JP5288315B2 - シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 - Google Patents
シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5288315B2 JP5288315B2 JP2010540532A JP2010540532A JP5288315B2 JP 5288315 B2 JP5288315 B2 JP 5288315B2 JP 2010540532 A JP2010540532 A JP 2010540532A JP 2010540532 A JP2010540532 A JP 2010540532A JP 5288315 B2 JP5288315 B2 JP 5288315B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- trans
- substituent
- general formula
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PYJIWOQTJHPDAK-UHFFFAOYSA-N Nc1ncnc2c1nc[n]2C1C(CO)C(CO)C1 Chemical compound Nc1ncnc2c1nc[n]2C1C(CO)C(CO)C1 PYJIWOQTJHPDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Description
X1は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基(チオール基)、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
X2は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基(チオール基)またはアルキルチオ基であり、
X3は、水素原子、ハロゲノ基またはアルコキシ基であり、
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
X1がアミノ基である場合は、
X2およびX3がともにハロゲノ基であるか、
X2およびX3がともにアルコキシ基であるか、または、
X2がヒドロキシ基であり、X3がハロゲノ基であり、かつ、R1およびR2がともにアシルオキシアルキル基であり、
前記X1、X2、X3、R1およびR2において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基(チオール基)、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記カルバモイル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
X1′は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基(チオール基)、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
X2′は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基(チオール基)またはアルキルチオ基であり、
X3′は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
R1′およびR2′は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
X1′がアミノ基かつX3′が水素原子である場合は、R1′およびR2′は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記X1′、X2′、X3′、R1′およびR2′において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基(チオール基)、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
本発明において、前記一般式(1)中の前記X1は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基(チオール基)、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、好ましくは、ハロゲノ基である。
前記X1が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基(フッ素原子)、クロロ基(塩素原子)、ブロモ基(臭素原子)、ヨード基(ヨウ素原子)等が挙げられ、好ましくは、クロロ基(塩素原子)である。
そして、前記X1が前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
また、前記X1が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
前記X1が前記チオ基(チオール基)である場合、前記チオ基(チオール基)は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基(チオール基)における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のチオ基(チオール基)における置換基等が挙げられる。
前記X1が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が別の置換基に置換されていてもよい。アミノ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
前記X1がアミノ基である場合は、X2およびX3がともにハロゲノ基であるか、X2およびX3がともにアルコキシ基であるか、または、X2がヒドロキシ基であり、X3がハロゲノ基であり、かつ、R1およびR2がともにアシルオキシアルキル基である。
前記X1が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基(=O)として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X1が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。 前記X1が前記アルキニル基である場合、前記アルキニル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキニル基等が挙げられる。前記アルキニル基としては、具体的には、例えば、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。前記アルキニル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキニル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキニル基における置換基等が挙げられる。
前記X2が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基(フッ素原子)、クロロ基(塩素原子)、ブロモ基(臭素原子)、ヨード基(ヨウ素原子)等が挙げられ、好ましくは、クロロ基(塩素原子)である。
前記X2が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が別の置換基に置換されていてもよい。アミノ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
また、前記X2が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基(=O)として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X2が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X2が前記チオ基(チオール基)である場合、前記チオ基(チオール基)は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基(チオール基)における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のチオ基(チオール基)における置換基等が挙げられる。
前記X2が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記ヒドロキシアルキル基である場合、前記ヒドロキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝ヒドロキシアルキル基等が挙げられる。前記ヒドロキシアルキル基としては、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ホスホノオキシアルキル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基である。また、前記ヒドロキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基(フッ素原子)、クロロ基(塩素原子)、ブロモ基(臭素原子)、ヨード基(ヨウ素原子)等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記カルボキシル基である場合、前記カルボキシル基は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルボキシル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルボキシル基における置換基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基等が挙げられる。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。アルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記アシル基である場合、前記アシル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝アシル基等が挙げられる。前記アシル基としては、具体的には、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。また、前記アシル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。アシル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシル基における置換基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記カルバモイル基である場合、前記カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルバモイル基における置換基等が挙げられる。前記水素原子が置換基に置換されたカルバモイル基としては、具体的には、例えば、前述の置換カルバモイル基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記アシルオキシ基である場合、前記アシルオキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝アシルオキシ基等が挙げられる。前記アシルオキシ基としては、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、3−クロロブチリルオキシ基等が挙げられる。また、前記アシルオキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシルオキシ基における置換基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記アシルオキシアルキル基である場合、前記アシルオキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が2〜8の直鎖または分枝アシルオキシアルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、例えば、前記アシルオキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、具体的には、例えば、アセトキシエチル基、プロピオニルオキシエチル基、ブタノイルオキシエチル基、3−クロロブチリルオキシエチル基等が挙げられる。また、前記アシルオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシルオキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記アルコキシアルキル基である場合、前記アルコキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が2〜8の直鎖または分枝アルコキシアルキル基等が挙げられる。前記アルコキシアルキル基としては、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基等のアルコキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。また、前記アルコキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記ハロアルキル基である場合、前記ハロアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝ハロアルキル基等が挙げられる。前記ハロアルキル基としては、具体的には、例えば、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロブチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、フルオロメチル基、トリフルオロエチル基等の前記ハロゲノ基で置換したアルキル基等が挙げられる。
前記R1およびR2の少なくとも一方が、前記ホスホノオキシアルキル基である場合、前記ホスホノオキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝ホスホノオキシアルキル基等が挙げられる。前記ホスホノオキシアルキル基としては、具体的には、例えば、ホスホノオキシメチル基、ホスホノオキシエチル基、ホスホノオキシプロピル基等が挙げられる。また、前記ホスホノオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ホスホノオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のホスホノオキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
X1がハロゲノ基の場合、前記一般式(1)で表されるシクロブチルプリン誘導体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記(a)および(b)工程を含む製造方法等が挙げられる。
本発明のシクロブチルプリン誘導体の製造方法において、X1は、前記製造例1のように、最初から導入してもよいが、例えば、前記製造例1のような方法が困難である場合等には、目的のX1とは別の置換基をカップリング反応後にX1に変換してもよい。例えば、X1がアルキルチオ基の場合、前記一般式(1)で表されるシクロブチルプリン誘導体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、以下の工程を含む製造方法等が挙げられる。下記工程反応式2に、本製造例のスキームを示す。なお、下記工程反応式2において、Haloは、ハロゲノ基であり、R3は、アルキル基である。
本発明の促進剤は、前述のように、前記一般式(1′)で表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含み、血管新生促進機能、管腔形成促進機能および神経細胞成長促進機能からなる群から選択される少なくとも一つの機能を有する促進剤である。
前記X1′が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されず、例えば、フルオロ基(フッ素原子)、クロロ基(塩素原子)、ブロモ基(臭素原子)およびヨード基(ヨウ素原子)等が挙げられ、好ましくは、クロロ基(塩素原子)である。
前記X1′が前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アルキル基における前記置換基としては、とくに制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記X1′が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
前記X1′が前記チオ基(チオール基)である場合、前記チオ基(チオール基)は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基(チオール基)における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のチオ基(チオール基)における置換基等が挙げられる。
前記X1′が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよく、特に制限されない。アミノ基における前記置換基としては、特に制限されず、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
前記X1′が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基(=O)として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X1′が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X1′が前記アルキニル基である場合、前記アルキニル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキニル基等が挙げられる。前記アルキニル基としては、具体的には、例えば、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。前記アルキニル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキニル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキニル基における置換基等が挙げられる。
X2′は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基(チオール基)またはアルキルチオ基である。
前記X2′が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されず、例えば、フルオロ基(フッ素原子)、クロロ基(塩素原子)、ブロモ基(臭素原子)およびヨード基(ヨウ素原子)等が挙げられ、好ましくは、クロロ基(塩素原子)である。
前記X2′が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよく、特に制限されない。アミノ基における前記置換基としては、特に制限されず、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
