在患有严重哮喘和COPD的患者的肺中已经检测到了升高水平的LTB4。因此，预计LTB4与BLT-1和-2作用的有效抑制剂将为炎性病症如哮喘和COPD的治疗提供有效治疗。
在本领域中存在着对具有治疗诸如COPD的疾病的功效的LTB4抑制剂的需求。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物：
Figure GPA00001088674800021
其中：
R1和R2，彼此独立地是
-卤素；
-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被卤素单-或二-取代；
-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被卤素单-或二-取代；
-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被卤素单-或二-取代；
-单环5-或6-元芳基或单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；
-二环8-至12-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；
X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代；并且
a是单键或炔基键，
及其药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药用盐、和药用载体。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗炎性疾病或病症的方法，包括以下步骤：将治疗有效量的根据式1的化合物施用于需要其的患者。
本发明涉及LTB4的抑制剂。在一个优选实施方案中，本发明提供式I的药物化合物：
Figure GPA00001088674800031
及其药用盐，它们用作LTB4抑制剂。
在式I的某些实施方案中，R1和R2，彼此独立地是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯；并且X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R1和R2，彼此独立地是二环8-至12-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R1是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯；R2是单环5-或6-元芳基或单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R1是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯；R2是二环8-至12-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R1和/或R2是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯.
在式I的某些实施方案中，二环8-至12-元杂芳基是5-吲哚基或5-喹啉基。
在式I的某些实施方案中，R1和R2，彼此独立地是单环5-或6-元芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R1和R2，彼此独立地是单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R1是单环5-或6-元芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；R2是单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和OCF3；并且X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R1是单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；R2是单环5-或6-元芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代。
在式I的某些实施方案中，R1和/或R2是苯基。
在式I的某些实施方案中，R1和/或R2是吡啶，嘧啶或噻吩。
在式I的某些实施方案中，X是O或N。
应当理解，本文采用的术语是为了描述具体实施方案的目的，并非意欲是限制性的。另外，尽管在本发明的实施或检验中可以使用类似于或等同于本文所述那些的任何方法、装置和材料，但是现在描述优选的方法、装置和材料。
如本文所用，术语“芳基”是指例如单环或二环的取代或未取代的碳环芳族基团。芳基的实例有苯基，萘基等。
如本文所用，术语“烷基”是指例如支链或直链的环状(例如“环烷基”)或无环饱和或不饱和(例如烯基或炔基)烃基，其可以是被取代的或未取代的。当为环状时，烷基优选为C3至C12，更优选C5至C10，更优选C5至C7。当为无环时，烷基优选为C1至C10，更优选C1至C6，更优选甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)，丁基(正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。应当理解，因此如本文所用术语“烷基”包括烷基(支链或直链)，取代的烷基(支链或直链)，烯基(支链或直链)，取代的烯基(支链或直链)，炔基(支链或直链)，取代的炔基(支链或直链)，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，环炔基和取代的环炔基。
如本文所用，术语“低级烷基”是指例如支链或直链、环状(例如，“环低级烷基”)或无环饱和或不饱和(例如烯基或炔基)烃基，其中所述环状低级烷基是C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9或C10，优选C3，C4，C5，C6或C7；并且其中所述无环低级烷基是C1，C2，C3，C4，C5，C6或C7，优选C1，C2，C3，C4，诸如例如，甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基，仲丁基，异丁基或叔丁基)。因此应当理解，如本文所用的术语“低级烷基”包括低级烷基(支链或直链)，低级烯基(支链或直链)，低级炔基(支链或直链)，环状低级烷基，环状低级烯基和环状低级炔基。
烷基和芳基可以是取代的或未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至4个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未取代的苯基，取代的和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，单-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团如硫醇，硫醚，亚砜和砜(例如烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有一个或多个，优选一个杂原子的杂环基(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂基，哌嗪基，吗啉基，硫杂萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，羟基吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，色满基，异色满基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。优选所述芳基被以下取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基或-OCF3。
低级烷基可以是被取代的或未取代的，优选是未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至3个取代基，优选1个取代基。
术语“杂环基”指的是饱和或部分不饱和的5-或6-元环，该环可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环的实例包括哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure GPA00001088674800062
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。
单独或与其它基团组合的术语″杂芳基″，是指5至12个环原子的单环或二环基团，具有至少一个芳环，其含有一个、两个或三个选自N，O，和S环杂原子，并且其余的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可以用羰基替换。上述杂芳基可以独立地被一个、两个、三个或四个取代基取代，优选被一个或两个取代基取代，所述取代基诸如例如卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，氨基C1-6烷基，单-或二-取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氰基，酰基，氨基甲酰基，单-或二-取代的氨基，氨基羰基，单-或二-取代的氨基-羰基，氨基羰基C1-6烷氧基，单-或二-取代的氨基-羰基-C1-6烷氧基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基，杂芳基C1-6烷氧基，杂环基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基，氨基甲酰基C1-6烷氧基和羧基C1-6烷氧基，优选卤素，羟基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷硫基，氨基，单-C1-6烷基取代的氨基，二-C1-6烷基取代的氨基，氨基C1-6烷基，单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，硝基，氨基甲酰基，单-或二-取代的氨基-羰基，羟基-C1-6烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基和氰基。优选所述杂芳基被以下取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基或-OCF3。
如本文所用，术语“烷氧基”是指例如烷基-O-，“烷酰基”是指例如烷基-CO-。烷氧基取代基或含有烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代。
如本文所用，术语“卤素”与措辞“卤代”可交换地使用，并且除非另外指出，表示所有四种卤素，即氟、氯、溴和碘。如本文所用，“全氟-低级烷基”是指其中低级烷基的全部氢被氟取代或替换的任何低级烷基。在优选的全氟-低级烷基中有例如三氟甲基，五氟乙基和七氟丙基。
如本文所用，术语“药用盐”是指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以由药用非毒性酸和碱制备，所述的酸和碱包括无机和有机酸和碱。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可用的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)，碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
式I化合物包括其药用酯。“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物，属于本发明的范围内。
更具体而言，例如，药用酯是这样的式I化合物，其中例如羟基可以被酯化。这种酯的实例为甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，异丁酸酯，戊酸酯，2-甲基丁酸酯，异戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明化合物可以通过任何常规方法制备。合成这些化合物的适当方法在实施例中提供。通常，式I化合物可以按照下述反应路线进行制备。还描述了用于这些反应的原材料来源。
反应路线1
Figure GPA00001088674800081
本发明包含的化合物可以按照下列如反应路线1所示的一般合成策略来合成。通过片段3，4-[2-(2-羧基-乙基)-3-(6-E-己基)-苯氧基]-丁酸与片段2在标准条件下的缩合可以进行1的合成，对于R1＝低级烷基所述2被保护为二-酯，优选作为二-乙酯(R1＝乙基)，并且E是离去基团，诸如卤素或甲磺酸酯(盐)，在片段2中D是亲核试剂如羟基或巯基，所述标准条件是用于酚与伯卤化物或甲磺酸酯(盐)的烷基化。对于其中X是硫的化合物1，然后作为硫的E与作为离去基团的D反应也可以组装目标结构。由符号A和B表示的功能基团可以一起或独立地是卤素，硝基，和氨基并且在根据本发明所述的化学偶联至3之前或之后可以一起或独立地转化为芳基1和芳基2。
在生物有机&药物化学学报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)(1994)，4(24)，2883-8中已经描述了对于E＝Br和R1＝Et的3的合成。以下在反应路线2和3中也显示了对于E＝Br和R1＝Et的3的合成。
反应路线2
Figure GPA00001088674800091
在反应路线2中，在碱、优选氢化锂存在下，在非质子溶剂、优选二甲亚砜中，将2，3-二甲基酚4与4-溴丁酸酯5反应，获得二甲基中间体6。然后，使用氧化条件，如硫酸铜(II)五水合物和过硫酸钾，在混合溶剂洗脱中，优选水和乙腈中，将6的2-位上的更具反应性的甲基基团选择性地氧化为相应的醛7。通过改进的Horner-Emmons缩合条件，在碱如乙醇钠的存在下，在质子溶剂、优选乙醇中，从醛7和膦酰乙酸三乙酯可以选择性地引入两个碳链酯部分。然后，在非质子溶剂如四氯化碳或氯苯或苯中，在2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下用N-溴琥珀酰亚胺进行16的苄型溴化。通过使用任何适当的氧化条件诸如Swern氧化或TEMPO氧化，本领域技术人员熟知的反应，氧化单保护的戊烷-1，5-二醇，可以获得羟基保护的5-碳链醛11。10和11上保护基可以是对于伯醇的任何适当保护基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。在文献中充分展示了保护基的使用和去除。对于最主要的参考文献，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Green’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley和Sons，2007.
反应路线3
Figure GPA00001088674800101
如反应路线3中所示，首先在乙腈中从苄基溴12和三苯膦制备原位Wittig盐，然后将获得的Wittig盐与保护的醛11在1，2-环氧丁烷中反应，获得顺反比率为～1∶3的烯式中间体13，由此进行单罐Wittig缩合反应。通过对于其中保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基使用例如氟化四丁基铵去除保护基，氢化双键和将羟基转化为溴化物，可以将顺式和反式化合物的混合物转化为相应的烷基溴中间体16，这些转化是常规的并且是本领域技术人员所熟知的。
反应路线4
Figure GPA00001088674800111
如反应路线4所示，从其中X等于羟基的3，5-卤代酚(17)可以合成其中X等于羟基的对称3，5-二芳基酚(22和23)。在这些反应中，卤素可以是碘、溴和氯，优选溴和碘。在该方法中，使用Suzuki偶联反应条件，卤素取代可以转化为芳基取代。该方法的条件在许多出版物中公开，这些出版物已经被A.Suzuki在题为“The Suzuki reaction with arylboron compounds inarene chemistry”的文章(Modern Arene Chemistry 2002，53-106)中综述。在进行该反应中，可以利用常规Suzuki反应的任何适当条件。
在反应路线4中的反应也可以以顺序方式进行，以使不对称3，5-二芳基酚可以以反应路线4所示的方式合成，无论同时还是通过分离单芳基取代产物；或者通过进行与芳基取代的硼酸的混合物反应。获得的产物混合物然后可以色谱分离和按照预期的分子量鉴定。
通常，在过渡金属催化剂如钯催化剂的存在下，利用关于该反应的任何常规有机溶剂和弱无机碱，进行一般Suzuki偶联反应。优选的有机溶剂有极性非质子溶剂。任何常规的极性非质子溶剂可以用于制备本发明的化合物。适当的溶剂是常规的、特别是高沸点溶剂，如二甲氧基乙烷。弱无机碱可以是碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾或碳酸铯。
反应路线5
Figure GPA00001088674800112
用于制备本发明化合物的取代的苯基硼酸(25，R＝H)和硼酸酯诸如4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧戊硼烷(25，R＝-(C(CH3)2)2-)可以是可商购的或它们可以通过有机合成领域熟知的反应来制备。通过用有机金属试剂如正丁基锂处理芳基卤(24)，接着用三异丙氧硼或4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧戊硼烷处理，接着酸后处理，形成芳基硼酸和芳基硼酸酯，其对于本领域技术人员而言是熟知的。
该方法也适合于其中保护的酚诸如其中X＝低级烷基，优选甲氧基的那些的情形。去除低级烷基以再生未保护的羟基是通过用路易斯酸如三溴化硼处理来进行的，并且对于本领域技术人员而言是熟知的。
用于该方法中的可商购硼酸在以下列出。可获化学物质数据库(ACD)指示多于700种可商购的芳基硼酸。一些用于制备本发明化合物的硼酸在下面列出。
表1：可商购硼酸
  硼酸
  3-氯-苯基硼酸
  3-氯-5-甲基苯基硼酸
  3-氯-6-甲氧基苯基硼酸
  3-氯-4-氟苯基硼酸
  3-氯-4-甲基苯基硼酸
  3-氯-2-甲基苯基硼酸
  4-氯-3-甲基苯基硼酸
  2，4-二-氯苯基硼酸
  4-氯-2-甲基苯基硼酸
  4-氯-2-甲氧基L苯基硼酸
  4-氯-2-乙氧基L苯基硼酸
  4-氯-3-氨基苯基硼酸
  3-异丙基苯基硼酸
  噻吩-3-硼酸
  2-甲基苯基硼酸
  3-甲基苯基硼酸
  (2-羟基甲基苯基)硼酸脱水物
  (3-羟基甲基苯基)硼酸脱水物
  4-羟基苯基)硼酸脱水物
  2-甲氧基苯基硼酸
  硼酸
  3-甲氧基苯基硼酸
  2-三氟甲氧基苯基硼酸
  3-三氟甲氧基苯基硼酸
  6-氟-2-甲氧基苯基硼酸
  2-氟-3-甲氧基苯基硼酸
  5-氟-2-甲氧基苯基硼酸
  3，4-二甲氧基苯基硼酸
  5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯硼酸
  2，3，4-三甲氧基苯基硼酸
  1H-吲哚-5-硼酸
  喹啉-8-硼酸
  4-吡啶基-硼酸
表2：这些硼酸也可以获自其它供应商，其可能不一定列举在ACD中。
  3-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧戊硼烷-2-基)吡啶   ATLANTIC SCIENTIFICCO.，INC.，泽西市，NJ，   791819-04-0
  喹啉-2-硼酸   LANCASTER   745784-12-7
  3-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧戊硼烷-2-基)吡啶   ATLANTIC SCIENTIFICCO.，INC.，泽西市，NJ，   652148-93-1
  6-氯吡啶-2-硼酸频哪醇酯   INTERCHIM，MONTLUCON，法国   652148-92-0
  硼酸，(2-甲基-4-嘧啶)-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   647853-31-4
  硼酸，(3-甲氧基-2-吡啶)-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   500707-34-6
  硼酸，(6-甲氧基-2-吡啶)-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   372963-51-4
  硼酸，(6-甲基-2-吡啶)-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   372963-50-3
  硼酸，(5-甲基-2-吡啶)-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   372963-49-0
  硼酸，(4-甲基-2-吡啶)-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   372963-48-9
  硼酸，2-吡啶-   CHEMSTEP，TALENCE，法国   197958-29-5
反应路线6
Figure GPA00001088674800151
3，5-二芳基-取代的酚21也可以如反应路线6所示，使用J.Org.Chem.1997，62，8215-8217报道的一般方法来制备。在第一步中，与芳基-甲基酮反应的芳基甲醛是在碱性溶液中的反应，获得相应的α，β-不饱和酮，所谓的查耳酮。2-卤代-丙酮，优选2-氯-丙酮，与苯并三唑在三乙胺存在下在非质子溶剂中、优选甲苯中反应，获得1-苯并三唑-1-基-丙-2-酮。随后，α，β-不饱和酮与1-苯并三唑-1-基-丙-2-酮在乙醇碱水溶液、优选乙醇中的氢氧化钠水溶液中在回流下缩合，获得3，5-二芳基-取代的酚。
反应路线7
Figure GPA00001088674800152