前記X2′が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基(=O)として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。ヒドロキシ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X2′が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X2′が前記チオ基(チオール基)である場合、前記チオ基(チオール基)は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基(チオール基)における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のチオ基(チオール基)における置換基等が挙げられる。
前記X2′が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
前記X3′が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されず、例えば、フルオロ基(フッ素原子)、クロロ基(塩素原子)、ブロモ基(臭素原子)およびヨード基(ヨウ素原子)等が挙げられる。
前記X3′が前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アルキル基における前記置換基としては、とくに制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記X3′が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
前記X3′が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。アミノ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
前記X3′が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基(=O)として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X3′が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
前記X3′が前記ヒドロキシフェニル基である場合、前記ヒドロキシフェニル基内のヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基(=O)として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシフェニル基における置換基としては、酸で脱保護することが可能なものを含み、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシフェニル基における置換基等が挙げられる。
前記X3′が前記カルバモイル基である場合、前記カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルバモイル基における置換基等が挙げられる。前記水素原子が置換基に置換されたカルバモイル基としては、具体的には、例えば、前述の置換カルバモイル基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されず、例えば、フルオロ基(フッ素原子)、クロロ基(塩素原子)、ブロモ基(臭素原子)およびヨード基(ヨウ素原子)等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記カルボキシル基である場合、前記カルボキシル基は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルボキシル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルボキシル基における置換基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アルキル基における前記置換基としては、とくに制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記アシル基である場合、前記アシル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝アシル基等が挙げられる。前記アシル基としては、具体的には、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。また、前記アシル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。アシル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシル基における置換基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記カルバモイル基である場合、前記カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルバモイル基における置換基等が挙げられる。前記水素原子が置換基に置換されたカルバモイル基としては、具体的には、例えば、前述の置換カルバモイル基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記アシルオキシ基である場合、前記アシルオキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝アシルオキシ基等が挙げられる。前記アシルオキシ基としては、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、3−クロロブチリルオキシ基等が挙げられる。また、前記アシルオキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシルオキシ基における置換基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記ヒドロキシアルキル基である場合、前記ヒドロキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝ヒドロキシアルキル基等が挙げられる。前記ヒドロキシアルキル基としては、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基である。また、前記ヒドロキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。ヒドロキシアルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記アシルオキシアルキル基である場合、前記アシルオキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が2〜8の直鎖または分枝アシルオキシアルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、例えば、前記アシルオキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、具体的には、例えば、アセトキシエチル基、プロピオニルオキシエチル基、ブタノイルオキシエチル基、3−クロロブチリルオキシエチル基等が挙げられる。また、前記アシルオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシルオキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記アルコキシアルキル基である場合、前記アルコキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が2〜8の直鎖または分枝アルコキシアルキル基等が挙げられる。前記アルコキシアルキル基としては、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基等のアルコキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。また、前記アルコキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記ハロアルキル基である場合、前記ハロアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝ハロアルキル基等が挙げられる。前記ハロアルキル基としては、具体的には、例えば、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロブチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、フルオロメチル基、トリフルオロエチル基等の前記ハロゲノ基で置換したアルキル基等が挙げられる。
前記R1′およびR2′の少なくとも一方が、前記ホスホノオキシアルキル基である場合、前記ホスホノオキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が1〜8の直鎖または分枝ホスホノオキシアルキル基等が挙げられる。前記ホスホノオキシアルキル基としては、具体的には、例えば、ホスホノオキシメチル基、ホスホノオキシエチル基、ホスホノオキシプロピル基等が挙げられる。また、前記ホスホノオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ホスホノオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のホスホノオキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
本発明の医薬品は、前述のように、本発明のシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体および立体異性体、およびその塩、溶媒和物および水和物、ならびに本発明の促進剤からなる群から選択される少なくとも一つを含み、血管新生促進用、管腔形成促進用および神経細胞成長促進用からなる群から選択される少なくとも一つの用途を有する。なお、本発明において、医薬品とは、医薬品、医薬部外品を含む。本発明の医薬品としては、特に制限されないが、例えば、外傷治療薬、火傷治療薬、瘢痕治療薬、褥瘡治療薬等の創傷治癒薬、アルツハイマー治療薬、アルツハイマー予防薬、梗塞性疾患治療薬、梗塞性疾患予防薬、育毛剤等が挙げられる。
本例では、前記化学式(6)に示す6−アミノ−2−クロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリン(C11H14ClN5O2、以下、「2−Cl−C.OXT−A」という。)が、血管内皮細胞の細胞増殖、管腔形成および細胞遊走性に与える影響を調べた。
前記2−Cl−C.OXT.Aは、以下の工程1〜3により合成した。なお、本例において、1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、UltrashieldTM 400 Plus FT NMR System(BRUKER社製)を用いて測定した。ケミカルシフトは、δで表し、カップリング定数(J)は、Hzで表した。融点は、微量融点測定装置 MP−500D(ヤナコ機器開発研究所製)により測定した。元素分析は、2400 Series II CHNS/O(Perkin Elmer社製)を用いて測定した。高分解能質量分析は、APEX IV mass spectrometer(BRUKER社製)を用い、エレクトロスプレイイオン化質量分析(ESI−MS)法により測定した。
本例において、シス−トランス−2,3−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−1−シクロブタノールは、Basacchiらの方法(G.S.Basacchi,A.Braitman,C.W.Cianci,J.M.Clark,A.K.Field,M.E.Hagen,D.R.Hockstein,M.F.Malley,T.Mitt,W.A.Slusarchyk,J.E.Sundeen,B.J.Terry,A.V.Tuomari,E.R.Weaver,M.G.Young and R.Zahler,J.Med.Chem.,1991,34,1415)に基づき、以下のようにして合成した。まず、トランス−2,3−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−1−シクロブタノン 14.00g(41.40mmol)を、乾燥THF350mLに溶解し、窒素気流下で−78℃に冷却した。冷却後、撹拌しながら、1mmol/LのLS−セレクトリドTHF溶液42mLを前記溶液に滴下し、2時間後、さらに酢酸6mLを滴下した。この溶液を、室温に戻るまで静置後、20mLに濃縮した。前記濃縮液に、トルエン250mLおよび水100mLを加え、分液ロート中で震盪した。得られた有機層を水100mLで洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥後、ろ過により固形物を除き、ろ液を20mLに濃縮した。この濃縮液(残渣液)を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー法により分離し、あめ状のシス−トランス−2,3−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−1−シクロブタノール(10.15g、収率72%)を得た。
つぎに、前記シス−トランス−2,3−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−1−シクロブタノール(5.20g、15.28mmol)および2,6−ジクロロプリン(4.33g、22.9mmol)を、THF100mLに溶解し、氷冷下、トリフェニルフォスフィリン(7.87g、30mmol)を添加した。添加後、さらに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(5.9mL、30mmol)を加え、一晩、50℃に保持した。この溶液を濃縮した後、残渣液を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー法により分離し、下記化学式(10)に示す2,6−ジクロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロブチル]プリンの白い結晶(4.44g、収率57%)を得た。
前記2,6−ジクロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロブチル]プリン(3.73g、7.29mmol)を、MeOH50mLに懸濁し、アンモニアで飽和させた。この溶液を、200mLの鋼鉄製封菅内で、一晩、100℃に加熱した。加熱終了後、溶液を氷冷し、エバポレーターを用いて減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水50mLを加え、CHCl330mLで2度洗浄した。洗浄後、水層を採取し、10mLに濃縮し、前記化学式(6)に示す6−アミノ−2−クロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリン(2−Cl−C.OXT−A)の白い結晶(1.49g、72%)を得た。以下に、この化合物の物性値を示す。
前記2−Cl−C.OXT−Aを、所定濃度(0.5、1、5、10、50、100mmol/L)になるように生理食塩水に溶解し、試料液を調製した。そして、前記所定濃度の試料液を、それぞれ10v/v%濃度になるように、2v/v%非働化ウシ胎児血清(FBS)を添加したHuMedia−EB2培地(クラボウ社製)に加え、細胞増殖用培地を調製した。なお、前記細胞増殖用培地中の2−Cl−C.OXT−Aの最終濃度は、50、100、500μmol/L、1、5および10mmol/Lであった。
管腔形成測定は、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)および正常ヒト皮膚線維芽細胞から構成された市販の血管新生キット(クラボウ社製)を用い、以下のようにして行った。まず、2−Cl−C.OXT−Aを、所定濃度(1、10、100、500μmol/L、1、5、10、50mmol/L)になるように生理食塩水に溶解し、試料液を調製した。そして、前記所定濃度の試料液を、それぞれ10v/v%濃度になるように、前記キット付属の培地に添加し、管腔形成用培地を調製した。なお、前記管腔形成用培地中の2−Cl−C.OXT−Aの最終濃度は、0.1、1、10、50、100、500μmol/L、1および5mmol/Lであった。
細胞遊走性測定は、CytoSelect 24−well Cell Migration Assay(CBA−100、Cell Biolabs社製)キットを用いて、以下のようにして行った。まず、2−Cl−C.OXT−Aを、所定濃度(0.1、0.5、1mmol/L)になるように生理食塩水に溶解し、試料液を調製した。そして、前記所定濃度の試料液を、それぞれ10v/v%濃度になるように、2v/v%非働化ウシ胎児血清(FBS)を添加したHuMedia−EB2培地(クラボウ社製)に加え、細胞遊走用培地を調製した。なお、前記細胞遊走用培地中の2−Cl−C.OXT−Aの最終濃度は、10、50、100μmol/Lであった。
本例では、下記化学式(11)に示す6−アミノ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリン(以下、「C.OXT−A」という。)による血管内皮細胞の管腔形成への影響を調べた。前記管腔形成の測定は、前記2−Cl−C.OXT−Aに代えて、C.OXT−Aを用い、前記管腔形成用培地中のC.OXT−Aの最終濃度を、1、5、10、50、および100μmol/Lとしたこと以外は、実施例1と同様にして行った。
本例では、下記化学式(12)に示す2−アミノ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]−3H−プリン−6−オン(以下、「C.OXT−G」という。)による血管内皮細胞の管腔形成への影響を調べた。前記管腔形成の測定は、前記2−Cl−C.OXT−Aに代えて、C.OXT−Gを用い、前記管腔形成用培地中のC.OXT−Gの最終濃度を、1、5、10、50、および100μmol/Lとしたこと以外は、実施例1と同様にして行った。
本例では、下記化学式(13)に示す2−クロロ−6−アミノ−9−[3、4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]プリン(以下、「2−Cl−ADN」という。)による血管内皮細胞の管腔形成への影響を調べた。前記管腔形成の測定は、前記2−Cl−C.OXT−Aに代えて、2−Cl−ADNを用い、前記管腔形成用培地中の2−Cl−ADNの最終濃度を、500nmol/L、1、5、および10μmol/Lとしたこと以外は、実施例1と同様にして行った。
本例では、下記化学式(14)に示す2−クロロ−6−アミノ−9−[4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]プリン(以下、「2−Cl−DAD」という。)による血管内皮細胞の管腔形成への影響を調べた。前記管腔形成の測定は、前記2−Cl−C.OXT−Aに代えて、2−Cl−DADを用い、前記管腔形成用培地中の2−Cl−DADの最終濃度を、500nmol/L、1、5および10μmol/Lとしたこと以外は、実施例1と同様にして行った。
本例では、アデノシンによる血管内皮細胞の管腔形成への影響を調べた。前記管腔形成の測定は、前記2−Cl−C.OXT−Aに代えて、アデノシンを用い、前記管腔形成用培地中のアデノシンの最終濃度を、100μmol/L、1、2.5および5mmol/Lとしたこと以外は、実施例1と同様にして行った。
本例では、デオキシアデノシンによる血管内皮細胞の管腔形成への影響を調べた。前記管腔形成の測定は、前記2−Cl−C.OXT−Aに代えて、デオキシアデノシンを用い、前記管腔形成用培地中のデオキシアデノシンの最終濃度を、100、500μmol/L、1および2.5mmol/Lとしたこと以外は、実施例1と同様にして行った。