对于X＝烷氧基，优选甲氧基，不对称二芳基取代的化合物也可以根据反应路线7所示的合成来制备，其中根据报道的方法制备和应用Zn/Li-有机金属试剂(参见例如，Knochel，P.：Singer，R.D.，Chem.Rev.1993，93，2117，Klement，I.，Rottlaender，M.Tucker，C.E.，Majid，T.N.，Knochel，P.，Venegas，P.，Cahiez，G.Tetrahedron 1996，52，7201，和Knochel，P.，Perea，J.A.，Jones，P.Tetrahedron 1998，54，8275)。
反应路线8
Figure GPA00001088674800161
不对称二芳基取代的化合物也可以按照反应路线8所示的合成制备。在该方法中，可商购的二硝基苯甲醚33被选择性还原，然后根据文献报道转化为3-碘-5-硝基苯甲醚35(参见例如，Siegfried，H.R.，Theodore，J.，Michael，B.W.，Susan，E.K.，Shella，A.F.，Stephen，T.W.，David，A.M.，Thomas，F.H.，For a，C.，James，M.，Rose，A.F.，Edward，L.B.，Dorothy，M.D.，Amy，K.P.，Susan，L.B.，Clifford，E.F.J.Med.Chem.2000，43，1670)并用作应用Suzuki偶联反应的底物，以获得结构36的化合物。按照本领域技术人员熟知的反应，将结构36转化为结构39。结构39然后与烷基溴40反应，以生成中间体41。中间体然后可以以两步转化为通式结构1的化合物。
反应路线9
Figure GPA00001088674800171
其中X是氮的目标分子1可以如反应路线9所示从可商购的2，6-二碘-4-硝基-苯胺起始进行合成。根据文献方法，(Org.Lett.2004，6，3127)，以4个步骤可获得N-叔丁氧羰基-3，5-二碘苯胺(45)。反应路线8中用化合物40烷基化可以使用碱性条件，优选在DMF中的NaH来实现。使用在EtOH中的NaOH可以进行二酯的碱催化皂化，以获得Suzuki偶联反应的所需中间体。可以进行标准的Suzuki偶联条件以实施二-芳基反应，其中使用在作为溶剂的EtOH/H2O混合物中的四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾，获得3，5-二-芳基-N-boc保护的苯胺衍生物。最后，通过使用50％TFA/CH2Cl2，将叔丁氧羰基进行酸催化脱保护，产生目标分子。也可以在Suzuki反应之前去除叔丁氧羰基，以获得目标分子。
反应路线10
Figure GPA00001088674800172
其中X是甲基氨基的目标分子可以如反应路线10所示合成。在反应路线9中从化合物47开始，叔丁氧羰基的去除可以如上所述完成，并且使用碘甲烷和碳酸钾用甲基替代。也可以利用其它烷基化剂如硫酸二甲酯进行该类型的反应(P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Green’s Protective Groupsin Organic Synthesis，Wiley和Sons，2007)。然后，标准皂化反应可以提供Suzuki反应所需的3，5-二碘-苯基-甲基-氨基。最后，可以使用如反应路线9所述的相同条件以产生诸如由反应路线10的结构52表示的那些化合物。
反应路线11
饱和或双不饱和的其中X是碳的目标分子可以如反应路线11所示进行合成。40的溴化物向醛54的转化可以使用吡啶-N-氧化物和碳酸氢钠(J.Org.Chem.1970，35，244)来完成。还在文献中发现其它方法来成功地将烷基溴转化为醛；使用AgBF4-DMSO(Synthesis 2004，271)；三甲基胺-N-氧化物-DMSO(Tet.Letters，1990，31，4825)；DMSO-KI-Na2CO3(Carbohydrate.Res.2001，330，295)。醛54可以然后使用Ohira’s试剂(Synth.Commun.，1989，19，561)和碳酸钾转化为炔55。在反应期间，将乙酯改变为甲酯，可以发生酯交换反应，所述甲酯可以然后在下一步骤中裂解以产生游离二酸。使用Sonogashira偶联反应(Angew.Chem.Int.ed.Eng.2000，39，2632)，可以实现3，5-二溴碘苯57的选择性单-炔基化(J.Org.Chem.2003，68，8750)。3，5-二溴-苯基衍生物58可以然后在关于反应路线9和10所述的Suzuki偶联反应条件下处理。使用氢和Pd/C，在溶剂如甲醇中可以进行三键的加氢，提供诸如60的结构。
反应路线12
Figure GPA00001088674800191
其中X是硫的目标分子可以如反应路线12所示进行合成。通过使用碳酸钾作为碱，使用3，5-二氯苯硫酚61将化合物40烷基化，可以制备用于Suzuki偶联反应的前体。使用催化系统进行Suzuki偶联反应，所述催化系统由2-(2’，6’-二甲氧基联苯基)-二环己基膦(SPhos)和乙酸钯组成，有效地用芳基仅取代一个氯，由此生成诸如63的化合物。然后使用标准条件可以实现乙酯基团的皂化，获得结构61。在将3，5-二氯苯硫基酯作为应用Suzuki偶联反应的底物的情形中，优先获得单-芳基，单-氯取代的产物。
反应路线13
Figure GPA00001088674800201
其中X是硫的目标分子也可以如反应路线13所示合成。烷基溴40可以以单罐反应转化为硫醇，其中使用硫脲作为第一步以形成异硫脲鎓(isothiuronium)盐，接着用高沸点胺诸如四亚乙基五胺(J.Org.Chem.1962，27，93)裂解该盐。然后，经过在3，5-二溴硝基苯上的亲核芳基取代(J.Org.Chem.2003，68，8750)，可以用烷基硫醇65置换硝基，获得硫醚67。对于该转化，在Tetrahedron 2006，62，2357中报道的方法是有效的。还存在其它用于钯催化芳基卤与硫醇偶联的报道的方法(Org.Lett.2004，6，4587.；J.Am.Chem.Soc.2006，128，2180)。Suzuki偶联反应可以在无水条件下进行，使用PdCl2(dppf)作为催化剂和碳酸铯作为碱，以引入两个所需的芳基。然后可以使用标准条件完成乙酯基团的皂化，以生成68。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗的患者的症状，并且最终将由主治的医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。
现在在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅意欲作为举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
试剂购自奥德里奇，西格玛，Maybridge，高等化学技术(AdvancedChemTech)，和兰开斯特(Lancaster)或其它以下所示供应商，并且在不进一步纯化下使用。使用个人化学Emrys优化系统(Personal Chemistry EmrysOptimizer System)或CEM化学发现系统(CEM Discovery System)进行使用微波照射加热的反应。数毫克至数克级别的纯化是通过本领域技术人员已知的方法进行，如快速洗脱硅胶柱；通过使用处理预填充40克硅胶柱(RediSep)，用CombiFlash洗脱洗脱，也在一些情形中进行制备快速柱纯化。Biotage和ISCO也是可以用于本发明来纯化中间体的快速柱仪器。
为了判断化合物身份和纯度的目的，记录LC/MS(液相色谱/质谱)谱图。为了测量质谱，系统由以下组成：Micromass平台II光谱计：正模式的ES离子化(质量范围：150-1200amu)。同时的色谱分离是用下列HPLC系统实现的：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u
Figure GPA00001088674800221
(3.2x30mm)柱筒；流动相A：水(0.02％TFA)和相B：乙腈(0.02％TFA)；在3分钟内10％B至90％B的梯度；平衡时间，1分钟；2mL/分钟的流速。在一些情形中，20毫摩尔浓度的乙酸铵被用作制备HPLC期间的有效离子化的调节剂。在这些情形中，分离该铵盐。
对于一些制备，超临界流体色谱法的使用也是有用的。使用Mettler-Toledo Minigram系统，采用以下典型条件进行超临界流体色谱分离：100巴，30℃，用在超临界流体CO2中的40％MeOH洗脱12mm AD柱，2.0mL/min。在分析物具有碱性氨基的情况下，向甲醇改性剂中加入0.2％异丙胺。
许多式1的化合物也是使用本领域技术人员熟知的方法通过反相HPLC纯化的。在一些情形中，使用PE Sciex 150 EX Mass Spec进行制备HPLC纯化，其中控制连接至Shimadzu制备HPLC系统的Gilson 215收集器和Leap自动注射器。使用以正离子检测形式的LC/MS检测从洗脱流中收集化合物：在10分钟内，使用溶剂(A)0.05％TFA/H2O和溶剂(B)0.035％TFA/乙酰腈的适当线性梯度模式进行化合物从C-18柱(2.0X 10cm，以20ml/min洗脱)的洗脱。对于对HPLC系统的注射，将粗制样品溶解在甲醇、乙酰腈和DMSO的混合物中。
通过1H-NMR以及通过高分辨率质谱法表征化合物，所述1H-NMR使用Varian Inova 400MHz NMR光谱计或Varian Mercury 300MHz NMR光谱计，所述高分辨率质谱法使用Bruker Apex-II高分辨率4.7T FT-质谱仪。
缩略语列表
DCE(1，2-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；FCC(快速柱色谱法)；HPLC(高压色谱法)；HRMS(高分辨率质谱法)；MeOH(甲醇)；MW(微波)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NIS(N-碘琥珀酰亚胺)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；(PdCl2(dppf))([1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))；rt(室温)；TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；TEA(三乙胺)；TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基)；THF(四氢呋喃)。
I.制备优选中间体
制备4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
1.制备4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800231
室温下向2，3-二甲酚(25g，204mmol)在DMSO(205Ml)中的溶液加入4-溴-丁酸乙酯(40.96g，210mmol)和氢化锂(2.0g，250mmol)。搅拌获得的浅棕色溶液2天。然后，将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入水(200Ml)。将有机化合物萃取到己烷(2x200Ml)中。用盐水溶液(150Ml)洗涤合并的有机萃取液，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅棕色油。通过使用Biotage(40L)柱色谱法，用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱，纯化粗制混合物，分离4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(45.32g，94％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C14H20O3(M+)+236.1412，实验值236.1419.
2)制备4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800232
将硫酸铜(II)五水合物(21.98g，88.06mmol)和过硫酸钾(71.42g，264mmol)在水(396mL)中的混合物加热至63-65℃，以获得蓝色溶液。然后，在以上温度下加入4-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(20.81g，88.06mmol)在乙腈(220mL)中的溶液。将获得的浅绿色溶液回流40分钟。然后，将反应混合物冷却至～5℃，以便沉淀大部分无机固体。通过过滤收集获得的固体，将固体滤饼用二氯甲烷(1.0L)洗涤。分离两层滤液，将水层用二氯甲烷(200mL)萃取。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取液，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得棕色油。通过使用Biotage(40L)柱色谱法，用在己烷中的5-10％乙酸乙酯洗脱，纯化粗制混合物，获得4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(45.32g，94％)，为无色油：EI(+)-HRMS m/e理论值C14H18O4(M+)+250.1205，实验值250.1202.
3)制备4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800241
在室温搅拌下，在氮气气氛下在15分钟内将钠金属球(1.6g，69.6mmol)加入甲醇(100mL)。发生放热反应，搅拌混合物另外15分钟以形成乙醇钠。在冷却至室温后，顺序加入膦酰乙酸三乙酯(14.7mL，73.4mmol)和4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯(13.25g，52.9mmol)。在加入4-(2-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丁酸乙酯期间，溶液颜色变成棕色，温度升高至～55℃。室温搅拌获得的棕色溶液2天。然后，用水(150mL)稀释反应混合物并搅拌1小时。然后，将有机化合物萃取到己烷(3x100mL)中。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取液，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅黄色油。将粗制油溶解在己烷(～50mL)中并用木炭处理，用空气加热枪温和加热。在冷却至室温后，滤去木炭，真空去除滤液，获得4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯(13.25g，78％)，为无色油：EI(+)-HRMS m/e理论值C18H24O5(M+)+320.1624，实验值320.1626.
4)制备4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800251
向4-[2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸乙酯(8.0g，25.0mmol)在氯苯(190mL)中的溶液室温加入N-溴琥珀酰亚胺(6.67g，37.5mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)(591mg，3.6mmol)。然后，将溶液加热至85℃并搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。然后，将有机化合物萃取到己烷(3x100mL)中。用盐水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取液，通过无水硫酸镁干燥有机溶液。过滤干燥剂和去除溶剂，获得粗制油。通过使用Biotage(40L)柱纯化粗制油，使用在己烷中的15-25％乙酸乙酯洗脱，分离4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(7.11g，71％)，为低熔点固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C18H23BrO5(M+Na)+421.0621，实验值421.0621.
5)制备5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛
Figure GPA00001088674800252
室温下向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醇(16.8mmol，3.66g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入水(5.6mL)，溴化钾(1.7mmol，202mg)，硫酸氢n-四丁铵(0.84mmol，290mg)，和TEMPO(30mg)。将获得的淡棕色溶液冷却至～5℃，在该温度下滴加次氯酸钠溶液(19.3mmol，30mL，5％)。在加入一半次氯酸钠溶液后，加入固体碳酸钾(300mg)以保持反应混合物为碱性。然后，在5-10℃下加入剩余的次氯酸钠溶液。在此刻之前，已经形成沉淀，在～10-15℃搅拌反应混合物另外1小时。然后，加入水(100mL)，将获得的溶液萃取到二乙醚(2x100mL)中。将合并的有机萃取液用盐水溶液(150mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥有机层。过滤干燥剂和去除溶剂，获得5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛(3.32g，91％)，为浅棕色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C11H24O2Si(M+H)+217.1619，实验值217.1619.
6)制备4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800261
在氮气氛下将4-[3-溴甲基-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(2.0mmol，798mg)和三苯膦(2.2mmol，577mg)在乙腈(12mL)中的溶液加热至回流1小时。然后，将其冷却至室温，室温下加入5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊醛(2.8mmol，606mg)在1，2-环氧丁烷(22mL)中的溶液，将混合物再次加热至回流15小时。在此期间，混合物首先变成砖红色，反应结束时，它已经变成浅黄色溶液。然后，将反应混合物冷却至室温，真空去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯和己烷(1∶3，150mL)的溶液中，将获得的浑浊溶液用甲醇和水的混合物(2∶1，225mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)再萃取一次。将合并的有机萃取液用盐水溶液(150mL)洗涤，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得浅棕色油。通过使用Biotage(40L)柱色谱法纯化粗制混合物，用在己烷中的5和15％乙酸乙酯洗脱，获得所需的4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(760mg，74％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C29H46O6Si(M+Na)+541.2956，实验值541.2953.
7)制备4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800262
室温下向4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己-1-烯基]-2-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.977mmol，507mg)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液加入10％披钯碳(350mg)。将获得的黑色混合物在气球中在氢气气氛的存在下室温搅拌36小时。然后，使用滤纸，通过过滤去除催化剂，使用热乙酸乙酯(～60mL)洗涤残余物。将滤液真空浓缩，将获得的残余物在高真空下干燥，获得4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(438mg，86％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C29H50O6Si(M+Na)+545.3269，实验值545.3267.
8)制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯
在0℃向4-[3-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.837mmol，438mg)在THF(12mL)中的溶液加入氟化正-四丁基铵(1.25mmol，1.25mL，1.0M)在THF中的溶液。然后，使得获得的无色溶液在2小时内升温至室温，室温搅拌混合物另外2小时，之后用水(～50mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中，将合并的萃取液用盐水溶液(100mL)洗涤。将有机溶液通过无水硫酸镁干燥，在过滤干燥剂后，真空去除滤液。将粗制残余物进一步在高真空下干燥，分离所需的4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(342mg，99％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C23H36O6(M+Na)+431.2404，实验值431.2404.