本例では、前記2−Cl−C.OXT−Aに代えて、ポジティブコントロールとしてVEGFを用い、前記細胞増殖用培地、前記管腔形成用培地および前記遊走性測定用培地中のVEGFの最終濃度を、10ng/mLとしたこと以外は、実施例1と同様にして、血管内皮細胞の細胞増殖、管腔形成および細胞遊走性への影響を調べた。
本例では、前記試料液に代えて、生理食塩水を、前記細胞増殖用培地、前記管腔形成用培地および前記遊走性測定用培地へ添加したこと以外は、実施例1と同様にして、血管内皮細胞の細胞増殖、管腔形成および細胞遊走性への影響を調べた。
本例では、前記試料液に代えて、牛胎児血清(FBS)を前記遊走性測定用培地に添加し、FBSの前記培地中の最終濃度を5v/v%としたこと以外は、実施例1と同様にして、血管内皮細胞の細胞遊走性への影響を調べた。
本例では、前記試料液に代えて、牛胎児血清(FBS)を前記遊走性測定用培地に添加し、FBSの前記培地中の最終濃度を10v/v%としたこと以外は、実施例1と同様にして、血管内皮細胞の細胞遊走性への影響を調べた。
図2に、細胞増殖測定における前記相対吸光度を比較したグラフを示す。同図のグラフにおいて、縦軸は、前記相対吸光度であり、各バーは、左から順に、比較例8(生理食塩水)、比較例7(VEGF)、実施例1(2−Cl−C.OXT−A)の結果である。なお、横軸下に記載した各濃度は、実施例1における細胞増殖用培地中の試料の最終濃度を示す。
図3(A)〜(F)に、管腔形成測定における免疫染色の写真を示す。図3(A)は、比較例8(生理食塩水)の写真であり、図3(B)は、比較例7(VEGF)の写真であり、図3(C)は、実施例1(2−Cl−C.OXT−A 1μmol/L)の写真であり、図3(D)は、実施例1(2−Cl−C.OXT−A 10μmol/L)の写真であり、図3(E)は、実施例1(2−Cl−C.OXT−A 100μmol/L)の写真であり、図3(F)は、実施例1(2−Cl−C.OXT−A 1mmol/L)の写真である。同図において、各写真の横幅は、1.6mmである。同図の各写真において、黒色の線状物が免疫染色されたヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)であり、黒色部分の面積が大きい程、管腔形成が促進されていることを示している。
図4(A)〜(H)および図5(A)〜(H)に、細胞遊走測定における染色写真を示す。図4(A)および図5(A)は、コントロールの写真であり、図4(B)および図5(B)は、比較例8(生理食塩水)の写真であり、図4(C)および図5(C)は、比較例9(5v/v%FBS)の写真であり、図4(D)および図5(D)は、比較例10(10v/v%FBS)の写真であり、図4(E)および図5(E)は、比較例7(VEGF)の写真であり、図4(F)および図5(F)は、実施例1(2−Cl−C.OXT−A 10μmol/L)の写真であり、図4(G)および図5(G)は、実施例1(2−Cl−C.OXT−A 50μmol/L)の写真であり、図4(H)および図5(H)は、実施例1(2−Cl−C.OXT−A 100μmol/L)の写真である。両図において、各写真の横幅は、1.6mmである。両図の各写真において、黒色染色部分が、遊走したヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)であり、黒色部分の面積が大きい程、細胞遊走が促進されていることを示している。
本例では、前記化学式(9)に示す6−アミノ−2−メチルチオ−9−[トランス-トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリン(C12H17N5O2S)、以下、「2−SMe−C.OXT−A」という。)を合成した。なお、前記化学式(9)において、SMeは、メチルチオ基である。
本例では、実施例1と同様にして、前記工程1〜3を行い、6−アミノ−2−クロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリン(2−Cl−C.OXT−A)を合成した。そして、前記2−Cl−C.OXT−Aを用いて、さらに下記工程4〜6を実施し、前記2−SMe−C.OXT.Aを合成した。なお、本例では、実施例1と同様にして、各化合物を測定した。
前記6−アミノ−2−クロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリン(170.4mg、0.60mmol)溶液、トリチルクロライド(501.8mg、1.80mmol)、トリエチルアミン(0.4mL)および4−ジメチルアミノピリジン(11.6mg、0.06mmol)をDMF2.0mLに溶解させ、室温で一晩撹拌した。撹拌開始12時間後、得られた黄濁液を、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記化学式(15)に示す6−アミノ−2−クロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(トリフェニルメトキシメチル)シクロブチル]プリンの白い結晶(273.9mg、収率59%)を得た。なお、下記化学式(15)において、Trは、トリチル基である。
前記6−アミノ−2−クロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(トリフェニルメトキシメチル)シクロブチル]プリン(92.2mg、0.12mmol)およびチオメトキシドナトリウム(84.1mg、1.20mmol)をDMF3.1mLに溶解し、110℃で3.5時間加熱した。加熱終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン=1:1)により精製し、下記化学式(16)に示す6−アミノ−2−メチルチオ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(トリフェニルメトキシメチル)シクロブチル]プリンの黄色味を帯びた結晶(66.3mg、収率71%)を得た。なお、下記化学式(16)において、SMeは、メチルチオ基であり、Trは、トリチル基である。
前記6−アミノ−2−メチルチオ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(トリフェニルメトキシメチル)シクロブチル]プリン(65.0mg、0.08mmol)を、ギ酸1.7mLおよびジエチルエーテル1.7mLの混合液に溶解し、室温で15分間撹拌した。撹拌終了後、この混合液を酢酸エチルに溶解し、抽出した。得られた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機溶媒留去後、残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:エタノール=5:1)により精製し、前記化学式(9)に示す2−SMe−C.OXT−A(6−アミノ−2−メチルチオ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリン)の黄色味を帯びた結晶(9.4mg、収率38%)を得た。以下に、この化合物の物性値を示す。
本例では、実施例1で用いた2−Cl−C.OXT−Aが、ERK、Akt、JNKおよびp38の酵素の活性化(リン酸化)に与える影響を調べた。なお、これらのタンパク質は、前記ERKは、内皮細胞における最も代表的な血管新生促進系タンパク質リン酸化酵素の一つである。前記Aktは、ERK経路と並ぶ、内皮細胞における最も代表的な血管新生促進系タンパク質リン酸化酵素の一つである。また、JNKおよびp38は、ERK経路以外の、代表的なMAPキナーゼタンパク質リン酸化酵素である。
10mmol/L Tris
0.15mol/L NaCl
0.1% Tween(登録商標)−20
抗phospho ERKポリクローナル抗体(カタログ番号9101、Cell Signaling Technology社製)
抗phospho Aktポリクローナル抗体(カタログ番号9271、CellSignaling Technology社製)
抗phospho p38ポリクローナル抗体(カタログ番号9211、CellSignaling Technology社製)
抗phospho JNKポリクローナル抗体(カタログ番号9251、CellSignaling Technology社製)
抗総ERKモノクローナル抗体(カタログ番号610408、BD Transduction Laboratory社製)
抗総Aktポリクローナル抗体(カタログ番号9272、Cell Signaling Technology社製)
ERK:
ヒツジHRP標識抗マウスIgG抗体(Pierce社製)
pERK、Akt、pAkt、pJNK、およびpp38:
ヒツジHRP標識抗ラビットIgG抗体(Pierce社製)
リン酸化型酵素相対値(倍)=(B/D)/(A/C)・・・(III)
A=添加前における各リン酸化型酵素の測定値
B=各添加後時間における各リン酸化型酵素の測定値
C=添加前における各総酵素の測定値
D=各添加後時間における各総酵素の測定値
本例では、実施例1の2−Cl−C.OXT−Aおよび比較例2のC.OXT−Gが、ERK活性化(リン酸化)に与える影響を調べた。本例では、2−Cl−C.OXT−Aを所定濃度(0、10および100μmol/L)で添加した培地と、100μmol/L C.OXT−Gを添加した培地とを用い、添加後の培養時間を 20分とし、1次抗体として、抗phospho ERKポリクローナル抗体(カタログ番号9101、Cell Signaling Technology社製)および抗総ERKモノクローナル抗体(カタログ番号610408、BD Transduction Laboratory社製)のみを用い、ERKの2次抗体として、ヒツジHRP標識抗マウスIgG抗体(Pierce社製)を用い、pERKの2次抗体として、ヒツジHRP標識抗ラビットIgG抗体(Pierce社製)を用いた以外は、実施例3と同様にして、各酵素量を測定し、リン酸化型酵素相対値(倍)を算出した。
本例では、実施例1で用いた2−Cl−C.OXT−Aが、MEKのリン酸化に与える影響を調べた。なお、前記MEKは、実施例3において測定したERKの上流側に位置する、血管新生のシグナル伝達経路のタンパク質リン酸化酵素であり、血管新生促進に作用する。本例では、2−Cl−C.OXT−A添加後の培養時間を、所定時間(0、5、10、15および20分)とし、1次抗体として、抗phospho MEKポリクローナル抗体(カタログ番号9121、CellSignaling Technology社製)および抗総MEKポリクローナル抗体(カタログ番号9122、Cell Signaling Technology社製)を用い、2次抗体として、ヒツジHRP標識抗ラビットIgG抗体(Pierce社製)を用いた以外は、実施例3と同様にして、各酵素量を測定し、リン酸化型酵素相対値(倍)を算出した。
本例では、MEK阻害剤であるPD98059が、実施例1で用いた2−Cl−C.OXT−AによるERK活性化(リン酸化)に与える影響を調べた。本例では、2v/v%非働化ウシ胎児血清(FBS)を添加したHuMedia−EB2培地(クラボウ社製)に、下記表1に示す濃度で2−Cl−C.OXT−AおよびPD98059を添加した培地No.1〜4を用いた以外は、実施例4と同様にして、各酵素量を測定し、リン酸化型酵素相対値(倍)を算出した。
培地 2−Cl−C.OXT−A PD98059
No. (μmol/L) (nmol/L)
1 0 0
2 100 0
3 0 100
4 100 100
本例では、MEK阻害剤であるPD98059が、実施例1で用いた2−Cl−C.OXT−Aによる管腔形成に与える影響を調べた。
培地 2−Cl−C.OXT−A PD98059
No. (μmol/L) (nmol/L)
5(コントロール) 0 0
6 10 0
7 0 10
8 10 10
本例では、VEGFR阻害剤であるSU5416が、実施例1で用いた2−Cl−C.OXT−AによるERK活性化(リン酸化)に与える影響を調べた。本例では、2v/v%非働化ウシ胎児血清(FBS)を添加したHuMedia−EB2培地(クラボウ社製)に、下記表3に示す濃度で2−Cl−C.OXT−AおよびPD98059を添加した培地No.9〜14を用いた以外は、実施例4と同様にして、各酵素量を測定し、リン酸化型酵素相対値(倍)を算出した。
培地 2−Cl−C.OXT−A VEGF SU5416
No. (μmol/L) (ng/mL) (nmol/L)
9 0 0 0
10 0 0 100
11 100 0 0
12 100 0 100
13 0 10 0
14 0 10 100
本例では、VEGFR阻害剤であるSU5416が、実施例1で用いた2−Cl−C.OXT−Aによる管腔形成に与える影響を調べた。
培地 2−Cl−C.OXT−A VEGF SU5416
No. (μmol/L) (ng/mL) (μmol/L)
15(コントロール) 0 0 0
16 0 0 2.5
17 10 0 0
18 10 0 2.5
19 0 10 0
20 0 10 2.5
本例では、理化学研究所バイオリソースセンターより入手した、神経細胞モデル細胞であるラット副腎髄質由来株化細胞PC12を用いて、実施例1の2−Cl−C.OXT−Aが、PC12細胞の分化に与える影響を調べた。
Fisher Scientific社製)を用いて、前記試料溶液のタンパク質濃度(D)を測定した。前記吸光度増加量(C)およびタンパク質濃度(D)を、下記式(IV)に代入して、AChE活性を算出した。なお、1Uは、1分あたりに1μmolの反応生成物を産生する酵素量(μmol/分)である。そして、AChEの測定値を下記式(V)に代入し、AChE活性相対値(倍)を算出した。
AChE活性(U/mg)=3.14×(C/D) ・・・(IV)
AChE相対値(倍)=F/E ・・・(V)
E=コントロール用培地におけるAChEの測定値
F=各添加物含有培地におけるAChEの測定値
サンプル 添加物 濃度
サンプル1 NGF 1μg/mL
サンプル2 2−Cl−C.OXT−A 500μmol/L
サンプル3 2−Cl−C.OXT−A 1mmol/L
図15(A)〜(D)に、PC12細胞の顕微鏡写真を示す。図15(A)は、PBS、図15(B)は、NGF(神経成長因子、ポジティブコントロール)、図15(C)は、2−Cl−C.OXT−A 50μmol/L、図15(D)は、2−Cl−C.OXT−A 100μmol/Lを添加して培養した細胞の写真である。図15(A)に示すバーの長さは、100μmである。図15において、線状の軸策が伸長した細胞は、PC12細胞が神経細胞様に分化した細胞である。図15(A)に示すように、コントロールでは、線状の軸策が伸長した細胞はほぼ観察されなかった。これに対して、図15(C)および(D)に示すように、図15(B)のNGFと同様に、2−Cl−C.OXT−A添加により、線状の軸策が伸長した細胞が観察された。
図16に、AChE(アセチルコリンエステラーゼ)活性の測定結果を示す。AChE活性はPC12細胞の分化のマーカーである。図16において、縦軸は、AChE活性相対値であり、各バーは、左から順に、PBS、NGF(ポジティブコントロール)、2−Cl−C.OXT−A 50μmol/Lおよび2−Cl−C.OXT−A 100μmol/Lの結果である。図16に示すように、2−Cl−C.OXT−Aにより、NGFと同様に、AChE酵素活性が増加した。このように、2−Cl−C.OXT−Aによる神経細胞様への分化促進活性が示され、神経細胞成長促進活性が確認された。
本例では、ウサギ角膜法による、実施例1の2−Cl−C.OXT−Aが、血管新生に与える影響を調べた。
下記化学式(17)に示す9−[トランス−トランス−2,3−ビス(アセチルオキシメチル)シクロブチル]グアニンについて、実施例1と同様にして、血管内皮細胞の細胞増殖、管腔形成および細胞遊走性への影響を調べた。その結果、下記化学式(17)の化合物は、血管内皮細胞の細胞増殖促進活性、管腔形成促進活性および細胞遊走性促進活性を示した。
本例では、下記化学式(18)に示す8−ブロモ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(アセチルオキシメチル)シクロブチル]グアニンを合成した。
下記化学式(19)で表される8−ブロモ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニンを合成した。
下記化学式(20)で表される2−アミノ−6,8−ジクロル−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(アセチルオキシメチル)シクロブチル]プリンを合成した。
下記化学式(21)で表される2−アミノ−6,8−ジメトキシ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリンを合成した。
Claims (18)
- 下記一般式(1)で表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異
性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
前記一般式(1)中、
X1は、ハロゲノ基、炭素数1−4のアルキルチオ基または炭素数1−4のアルコキシ基であり、
X2は、アミノ基であり、
X3は、水素原子、ハロゲノ基またはアルコキシ基であり、
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、炭素数1−4のヒドロキシアルキル基である。
ただし、前記一般式(1)において、
X 1 がフルオロ基であり、
X 2 がアミノ基であり、
X 3 が水素原子であり、
R 1 およびR 2 がともにヒドロキシメチル基である場合を除く。 - 前記一般式(1)において、前記X1が、クロロ基である請求項1記載のシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 前記一般式(1)において、前記X 1 が、メチルチオ基である請求項1記載のシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 前記一般式(1)において、前記R1およびR2が、ヒドロキシメチル基である請求項1から3のいずれか一項に記載のシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 前記一般式(1)において、前記X1が、クロロ基であり、前記X2が、アミノ基であり、前記R1およびR2が、ヒドロキシメチル基である、請求項1記載のシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 6−アミノ−2−クロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリンである請求項5記載のシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 前記一般式(1)において、前記X1が、メチルチオ基であり、前記R 1 およびR 2 が、ヒドロキシメチル基である請求項1記載のシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 6−アミノ−2−メチルチオ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリンである請求項7記載のシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 前記一般式(1)において、前記X 1 が、クロロ基である、請求項9記載の促進剤。
- 前記一般式(1)において、前記X 1 が、メチルチオ基である、請求項9記載の促進剤。
- 前記一般式(1)において、前記R 1 およびR 2 が、ヒドロキシメチル基である、請求項9から11のいずれか一項に記載の促進剤。
- 前記一般式(1)において、前記X 1 が、クロロ基であり、前記X 2 が、アミノ基であり、前記X 3 が、水素原子であり、前記R 1 およびR 2 が、ヒドロキシメチル基である、請求項9記載の促進剤。