9)制备4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800272
在～0℃向4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-羟基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.85mmol，349mg)和四溴化碳(1.26mmol，423mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入三苯膦(1.07mmol，281mg)。将获得的无色溶液在5-10℃搅拌3小时。然后，真空去除溶剂，将粗制物尝试溶解在乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)的混合物中。结果，形成含有一些沉淀的浑浊溶液，将该浑浊溶液转移到分液漏斗中并用甲醇和水(2∶1，150mL)的混合物洗涤。将水层用乙酸乙酯和己烷(1∶3，50mL)再次萃取一次。合并的有机萃取液用盐水溶液(100mL)洗涤，将有机溶液通过无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂和去除溶剂，获得无色油，其通过使用Biotage(40M)柱色谱法纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，获得所需的4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(350mg，87.5％)，为无色油：ES(+)-HRMSm/e理论值C23H35BrO5(M+Na)+493.1560，实验值493.1560.
II.制备优选化合物
实施例1：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
向4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(14.54g，30.84mmol)，3，5-二溴酚(8.55g，33.92mmol)，和碳酸钾(8.53g，61.68mmol)的混合物室温下加入N，N-二甲基甲酰胺(210mL)和丙酮(420mL)。将获得的悬浮液加热至回流2天。然后，将反应混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x200mL)中，将有机萃取液用盐水溶液(200mL)洗涤。通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤和真空浓缩，获得粗产物，其通过使用Biotage柱色谱法(FLASH 40L，硅胶)纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(19.61g，99％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C29H38O6Br2(M+H)+641.1108，实验值641.1101.
步骤2：制备4-{3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
将4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(321mg，0.5mmol)在二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液室温在氮气氛下搅拌5分钟。然后，室温加入四(三苯膦)钯(0)(115mg，0.1mmol)，将获得的淡黄色溶液加热至80℃并搅拌5分钟。此时，加入吡啶-4-基硼酸(368mg，3.0mmol)在乙醇(10mL)中的溶液，接着加入碳酸钠(318mg，3.0mmol)在水(1.0mL)中的溶液。将获得的淡黄色悬浮液回流搅拌24小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离该两层，用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并的有机萃取液用水(100mL)，盐水溶液(100mL)洗涤，并通过无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩溶剂，获得粗制残余物，其通过使用ISCO 40g柱纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得4-{3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(205mg，64％)，为浅棕色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H46N2O6(M+H)+639.3429，实验值639.3426.
步骤3：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
室温下向4-{3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(195mg，0.3mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入1.0N氢氧化钠水溶液(8mL)。将混合物加热至50-55℃，搅拌获得的溶液3小时。然后，浓缩反应混合物，将残余物用水(20mL)稀释，用二乙醚(50mL)萃取，以去除任何中性杂质。将水层用1N盐酸酸化直至溶液变成稍微酸性。通过过滤收集获得的白色固体，用水洗涤。在风干后，分离4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(176mg，99％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C35H38N2O6(M+H)+583.2803，实验值584.2805.
实施例2：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1’，3，1”]三联苯-5’-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-([1，1’，3，1”]三联苯-5’-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤2所述的方法，从4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(321mg，0.5mmol)和苯基硼酸(366mg，3.0mmol)开始，获得4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-([1，1’，3，1”]三联苯-5’-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(147mg，46％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C41H48O6(M+Na)+659.3343，实验值659.3343.
步骤2：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1’，3，1”]三联苯-5’-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤3所述的方法，从4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-([1，1’，3，1”]三联苯-5’-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(90mg，0.14mmol)和1.0N NaOH水溶液(10mL)开始，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1’，3，1”]三联苯-5’-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(75mg，91％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C37H40O6(M+Na)+603.2717，实验值603.2713.
实施例3：
4-[3-{6-[3，5-二-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[3，5-二-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤2所述的方法，从4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(321mg，0.5mmol)和2-氟-吡啶-4-基硼酸(422mg，3.0mmol)开始，分离出4-[3-{6-[3，5-二-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(225mg，67％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H44F2N2O6(M+H)+675.3240，实验值675.3238.
步骤2：制备4-[3-{6-[3，5-二-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用类似于实施例1，步骤3所述的方法，从4-[3-{6-[3，5-二-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(220mg，0.32mmol)和1.0N NaOH水溶液(10mL)开始，获得4-[3-{6-[3，5-二-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(110mg，56％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C35H36F2N2O6(M+H)+619.2614，实验值619.2615.
实施例4：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-{3-[6-(3，5-二-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤2所述的方法，从4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(250mg，0.39mmol)和吡啶-3-基硼酸(201mg，1.55mmol)开始，获得4-{3-[6-(3，5-二-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(155mg，62％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H46N2O6(M+H)+639.3429，实验值639.3416.
步骤2：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例1，步骤3所述的方法，从4-{3-[6-(3，5-二-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(150mg，0.26mmol)和1.0N NaOH水溶液(2.5mL)开始，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(110mg，80％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C35H38N2O6(M+H)+583.2803，实验值583.2800.
实施例5：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-嘧啶-5-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸步骤1：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
向4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(1.5g，2.33mmol)在乙醇(30mL)中的溶液室温加入1N氢氧化钠水溶液(25mL)。将获得的悬浮液加热至50-55℃，将混合物搅拌3小时。然后，将反应混合物浓缩并将残余物用水(20mL)稀释，并用二乙醚(50mL)萃取，以去除任何中性杂质。将水层用1N盐酸酸化，将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中。用盐水溶液(50mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，通过无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗制产物，其通过使用ISCO 40g柱纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，分离出4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(1.26g，92％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C25H30Br2O6(M+Na)+607.0301，实验值607.0298.
步骤2：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-嘧啶-5-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
向在20mL微波管中的4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(150mg，0.26mmol)在乙醇(2mL)中的溶液室温加入四(三苯膦)钯(0)(29.5mg，0.03mmol)，嘧啶-5-基硼酸(189mg，3.0mmol)，和碳酸钾(212mg，1.53mmol)。将微波管密封和在微波炉中加热至160℃达30分钟。然后，冷却反应混合物至室温并且用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分离两层，并丢弃乙酸乙酯层。然后，用1.0N盐酸酸化水层和将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x20mL)中。合并的有机萃取液用盐水溶液(20mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-嘧啶-5-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(85mg，57％)，为淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C33H36N4O6(M+Na)+607.2527，实验值607.2527.
实施例6：
4-[3-{6-[3，5-二-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
使用类似于实施例5，步骤2所述的方法，从4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸(150mg，0.25mmol)和4-甲基-噻吩-3-基硼酸(217mg，1.53mmol)开始，获得4-[3-{6-[3，5-二-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(80mg，51％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C35H40O6S2(M+Na)+643.2158，实验值643.2158.
实施例7：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基硫烷基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-巯基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯
向4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(5g，10.60mmol)在THF(100mL)中的溶液加入硫脲(0.889g，11.68mmol)并加热至回流过夜。根据HPLC分析，原材料被完全消耗。加入四亚乙基五胺(4.02g，2.7mL，21.23mmol)，将反应混合物加热至回流过夜。此时，用EtOAc(500mL)稀释反应混合物，用3N HCl(100mL)，水盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。真空去除溶剂，获得一种油。FCC(2％EtOAc/Hex)提供一种油(3.65g，收率81％)。1H NMR(CDCl3)：7.09(t，1H)，6.75(d，1H)，6.69(d，1H)，4.18-4.08(m，4H)，3.99(t，2H)，2.95(t，2H)，2.64-2.46(m，8H)，2.13(m，2H)，1.67-1.39(m，8H)，1.27(m，6H)。
步骤2：制备4-[3-[6-(3，5-二溴-苯基硫烷基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
向4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-巯基-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(162mg，0.388mmol)在DMSO(5mL)中的溶液加入3，5-二溴硝基苯(129mg，0.46mmol)和Cs2CO3(150mg，0.46mmol)，并在90℃搅拌3小时。此时，用EtOAc(200mL)稀释反应混合物并用水(100mL)洗涤。用盐水洗涤EtOAc层，然后通过Na2SO4干燥。过滤该混合物，浓缩滤液。真空去除溶剂以获得一种油。该油使用FCC(15％EtOAc/Hex)纯化，提供无色油(180mg，收率72％)。1H NMR(CDCl3)：7.42(s，1H)，7.32(s，2H)，7.09(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.69(d，1H)，4.14(m，4H)，3.99(t，2H)，2.98-2.89(m，4H)，2.64-2.46(m，6H)，2.13(m，2H)，1.67-1.39(m，8H)，1.27(m，6H)。
步骤3：一般方法
向4-[3-[6-(3，5-二溴-苯基硫烷基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(80mg)在DME(3mL)中的溶液加入芳基硼酸(3当量)，PdCl2(dppf)(10mg)，和Cs2CO3(100mg)。在90℃以下搅拌该混合物过夜。此时，用EtOAc(5mL)稀释反应混合物，用水(3mL)洗涤，通过Na2SO4干燥。真空去除溶剂，获得油性粗制二芳基偶联产物。将粗制残余物溶解在乙醇(5mL)中并加入3N NaOH(1mL)；将该反应和混合物在60℃搅拌2小时。此时，用3N HCl酸化反应；浓缩。在真空下真空蒸发粗制反应混合物，提供粗制形式的式1的类似物。HPLC纯化提供其中X＝S的式1的标题化合物。
制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基硫烷基)-己基]-苯氧基}-丁酸
通过下列步骤3，使用苯硼酸制备标题化合物。通过制备HPLC分离该化合物。通过LC/MS(M+Na)表征期望产物，其中在619观测到质量；预期质量是596。LC/MS指示100％纯度，如通过UV 214nM所测量。ES(+)-HRMS m/e理论值C37H40O5S1(M+Na)+619.2488，实验值619.2488.
实施例8：
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-氯-苯基硫烷基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸铵盐
步骤1制备4-[3-[6-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
向3，5-二氯苯硫酚(1.67g，9.34mmol)在MeCN(120mL)和DMF(80mL)中的溶液加入4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(4.0g，8.49mmol)，接着加入K2CO3(3.52g，25.48mmol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。此时，在冷却后，用EtOAc(300mL)稀释反应物，用水(150mL两次)和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。减压浓缩，获得一种油。通过FCC(10％EtOAc/Hex)纯化样品(2.73g)，提供4-[3-[6-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯的纯样品(1.20g)。1H NMR(CDCl3)：δ7.26(s，1H)，7.12(s，2H)，7.09(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.69(d，1H)，4.14(m，4H)，3.99(t，2H)，2.98-2.89(m，4H)，2.64-2.46(m，6H)，2.13(m，2H)，1.67-1.39(m，8H)，1.27(m，6H)。
步骤2：一般方法
向可密封管中，加入2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯基(0.08当量)，芳基硼酸(3当量)，Pd(OAc)2(0.04当量)和K3PO4(4当量)；然后用压力隔膜密封该管。将该管用氩气冲洗1分钟。然后加入THF(1mL)，搅拌混合物2分钟。加入在THF(1.5mL)中的4-[3-[6-(3，5-二氯-苯基硫烷基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1当量)，在100℃微波下加热反应混合物1800秒。此时，用EtOAc(5mL)稀释反应物，用水(3mL)洗涤。合并的有机相通过硫酸钠干燥，并在真空下真空蒸发溶剂，提供粗制油。将粗制样品溶解在乙醇(5mL)中，加入3N NaOH(1mL)；将该混合物在60℃搅拌2小时。此时，用3N HCl酸化反应物。真空浓缩，获得粗制样品，其通过真空蒸发粗制反应混合物来分离，以获得粗制样品。通过制备HPLC分离所需产物，其中使用用20毫摩尔乙酸铵改性的乙酰腈/水梯度，pH＝7.0。
制备4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-氯-苯基硫烷基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸铵盐
在步骤2中使用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸，按照上述一般方法制备标题化合物。通过制备HPLC分离化合物，其中使用用20毫摩尔乙酸铵改性的乙酰腈/水梯度，pH＝7.0。通过LC/MS(M+H)表征期望产物，其中观测质量是599；期望质量是598。LC/MS指示100％纯度，如通过UV 214nM所测量的。ES(+)-HRMS m/e理论值C32H35O7S1Cl1(M+Na)+621.1684，实验值621.1685.
实施例9
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-氯-5-噻吩-3-基-苯基硫烷基)-己基]-苯氧基}-丁酸铵盐
通过根据以上实施例8所述的一般方法制备标题化合物，其中在步骤2中使用3-噻吩硼酸。通过制备HPLC分离化合物，其中使用用20毫摩尔乙酸铵改性的乙酰腈/水梯度，pH＝7.0。通过LC/MS(M+Na)表征期望产物，其中观测质量是583.1；期望质量是560.LC/MS指示纯度为100％，如通过UV 214nM所测量的。
实施例10
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-氯-4′-甲氧基-联苯基-3-基硫烷基)-己基]-苯氧基}-丁酸铵盐
根据以上实施例8的一般方法制备标题化合物，其中在步骤2中使用4-甲氧基苯硼酸。通过制备HPLC分离化合物，其中使用用20毫摩尔乙酸铵改性的乙酰腈/水梯度，pH＝7.0。期望产物通过LC/MS(M+H)表征，其中观测质量是585.2；期望质量是584.LC/MS指示纯度为94％如通过UV 214nM所测量的。ES(+)-HRMS m/e理论值C32H37O6S1Cl1(M+Na)+607.1891，实验值607.1890.
实施例11
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2，2″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基硫烷基)-己基]-苯氧基}-丁酸铵盐
根据以上实施例8的一般方法通过实施例7的步骤来制备标题化合物，其中在步骤3中使用2-氟苯基硼酸。通过制备HPLC分离该化合物，其中TFA改性剂用0.1％乙酸铵替换。期望产物通过LC/MS(M+Na)表征，其中观测质量是655；期望质量是632.LC/MS指示纯度为100％，如通过UV 214nM所测量的。ES(+)-HRMS m/e理论值C37H38O5S1F2(M+Na)+655.2300，实验值655.2300.
实施例12：
4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备3-甲氧基-5-硝基-苯胺
将碳酸氢钠(5.62g，66.87mmol)加入硫化钠(5.5g，70.58mmol)在去离子水(60mL)中的溶液。当碳酸氢钠完全溶解时，加入甲醇(50mL)，将溶液冷却至0℃。形成沉淀，其通过硅藻土垫过滤来去除。将过滤后的溶液快速加入3，5-二硝基苯甲醚(7.36g，37.15mmol)在甲醇(50mL)中的溶液。将获得的悬浮液加热至回流30分钟，然后真空浓缩该溶液以去除甲醇。将水性残余物倒入200mL冰水中，将获得的橙色沉淀通过过滤收集。在风干后，获得3-甲氧基-5-硝基-苯胺(5.82g，93％)，为浅棕色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C7H8N2O3(M+H)+169.0608，实验值169.0608.
步骤2：制备1-碘-3-甲氧基-5-硝基-苯
在0℃下向3-甲氧基-5-硝基-苯胺(7.5g，44.6mmol)在水(20mL)中的溶液加入浓盐酸(19.95mL，267.6mmol，36％)。向其滴加亚硝酸钠(5.62g，80.28mmol)在水(28.4mL)中的猝冷溶液，同时剧烈搅拌。然后，将获得的有色混合物在0℃搅拌15分钟，小心加入碘化钾(14.81g，89.2mmol)在水(28.4mL)中的冷溶液。在该加入期间，形成黑棕色固体，在加入后，去除冰冷浴，将反应混合物加热至回流。当紫色蒸汽的生成停止时，将混合物冷却至室温，并将有机化合物萃取到二氯甲烷(3x200mL)中。将合并的有机萃取液用盐水溶液(300mL)洗涤，并通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后，通过使用LC 120柱纯化粗制残余物，用在己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，获得1-碘-3-甲氧基-5-硝基-苯(10g，80％)，为白色固体：EI(+)-HRMS m/e理论值C7H6INO3(M+)+278.9392，实验值278.9393.
步骤3：制备3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基)-噻吩
向在微波管中的1-碘-3-甲氧基-5-硝基-苯(1.0g，3.59mmol)在乙醇(18mL)中的溶液室温加入四(三苯膦)钯(0)(837mg，0.72mmol)，噻吩-3-基硼酸(748mg，5.55mmol)，和碳酸钾(496mg，3.58mmol)。在密封微波条件下将混合物加热至160℃达30分钟。在冷却至室温后，过滤有色混合物并将滤饼用水洗涤。将滤液用1.0N HCl稀释，并将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x50mL)中。将合并的有机萃取液用盐水溶液(100mL)洗涤并通过无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将粗产物通过使用ISCO 80g柱纯化，使用在己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，获得3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基)-噻吩(776mg，92％)，为浅黄色油：EI(+)-HRMS m/e理论值C11H9NO3S(M+)+235.0303，实验值235.0298.
步骤4：制备3-甲氧基-5-噻吩-3-基-苯胺
向3-(3-甲氧基-5-硝基-苯基)-噻吩(3.78g，16.07mmol)，锌粉(10.72g，160.7mmol)，和氯化铵(12.89g，241.1mmol)的混合物室温加入甲醇(50mL)和水(25mL)。在加入水后，反应变为放热。搅拌悬浮液1小时，将反应混合物过滤通过硅藻土。将滤饼用水和甲醇洗涤。浓缩滤液，以去除甲醇，将残余物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并的萃取液用盐水溶液(100mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后通过使用ISCO120g柱纯化残余物，使用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，获得3-甲氧基-5-噻吩-3-基-苯胺(3.08g，93％)，作为淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C11H11NOS(M+H)+206.0634，实验值206.0634.
步骤5：制备3-(3-碘-5-甲氧基-苯基)-噻吩
在0℃向3-甲氧基-5-噻吩-3-基-苯胺(2.45g，11.93mmol)在水(7.2mL)中的溶液加入浓盐酸(5.34mL，71.58mmol，36％)。向其中以逐滴的方式加至亚硝酸钠(1.5g，21.47mmol)在水(9.3mL)中的剧烈搅拌的猝冷溶液中。然后，在0℃搅拌获得的有色混合物15分钟，并小心加入碘化钾(3.96g，23.86mmol)在水(9.3mL)中的冷却溶液中。在该加入期间，形成黑棕色固体，在加入后，去除冰冷浴，将反应混合物加热至回流。当紫色蒸汽的生成停止时，将混合物冷却至室温，并将有机化合物萃取到二氯甲烷(3x200mL)中。将合并的有机萃取液用盐水溶液(200mL)洗涤，并通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后，通过使用LC 80柱纯化粗制残余物，用在己烷中的0-10％乙酸乙酯洗脱，获得3-(3-碘-5-甲氧基-苯基)-噻吩(2.19g，58％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C11H9IOS(M+)+315.9419，实验值315.9418.
步骤6：制备3-碘-5-噻吩-3-基-酚
向3-(3-碘-5-甲氧基-苯基)-噻吩(2.08g，6.7mmol)和碘化钠(65.73mmol，9.85g)在乙腈(80mL)中的悬浮液室温加入三甲基甲硅烷基氯(32.86mmol，4.16mL)。然后，将获得的淡黄色悬浮液加热至回流48小时。然后，将其冷却至室温，用水(50mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x75mL)中，并用饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)洗涤，以去除碘颜色，并且还用盐水溶液(100mL)洗涤。然后，通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并真空浓缩。粗制残余物通过使用ISCO 120g柱纯化，使用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，获得3-碘-5-噻吩-3-基-酚(1.92g，97％)，为浅棕色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C10H7IOS(M-H)+300.9189，实验值300.9189.
步骤7：制备4-{3-[6-(3-碘-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
向4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(2.99g，6.35mmol)，3-碘-5-噻吩-3-基-酚(1.92g，6.35mmol)，和碳酸钾(1.75g，12.7mmol)的混合物室温加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)和丙酮(100mL)。将获得的悬浮液加热至回流2天。然后，冷却反应混合物至室温和用水(200mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3x100mL)和将合并的有机萃取液用水(300mL)和盐水溶液(200mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂并浓缩溶剂，获得粗产物，其通过使用ISCO 80g柱纯化，用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，获得4-{3-[6-(3-碘-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(4.39g，99％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C33H41IO6S(M+Na)+715.1561，实验值715.1561.
步骤8：制备4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
将4-{3-[6-(3-碘-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(2.13g，3.06mmol)在二甲氧基乙烷(75mL)中的溶液在氮气气氛下室温搅拌5分钟。然后室温加入四(三苯膦)钯(0)(1.06g，0.92mmol)，将获得的淡黄色溶液加热至80℃并搅拌5分钟。此时，加入苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(1.53g，9.2mmol)在乙醇(75mL)中的溶液，接着加入碳酸钠(975mg，9.2mmol)在水(6.0mL)中的溶液。将获得的淡黄色悬浮液回流搅拌24小时。然后，冷却反应混合物至室温并用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分离两层，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层，合并的有机萃取液用水(300mL)和盐水溶液(300mL)洗涤。通过无水硫酸镁干燥有机层，过滤干燥剂和真空去除溶剂，获得有色残余物，其通过使用ISCO 120柱纯化，用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，获得4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(1.125g，53.5％)，为淡棕色粘性油：ES(+)-HRMS m/e理论值C40H46O8S(M+Na)+709.2805，实验值709.2808.
步骤9：制备4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸
向4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(649mg，0.944mmol)在乙醇(40mL)中的溶液室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(35mL)。将获得的悬浮液加热至50-55℃，搅拌混合物5小时。然后，浓缩反应混合物，将残余物用水(20mL)稀释，用二乙醚(50mL)萃取以去除任何中性杂质。用1.0N盐酸酸化水层，将沉淀的白色有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x100mL)中。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水溶液(100mL)洗涤，有机层通过无水硫酸镁干燥。过滤和去除溶剂，获得粗产物，其溶解在热乙酸异丙酯(10mL)中，然后用己烷(5mL)稀释。将获得的淡黄色溶液贮存在冰箱中2天。通过过滤收集白色固体，用己烷洗涤。在风干后，分离出4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸(404mg，68％)，为白色固体，mp＝110-112℃：ES(+)-HRMS m/e理论值C36H38O8S(M+Na)+653.2179，实验值653.2183.元素分析：(C36H38O8S)：C＝68.49(calcd，68.55)，H＝5.93(6.07)，S＝5.15(5.08)。
实施例12a：
4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸
下列是制备实施例12的化合物的备选方法：
Figure GPA00001088674800421
向3，5-二溴酚(59.54mmol，15g)，3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸(77.40mmol，12.84g)，3-噻吩硼酸(62.52mmol，8g)，PdCl2(dppf)(6.75mmol，4.94g)，和碳酸铯(240mmol，78.19g)的混合物室温在氮气气氛下加入二甲氧基乙烷(550mL)。然后，将获得的淡棕色悬浮液加热至97℃并搅拌15小时。然后，冷却反应混合物至室温并将固体滤出，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水(300mL)稀释，分离两层。水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水溶液(300mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂和去除溶剂，获得粗制暗棕色残余物，其通过两次使用ISCO(330g)柱色谱法纯化，用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，获得所需的3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-酚(7.48g，42.5％)，为白色低熔点固体。HRES(+)m/e理论值C17H12O3S(M+H)+297.0580，实验值297.0580
以下列三步制备苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-酚：
步骤1：
Figure GPA00001088674800422
向NaOH(1.6g；40.1mmoles)在30mL EtOH和30mL H2O中的溶液加入3，4-亚甲二氧基-苯乙酮(6.0g；36.5mmol)。注意：超声处理反应混合物并加热以帮助完全溶解3，4-亚甲二氧基-苯乙酮。一旦溶液变均匀，缓慢加入3-噻吩甲醛(3.33mL；36.5mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。将在反应混合物中的获得的棕色固体通过过滤分离，然后用水洗涤，以提供7.48g所需查耳酮(79％)，为棕色固体。
ES(+)-HRMS m/e理论值C14H10O3S1(M+H)+259.0424，实验值259.0423.
步骤2：
Figure GPA00001088674800431
将苯并三唑(6.42g；54.43mmol)，氯丙酮(4.3mL；54.43mmol)和三乙胺(8.34mL；59.8mL)在甲苯(100mL)中的溶液在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却并过滤沉淀，用甲苯洗涤，分散在水中，搅拌5分钟，再次过滤。将粗制淡棕色固体悬浮在10％NaOH溶液中，搅拌5分钟，过滤并用水洗涤，以获得3.59g所需酮，1-(苯并三唑-1-基)丙-2-酮(38％)，为淡棕色固体。ES(+)-HRMS m/e理论值C9H9N3O1(M+H)+176.0819，实验值176.0818.
步骤3：
Figure GPA00001088674800432
向NaOH(619mg；15.5mmol)在EtOH(30mL)中的溶液室温加入1，3-二芳基丙-2-烯酮(1.0g；3.87mmol)和1-(苯并三唑-1-基)丙-2-酮(745mg，4.25mmol)，将反应混合物在78℃加热1小时。然后用浓HCl将反应混合物酸化。形成沉淀，其为仍含有苯并三唑部分的产物，过滤。将滤液然后用二氯甲烷稀释并加入水。分离有机层，通过无水硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，通过柱色谱法(ISCO 120g柱)纯化粗制棕色油。用20％EtOAc洗脱所需酚，获得690mg(83％)，为棕色油。
步骤1：4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例5，步骤1所述的步骤，从4-[3-(6-溴-己基)-2-(乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-酚开始，获得4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯。
实施例13：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤8所述的步骤，从4-{3-[6-(3-碘-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(216mg，0.31mmol)和苯基硼酸(152mg，1.25mmol)开始，获得4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(110mg，55％)，为无色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H46O6S(M+Na)+665.2907，实验值665.2907.
步骤2：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例12，步骤9所述的步骤，从4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(85mg，0.13mmol)和1.0N NaOH水溶液(8mL)开始，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(55mg，71％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C35H38O6S(M+H)+587.2462，实验值587.2461.
实施例14：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤8所述的步骤，从4-{3-[6-(3-碘-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(207mg，0.3mmol)和吡啶-4-基硼酸(123mg，1.0mmol)开始，获得4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(120mg，62％)，为黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C38H45NO6S(M+H)+644.3041，实验值644.3041.
步骤2：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例12，步骤9所述的步骤，从4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(114mg，0.18mmol)和1.0N NaOH水溶液(6mL)开始，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(95mg，91％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C34H37NO6S(M+H)+588.2415，实验值588.2414.
实施例15：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2-氯-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤8所述的步骤，从4-{3-[6-(3-碘-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(179mg，0.26mmol)和2-氯-吡啶-4-基硼酸(126mg，0.8mmol)开始，获得4-[3-{6-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(52mg，30％)，为无色粘性油：ES(+)-HRMS m/e理论值C38H44ClNO6S(M+H)+678.2651，实验值678.2650.
步骤2：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2-氯-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例12，步骤9所述的步骤，从4-[3-{6-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(48mg，0.07mmol)和1.0N NaOH水溶液(4mL)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2-氯-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(32mg，74％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C34H36ClNO6S(M+H)+622.2025，实验值622.2027.
实施例16：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-嘧啶-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-嘧啶-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤8所述的步骤，从4-{3-[6-(3-碘-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(207mg，0.3mmol)和嘧啶-5-基硼酸(124mg，1.0mmol)开始，获得4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-嘧啶-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(142mg，73％)，为淡黄色粘性油：ES(+)-HRMS m/e理论值C37H44N2O6S(M+H)+645.2993，实验值645.2987.
步骤2：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-嘧啶-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例12，步骤9所述的步骤，从4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-嘧啶-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(137mg，0.21mmol)和1.0N NaOH水溶液(6mL)开始，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-嘧啶-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(115mg，93％)，为无定形淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C33H36N2O6S(M+H)+589.2367，实验值589.2366.
实施例17：
4-{3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3’-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸二-钠盐
步骤1：制备3’-氟-5-甲氧基-3-硝基-联苯基
使用类似于实施例12，步骤3所述的步骤，从1-碘-3-甲氧基-5-硝基-苯(1.03g，3.69mmol)和3-氟-苯基硼酸(800mg，5.72mmol)开始，获得3’-氟-5-甲氧基-3-硝基-联苯基(745mg，82％)，为无定形白色固体：EI(+)-HRMS m/e理论值C13H10FNO3(M)+247.0645，实验值247.0645.
步骤2：制备3’-氟-5-甲氧基-联苯基-3-胺
使用类似于实施例12，步骤4所述的步骤，从3-氟-5-甲氧基-3-硝基-联苯基(738mg，2.98mmol)，锌粉(1.99mg，29.85mmol)，和氯化铵(2.4g，44.77mmol)开始，获得3’-氟-5-甲氧基-联苯基-3-胺(585mg，90％)，为无定形淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C13H12FNO(M+H)+218.0976，实验值218.0976.
步骤3：制备3’-氟-3-碘-5-甲氧基-联苯基
使用类似于实施例12，步骤5所述的步骤，从3’-氟-5-甲氧基-联苯基-3-胺(940mg，4.32mmol)，亚硝酸钠(545mg，7.79mmol)，和碘化钾(1.44mg，8.65mmol)获得3’-氟-3-碘-5-甲氧基-联苯基(1.1g，78％)，为无定形淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C13H10FIO(M+H)+329.1190，实验值329.1192.
步骤4：制备3’-氟-5-碘-联苯基-3-醇
使用类似于实施例12，步骤6所述的步骤，从3’-氟-3-碘-5-甲氧基-联苯基(1.1g，3.35mmol)，碘化钠(5.024g，33.52mmol)，和三甲基甲硅烷基氯(2.12mL，16.76mmol)开始，获得3’-氟-5-碘-联苯基-3-醇(1.03g，98％)，为无定形淡棕色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C12H8FIO(M+H)+314.9677，实验值314.9676.
步骤5：制备4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-碘-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤7所述的步骤，从4-[3-(6-溴-己基)-2-(乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.67g，3.54mmol)和3’-氟-5-碘-联苯基-3-醇(1.01g，3.22mmol)开始，获得4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-碘-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(2.24g，99％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C35H42FIO6(M+Na)+727.1902，实验值727.1902.
步骤6：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-碘-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例12，步骤9所述的步骤，从4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-碘-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(2.23g，3.17mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(31.65mL)开始，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-碘-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(1.86g，91％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C31H34FIO6(M+Na)+671.1276，实验值671.1271.
步骤7：制备4-{3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3’-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例5，步骤2所述的步骤，从4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-碘-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(1.2g，1.85mmol)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(614mg，3.7mmol)开始，获得4-{3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3’-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸(737mg，62％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C38H39FO8(M+Na)+665.2521，实验值665.2520.
步骤8：制备4-{3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3’-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸二-钠盐
向4-{3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3’-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸(704mg，1.09mmol)在水(5.0mL)中的悬浮液室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(2.1mL，2.1mmol)。搅拌获得的悬浮液直至它产生澄清溶液，这指示二-钠盐的完全形成。冷却获得的溶液并在高真空下冻干，获得4-{3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3’-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸二-钠盐(748mg，100％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C38H37FNa2O8(M+Na)+686.2521，实验值686.2525.
实施例18：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-吡啶-4-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例5，步骤2所述的步骤，从4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-碘-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(116mg，0.18mmol)和吡啶-4-基硼酸(66mg，0.54mmol)开始，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-吡啶-4-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(28mg，26％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C36H38FNO6(M+H)+600.2756，实验值600.2754.
实施例19：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3’-氟-5-(1H-吲哚-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例5，步骤2所述的步骤，从4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3’-氟-5-碘-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸(116mg，0.18mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸(66mg，0.54mmol)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3’氟-5-(1H-吲哚-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(35mg，31％)，为无定形淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H40FNO6(M+Na)+660.2732，实验值660.2735.
实施例20：
4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备3-碘-5-硝基-酚
在-78℃向1-碘-3-甲氧基-5-硝基-苯(8.2g，29.39mmol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液加入三溴化硼在二氯甲烷中的1.0M溶液(58.78mL，58.78mmol)。将获得的溶液搅拌30分钟，然后去除冷却浴并升温至室温。在该温度下搅拌15小时后，加热反应混合物至回流达4小时，以便完成反应。然后，将它冷却至室温，用水(100mL)稀释，真空去除二氯甲烷。然后，将有机化合物萃取到二乙醚(2x100mL)中，将合并的醚萃取液用盐水溶液(200mL)洗涤。然后，将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗制残余物通过使用ISCO 120g柱纯化，用在己烷中的0-15％乙酸乙酯洗脱，获得3-碘-5-硝基-酚(4.8g，62％)，为淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C6H4INO3(M-H)+263.9163，实验值263.9162.
步骤2：制备4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-硝基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤7所述的步骤，从4-[3-(6-溴-己基)-2-(乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(9.39g，19.92mmol)和3-碘-5-硝基-酚(4.8g，18.11mmol)开始，获得4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-硝基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(8.7g，73％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMSm/e理论值C29H38INO8(M+H)+656.1715，实验值656.1721.
步骤3：制备4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-硝基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤8所述的步骤，从4-{2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-[6-(3-碘-5-硝基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸乙酯(6.6g，10.07mmol)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(3.45g，20.14mmol)开始，获得4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-硝基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(4.8g，73％)，为淡黄色油：EI(+)-HRMS m/e理论值C36H43NO10(M+Na)+672.2779，实验值672.2773.
步骤4：制备4-{3-[6-(3-氨基-5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤4所述的步骤，从4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-硝基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(4.8g，7.38mmol)，锌粉(2.46g，36.94mmol)，和氯化铵(3.95g，73.88mmol)开始，获得4-{3-[6-(3-氨基-5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(3.99g，87％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C36H45NO8(M+H)+619.0000，实验值619.0000.
步骤5：制备4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤5所述的步骤，从4-{3-[6-(3-氨基-5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(960mg，1.55mmol)，亚硝酸钠(195mg，2.79mmol)，和碘化钾(514mg，3.09mmol)开始，获得4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(145mg，13％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C36H43IO8(M+Na)+753.1895，实验值753.1894.
步骤6：制备4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤8所述的步骤，从4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(87mg，0.12mmol)和吡啶-4-基硼酸(45mg，0.36mmol)开始，获得4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(51mg，63％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C41H47NO8(M+H)+682.3375，实验值682.3369.
步骤7：制备4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例12，步骤9所述的步骤，从4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(45mg，0.12mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(4mL)开始，获得4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸(22mg，54％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C37H39NO8(M+H)+626.2749，实验值626.2748.
实施例21：
4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸
步骤1：制备4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯
使用类似于实施例12，步骤8所述的步骤，从4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-碘-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(47mg，0.06mmol)和嘧啶-5-基硼酸(32mg，0.26mmol)开始，获得4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(31mg，71％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C40H46N2O8(M+H)+683.3327，实验值683.3327.
步骤2：制备4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸
使用类似于实施例12，步骤9所述的步骤，从4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(26mg，0.12mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(3mL)开始，获得4-{3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-嘧啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基}-丁酸(19mg，79％)，为无定形淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C36H38N2O8(M+H)+627.2701，实验值627.2696.
实施例22：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[3-溴-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
在-70℃向3，4-亚乙二氧基碘苯(1.31g，5.0mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液加入在己烷中的正丁基锂(2.2mL，5.5mmol，2.5M)达5分钟。在加入后，形成一些白色沉淀，在该温度下搅拌悬浮液30分钟。然后，在-70℃加入在无水四氢呋喃(8mL)中的无水氯化锌溶液(1.64g，12.0mmol)(无水氯化锌可以如下获得：用空气加热枪在高真空下加热商购氯化锌直至它熔解，然后冷却至室温，之后溶解)。通过去除冰浴使得获得的澄清溶液升温至0℃。在分开的反应烧瓶中，在氮气下室温搅拌在无水四氢呋喃(5mL)中的双(二苄叉-丙酮)钯(0)(288mg，0.5mmol)和三-甲苯基膦(608mg，2.0mmol)达10分钟，然后用在无水四氢呋喃(10mL)中的4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(2.56g，4.0mmol)和以上新鲜制备的在无水四氢呋喃中的锌化合物在室温下处理。将获得的砖红色悬浮液加热至60-65℃达24小时。然后，冷却反应混合物至室温并然后用饱和氯化铵溶液稀释(100mL)。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3x75mL)并将合并的有机萃取液用盐水溶液(200mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂和浓缩溶剂，获得粗产物，其通过使用ISCO 80g柱纯化，用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，分离出4-[3-{6-[3-溴-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(579mg，20％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C37H45BrO8(M+Na)+719.2190，实验值719.2191.
步骤2：制备4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
将4-[3-{6-[3-溴-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(189mg，0.27mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中的溶液在氮气气氛下室温搅拌5分钟。然后，室温加入四(三苯膦)钯(0)(78mg，0.07mmol)，将获得的淡黄色溶液加热至80℃并搅拌5分钟。在该期间，加入苯基硼酸(99mg，0.82mmol)在乙醇(5mL)中的溶液，接着加入碳酸钠(86mg，0.82mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将获得的淡黄色悬浮液在回流下加热24小时。然后，冷却反应混合物至室温并用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。分离两层，水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取，合并的有机萃取液用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂和真空去除溶剂，获得有色残余物，其通过使用ISCO 80柱来纯化，用在己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱，获得4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(85mg，45％)，为浅棕色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C43H50O8(M+Na)+717.3398，实验值717.3405.
步骤3：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
向4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(27mg，0.04mmol)在乙醇(3mL)中的溶液室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(2mL)。将获得的悬浮液加热至50-55℃，搅拌混合物5小时。然后，将反应混合物浓缩并将残余物用水(10mL)稀释，用二乙醚(20mL)萃取，去除任何中性杂质。用1.0N盐酸酸化水层并将沉淀的白色有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x20mL)中。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水溶液(50mL)洗涤，并通过无水硫酸镁干燥有机层。过滤和去除溶剂，获得产物，将其溶解在乙腈(3mL)中并用水(3mL)稀释，高真空下冻干，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(19mg，79％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H42O8(M+Na)+661.2772，实验值661.2769.
实施例23：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例22，步骤2所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(189mg，0.27mmol)和4-氟-苯基硼酸(114mg，0.82mmol)开始，获得4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(65mg，34％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C43H49FO8(M+Na)+735.3303，实验值735.3298.
步骤2：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例22，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(50mg，0.07mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(5mL)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(25mg，54％)，为无定形灰白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H41FO8(M+Na)+679.2677，实验值679.2678.
实施例24：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-吡啶-4-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-吡啶-4-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)--苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例22，步骤2所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(149mg，0.21mmol)和吡啶-4-基硼酸(79mg，0.64mmol)开始，获得4-[3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-吡啶-4-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)--苯氧基)-丁酸乙酯(89mg，60％)，为淡黄色糊：ES(+)-HRMS m/e理论值C42H49NO8(M+H)+696.3531，实验值696.3526.
步骤2：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-吡啶-4-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例22，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-吡啶-4-基-苯氧基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)--苯氧基)-丁酸乙酯(75mg，0.1mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(6mL)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-吡啶-4-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(55mg，86％)，为无定形灰白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C38H41NO8(M+H)+640.2905，实验值640.2899.
实施例25：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例22，步骤2所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(149mg，0.21mmol)和2-氟-苯基硼酸(89mg，0.64mmol)开始，获得4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(89mg，59％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C43H49FO8(M+Na)+735.3303，实验值735.3296.
步骤2：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例22，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(78mg，0.11mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(6mL)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2’-氟-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(18mg，25％)，为无定形淡黄色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H41FO8(M+Na)+679.2677，实验值679.2684.
实施例26：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3，5-二-吡啶-2-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-(3，5-二-吡啶-2-基-苯氧基)-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例22，步骤1所述的步骤，从2-溴-吡啶(474mg，3.0mmol)，n-丁基锂(1.32mL，3.3mmol)，2.5M)，和4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(450mg，0.7mmol)开始，获得4-[3-{6-(3，5-二-吡啶-2-基-苯氧基)-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(72mg，16％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C39H46N2O6(M+H)+639.3429，实验值639.3423.
步骤2：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3，5-二-吡啶-2-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例22，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-(3，5-二-吡啶-2-基-苯氧基)-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(72mg，0.11mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(8mL)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3，5-二-吡啶-2-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(37mg，56％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C35H38N2O6(M+H)+583.2803，实验值583.2804.
实施例27：
4-[3-{6-[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-酚
将3，5-二溴酚(500mg，1.98mmol)在二甲氧基乙烷(12.5mL)中的溶液在氮气气氛下室温搅拌5分钟。然后，室温加入固体四(三苯膦)钯(0)(496mg，0.43mmol)，将获得的淡黄色溶液加热至80℃并搅拌5分钟。在此期间，加入1，4-苯并二噁烷-6-硼酸(536mg，2.98mmol)在乙醇(12.5mL)中的溶液，接着加入碳酸钠(421mg，3.97mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将获得的淡黄色悬浮液在回流下搅拌4小时。然后，冷却反应混合物至室温并用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。分离两层，将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层通过无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂和真空去除溶剂，获得有色残余物，其通过使用ISCO 120柱来纯化，用在己烷中的10-30％乙酸乙酯洗脱，获得3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-酚(386mg，54％)，为无定形浅棕色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C22H18O5(M+H)+363.1227，实验值363.1226.
步骤2：制备4-[3-{6-[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤1所述的步骤，从4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(502mg，1.06mmol)，3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-酚(386mg，1.06mmol)，和碳酸钾(294mg，2.13mmol)开始，获得4-[3-{6-[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(165mg，21％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C45H52O10(M+Na)+775.3452，实验值775.3444.
步骤3：制备4-[3-{6-[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例1，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(156mg，0.21mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2.1mL)开始，获得4-[3-{6-[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸(89mg，62％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C41H44O10(M+Na)+719.2826，实验值719.2828.
实施例28：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[3-溴-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
将锌粉(1.3g，20mmol)和无水四氢呋喃(2mL)的混合物在氮气下用1，2-二溴乙烷(375mg，2.0mmol)处理。然后将该锌悬浮液用空气加热枪加热至沸腾，使得冷却，并再次加热。将该过程重复三次，确保锌粉被活化。然后将活化锌粉用三甲基甲硅烷基氯(217mg，2.0mmol)处理，并室温搅拌悬浮液15分钟。然后将反应混合物用1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-3-碘-吡啶(1.59g，5.0mmol)在无水二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液在环境温度下逐滴处理。在加入后，在70-75℃搅拌反应混合物3小时，然后室温搅拌过夜。将反应混合物用无水四氢呋喃(5mL)稀释，终止搅拌，使得过量的锌粉沉降下来(～2h)。在分开的反应烧瓶中，在氮气下室温搅拌在无水四氢呋喃(2mL)中的双(二苄叉-丙酮)钯(0)(144mg，0.25mmol)和三-甲苯基膦(304mg，1.0mmol)，然后用在无水四氢呋喃(3mL)中的4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(1.28g，2.0mmol)和在四氢呋喃中的以上新鲜制备的有机锌化合物室温处理。将获得的砖红色悬浮液加热至60-65℃达24小时。然后，冷却反应混合物至室温并然后用饱和氯化铵溶液稀释(100mL)。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3x75mL)并将合并的有机萃取液用盐水溶液(200mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂和浓缩溶剂，获得粗产物，其通过使用ISCO 120g柱纯化，用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，分离出4-[3-{6-[3-溴-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(390mg，26％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C37H45BrF3NO7(M+Na)+774.2224，实验值774.2215.
步骤2：制备4-[3-{6-[3-溴-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例1，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(537mg，0.71mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(7.1mL)开始，获得4-[3-{6-[3-溴-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸(260mg，52％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C33H37BrF3NO7(M+Na)+718.1597，实验值718.1601.
步骤3：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例5，步骤2所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸(50mg，0.07mmol)和噻吩-3-基硼酸(19.4mg，0.14mmol)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(18mg，36％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C37H40F3NO8S(M+Na)+722.2370，实验值722.2376.
实施例29：
4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-(2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤2所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(130mg，0.17mmol)和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸(143mg，0.86mmol)开始，获得4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(20mg，15％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C44H50F3NO9(M+Na)+816.3330，实验值816.3335.
步骤2：制备4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-(2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例1，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(15mg，0.018mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2mL)开始，获得4-[3-{6-[3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-(2-(2-羧基-乙基)-苯氧基)-丁酸(12mg，86％)，为无定形灰白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C40H42F3NO9(M+H)+738.2885，实验值738.2884.
实施例30：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4’-甲氧基-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[3-溴-5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例28，步骤1所述的步骤，从5-碘-1，3-二甲基尿嘧啶(1.33g，5.0mmol)，锌粉(980mg，15mmol)，和4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(1.92g，3.0mmol)开始，获得4-[3-{6-[3-溴-5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(280mg，13％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C35H45BrN2O8(M+Na)+723.2251，实验值723.2246.
步骤2：制备4-[3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4’-甲氧基-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤2所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(130mg，0.18mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(85mg，0.56mmol)开始，获得4-[3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4’-甲氧基-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(59mg，44％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C42H52N2O9(M+H)+729.3746，实验值729.3742.
步骤3：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4’-甲氧基-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例1，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4’-甲氧基-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(52mg，0.07mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2mL)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-4’-甲氧基-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(13mg，28％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C38H44N2O9(M+Na)+695.2939，实验值695.2928.
实施例31：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤2所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(27mg，0.04mmol)和苯基硼酸(23mg，0.19mmol)开始，获得4-[3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(8mg，30％)，为淡黄色油：ES(+)-LRMS m/e理论值C41H50N2O8(M+H)+699.6，实验值699.4.
步骤2：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例1，步骤3所述的步骤，从4-[3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(6.2mg，0.008mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(1mL)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(5.2mg，91％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C37H42N2O8(M+Na)+665.2833，实验值665.2831.
实施例32：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
步骤1：制备4-[3-{6-[3-溴-5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例28，步骤1所述的步骤，从5-碘-1，3，6-三甲基尿嘧啶(2.24g，8.0mmol)，锌粉(1.96g，30mmol)，和4-{3-[6-(3，5-二溴-苯氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基}-丁酸乙酯(3.2g，5.0mmol)开始，获得4-[3-{6-[3-溴-5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(510mg，14％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C36H47BrN2O8(M+H)+715.2589，实验值715.2581.
步骤2：制备4-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-[3-{6-[5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯
使用类似于实施例1，步骤2所述的步骤，从4-[3-{6-[3-溴-5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯氧基]-己基}-(2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基)-丁酸乙酯(113mg，0.16mmol)和苯基硼酸(96mg，0.78mmol)开始，获得4-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-[3-{6-[5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯(45mg，40％)，为淡黄色油：ES(+)-HRMS m/e理论值C42H52N2O8(M+H)+713.3797，实验值713.3784.
步骤3：制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
使用类似于实施例1，步骤3所述的步骤，从4-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-[3-{6-[5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸乙酯(39mg，0.05mmol)和1.0N氢氧化钠水溶液(2mL)开始，获得4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸(30mg，86％)，为无定形白色固体：ES(+)-HRMS m/e理论值C38H44N2O8(M+Na)+679.2990，实验值679.2990.
制备优选的氮-连接化合物
步骤1：3，5-二碘硝基苯
Figure GPA00001088674800661
向冰冷却的浓H2SO4溶液(95-98％，100mL)以小份加入2，6-二碘-4-硝基苯胺(25g，64.1mmol)。在苯胺完全溶解后，在0℃加入NaNO2(9.7g，141mmol)并在该温度下搅拌2小时。然后，将该粘性黑色溶液倒入冰(500g)中，滤去任何固体物质。将获得的棕色滤液小心倒入CuSO4.5H2O(1.0g，6.4mmol)在EtOH(300mL)中的回流溶液中，并在回流下搅拌2小时，以还原二氮鎓盐。在冷却至室温后，从反应混合物中沉淀出3，5-二碘硝基苯。在过滤后，然后用热EtOH再结晶产物，获得15.92g(67％)精细棕色针状物。HR-MS-EI(+)：理论值C6H3I2NO2[M]374.8253，实验值374.8354.
步骤2：3，5-二碘苯胺
Figure GPA00001088674800671
向3，5-二碘硝基苯(10g，26.7mmol)在无水EtOH(100mL)中的悬浮液加入SnCl2.2H2O(30g，133.6mmol)。使得反应混合物沸腾，缓慢加入NaBH4(508mg，13.4mmol)在EtOH(50mL)中的溶液，然后回流搅拌1小时。在将反应冷却至0℃后，用3M NaOH溶液(200mL)中和混合物。将该苯胺衍生物用氯仿萃取，通过Na2SO4干燥，减压蒸发，获得6.4g的3，5-二碘苯胺II(70％)，为白色固体。HR-ES(+)：理论值C6H5I2N[M]345.8584，实验值345.8583.
步骤3：N-叔丁氧羰基-3，5-二碘苯胺
Figure GPA00001088674800672
向3，5-二碘苯胺(5g，14.5mmol)在氯仿(60mL)中的溶液加入1.5MNaHCO3溶液(6.3g，在50ml H2O中)，NaCl(4.3g，74mmol)和二碳酸二-叔丁酯(7.9g，36.3mmol)。将反应混合物回流48小时。在反应混合物冷却至室温后，用氯仿和水萃取粗产物。将有机相用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并减压蒸发。使用Isco色谱法(己烷/EtOAc∶95∶5)纯化，获得所需的Boc-保护的苯胺，其被BOC2O污染。通过首先用EtOH(50mL)溶解粗制物，然后加入H2O(10mL)来实现再结晶，获得纯的N-叔丁氧羰基-3，5-二碘苯胺(3.9g，61％)，为白色固体.HR-MS-EI(+)：理论值C11H13I2NO2[M]444.9036，实验值444.9045.
步骤4：4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(3，5-二碘-苯基)-氨基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
向4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(3.6g，7.6mmol)，N-叔丁氧羰基-3，5-二碘苯胺(2.8g，6.3mmol)在DMF(60mL)中的混合物加入NaH(在矿物油中的60％分散液)，(504mg，12.6mmol)。室温搅拌反应混合物24小时。用EtOAc(120mL)稀释反应混合物，然后用盐水洗涤。将有机相通过Na2SO4干燥，减压蒸发。通过Isco色谱法(20分钟从己烷至己烷/EtOAc 80％的梯度)纯化，提供标题化合物(3.3g，60％)，为淡黄色油。HR-ES(+)：理论值C34H47N1O7I2(M+Na)+858.1334，实验值858.1325.
步骤5：4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(3，5-二碘-苯基)-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure GPA00001088674800691
向化合物IV(2.7g，3.2mmol)在EtOH(70mL)中的溶液加入NaOH(1.5g，30.6mmol)。将反应混合物在60℃加热，并在该温度下搅拌12小时。当反应完成时，在反应混合物中沉淀有白色固体。在冷却至室温后，将HCl 10％溶液(50mL)加入以溶解形成的盐。然后用EtOAc(100mL)萃取溶液，通过Na2SO4干燥有机相，减压蒸发，获得所需二酸(2.2g，88％)，为淡黄色油。HR-ES(+)：理论值C30H39N1O7I2(M+Na)+802.0708，实验值802.0701m/z.
步骤6：化合物VIa-g的合成
Figure GPA00001088674800692
向4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(3，5-二碘-苯基)-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(100mg，0.13mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液加入硼酸(0.51mmol)，碳酸钾(71mg，0.51mmol)和Pd(PPh3)4(7mg，0.0064mmol)。将混合物在78℃加热4小时，然后冷却至室温。加入HCl 10％溶液(5mL)。然后将获得的溶液用EtOAc(10mL)萃取。通过Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。通过HPLC纯化，提供所需3，5-二芳基苯胺类似物。
化合物VIa：4-[3-[6-(叔丁氧羰基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-氨基)-己基-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用2-苯基硼酸。HR-ES(+)：理论值C42H49N1O7(M+Na)+702.3401，实验值702.3396m/z.
化合物VIb：4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(3，5-二-噻吩-3-基-苯基)-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用3-噻吩硼酸。
LCMS：理论值C38H45NO7S2(M+Na)+714实验值713.8
化合物VIc：4-[3-{6-[(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-叔丁氧羰基-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸。
LCMS：理论值C44H49NO11(M+Na)+790实验值790.6
化合物VId：4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(4，4″-二氯-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用4-氯苯基硼酸。
LCMS：理论值C42H47Cl2NO7(M+H)+(-BOC)648，实验值648.2m/z.
化合物VIe：4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(3，3″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用3-氟苯基硼酸。
LCMS：理论值C42H47F2NO7(M+H)+(-BOC)616，实验值616.2m/z.
化合物VIf：4-[3-{6-[(4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-叔丁氧羰基-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用4-三氟甲氧基苯基硼酸。
LCMS：理论值C44H47F6NO9(M+H)+(-BOC)748，实验值748.4m/z.
化合物VIg：4-[3-(6-{[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯基]-叔丁氧羰基-氨基}-己基)-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用1，4-苯并二噁烷-6-硼酸。
LCMS：理论值C46H53NO11(M+H)+(-BOC)696，实验值696.0m/z.
步骤7：合成最优选的化合物
Figure GPA00001088674800711
通过用50％TFA/CH2Cl2溶液(4mL)处理化合物VIa-g和使得反应混合物室温搅拌2小时，实现Boc保护基的去除。然后减压蒸发反应混合物。通过制备HPLC分离化合物。
实施例34：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氨基)-己基]-苯氧基}-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤7中使用4-[3-[6-(叔丁氧羰基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-氨基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(化合物VIa)。
ES(+)-HRMS m/e理论值C37H41NO5(M+H)+580.3058，实验值580.3053.
实施例35：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-噻吩-3-基-苯基氨基)-己基]-苯氧基}-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤7中使用4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(3，5-二-噻吩-3-基-苯基)-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(化合物VIb)。
ES(+)-HRMS m/e理论值C33H37NO5S2(M+H)+592.2186，实验值592.2184.
实施例36：
4-[3-[6-(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基氨基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤7中使用4-[3-{6-[(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-叔丁氧羰基-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(化合物VIc)。
ES(+)-HRMS m/e理论值C39H41NO9(M+H)+668.2854，实验值668.2848.
实施例37：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4，4″-二氯-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氨基)-己基]-苯氧基}-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤7中使用4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(4，4″-二氯-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(化合物VId)。
ES(+)-HRMS m/e理论值C37H39Cl2NO5(M+H)+648.2278，实验值648.2280.
实施例38：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，3″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氨基)-己基]-苯氧基}-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤7中使用4-[3-{6-[叔丁氧羰基-(3，3″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(化合物VIe)。
ES(+)-HRMS m/e理论值C37H39F2NO5(M+H)+616.2869，实验值616.2869.
实施例39：
4-[3-[6-(4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氨基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤7中使用4-[3-{6-[(4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-叔丁氧羰基-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(化合物VIf)。
ES(+)-HRMS m/e理论值C39H39F6NO7(M+H)+748.2704，实验值748.2698.
实施例40：
4-[3-{6-[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯基氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤7中使用4-[3-(6-{[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯基]-叔丁氧羰基-氨基}-己基)-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(化合物VIg)。
ES(+)-HRMS m/e理论值C39H39F6NO7(M+H)+696.3167，实验值696.3164.
制备优选的3，5-二芳基N-甲基-苯胺化合物
Figure GPA00001088674800731
步骤1：制备化合物VIII：4-[3-{6-[(3，5-二碘-苯基)-甲基-氨基]-己基}-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800732
通过用50％TFA/CH2Cl2溶液(30mL)处理化合物IV(2.0g，2.4mmol)和使得反应混合物室温搅拌3小时，实现Boc保护基的去除。然后减压蒸发反应混合物。然后将粗制物在不进一步纯化下用于下一步骤。然后向粗制物中加入50mL乙醇，碘甲烷(1.5mL，24mmol)和无水碳酸钾(3.3g，24mmol)。在温和回流下搅拌36小时后，使得混合物冷却下来，然后过滤。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机相通过Na2SO4干燥并减压浓缩。通过ISCO色谱法(在20分钟期间从己烷至20％EtOAc-己烷的梯度)纯化，获得1.2g(65％)标题化合物，为淡黄色油。
LCMS：理论值C30H41I2NO5(M+H)+750.，实验值750.0m/z.
H1NMR(CDCl3)：δ7.28(s，1H)，7.15(t，1H)，6.90(s，2H)，6.80(d，1H)，6.75(d，1H)，4.22-4.19(m，4H)，4.05-3.99(m，2H)，3.26-3.22(m，2H)，3.05-2.99(m，2H)，2.82(s，3H)，2.66-2.40(m，6H)，2.20-2.11(m，2H)，1.65-1.42(m，4H)，1.41-1.21(m，10H)。
步骤2：制备化合物IX：4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[(3，5-二碘-苯基)-甲基-氨基]-己基}-苯氧基)-丁酸
Figure GPA00001088674800741
向化合物VIII(0.9g，1.2mmol)在EtOH(40mL)中的溶液加入NaOH(0.48g，12mmol)。将反应混合物在50℃加热，并在该温度下搅拌2小时。当反应完成时，在反应混合物中沉淀有白色固体。在冷却至室温后，加入HCl 10％溶液以溶解形成的盐。然后将溶液用EtOAc(100mL)萃取，将有机相通过Na2SO4干燥，并减压蒸发，获得所需二-酸(0.8g，88％)，为淡黄色油。LCMS：理论值C26H33I2NO5(M+H)+694，实验值694.1m/z.H1NMR(CDCl3)：.9.00-8.00(bs，2H)，7.93(s，1H)，7.75(s，2H)，7.09(t，1H)，6.74(d，1H)，6.67(d，1H)，3.99(t，2H)，3.25(t，2H)，3.11(s，3H)，2.99-2.92(m，2H)，2.62-2.41(m，6H)，2.22-2.14(m，2H)，1.65-1.41(m，4H)，1.39-1.23(m，4H)。
步骤3：合成最优选的实施例41-47的化合物
Figure GPA00001088674800751
向化合物IX(100mg，0.14mmol)在EtOH(4mL)和H2O(1mL)中的溶液加入硼酸(0.58mmol)，碳酸钾(80mg，0.58mmol)和Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)。将混合物在78℃加热4小时，然后冷却至室温。加入HCl 10％溶液(5mL)。然后将获得的溶液用EtOAc(10mL)萃取。将有机相通过Na2SO4干燥，减压浓缩。通过Isco色谱法(梯度：20分钟从EtOAc至EtOAc/MeOH 90％)纯化，获得所需的3，5-二芳基N-Me苯胺类似物。
实施例41：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-氨基)-己基]-苯氧基}-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤3中使用2-苯基硼酸。HR-ES(+)：理论值C38H43NO5(M+H)+594.3214，实验值594.3212m/z.
实施例42：
4-[3-{6-[(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-甲基-氨基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤3中使用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸。HR-ES(+)：理论值C40H43NO9(M+H)+682.3011，实验值682.3015m/z.
实施例43：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[(3，5-二-噻吩-3-基-苯基)-甲基-氨基]-己基}-苯氧基)-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤3中使用3-噻吩硼酸。HR-ES(+)：理论值C34H39NO5S2(M+H)+606.2343，实验值606.2344m/z.
实施例44：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[(2，2″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-甲基-氨基]-己基}-苯氧基)-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤3中使用2-氟苯基硼酸。
LCMS：理论值C38H41F2NO5(M+H)+630.75，实验值630.2m/z.
实施例45：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[(3，3″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-甲基-氨基]-己基}-苯氧基)-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤3中使用2-苯基硼酸。HR-ES
(+)：理论值C38H41F2NO5(M+H)+630.3026，实验值630.3029m/z.
实施例46：
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[(4，4″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基)-甲基-氨基]-己基}-苯氧基)-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤3中使用2-苯基硼酸。HR-ES(+)：理论值C38H41F2NO5(M+H)+630.3026，实验值630.3028m/z.
实施例47：
4-[3-(6-{[3，5-二-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-苯基]-甲基-氨基}-己基)-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤3中使用1，4-苯并二噁烷-6-硼酸。HR-ES(+)：理论值C42H4NO9(M+H)+710.3324，实验值710.3323m/z.
制备优选的3，5-二芳基3，5-二芳基C-连接的化合物
Figure GPA00001088674800771
步骤1：制备化合物XI：4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-氧代-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯
Figure GPA00001088674800772
将4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(10.0g，21.2mmol)，吡啶N-氧化物(10.06g，106mmol)，和碳酸氢钠(10.0g，119mmol)在剧烈搅拌下在甲苯(100mL)中回流加热24小时。将混合物冷却并过滤。然后真空蒸发滤液，将粗制物通过柱色谱法纯化，使用30％EtOAc-己烷作为洗脱剂，获得标题化合物(7.0g，81％)，为一种油。HR-MS-EI(+)：理论值C23H34O6[M]406.2350，实验值406.2355.
步骤2：制备化合物XII：4-[3-庚-6-炔基-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸甲酯
Figure GPA00001088674800781
向4-[2-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(6-氧代-己基)-苯氧基]-丁酸乙酯(7.0g，17.24mmol)和碳酸钾(7.14g，51.72mmol)在MeOH(200mL)中的0℃溶液缓慢加入在MeOH(50mL)中的Ohira’s试剂(参考文献：Synlett，1996，521)(6.3g，32.8mmol)。在加入完成后去除冷却浴，室温搅拌反应混合物5小时。然后用EtOAc和盐水萃取反应物。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，然后真空蒸发。将粗制物通过柱色谱法纯化，使用50％EtOAc-己烷作为洗脱剂，获得标题化合物(4.6g，71％)，为淡黄色油。HR-ES(+)：理论值C22H30O5(M+Na)1+397.1985，实验值397.1985.
步骤3：制备化合物XIII：4-[2-(2-羧基-乙基)-3-庚-6-炔基-苯氧基]-丁酸
Figure GPA00001088674800782
向4-[3-庚-6-炔基-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸甲酯(4.6g，12.39mmol)在EtOH(100mL)中的溶液加入NaOH(4.96g，123.9mmol)和20mL的水。将反应混合物在50℃加热并在该温度下搅拌5小时。在冷却至室温后，加入HCl 10％溶液。然后将该溶液用EtOAc(100mL)萃取，将有机相通过Na2SO4干燥和减压蒸发，获得所需二酸(4.0g，93％)，为淡黄色油。HR-ES(+)：理论值C20H26O5(M+Na)1+369.1672，实验值369.1673.
步骤4：制备化合物XIV：4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[7-(3，5-二溴-苯基)-庚-6-炔基]-苯氧基}-丁酸
Figure GPA00001088674800791
向4-[2-(2-羧基-乙基)-3-庚-6-炔基-苯氧基]-丁酸(250mg，0.72mmol)，3，5-二溴碘苯(制备参见J.Org.Chem.2003，68，8750)(261mg，0.72mmol)，CuI(7mg，0.036mmol)在THF(5mL)和Et3N(5mL)中的溶液加入二-(三苯膦)钯(II)二氯化物(25mg，0.036mmol)。将反应混合物在60℃加热3小时。然后将反应混合物冷却下来，加入数滴TFA，将获得的混合物真空蒸发。将粗制物通过柱色谱法纯化，使用从EtOAc至20％MeOH-EtOAc的梯度作为洗脱剂，获得标题化合物(240mg，60％)，为一种油。HR-MS-EI(+)：理论值C26H28O5Br2(M+Na)601.0195，实验值601.0193.
步骤5：合成实施例48-50的化合物
Figure GPA00001088674800792
向化合物XIV(110mg，0.19mmol)在EtOH(4mL)/H2O(1mL)中的溶液加入硼酸(0.76mmol)，碳酸钾(105mg，0.76mmol)和Pd(PPh3)4(11mg，0.0095mmol)。在78℃加热混合物4小时，然后冷却至室温。加入HCl 10％溶液(5mL)。然后将获得的溶液用EtOAc(10mL)萃取。有机相通过Na2SO4干燥，减压浓缩。通过制备HPLC(梯度50％乙腈-水至100％水)纯化，获得所需化合物。
实施例48：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-(7-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-庚-6-炔基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤5中使用苯基硼酸。HR-ES(+)：理论值C38H38O5(M+Na)+597.2611，实验值597.2606.
实施例49：
4-[3-[7-(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-庚-6-炔基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤5中使用3，4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸。HR-ES(+)：理论值C40H38O9(M+Na)+685.2408，实验值685.2412.
实施例50：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[7-(3，5-二-噻吩-3-基-苯基)-庚-6-炔基]-苯氧基}-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤5中使用3-噻吩硼酸。LCMS：理论值C34H34O5S2(M+Na)+609.76，实验值609.2m/z.
步骤6：合成实施例51-53的化合物
Figure GPA00001088674800811
一般方法：
向化合物XVa-c(0.12mmol)在MeOH(6mL)中的溶液加入10％Pd/C(10mg)。在一些情形中，加入一些EtOAc以帮助溶解炔。室温在氢气气氛下搅拌混合物4小时。将获得的悬浮液过滤通过硅藻土，真空蒸发，获得相应的氢化化合物。
实施例51：
4-[2-(2-羧基-乙基)-3-(7-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-庚基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用4-[2-(2-羧基-乙基)-3-(7-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-庚-6-炔基)-苯氧基]-丁酸(实施例48)。HR-ES(+)：理论值C38H42O5(M+Na)+601.2924，实验值601.2925.
实施例52：
4-[3-[7-(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-庚基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用4-[3-[7-(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-庚-6-炔基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸(实施例49)。HR-ES(+)：理论值C40H42O9(M+Na)+689.2721，实验值689.2721.
实施例53：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[7-(3，5-二-噻吩-3-基-苯基)-庚基]-苯氧基}-丁酸
通过下列方法制备标题化合物，在步骤6中使用4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[7-(3，5-二-噻吩-3-基-苯基)-庚-6-炔基]-苯氧基}-丁酸(实施例50)。HR-ES(+)：理论值C34H38O5S2(M+Na)+613.2053，实验值613.2054.
制备对称和不对称二-芳基酚中间体的备选方法和它们在制备优选化合物中的应用
Figure GPA00001088674800821
步骤1：向3，5-二溴酚(66)和R1-硼酸(67)(1当量)在2∶1甲苯∶乙醇(3体积)中的溶液在室温下在氮气下加入碳酸钾(2当量)和钯(0)四(三苯膦)(0.1当量)。将反应混合物加热至50℃并使得搅拌16小时(通过LCMS监视反应进展)。减压去除溶剂，粗产物通过柱色谱法纯化(用9∶1庚烷∶乙酸乙酯洗脱)。以这种方式，可以分别地收集5-溴-R1’-联苯基-3-醇(68)和对称的3-，5-二-芳基(69)产物两者。
步骤2：向5-溴-R1’-联苯基-3-醇(68)和R2-硼酸(70)(1.5当量)在二噁烷(2体积)中的溶液在室温下在氮气下加入磷酸三钾(2当量)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁钯(II)二氯化物(0.1当量)。将反应混合物在微波条件下(100℃；250W；250psi)处理30分钟。然后减压去除溶剂，并通过柱色谱法(用9∶1庚烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物。以这种方式，获得不对称3-，5-二-芳基(71)产物。
步骤3：将酚69或71溶解在(2mL/1mmol酚)丙酮和DMF混合物(2∶1)中，然后加入化合物35(1eq.)，接着加入K2CO3(10eq.)。将获得的悬浮液在75℃搅拌2天。将不溶性物质滤出，将滤液用乙酸乙酯稀释，用水和然后盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制物在硅胶柱上使用乙酸乙酯和己烷纯化，获得化合物73。
步骤4：将化合物73悬浮在乙醇和2M氢氧化钠溶液(相对于乙醇体积，1体积)的混合物中，并在2天期间55℃搅拌。然后将反应混合物用1N盐酸中和，并萃取到乙酸乙酯中。将有机层通过无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗制物通过HPLC(合成后小组(post-synthetic group))纯化，获得最终化合物1。
实施例54：
4-[3-[6-(3，5″-二氟-2″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯
以4个步骤从3-，5-二溴酚合成实施例54。使2-甲氧基-5-氟苯基硼酸如上所述反应，步骤1。以这种方式分离5-溴-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-3-醇，其然后如上所述与3-氟苯基硼酸反应，步骤2。以这种方式，获得3，5″-二氟-2″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-醇。
将该二-芳基酚，3，5″-二氟-2″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-醇，在碳酸钾(2.0eq)存在下偶联至4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯(1.0eq)，室温下加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和丙酮(10mL)，如以上步骤3中所述。将获得的悬浮液加热2天。然后，冷却反应混合物至室温并用水(20mL)稀释。将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3x20mL)中，将合并的有机萃取物用水和盐水溶液洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂和浓缩溶剂，获得粗产物，其通过使用ISCO硅胶柱纯化，用在己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱，获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5″-二氟-2″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸二-乙酯：ES(+)-HRMS m/e理论值C38H40O7F2(M+Na)+669.2634，实验值669.2637.
步骤4：制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5″-二氟-2″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
室温下向4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5″-二氟-2″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸二-乙酯(506mg)在乙醇(2.5mL)中的溶液加入2.0N氢氧化钠水溶液(2.5mL)。将获得的悬浮液加热至50-55℃，搅拌混合物48小时。然后，将反应混合物用1.0N盐酸酸化，将沉淀的白色有机化合物萃取到乙酸乙酯(2x10mL)中。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水溶液(100mL)洗涤，将有机层通过无水硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂，获得粗产物，其通过制备HPLC纯化，获得417g所需产物。实施例54通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝647，ES(-)＝645。实施例54还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C38H40F2O7646.274211；实验值符合(M+Na)1+＝669.2637.
实施例55
4-[3-[6-(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例54所述的方式制备实施例55。从步骤一获得对称的二-芳基化产物3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-酚，其中3，5-二溴酚与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸反应。该对称的二-芳基化产物按照步骤3和4反应，获得实施例554-[3-[6-(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸。ES(+)-HRMS m/e理论值C39H40O10(M+Na)1+691.2513，实验值691.2513.
实施例56
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例54所述的方式制备实施例56。从步骤一获得对称的二-芳基化产物3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-酚，其中3，5-二溴酚与噻吩-3-基硼酸反应。该对称的二-芳基化产物按照步骤3和4反应，获得实施例564-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸。实施例56通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝592+Na，ES(-)＝591。实施例56还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C33H36O6S2592.195334；实验值符合(M+Na)1+＝615.1843.
实施例57
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-3-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1制备5-溴-4′-二甲基氨基-联苯基-3-醇
Figure GPA00001088674800851
将甲苯(40mL)和水(8ml)加入3-，5-二溴酚(2.002g，7.94mmol)，4-(N-，N-二甲基氨基)苯基硼酸(1.308g，7.94mmol)和碳酸钾(2.232g，15.88mmol)在圆底烧瓶中的混合物。此时，在氮气气氛下，加入0.456g的四(三苯膦)钯(0)。将该混合物在加热下90℃过夜。此时，加入HCl(2N aq)，直至反应混合物达到pH＝～6，分离随后两相；萃取水相，用乙酸乙酯洗涤三次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，提供一种油。将该油通过硅胶快速柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱。以这种方式，获得0.65g(28％)的5-溴-4′-二甲基氨基-联苯基-3-醇。
步骤2制备4-[3-[6-(5-溴-4′-二甲基氨基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
Figure GPA00001088674800861
在装填有100mg(0.342mmol)的5-溴-4′-二甲基氨基-联苯基-3-醇的圆底小管中，顺序加入160mg(0.342mmol)4-[3-(6-溴-己基)-2-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丁酸乙酯，碳酸钾(94mg，0.684mmol)和10mL DMA。将该混合物在90℃加热过夜。此时反应混合物的HPLC分析指示二-酯中间体的形成。此时，加入1mL 1N NaOH水溶液，将反应混合物在90℃再次加热过夜。此时，将反应物用水稀释并用2N HCl酸化，直至获得pH＝～7。将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，以获得一种油(91mg，42％)。将该中间体用于随后步骤中而不进一步纯化。
步骤3制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-3-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
Figure GPA00001088674800862
在装填有4mL的甲苯和1mL的水的反应容器中加入45mg(0.072mmol)的4-[3-[6-(5-溴-4′-二甲基氨基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，3-氟苯基硼酸(20mg，0.144mmol)，和磷酸钾(35.9mg，0.144mmol)。将该混合物置于氮气气氛下并加入4.16mg的四(三苯膦)钯(0)。搅拌该混合物，在90℃加热过夜。此时，通过LC-MS分析等分试样，指示所需产物的形成。向反应混合物中加入2N HCl以实现pH＝～6。将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相通过MgSO4干燥，过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，提供一种固体，其通过制备HPLC纯化，提供46mg产物。
实施例57通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝598+Na，ES(-)＝597.实施例57还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C37H39FO6598.273068；实验值符合(M+Na)1+＝621.2624.
实施例58
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中使用3-甲基苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例58通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝638，ES(-)＝636.实施例58还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C40H47NO6637.340339；实验值符合(M+H)1+＝638.3472.
实施例59
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-3-乙氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-3-乙氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中用3-乙氧基苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例59通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝668，ES(-)＝666.实施例59还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C41H49NO7667.350904；实验值符合(M+H)1+＝668.3577.
实施例60
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-二甲基氨基-4″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-二甲基氨基-4″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中用4-甲氧基苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例60通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝654，ES(-)＝652.实施例60还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C40H47NO7653.335254；实验值符合(M+H)1+＝654.3426.
实施例61
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-氯-4-二甲基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-氯-4-二甲基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中用4-氯苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例61通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝658，ES(-)＝656.实施例61还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H44ClNO6657.285717；实验值符合(M+H)1+＝658.2936.
实施例62
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4′-二甲基氨基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4′-二甲基氨基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，不同之处在于在步骤3中用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例62通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝668，ES(-)＝666.实施例62还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C40H45NO8667.314519；实验值符合(M+H)1+＝668.3214.
实施例63
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氯-4″-二甲基氨基-3-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氯-4″-二甲基氨基-3-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中用4-氯-3-氟苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例63通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝676.实施例63还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H43ClFNO6675.276295；实验值符合(M+H)1+＝676.2833.
实施例64
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2-氯-4″-二甲基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2-氯-4″-二甲基氨基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中用2-氯苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例64通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝658，ES(-)＝656.实施例64还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H44Cl NO6 657.285717；实验值符合(M+H)1+＝658.2930.
实施例65
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-4-氟-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-4-氟-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中用4-氟-3-甲基苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。在HPLC纯化后，通过LC-MS表征。关于预期质量理论值C40H46FO6，655.3309，关于该样品检测到678.45(M+Na)1+，纯度为75％。
实施例66
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-2-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例57所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-2-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中用2-氟苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例66通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝642.实施例66还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H44F NO6 641.315267；实验值符合(M+H)1+＝642.3222.
实施例67
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-乙氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
步骤1制备5-溴-联苯基-3-醇
Figure GPA00001088674800911
将甲苯(400mL)和水(20mL)加入在圆底烧瓶中的3-，5-二溴酚(5.088g，19.85mmol)，苯基硼酸(2.42g，19.85mmol)和碳酸钾(5.48g，39.7mmol)的混合物。这之后接着在氮气气氛下加入1.149g的四(三苯膦)钯(0)。将该混合物在加热下90℃搅拌过夜。此时，将HCl(2N aq)加入反应混合物直至pH＝～2，分离随后两相；水相用乙酸乙酯萃取和洗涤三次。合并的有机相通过MgSO4干燥，过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，提供橙色油。通过LC/MS分析油，指示是所需产物、原材料和二-苯基偶联产物的混合物。将该混合物进行下一个芳基硼酸偶联步骤2.
步骤2制备5-芳基-联苯基-3-醇
将原材料(0.17g)装入反应管。除了5-溴-联苯基-3-醇以外，原材料还含有[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-醇。估计5-溴-联苯基-3-醇以0.68mmol的量存在。向该混合物中加入3-乙氧基苯基硼酸(350mg)，接着加入磷酸三钾(342mg)和39mg的四(三苯膦)钯(0)。向该混合物中加入8mL的甲苯和2mL的水。获得暗橙色悬浮液，加热过夜至90℃。此时，使得反应冷却至室温，并搅拌另外2天。此时，通过加入2M HCl酸化混合物至pH＝～2。将产物萃取到乙酸乙酯(2x5mL EtOAc)中。合并的有机相通过MgSO4干燥，过滤并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，以提供棕色油。通过柱色谱法纯化粗产物，用二氯甲烷/己烷(2∶8)至100％二氯甲烷的梯度洗脱。首先洗脱来自步骤1的3-5-二苯基酚产物；接下来洗脱所需的3-乙氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-醇(60mg，0.20mmol)。通过LC-MS表征该产物，其中(M+H)+＝291。
步骤3制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-乙氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
根据实施例57的步骤3，使得3-乙氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-醇反应，在HPLC纯化后获得4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-乙氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸。实施例67通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝624+Na，ES(-)＝623.实施例67还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H44O7 624.308705；实验值符合(M+Na)1+＝647.2980.
实施例68
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式制备4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，不同之处在于在步骤2中用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸。实施例68通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：理论值C38H40O8，624.2723；实验值624.3和647.52(M+Na)1+；显示化合物具有84％的纯度。
实施例69
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤3中用3-甲基苯基硼酸替代3-氟苯基硼酸。实施例69通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝594，ES(-)＝593.实施例69，具有期望的594.29814的质量，还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：符合(M+Na)1+＝617.2875.
实施例70
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤2中用4-三氟甲氧基苯基硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸。实施例70通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝664+Na，ES(-)＝663.实施例70还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C38H39F3O7664.264789；实验值符合(M+Na)1+＝687.2536.
实施例71
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-氯-4-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-氯-4-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤2中用3-氯-4-氟苯基硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸。实施例71通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝632+Na，ES(-)＝631.实施例71还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C37H38ClFO6632.234096；实验值符合(M+Na)1+＝655.2232.
实施例72
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2-氯-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2-氯-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤2中用2-氯苯基硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量理论值C37H39ClO6，614.2435，对于该样品检测到637.47(M+Na)1+，纯度为80％。
实施例73
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-喹啉-5-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-喹啉-5-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤2中用5-喹啉基硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸。实施例73通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝632，ES(-)＝630.实施例73还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C40H41O6631.293389；实验值符合(M+H)1+＝632.3003.
实施例74
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式制备4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-联苯基-3-基氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，不同之处在于在步骤2中用5-(1-甲基-1H-吲哚)-硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸。实施例74通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝633+，ES(-)＝632.实施例74，具有633.309039的期望质量，还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：符合(M+Na)1+＝656.2985.
实施例75
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式制备4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤2中用3-氟苯基硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸。实施例75通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝633+，ES(-)＝632.实施例75，具有633.309039的期望质量，还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：符合(M+Na)1+＝656.2985.
实施例76
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-甲氧基-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-甲氧基-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，将4-甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，将3-甲基苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量624.308705，观察到647.42(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例76通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝624+Na，ES(-)＝623.实施例76还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H44O7624.308705；实验值符合(M+Na)1+＝647.2977.
实施例77
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氟-4″-甲氧基-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氟-4″-甲氧基-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，将4-甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，2-氟-3-甲基苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量642.299283，观察到665.40(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例77通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝643，ES(-)＝641.实施例76还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H43FO7642.299283；实验值符合(M+Na)1+＝665.2886.
实施例78
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2-氟-4″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2-氟-4″-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，2-氟苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：628.283633，观察到651.40(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例78通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝628+Na+H2O.实施例78还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C38H41FO7628.283633；实验值符合(M+Na)1+＝651.2732
实施例79
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-甲氧基-4-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-甲氧基-4-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，4-三氟甲氧基-苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：694.275354，观察到693.47(M+H)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例79通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝694+Na，ES(-)＝693.实施例79还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H41F3O8694.275354；实验值符合(M+Na)1+＝717.2652.
实施例80
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氟-4″-甲氧基-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氟-4″-甲氧基-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，4-氟-3-甲基苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：642.299283，观察到665.40(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例80通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝643，ES(-)＝641.实施例80还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H43FO7642.299283；实验值符合(M+Na)1+＝665.2886.
实施例81
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-甲氧基-2-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-甲氧基-2-三氟甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，2-甲氧基-4-氟苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：678.280439，观察到701.39(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例81通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝678，ES(-)＝677.实施例81通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝678+Na，ES(-)＝677.实施例81还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H41F3O7678.280439；实验值符合(M+Na)1+＝701.2696.
实施例82
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-氟-4-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-氟-4-甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-氟苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，2-三氟甲基苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：628.283633，观察到651.41(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例82通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝646，ES(-)＝645.实施例82通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝628+Na，ES(-)＝627.实施例82还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C38H41FO7628.283633；实验值符合(M+Na)1+＝651.2734.
实施例83
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5′-氟-2′-甲氧基-5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5′-氟-2′-甲氧基-5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，噻吩-3-基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，2-甲氧基-4-氟苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：634.240055，观察到657.38(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例83通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝634，ES(-)＝633.实施例83通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝634+Na，ES(-)＝633.实施例83还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C36H39FO7 S 634.240055；实验值符合(M+Na)1+＝657.2293.
实施例84
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4′-甲氧基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4′-甲氧基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，不同之处在于在步骤1中，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，4-氟-3-甲基苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于C39H42O9期望的质量：654.282885，观察到677.45(M+Na)1+；显示该化合物具有100％的纯度。
实施例85
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4′-氟-3′-甲基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4′-氟-3′-甲基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，不同之处在于在步骤1中，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，3-甲基-4-氟苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：656.278548，观察到679.47(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例85通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝656+Na，ES(-)＝655.实施例85还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H41FO8656.278548；实验值符合(M+Na)1+＝679.2682.
实施例86
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3′-甲基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3′-甲基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，不同之处在于在步骤1中，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，3-甲基苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：638.28797，观察到661.46(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例86通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝638+Na，ES(-)＝637.实施例86还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H42O8638.28797；实验值符合(M+Na)1+＝661.2775.
实施例87
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2′-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2′-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，不同之处在于在步骤1中，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，2-氟甲基苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：642.262898，观察到665.46(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例87通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝642+Na，ES(-)＝641.实施例87还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C38H39FO8642.262898；实验值符合(M+Na)1+＝665.2524.
实施例88
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4，4″-二甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4，4″-二甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂，和对称偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：640.30362，观察到663.53(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例88通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝640+Na，ES(-)＝639.实施例88还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H44O8640.30362；实验值符合(M+Na)1+＝663.2928.
实施例89
4-[3-[6-(4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-[3-[6-(4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-三氟甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂，和获得对称偶联产物，4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-醇，并如实施例57所述进入步骤3。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：748.247088，观察到747.52(M-H)-；显示该化合物具有100％的纯度。实施例89通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝748+Na，ES(-)＝747.实施例89还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H38F6O8748.247088；实验值符合(M+Na)1+＝771.2362.
实施例90
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4，4″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4，4″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-氟甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂，和获得对称偶联产物，4，4″-二氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-醇并如实施例57所述进入步骤3。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：616.263646，观察到639.49(M+Na)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例90通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝616+Na，ES(-)＝615.实施例90还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C37H38F2O6616.263646；实验值符合(M+Na)1+＝639.2530.
实施例91
4-[3-[6-(4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-[3-[6-(4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-三氟甲氧基苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂和获得对称偶联产物，4，4″-二-三氟甲氧基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-醇并如实施例57所述进入步骤3。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量748.247088，观察到747.52(M-H)-1；显示该化合物具有100％的纯度。实施例91通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝748+Na，ES(-)＝747.实施例91还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H38F6O8748.247088；实验值符合(M+Na)1+＝771.2362.
实施例92
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-4-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-4-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-(苯基)-二甲基-胺硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，4-氟苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：641.315267，观察到642.55(M+H)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例92通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝642.实施例92还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C39H44FNO6641.315267；实验值符合(M+H)1+＝642.3222.
实施例93
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-二甲基氨基-5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4′-二甲基氨基-5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，4-(苯基)-二甲基-胺硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，噻吩-3-基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。对于期望的质量：629.281111，观察到630.54(M+H)+；显示该化合物具有100％的纯度。实施例93通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝630，ES(-)＝628.实施例93还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C37H43NO6S629.281111；实验值符合(M+H)1+＝630.2888.
实施例94
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氟-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸
以类似于关于实施例67所述的方式合成4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氟-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，不同之处在于在步骤1中，苯基硼酸用作第一硼酸偶联剂。在步骤2中，4-氟-3-甲基苯基硼酸用作第二硼酸偶联剂。以类似于实施例57，步骤3所述的方式，进行二-芳基酚的偶联。在通过HPLC纯化后，通过LC-MS表征化合物。实施例94通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝612ES(-)＝611.实施例94通过低分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：ES(+)＝612+Na，ES(-)＝611.实施例94还通过高分辨率质谱法表征，其中观察到对应于下列的信号：m/e理论值C38H41FO6612.288718；实验值符合(M+Na)1+＝635.2780.
实施例95
化合物抑制LTB4活性的测定
对于LTB4拮抗测定的Ca2+流出测定
细胞培养条件：
在RPMI-1640培养基中培养内源表达BLT1和BLT2受体的人白血病HL-60细胞，所述RPMI-1640培养基补充有20％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素和100ug/ml链霉素。
在实验前72小时，使用ViaCount试剂对细胞计数，离心和以2.0x105细胞/ml的密度用含有1μM视黄酸(西格玛)的完全生长培养基重悬浮。
染料加载和测定：
在实验当天，通过将一管内容物(Express试剂盒)溶解在500ml Hank’s平衡盐溶液中来制备加样缓冲液(钙-3测定试剂盒，分子装置(Calcium-3Assay Kit，Molecular Devices))，所述Hank’s平衡盐溶液含有20mM HEPES和5mM丙磺舒。将等体积的加样缓冲液与置换缓冲液(含有20mM HEPES，0.05％BSA和5mM丙磺舒的Hank’s平衡盐溶液)混合。使用ViaCount试剂将视黄酸诱导的HL-60细胞计数，离心并用加样缓冲液/置换缓冲液以2.0x106细胞/ml的密度重悬浮，分散到384孔黑色/透明微型平板(Falcon)(25μl/孔)中，并置于37℃/5％CO2培养箱中1小时。
在温育期间，以6X所需浓度在HBSS/20mM HEPES/0.05％BSA中制备测试化合物，并且以2.2X浓度在HBSS/20mM HEPES/0.5％BSA缓冲液中制备LTB4(Biomol)。
在温育后，将细胞和化合物平板两者进行FLIPR并将5μl的稀释化合物通过FLIPR转移至细胞平板。然后将平板室温温育30分钟。在1/2小时温育后，将平板返回至FLIPR，将25μl的2.2X LTB4加入细胞平板。在该测定期间，每1.5秒从细胞平板的全部384孔同时读取荧光读数。获取5个读数以建立稳定基线，然后将25μl(LTB4)样品快速和同时加入细胞平板的每孔中。在加入样品之前、期间和之后连续监测荧光总共100秒的经历时间。测定在加入激动剂后在每孔中的响应(峰值荧光的提高)。将在配体刺激之前来自每孔的初始荧光读数用作关于来自该孔的数据的零基线值。响应表示为中性对照的％抑制(中性对照：接收缓冲液加上DMSO、但是无测试化合物的孔)。
测定结果
  实施例1   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.07nM
  实施例12   4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.21nM
  实施例13   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.36nM
  实施例14   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.2nM
  实施例15   4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸 IC50＝0.57nM
  实施例16   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-嘧啶-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.39nM
  实施例17   4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3′-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝1.19nM
  实施例18   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氟-5-吡啶-4-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.18nM
  实施例1   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.07nM
  实施例2   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.21nM
  实施例20   4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.21nM
  实施例21   4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-嘧啶-5-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.43nM
实施例24   4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-吡啶-4-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸 IC50＝0.23nM
  实施例26   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-2-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.97nM
实施例28   4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(1，6-二甲基-2-氧代-4-三氟甲基-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸 IC50＝99.44nM
  实施例3   4-[3-{6-[3，5-二-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.17nM
  实施例1   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.07nM
  实施例35   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-噻吩-3-基-苯基氨基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝99.07nM
  实施例4   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.64nM
  实施例48   4-[2-(2-羧基-乙基)-3-(7-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基-庚-6-炔基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝2.69nM
  实施例52   4-[3-[7-(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-庚基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝42.52nM
  实施例56   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.58nM
  实施例63   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4-氯-4″-二甲基氨基-3-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝59.77nM
实施例65   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-4-氟-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.47nM
  实施例1   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.07nM
  实施例7   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基硫烷基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝74.98nM
  实施例70   4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.58nM
  实施例88   4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2′-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸 IC50＝0.61nM
  实施例97   4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸 IC50＝0.25nM
应当理解，本发明不限于上述本发明的具体实施方案，因为可以获得这些具体实施方案的变体并且其仍落入后附权利要求的范围内。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
Figure FPA00001088674700011
其中：
R1和R2，彼此独立地是
卤素；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其是未取代的或被卤素单-或二-取代；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，其是未取代的或被卤素单-或二-取代；
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯，其是未取代的或被卤素单-或二-取代；
单环5-或6-元芳基或单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；
二环8-至12-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；
X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代；并且
a是单键或炔基键，
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R1和R2，彼此独立地是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯；并且
X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代，
及其药用盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
R1是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯或3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯；
R2是单环5-或6-元芳基或单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且
X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代，
及其药用盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述二环8-至12-元杂芳基是5-吲哚基或5-喹啉基。
5.根据权利要求1的化合物，其中：
R1和R2，彼此独立地是单环5-或6-元芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且
X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代，
及其药用盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中：
R1和R2，彼此独立地是单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；并且
X是O，C，S，或N，其是未取代的或被低级烷基取代，
及其药用盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中：
R1和R2，彼此独立地是单环5-或6-元芳基或单环5-或6-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3；或二环8-至12-元杂芳基，其是未取代的或被1-4个选自下组的取代基取代：卤素，低级烷基，卤代低级烷基，羧基，烷氧基，羟基，氨基低级烷基和-OCF3，
及其药用盐。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1和/或R2是苯基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1和/或R2是吡啶，嘧啶或噻吩。
10.根据权利要求1的化合物，其中X是O或N。
11.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，4-[3-{6-[3，5-二-(2-氟-吡啶-4-基)-苯氧基]-己基}-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3′-氟-5-吡啶-4-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-吡啶-4-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-([1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-4-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5-吡啶-4-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(2-氟-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(5-噻吩-3-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3-嘧啶-5-基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-[3-[6-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-嘧啶-5-基-苯氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(4″-二甲基氨基-4-氟-3-甲基-[1，1′；3′，1″]三联苯-5′-基氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-(2-(2-羧基-乙基)-3-{6-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-己基}-苯氧基)-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-噻吩-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2′-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-3-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-{2-(2-羧基-乙基)-3-[6-(3，5-二-吡啶-2-基-苯氧基)-己基]-苯氧基}-丁酸，
4-[3-[6-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3′-氟-联苯基-3-基氧基)-己基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸，或
4-[3-[7-(3，5-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-庚基]-2-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-丁酸。
12.药物组合物，其包含：治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药用盐，和药用载体。
13.治疗炎性疾病或病症的方法，包括以下步骤：将治疗有效量的根据权利要求1的化合物施用于需要其的患者。
14.根据权利要求17的方法，其中所述疾病或病症是哮喘或COPD。
15.根据权利要求1-11中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗选自哮喘或慢性阻塞性肺病的疾病。
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