- 前記一般式(1)で表されるシクロブチルプリン誘導体が、6−アミノ−2−クロロ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリンである請求項13記載の促進剤。
- 前記一般式(1)において、前記X 1 が、メチルチオ基であり、前記R 1 およびR 2 が、ヒドロキシメチル基である請求項9記載の促進剤。
- 前記一般式(1)で表されるシクロブチルプリン誘導体が、6−アミノ−2−メチルチオ−9−[トランス−トランス−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]プリンである請求項15記載の促進剤。
- 請求項9から16のいずれか一項に記載の促進剤からなる群から選択される少なくとも一つを含み、血管新生促進用、管腔形成促進用および神経細胞成長促進用からなる群から選択される少なくとも一つの用途を有する医薬品。
- 創傷治癒薬、アルツハイマー治療薬、アルツハイマー予防薬、梗塞性疾患治療薬および梗塞性疾患予防薬からなる群から選択される少なくとも一つである請求項17記載の医薬品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010540532A JP5288315B2 (ja) | 2008-11-27 | 2009-11-27 | シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008303239 | 2008-11-27 | ||
JP2008303239 | 2008-11-27 | ||
PCT/JP2009/070062 WO2010061931A1 (ja) | 2008-11-27 | 2009-11-27 | シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 |
JP2010540532A JP5288315B2 (ja) | 2008-11-27 | 2009-11-27 | シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010061931A1 JPWO2010061931A1 (ja) | 2012-04-26 |
JP5288315B2 true JP5288315B2 (ja) | 2013-09-11 |
Family
ID=42225800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010540532A Active JP5288315B2 (ja) | 2008-11-27 | 2009-11-27 | シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9273050B2 (ja) |
EP (1) | EP2377865B1 (ja) |
JP (1) | JP5288315B2 (ja) |
KR (2) | KR20130137251A (ja) |
CN (1) | CN102227427B (ja) |
CA (1) | CA2744857C (ja) |
RU (1) | RU2489433C9 (ja) |
WO (1) | WO2010061931A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2135607A1 (en) | 2008-06-18 | 2009-12-23 | Pharnext | Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders |
EP2322163A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-18 | Pharnext | New therapeutics approaches for treating alzheimer disease |
US9387206B2 (en) | 2009-11-03 | 2016-07-12 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Alzheimer's disease |
US9241933B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-01-26 | Pharnext | Compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis |
US10010515B2 (en) | 2011-03-01 | 2018-07-03 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease |
SI2796132T1 (sl) | 2011-03-01 | 2018-09-28 | Pharnext | Terapija nevroloških motenj, ki temelji na baklofenu in akamprozatu |
US9248111B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-02-02 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating parkinson's disease |
EP3419528B1 (en) | 2016-02-24 | 2023-06-07 | Incept, LLC | Enhanced flexibility neurovascular catheter |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH026478A (ja) * | 1988-03-30 | 1990-01-10 | E R Squibb & Sons Inc | ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチルプリン類およびピリミジン類 |
JPH08301765A (ja) * | 1988-09-09 | 1996-11-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 制癌剤 |
JPH11263770A (ja) * | 1997-07-30 | 1999-09-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なケトン誘導体及びその用途 |
JP2004528391A (ja) * | 2001-02-08 | 2004-09-16 | メモリ ファーマセチカル コーポレーション | ホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのトリフルオロメチルプリン |
JP2006513253A (ja) * | 2002-10-15 | 2006-04-20 | アイアールエム エルエルシー | 骨形成を誘導する組成物および方法 |
JP2007531729A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-08 | アデノシン、セラピューティックス、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5126345A (en) * | 1988-03-30 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines |
US5130462A (en) * | 1988-03-30 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclobutane derivatives |
US5185459A (en) * | 1988-03-30 | 1993-02-09 | E. R. Squibb & Sons Inc. | Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols |
JP2577640B2 (ja) | 1988-09-09 | 1997-02-05 | 日本化薬株式会社 | 新規なシクロブタン誘導体 |
AU622926B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-04-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives |
IL92096A0 (en) | 1988-10-25 | 1990-07-12 | Abbott Lab | Carboxylic nucleoside analogs |
US5153352A (en) | 1988-10-25 | 1992-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs |
US5324730A (en) * | 1990-05-24 | 1994-06-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines |
JP2962494B2 (ja) | 1990-05-24 | 1999-10-12 | 日本化薬株式会社 | 新規なシクロブタン誘導体 |
US5283331A (en) | 1990-12-20 | 1994-02-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof |
DE69827006T2 (de) * | 1997-07-25 | 2005-02-24 | Nippon Kayaku K.K. | Verbindungen zur förderung der neuronendifferenzierung |
US6288113B1 (en) * | 1997-08-27 | 2001-09-11 | Welfide Corporation | Angiogenesis promoters |
US7091175B2 (en) * | 2001-10-02 | 2006-08-15 | Kiyoshi Nokihara | Angiogenesis drugs |
-
2009
- 2009-11-27 KR KR1020137030945A patent/KR20130137251A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-27 US US13/130,952 patent/US9273050B2/en active Active
- 2009-11-27 EP EP09829176.8A patent/EP2377865B1/en active Active
- 2009-11-27 WO PCT/JP2009/070062 patent/WO2010061931A1/ja active Application Filing
- 2009-11-27 JP JP2010540532A patent/JP5288315B2/ja active Active
- 2009-11-27 KR KR1020117012017A patent/KR101358626B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-27 CA CA2744857A patent/CA2744857C/en active Active
- 2009-11-27 RU RU2011126159/04A patent/RU2489433C9/ru active
- 2009-11-27 CN CN200980147618.8A patent/CN102227427B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH026478A (ja) * | 1988-03-30 | 1990-01-10 | E R Squibb & Sons Inc | ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチルプリン類およびピリミジン類 |
JPH08301765A (ja) * | 1988-09-09 | 1996-11-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 制癌剤 |
JPH11263770A (ja) * | 1997-07-30 | 1999-09-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なケトン誘導体及びその用途 |
JP2004528391A (ja) * | 2001-02-08 | 2004-09-16 | メモリ ファーマセチカル コーポレーション | ホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのトリフルオロメチルプリン |
JP2006513253A (ja) * | 2002-10-15 | 2006-04-20 | アイアールエム エルエルシー | 骨形成を誘導する組成物および方法 |
JP2007531729A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-08 | アデノシン、セラピューティックス、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | A2aアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6013008665; JACOBSON,K.A. et al: 'Structurally related nucleotides as selective agonists and antagonists at P2Y1 receptors' Farmaco Vol.56, No.1-2, 2001, p.71-75 * |
JPN6013008666; NANDANAN,E. et al: 'Synthesis, Biological Activity, and Molecular Modeling of Ribose-Modified Deoxyadenosine Bisphosphat' Journal of Medicinal Chemistry Vol.43, No.5, 2000, p.829-842 * |
JPN6013008667; HONZAWA,S et al.: Tetrahedron Vol.56, 2000, p.2615-2627 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102227427A (zh) | 2011-10-26 |
RU2011126159A (ru) | 2013-01-10 |
EP2377865B1 (en) | 2014-12-17 |
CA2744857A1 (en) | 2010-06-03 |
KR20130137251A (ko) | 2013-12-16 |
RU2489433C2 (ru) | 2013-08-10 |
JPWO2010061931A1 (ja) | 2012-04-26 |
EP2377865A4 (en) | 2012-06-13 |
CA2744857C (en) | 2014-02-18 |
KR20110075040A (ko) | 2011-07-05 |
EP2377865A1 (en) | 2011-10-19 |
US20110230659A1 (en) | 2011-09-22 |
WO2010061931A1 (ja) | 2010-06-03 |
US9273050B2 (en) | 2016-03-01 |
KR101358626B1 (ko) | 2014-02-04 |
RU2489433C9 (ru) | 2014-06-10 |
CN102227427B (zh) | 2014-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5288315B2 (ja) | シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品 | |
CA2927252C (en) | Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors | |
US7709475B2 (en) | Selective inhibitors against Cdk4 and Cdk6 having aminothiazole skeleton | |
EP2382207B1 (en) | Pi3k/mtor kinase inhibitors | |
TWI615144B (zh) | 隻重選擇性PI3δ及γ激酶抑制劑 | |
US20110130395A1 (en) | P13k isoform selective inhibitors | |
JP2021507897A (ja) | Lpaアンタゴニストとしてのピラゾールo−架橋カルバモイルシクロヘキシル酸 | |
US20140051699A1 (en) | PI3K (delta) SELECTIVE INHIBITORS | |
KR20070097422A (ko) | 약학적 화합물 | |
JP2021507895A (ja) | Lpaアンタゴニストとしてのピラゾールn−連結のカルバモイルシクロヘキシル酸 | |
CN104507936A (zh) | 吡啶基和嘧啶基亚砜和砜衍生物 | |
JP2021507898A (ja) | Lpaアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアゾール | |
TW201531459A (zh) | 新穎雜環化合物 | |
JP2021506859A (ja) | Lpaアンタゴニストとしてのシクロヘキシル酸ピラゾールアジン | |
EP3749646B1 (en) | Heteroaryl compounds as kinase inhibitor | |
TW201910338A (zh) | 作為acc抑制劑的化合物及其應用 | |
KR101274986B1 (ko) | 이미다조피리딘 유도체, 이를 포함하는 PI3K 및/또는 mTOR 저해제용 약학 조성물 및 PI3K 및/또는 mTOR과 연관된 질환 치료용 약학 조성물 | |
JP6426745B2 (ja) | 配座固定されたPI3K及びmTOR阻害剤 | |
WO2004080979A1 (en) | Novel 3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-hydroxyphenyl ketone derivatives | |
CN100415747C (zh) | 磷酸二酯酶4抑制剂 | |
JP4365586B2 (ja) | 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体 | |
CN117460721A (zh) | 一种lpa1小分子拮抗剂 | |
JPH11236384A (ja) | 療法に有用なベンゾフェノン誘導体 | |
JP7389238B2 (ja) | ピリミジン化合物及びその調製方法 | |
CN101437812A (zh) | 用于治疗癌症的喹啉衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130423 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130516 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130524 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5288315 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |