ES2287542T3 - Composicion capilar que contiene un compuesto estirilpirazol. - Google Patents
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Abstract
Utilización cosmética de al menos un compuesto estirilpirazólico de fórmula (I) o una de sus sales: (Ver fórmula) donde: - R R1, R2, R4 y R5, idénticos o diferentes, son seleccionados entre hidrógeno, un halógeno, los grupos OR7, SR7, NR7R¿7, COOR7, CONR7R¿7, CF3, CN, NR7COR¿7, SO2R7, SO2NR7R¿7, NR7SO2R¿7, COR7, CSR7, OCOR7, COSR7, SCOR7, CSNR7R¿7, NR7CONR¿7R¿7, NR7C(=NR¿7)NR¿7R¿¿7, NR7CSR¿7 y NR7CSNR¿7R¿7, los radicales alquilo, saturados o insaturados, lineales o ramificados, C1-C20, los anillos de 4 a 7 átomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos además estar substituidos por al menos un substituyente A1, representando R7, R¿7, R¿7 y R¿¿7 independientemente hidrógeno, un radical alquilo C1-C20 lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente substituidos por al menos un substituyente A2; - R3 es seleccionado entre CN, COOR8, CONR8R¿8, COR8, SO2R8 o SO2NR8R¿8, representando R8 y R¿8 independientemente hidrógeno, un radical alquilo C1-C20 lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 átomos, aislado o unido a otro anillo y que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente substituidos por al menos un substituyente A3; - R6 es seleccionado entre hidrógeno, los grupos COOR9, COR9, CSR9, COSR9, CONR9R¿9, SO2R9 o SO2NR9R¿9, los radicales alquilo C1-C20 lineales o ramificados, saturados o no, y los anillos de 4 a 7 átomos saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar substituidos por al menos un substituyente A4, representando R9 y R¿9, idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical alquilo C1-C20 lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente substituidos por al menos un substituyente A5; - siendo A1, A2, A3, A4 y A5 independientemente seleccionados entre los halógenos, los grupos OR10, SR10, NR10R¿10, COOR10, CH2COOR10, CONR10R¿10, CF3, CN, NR10COR¿10, SO2R10, SO2NR10R¿10, NR10SO2R¿10, COR10, CSR10, OCOR10, COSR10, SCOR10, CSNR10R¿10, NR10CONR¿10R¿10, NR10C(=NR¿10)NR¿10R¿¿10, NR10CSNR¿10R¿10 o NR10CSR¿10, representando R10, R¿10, R¿10 y R¿¿10, idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical alquilo C1-C20 lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no, en una composición cosmética de cuidado y/o de maquillaje de las fibras queratínicas humanas, para inducir y/o estimular su crecimiento, frenar su caída y/o aumentar su densidad.
Description
Composición capilar que contiene un compuesto
estirilpirazol.
La invención tiene por objeto una composición de
cuidado capilar que contiene una cantidad eficaz de un compuesto
pirazólico y más especialmente de un estirilpirazol, destinada a
inducir y/o estimular el crecimiento de las fibras queratínicas,
especialmente humanas, y/o frenar su caída. Se relaciona además con
un procedimiento de tratamiento cosmético, así como con nuevos
compuestos estirilpirazólicos, destinados a estimular el crecimiento
de las fibras queratínicas y/o frenar su caída.
Las fibras queratínicas humanas a las cuales se
aplica la invención son especialmente los cabellos, las cejas, las
pestañas, los pelos de la barba y del bigote y el vello púbico. Más
especialmente, la invención se aplica al cabello y/o a las pestañas
humanas.
En particular, la invención se relaciona con una
composición de cuidado o de maquillaje del cabello o de las
pestañas, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto
estirilpirazólico, destinada a aumentar su densidad y/o mejorar su
aspecto.
El crecimiento del cabello y su renovación están
principalmente determinados por la actividad de los folículos
pilosos y por su ambiente matricial. Su actividad es cíclica y
conlleva esencialmente tres fases, a saber, la fase anágena, la
fase catágena y la fase telógena.
A la fase anágena (fase activa o de
crecimiento), que dura varios años y en el curso de la cual el
cabello se alarga, le sucede una fase catágena muy corta y
transitoria que dura varias semanas. En el curso de esta fase, el
cabello sufre una evolución, el folículo se atrofia y su
implantación dérmica aparece cada vez más alta.
La fase terminal o fase telógena, que dura
varios meses, corresponde a una fase de reposo del folículo y el
cabello acaba por caer. Al final de este período de reposo, se
regenera un nuevo folículo, en el mismo lugar, y vuelve a comenzar
otro ciclo.
La cabellera se renueva, pues, permanentemente
y, sobre los aproximadamente 150.000 cabellos que lleva una
cabellera, aproximadamente un 10% están en reposo y serán
reemplazados en varios meses.
La caída o pérdida natural de los cabellos puede
ser estimada, como media, en unos cien cabellos al día para un
estado fisiológico normal. Este proceso de renovación físico
permanente sufre una evolución natural en el curso del
envejecimiento, los cabellos se vuelven más finos y sus ciclos más
cortos.
Además, diferentes causas pueden acarrear una
pérdida importante, temporal o definitiva, del cabello. Puede
tratarse de pérdida y de alteración del cabello en el decurso de una
gestación (post-parto), en el curso de estados de
desnutrición o de desequilibrios alimentarios o también en el curso
de estados de astenia o de disfunción hormonal, como puede ser el
caso en el curso o en el decurso de la menopausia. Puede también
tratarse de caída o de alteraciones del cabello en relación con
fenómenos estacionales.
Puede tratarse también de una alopecia, que se
debe esencialmente a una perturbación de la renovación capilar que
acarrea en un primer tiempo la aceleración de la frecuencia de los
ciclos en detrimento de la calidad del cabello y luego de su
cantidad. Los ciclos de crecimiento sucesivos resultan en cabellos
cada vez más finos y cada vez más cortos, que se transforman poco a
poco en un vello no pigmentado, que acarrea así un empobrecimiento
progresivo de la cabellera. Hay zonas que resultan afectadas
preferencialmente, especialmente los golfos temporales o frontales
en el hombre, y en las mujeres se constata una alopecia difusa del
vértice.
El término alopecia abarca también toda la
familia de afecciones del folículo piloso que tienen como
consecuencia final la pérdida definitiva, parcial o general, del
cabello. Se trata más particularmente de la alopecia androgénica.
En un número importante de casos, la caída precoz del cabello
sobreviene en sujetos predispuestos genéticamente, y se trata
entonces de alopecia
andro-crono-genética; esta forma de
alopecia afecta especialmente a los hombres.
Se sabe, además, que ciertos factores, tales
como un desequilibrio hormonal, un estrés fisiológico o la
malnutrición, pueden acentuar el fenómeno.
Ciertas dermatosis del cuero cabelludo con
característica inflamatoria, tales como, por ejemplo, la psoriasis
o las dermatitis seborreicas, la caída del cabello puede estar
fuertemente acentuada o conllevar ciclos de los folículos
fuertemente perturbados.
Se buscan desde hace muchos años en la industria
cosmética o farmacéutica composiciones que permitan suprimir o
reducir la alopecia, y especialmente inducir o estimular el
crecimiento del cabello o disminuir su caída.
En esta óptica, se ha propuesto ya un gran
número de composiciones que contienen principios activos muy
diversos, como, por ejemplo, el 3-óxido de
2,4-diamino-6-piperidinopirimidina
o "minoxidil", descrito en las patentes US 4.139.619 y US
4.596.812, o también sus numerosos derivados, como los descritos,
por ejemplo, en los documentos EP 0.353.123, EP 0.356.271, EP
0.408.442, EP 0.522.964, EP 0.420.707, EP 0.459.890 y EP
0.519.819.
Estudios clínicos han demostrado que análogos de
PGF2-\alpha tenían la propiedad de provocar el
crecimiento de vello y de pestañas en el hombre y en los animales
(Murray A. y Johnstone M.D., 1997, Am. J. Opht.,
124(4), 544-547). En el hombre, ensayos
realizados sobre el cuero cabelludo han mostrado que un análogo de
prostaglandina E2 (el viprostol) tenía la propiedad de aumentar la
densidad capilar (Roenigk HH., 1988, Clinic Dermatol.,
6(4), 119-121).
Además, el documento WO 98/33497 describe
composiciones farmacéuticas que contienen prostaglandinas o
derivados de prostaglandinas, destinadas a luchar contra la caída
del cabello en el hombre. Se mencionan las prostaglandinas del tipo
A2, F2\alpha y E2 como preferidas.
Sin embargo, las prostaglandinas son moléculas
con tiempo de vida media biológica muy corto y que actúan de forma
autocrina o paracrina, lo que traduce el carácter local y lábil del
metabolismo de las prostaglandinas (Narumiya S. y col., 1999,
Physiol. Rev., 79(4), 1193-1226).
Aparece, pues, como importante para mantener y/o
aumentar la densidad capilar en el hombre preservar las reservas
endógenas tanto de PGF2-\alpha como de PGE2 de los
diferentes compartimentos del folículo piloso o de su ambiente
cutáneo próximo.
Una solución que da buenos resultados es la
utilización de compuestos inhibidores de la lipoxigenasa y/o
inductores de la ciclooxigenasa con vistas a favorecer el
crecimiento del cabello; una hipótesis es que la utilización de
tales compuestos orienta el metabolismo de los ácidos grasos hacia
la síntesis endógena de prostaglandinas con preferencia a otras
rutas.
Sin embargo, para mejorar aún los resultados,
sería deseable poder prolongar la actividad de las prostaglandinas
implicadas en el crecimiento y el mantenimiento del cabello en
vida.
Es además bien sabido que los programas de
diferenciación de los queratinocitos de la epidermis y del folículo
piloso son claramente diferentes. Así, es sabido que las queratinas
del tallo piloso representa una familia (Langbein y col., 2001, J.
Biol. Chem. 276: 35123-35132) distinta de la
expresada en la epidermis, que los marcadores de diferenciación
tales como las queratinas K_{1} y K_{10} no se expresan en el
folículo piloso y en particular en la vaina externa (Lenoir y col.,
1988, Dev. Biol. 130: 610-620), que la tricohialina
(O'Guin y col., 1992, J. Invest. Dermatol. 98:
24-32) y la queratina K6irs (Porter y col., 2001,
Br. J. Dermatol. 145: 558-568) se expresan en el
folículo piloso en particular en la vaina interna, pero no en la
epidermis, y que la ciclooxigenasa de tipo 1, si se expresa en la
epidermis, no lo hace en los queratinocitos del folículo piloso,
sino en la papila dérmica (Michelet y col., 1997, J. Invest.
Dermatol. 108: 205-209).
El solicitante ha puesto ahora en evidencia que
una enzima específicamente implicada en la degradación de estas
prostaglandinas está presente en la papila dérmica del cabello, que
es un compartimento determinante para la vida del cabello. En
efecto, el solicitante ha demostrado ahora la presencia de
15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa
(15-PGDH en abreviatura) a este nivel. Ha demostrado
además que la inhibición de la 15-PGDH tiene un
efecto beneficioso sobre el crecimiento piloso.
Es por lo que la presente invención se relaciona
con una composición de cuidado o de tratamiento de las fibras
queratínicas humanas y especialmente capilares que contiene al menos
un inhibidor particular de la
15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa y un medio
fisiológicamente aceptable.
La 15-PGDH es una enzima clave
en la desactivación de las prostaglandinas, en particular de la
PGF2-\alpha y de la PGE2, que son mediadores
importantes del crecimiento y la supervivencia del cabello. Responde
a la clasificación EC 1.1.1.141 y es NAD+-dependiente. Se ha
aislado de riñón de cerdo; se ha observado especialmente su
inhibición por una hormona tiroidea, la triyodotironina, a dosis muy
superiores a las dosis fisiológicas.
Sin embargo, nunca se había propuesto utilizar
un inhibidor de la 15-PGDH para mantener y/o
aumentar la densidad de las fibras queratínicas humanas y
especialmente la densidad capilar y/o para reducir la heterogeneidad
de los diámetros de las fibras queratínicas y especialmente del
cabello en el hombre. Por aumentar la densidad de las fibras
queratínicas, y especialmente la densidad capilar, se entiende
aumentar el número de las fibras queratínicas, y especialmente del
cabello, por cm^{2} de piel o de cuero cabelludo.
El solicitante ha visto que ciertos compuestos
pirazólicos y especialmente ciertos estirilpirazoles salificados o
no están sorprendentemente dotados de una actividad favorable para
el mejoramiento de la densidad de las fibras queratínicas humanas,
especialmente la densidad capilar. Ha visto además que estos
compuestos son inhibidores de la
15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa.
La presente invención tiene, pues, por objeto la
utilización especialmente cosmética de al menos un compuesto
pirazólico de fórmula (I) o de una de sus sales:
donde:
- R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5}, idénticos
o diferentes, son seleccionados entre hidrógeno, un halógeno, los
grupos OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R'_{7}, COOR_{7},
CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, NR_{7}COR'_{7},
SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R'_{7}, NR_{7}SO_{2}R'_{7},
COR_{7}, CSR_{7}, OCOR_{7}, COSR_{7}, SCOR_{7},
CSNR_{7}R'_{7}, NR_{7}CONR'_{7}R''_{7},
NR_{7}C(=NR'_{7})NR''_{7}R'''_{7}, NR_{7}CSR'_{7}
y NR_{7}CSNR'_{7}R''_{7}, los radicales alquilo, saturados o
insaturados, lineales o ramificados,
C_{1}-C_{20}, los anillos de 4 a 7 átomos,
saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un
heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos además estar
substituidos por al menos un substituyente A_{1}, representando
R_{7}, R'_{7}, R''_{7} y R'''_{7} independientemente
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 átomos, que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo aislado o unido a otro anillo,
estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y
eventualmente substituidos por al menos un substituyente
A_{2};
- R_{3} es seleccionado entre CN, COOR_{8},
CONR_{8}R'_{8}, COR_{8}, SO_{2}R_{8} o
SO_{2}NR_{8}R'_{8}, representando R_{8} y R'_{8}
independientemente hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un anillo de
4 a 7 átomos, aislado o unido a otro anillo y que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo, estando el radical alquilo o
dichos anillos saturados o no y eventualmente substituidos por al
menos un substituyente A_{3};
- R_{6} es seleccionado entre hidrógeno, los
grupos COOR_{9}, COR_{9}, CSR_{9}, COSR_{9},
CONR_{9}R'_{9}, SO_{2}R_{9} o SO_{2}NR_{9}R'_{9}, los
radicales alquilo C_{1}-C_{20} lineales o
ramificados, saturados o no, y los anillos de 4 a 7 átomos
saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un
heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar
substituidos por al menos un substituyente A_{4}, representando
R_{9} y R'_{9}, idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un
anillo de 4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un
heteroátomo, aislado o unido a otro anillo, estando el radical
alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente
substituidos por al menos un substituyente A_{5};
- siendo A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4} y
A_{5} independientemente seleccionados entre los halógenos, los
grupos OR_{10}, SR_{10}, NR_{10}R'_{10}, COOR_{10},
CH_{2}COOR_{10}, CONR_{10}R'_{10}, CF_{3}, CN,
NR_{10}COR'_{10}, SO_{2}R_{10}, SO_{2}NR_{10}R'_{10},
NR_{10}SO_{2}R'_{10}, COR_{10}, CSR_{10}, OCOR_{10},
COSR_{10}, SCOR_{10}, CSNR_{10}R'_{10},
NR_{10}CONR'_{10}R''_{10},
NR_{10}C(=NR'_{10})NR''_{10}R'''_{10},
NR_{10}CSNR'_{10}R''_{10} o NR_{10}CSR'_{10},
representando R_{10}, R'_{10}, R''_{10} y R'''_{10},
idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un anillo de
4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo
aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos
anillos saturados o no,
como agente para inducir y/o estimular el
crecimiento de las fibras queratínicas especialmente humanas, como
las pestañas y el cabello de los seres humanos y/o frenar su caída
y/o aumentar su densidad.
La invención se relaciona también con una
composición de cuidado y/o de maquillaje de las fibras queratínicas
especialmente humanas, y más especialmente con una composición de
cuidado capilar o de máscara para aplicación tópica que contiene,
en un medio fisiológicamente aceptable, una cantidad eficaz de un
compuesto estirilpirazólico de fórmula (I) o de una de sus sales,
caracterizada por el hecho de que R_{1} y R_{2} están situados
sobre el anillo fenílico en posición orto con respecto a la
ramificación de la parte pirazólica.
La invención se relaciona aún también con una
composición de cuidado y/o de maquillaje de las fibras queratínicas
especialmente humanas, y más especialmente una composición de
cuidado capilar o de máscara para aplicación tópica que contiene,
en un medio fisiológicamente aceptable, una cantidad eficaz de un
compuesto estirilpirazólico de fórmula (III) o de una de sus sales,
que se definirá más adelante con detalle.
La invención se aplica también a las fibras
queratínicas de los mamíferos de la especie animal (perro, caballo
o gato, por ejemplo).
La invención se relaciona aún con la utilización
cosmética de al menos un compuesto pirazólico de fórmula (I) o de
una de sus sales en una composición cosmética de cuidado y/o de
maquillaje de las fibras queratínicas humanas para inducir y/o
estimular su crecimiento, frenar su caída y/o aumentar su densidad
y/o tratar la alopecia androgénica, así como con la utilización de
al menos un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales para la
preparación de una composición de cuidado o de tratamiento de las
fibras queratínicas humanas, destinada a inducir y/o estimular el
crecimiento de las fibras y/o frenar su caída y/o aumentar su
densidad y/o tratar la alopecia androgénica.
Las fibras queratínicas humanas a las cuales se
aplica la invención son especialmente los cabellos, las cejas, las
pestañas, los pelos de la barba y del bigote y el vello púbico. Más
especialmente, la invención se aplica a los cabellos y/o a las
pestañas humanas.
La invención se relaciona también con la
utilización cosmética de al menos un compuesto pirazólico de fórmula
(I) o de una de sus sales en una composición cosmética de cuidado
capilar del ser humano para reducir la caída del cabello y/o
aumentar su densidad. Tiene también por objeto la utilización de al
menos un compuesto pirazólico de fórmula (I) o de una de sus sales
para la preparación de una composición capilar para el ser humano,
destinada a inducir y/o estimular el crecimiento del cabello y/o
frenar su caída y/o aumentar su densidad.
En particular, la invención se relaciona con la
utilización cosmética de al menos un compuesto pirazólico de
fórmula (I) o de una de sus sales en una composición cosmética de
cuidado capilar del ser humano o para la preparación de una
composición capilar para el ser humano para tratar o destinada a
tratar la alopecia de origen natural y en particular androgénica o
andro-crono-genética. Así, esta
composición permite mantener en buen estado la cabellera y/o luchar
contra la caída natural del cabello y más especialmente el de los
hombres.
La invención tiene aún por objeto la utilización
cosmética de al menos un compuesto pirazólico de fórmula (I) o de
una de sus sales, en una composición cosmética de cuidado y/o de
maquillaje de las pestañas del ser humano, para inducir y/o
estimular el crecimiento de las pestañas y/o aumentar su densidad,
así como la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) o
de una de sus sales para la preparación de una composición de
cuidado y/o de tratamiento de las pestañas del ser humano,
destinada a inducir y/o estimular el crecimiento de las pestañas
y/o aumentar su densidad. Esta composición permite así mantener en
buen estado las pestañas y/o mejorar su estado y/o su
aspecto.
aspecto.
La invención tiene también por objeto un
procedimiento de tratamiento cosmético de las fibras queratínicas
(cabellos o pestañas especialmente) y/o de la piel de la que emergen
dichas fibras, incluyendo en ella el cuero cabelludo y los
párpados, en particular destinado a estimular el crecimiento de las
fibras queratínicas del ser humano y/o frenar su caída,
caracterizado por consistir en aplicar sobre las fibras queratínicas
y/o la piel de la que emergen dichas fibras una composición
cosmética que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto
de fórmula (I) o de una de sus sales, en dejar ésta en contacto con
las fibras queratínicas y/o la piel de la que emergen dichas fibras
y en aclarar eventualmente las fibras y/o dicha piel.
Este procedimiento de tratamiento presenta las
características de un procedimiento cosmético en la medida en que
permite mejorar la estética de las fibras queratínicas dándoles un
mayor vigor y un mejor aspecto. Además, puede ser utilizado
cotidianamente durante varios meses, sin prescripción médica.
Así, la presente invención tiene igualmente por
objeto un procedimiento de tratamiento cosmético del cabello y/o
del cuero cabelludo, destinado a estimular el crecimiento del
cabello del ser humano y/o frenar su caída, caracterizado por
consistir en aplicar sobre el cabello y/o el cuero cabelludo una
composición cosmética que contiene una cantidad efectiva de al
menos un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales, en dejar
ésta en contacto con el cabello y/o el cuero cabelludo y en aclarar
eventualmente el cabello y/o el cuero cabelludo.
Este procedimiento de tratamiento presenta las
características de un procedimiento cosmético en la medida en que
permite mejorar la estética del cabello dándole un mayor vigor y un
mejor aspecto. Además, puede ser utilizado cotidianamente durante
varios meses.
Más especialmente, la presente invención tiene
por objeto un procedimiento de cuidado cosmético del cabello y/o
del cuero cabelludo humanos con vistas a mejorar su estado y/o su
aspecto, caracterizado por consistir en aplicar sobre el cabello
y/o el cuero cabelludo una composición cosmética que contiene una
cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o de una
de sus sales, en dejar ésta en contacto con el cabello y/o el cuero
cabelludo y en aclarar eventualmente el cabello y/o el cuero
cabelludo.
La invención tiene aún por objeto un
procedimiento de cuidado cosmético y/o de maquillaje de las pestañas
humanas con vistas a mejorar su estado y/o su aspecto,
caracterizado por aplicar sobre las pestañas y/o los párpados una
composición de máscara que contiene al menos un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales y en dejar ésta en contacto con las pestañas
y/o los párpados. Esta composición de máscara puede ser aplicada
sola o en subcapa de una máscara pigmentada clásica y ser eliminada
como una máscara pigmentada clásica.
La invención tiene aún por objeto una
composición de cuidado o de maquillaje de las fibras queratínicas
que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, en particular
cosmético, al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
y al menos un principio activo adicional que favorece el rebrote de
las fibras queratínicas humanas y/o que limita la caída,
seleccionado entre el aminexil, los agonistas del receptor FP y los
vasodilatadores, más especialmente seleccionado entre el aminexil,
el minoxidil, el latanoprost, el butaprost y el travoprost.
La invención tiene también por objeto la
utilización cosmética de al menos un compuesto estirilpirazólico de
fórmula (I) o de una de sus sales en una composición cosmética como
agente para preservar la cantidad y/o la actividad de las
prostaglandinas a nivel del folículo piloso.
La invención tiene aún por objeto la utilización
de al menos un compuesto estirilpirazólico de fórmula (I) o de una
de sus sales para la fabricación de una composición destinada a
preservar la cantidad y/o la actividad de las prostaglandinas a
nivel del folículo piloso.
La invención tiene aún por objeto la utilización
de al menos un compuesto pirazólico de formula (I) o de una de sus
sales como inhibidor de la
15-hidroxipros-taglandina
deshidrogenasa de la piel humana. Tiene también por objeto la
utilización de al menos un compuesto pirazólico de fórmula (I) o de
una de sus sales para la fabricación de una composición destinada a
tratar los trastornos ligados a la
15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa, en
particular en el ser humano.
Por inhibidor de la
15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa, se entiende
un compuesto de fórmula (I) que sea capaz de inhibir o de disminuir
la actividad de la enzima 15-PGDH especialmente del
hombre, y/o capaz de inhibir, disminuir o ralentizar la reacción
catalizada por esta enzima.
Según un modo de realización ventajoso de la
invención, el compuesto de fórmula (I) es un inhibidor específico
de la 15-PGDH; por inhibidor específico, se entiende
un compuesto de fórmula (I) que sea poco o nada inhibidor de la
síntesis de las prostaglandinas, en particular de la síntesis de
PGF2-\alpha o de PGE2. Según un modo de
realización particular de la invención, el inhibidor de la
15-PGDH es poco o nada inhibidor de la síntesis de
las prostaglandinas, en particular de la síntesis de
PGF2-\alpha o de PGE2. Según un modo particular
de realización de la invención, el inhibidor de la
15-PGDH es poco o nada inhibidor de la
prostaglandina sintasa (PGF sintasa).
En efecto, el solicitante ha descubierto ahora
que la PGF sintasa se expresa igualmente en la papila dérmica. El
mantenimiento de una cantidad eficaz de prostaglandinas en el sitio
de acción resulta, pues, de un equilibrio biológico complejo entre
la síntesis y la degradación de estas moléculas. El aporte exógeno
de compuestos que inhiben el catabolismo será, pues, menos eficaz
si esta actividad se combina con una inhibición de la síntesis.
En lo que sigue del texto, y salvo mención en
contrario, el empleo del término compuesto de fórmula (I) debe ser
comprendido como que significa tanto el compuesto de fórmula (I) en
forma no iónica como en forma de sal.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I)
presentan una actividad inhibidora de la 15-PGDH que
es superior a la actividad de inhibición de la PGF sintasa. En
particular, la razón entre las actividades inhibidoras
respectivamente de la PGF sintasa y de la 15-PGDH
para una concentración dada, determinadas especialmente por las
concentraciones inhibidoras del 50% de la actividad enzimática
respectivamente de la PGF sintasa, CI_{50fs}, y de la
15-PGDH, CI_{50dh}, es al menos superior a 1 y
especialmente de al menos 3:1, ventajosamente superior o igual a
5:1. Los compuestos prefe-
ridos de la invención presentan una razón CI_{50fs}/CI_{50dh} superior o igual a 10:1 y en particular superior o igual a 15.
ridos de la invención presentan una razón CI_{50fs}/CI_{50dh} superior o igual a 10:1 y en particular superior o igual a 15.
"Al menos un" según la invención significa
uno o varios (2, 3 o más). En particular, la composición puede
contener uno o varios compuestos de fórmula (I). Este o estos
compuestos pueden ser isómeros cis o trans o Z o E o una mezcla de
isómeros cis/trans o Z/E. En particular, el anillo aromático puede
estar en posición cis o trans o Z o E y mejor en posición Z con
respecto al anillo de pirazol. Este o estos compuestos pueden
también estar en forma tautomérica. Pueden ser igualmente
enantiómeros y/o diastereoisómeros o una mezcla de estos isómeros,
en particular una mezcla racémica.
Según la invención, los anillos empleados para
R_{1} a R_{10}, R'_{7}, R''_{7}, R'''_{7}, R'_{8},
R'_{9}, R'_{10}, R''_{10} y R'''_{10} llevan de 4 a 7 átomos
y mejor de 5 a 6 átomos. Pueden ser saturados o insaturados y
llevar eventualmente uno o varios heteroátomos tales como S, N u O o
sus asociaciones. Pueden estar solos o unidos a otro anillo, que
puede ser idéntico o diferente. Como anillos carbonados saturados
utilizables, se pueden citar el radical ciclopentilo o ciclohexilo.
Como heterociclo, se pueden citar los anillos de piridina,
piperidina, morfolina, pirrol, furano y tiazol. Como anillos
carbonados insaturados, se pueden citar el radical fenilo o
naftilo. Además, estos anillos pueden estar substituidos por un
substituyente que tenga la definición indicada anteriormente para
A_{1}. Ventajosamente, cuando R_{6} lleva uno o varios
heteroátomos, la unión con el nitrógeno del anillo pirazólico se
hace en forma de una unión N-C.
Según un modo de realización de la invención, el
o los substituyentes portados por los radicales alquilo o arilo, a
saber A_{1} a A_{5}, son los átomos de halógeno y especialmente
los átomos de cloro, bromo, yodo o flúor, preferiblemente los
átomos de cloro, o los radicales alquilo
C_{1}-C_{20}, lineales o ramificados, o también
los radicales alquilo perfluorados. Como ejemplo de radicales
alquilo perfluorados utilizables, se puede citar CF_{3}.
Por "radical alquilo", se entiende en el
sentido de la invención un radical hidrocarbonado que puede ser
lineal o ramificado y saturado o insaturado. Preferiblemente, el
radical alquilo lleva de 1 a 10 átomos de carbono.
Como ejemplo de radical alquilo utilizable según
la invención, se pueden citar metilo, etilo, isopropilo,
n-butilo, n-hexilo,
2-etilhexilo, etileno y propileno.
Según la invención, los compuestos de fórmula
(I) (o su(s) sal(es)) están en forma aislada, es
decir, no polimérica. Además, R_{1} y R_{2} pueden estar
situados en cualquier posición del anillo fenílico y en particular
en posición orto de la ramificación de la parte pirazólica.
Preferiblemente, uno al menos de los R_{1} y
R_{2} representan un átomo de hidrógeno, OR_{7}, CF_{3}, un
átomo de halógeno y especialmente un átomo de cloro, representando
R_{7} un radical alquilo C_{1}-C_{10} y por
ejemplo metilo. En particular, R_{1} y/o R_{2} representan un
átomo de halógeno y especialmente de cloro.
Ventajosamente, R_{3} representa CN,
COOR_{8}, CONR_{8}R'_{8} o COR_{8} y por ejemplo CN.
Según un modo de realización de la invención,
R_{4}, R_{5} y R_{6} representan independientemente los unos
de los otros un radical alquilo C_{1}-C_{10}
eventualmente substituido por OR_{10}, como
CH_{2}CH_{2}OR_{10}, NH_{2}, H, CN o un anillo
hidrocarbonado saturado o no, como un anillo de fenilo,
representando R_{10} por ejemplo H. Ventajosamente, R_{6}
representa CH_{2}CH_{2}OR_{10} y en particular
CH_{2}CH_{2}OH o el radical fenilo. Preferiblemente, R_{4}
representa NH_{2} o H. Según un modo ventajoso, R_{5} representa
CN o H.
Por sales del compuesto de fórmula (I), se
entienden según la invención las sales orgánicas o inorgánicas de
un compuesto de fórmula (I).
Como sales inorgánicas utilizables según la
invención, se pueden citar las sales de sodio o de potasio, así
como las sales de zinc (Zn^{2+}), de calcio (Ca^{2+}), de cobre
(Cu^{2+}), de hierro (Fe^{2+}), de estroncio (Sr^{2+}), de
magnesio (Mg^{2+}), de amonio y de manganeso (Mn^{2+}); los
hidróxidos, los carbonatos, los haluros (cloruros), los sulfatos,
los nitratos y los fosfatos.
Las sales orgánicas utilizables según la
invención son, por ejemplo, las sales de trietanolamina,
monoetanolamina, dietanolamina, hexadecilamina,
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxipropil)etilendiamina
y tris-hidroximetilaminometano.
Según un modo particular de realización de la
invención, los compuestos pirazólicos a los cuales se aplica la
invención presentan la fórmula (II) o una de sus sales:
donde:
- R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5}
representan independientemente H, un halógeno, OR_{7}, SR_{7},
NR_{7}R'_{7}, COOR_{7}, CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, un
radical alquilo saturado o no C_{1}-C_{10} o un
anillo saturado o no, separado o unido a otro anillo, que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo además los
radicales alquilo y los anillos estar substituidos por al menos un
substituyente A_{1}, representando R_{7} y R'_{7}
independientemente H, un radical alquilo
C_{1}-C_{10} o un anillo aislado o unido a otro
anillo;
- R_{3} representa CN, COOR_{8},
CONR_{8}R'_{8} o COR_{8}, representando R_{8} y R'_{8}
independientemente H, un radical alquilo
C_{1}-C_{10} o un anillo aislado o unido a otro
anillo y que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, siendo
dichos anillos saturados o no y estando eventualmente substituidos
por al menos un substituyente A_{1};
- R_{6} representa hidrógeno, COOR_{9},
COR_{9}, un radical alquilo C_{1}-C_{10}
saturado o no o un anillo saturado o no, separado o unido a otro
anillo, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar
substituidos por al menos un substituyente A_{1}, representando
R_{9} y R'_{9} independientemente H, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} o un anillo aislado o unido a otro
anillo;
- teniendo los anillos de 5 a 6 átomos;
- siendo los heteroátomos O, N, S o su
asociación.
Ventajosamente, el compuesto de fórmula (I) o
(II) está en forma Z.
Según otro modo de realización de la invención,
los compuestos pirazólicos presentan la fórmula (III) siguiente o
una de sus sales:
R_{7}
representa
- a)
- un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, saturado o no, eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{1}; o
- b)
- un anillo C^{1} de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo y/o que está eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{1} y/o eventualmente unido a al menos un anillo C^{2} de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
R_{2}
representa
- \bullet
- OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R'_{7}, COOR_{7}, CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, NR_{7}COR'_{7}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R'_{7}, NR_{7}SO_{2}R'_{7}, COR_{7}, CSR_{7}, OCOR_{7}, COSR_{7}, SCOR_{7}, CSNR_{7}R'_{7}, NR_{7}CONR'_{7}R''_{7}, NR_{7}C(=NR'_{7})NR''_{7}R'''_{7}, NR_{7}CSR'_{7}, NR_{7}CSNR'_{7}R''_{7}, un radical alquilo saturado o no C_{1}-C_{10}, o un anillo C^{3} saturado o no, separado o unido a otro anillo C^{4}, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo además los radicales alquilo y los anillos estar substituidos por al menos un substituyente A_{1} donde R_{7} y R'_{7}, idénticos o diferentes, representan:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, saturado o no;
- \bullet
- un anillo aromático C_{6} que incluye eventualmente al menos un heteroátomo, eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{2}; y
donde los heteroátomos son
seleccionados entre N, O, S y su
asociación.
R_{7}
representa
- a)
- un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, saturado o no, eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{1}; o
- b)
- un anillo C^{1} de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo y/o que está eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{1} y/o eventualmente unido a al menos un anillo C^{2} de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
R_{2}
representa
- \bullet
- OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R'_{7}, COOR_{7}, CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, NR_{7}COR'_{7}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R'_{7}, NR_{7}SO_{2}R'_{7}, COR_{7}, CSR_{7}, OCOR_{7}, COSR_{7}, SCOR_{7}, CSNR_{7}R'_{7}, NR_{7}CONR'_{7}R''_{7}, NR_{7}C(=NR'_{7})NR''_{7}R'''_{7}, NR_{7}CSR'_{7}, NR_{7}CSNR'_{7}R''_{7}, un radical alquilo saturado o no C_{1}-C_{10}, o un anillo C^{3} saturado o no, separado o unido a otro anillo C^{4}, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo además los radicales alquilo y los anillos estar substituidos por al menos un substituyente A_{1} donde R_{7} y R'_{7}, idénticos o diferentes, representan:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, saturado o no;
- \bullet
- un anillo aromático C_{5} que incluye eventualmente al menos un heteroátomo, eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{2}; y
donde los heteroátomos son
seleccionados entre N, O, S y su
asociación.
La composición de la invención puede ser de uso
cosmético o farmacéutico. Preferiblemente, la composición de la
invención es de uso cosmético. También, la composición debe contener
un medio fisiológicamente aceptable no tóxico y susceptible de ser
aplicado sobre la piel, incluyendo en ella el cuero cabelludo y los
párpados, y sobre las fibras queratínicas de los seres humanos. Por
"cosmética", se entiende en el sentido de la invención una
composición de aspecto, de olor y de tacto agradables.
Se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales en una composición que debe ser ingerida,
inyectada o aplicada sobre la piel o sobre las fibras queratínicas
(sobre cualquier zona cutánea o de las fibras que se han de
tratar).
Según la invención, el compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales pueden ser utilizados por vía oral en una
cantidad de 0,1 a 300 mg al día, por ejemplo de 5 a 10 mg/día.
Una composición preferida de la invención es una
composición de uso cosmético y en particular de aplicación tópica
sobre la piel y las fibras queratínicas, y más especialmente sobre
el cuero cabelludo, el cabello y las pestañas.
Esta composición puede presentarse en todas las
formas galénicas conocidas adaptadas al modo de utilización.
Para una aplicación tópica sobre la piel, la
composición puede tener la forma de una solución o suspensión
acuosa, alcohólica o hidroalcohólica o de una suspensión oleosa, de
una emulsión de consistencia más o menos fluida y especialmente
líquida o semilíquida, obtenida por dispersión de una fase grasa en
una fase acuosa (Ac/Ag) o a la inversa (Ag/Ac), de una emulsión
sólida (Ac/Ag) o (Ag/Ac), de un gel acuoso, hidroalcohólico u
oleoso más o menos fluido o sólido, de un polvo libre o compactado
para utilizar tal cual o para incorporar a un medio
fisiológicamente aceptable, o también de microcápsulas o
micropartículas, o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o
no iónico. Puede así presentarse en forma de una loción, suero,
leche, crema Ac/Ag o Ag/Ac, de ungüento, pomada, bálsamo, parche o
tampón embebido.
Se puede contemplar también una composición en
forma de espuma o también en forma de spray o de aerosol que
contiene entonces un agente propulsor bajo presión.
En particular, la composición para aplicación
sobre el cuero cabelludo o el cabello puede presentarse en forma de
una loción de cuidado capilar, por ejemplo de aplicación diaria o
bisemanal, de un champú o de un post-champú
capilar, en particular de aplicación bisemanal o semanal, de un
jabón líquido o sólido de limpieza del cuero cabelludo, de
aplicación diaria, de un producto para dar forma al peinado (laca,
producto para marcado, gel de peinado), de una máscara de
tratamiento o de una crema o de un gel espumante de limpieza del
cabello. Puede también presentarse en forma de tinción o de máscara
capilar para aplicar con pincel o con peine.
Además, para una aplicación tópica sobre las
pestañas y los pelos, la composición a la cual se aplica la
invención puede presentarse en forma de una máscara, pigmentada o
no, para aplicar con pincel sobre las pestañas o también sobre los
pelos de la barba o del bigote.
Para una composición de uso por inyección, la
composición puede presentarse en forma de loción acuosa o de
suspensión oleosa. Para uso por vía oral, la composición puede
presentarse en forma de cápsulas, de granulados, de jarabes
bebibles o de comprimidos.
Según un modo de realización particular, la
composición según la invención se presenta en forma de crema o de
loción capilar, de champú o de post-champú capilar o
para pestañas.
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Las cantidades de los diferentes constituyentes
de la composición según la invención son las generalmente
utilizadas en los campos considerados. Además, estas composiciones
son preparadas según los métodos habituales.
Cuando la composición es una emulsión, la
proporción de la fase grasa puede ir del 2% al 80% en peso y
preferiblemente del 5% al 50% en peso con respecto al peso total de
la composición. Se ajusta la fase acuosa en función del contenido
en fase grasa y en compuesto(s) (I), así como del de los
eventuales ingredientes adicionales, para obtener un 100% en peso.
En la práctica, la fase acuosa representa de un 5 a un 99,9% del
peso total de la composición.
La fase grasa puede contener compuestos grasos u
oleosos, líquidos a temperatura ambiente (25ºC) y presión
atmosférica (760 mm de Hg), generalmente llamados aceites. Estos
aceites pueden ser compatibles o no entre sí y formar una fase
grasa líquida macroscópicamente homogénea o un sistema bi- o
trifásico.
La fase grasa puede contener, además de los
aceites, ceras, gomas, polímeros lipófilos y productos
"pastosos" o viscosos que contienen partes sólidas y partes
líquidas.
La fase acuosa contiene agua y eventualmente un
ingrediente miscible en cualquier proporción en agua, como los
alcoholes inferiores C_{1} a C_{8}, tales como el etanol y el
isopropanol, y los polioles, como el propilenglicol, el glicerol y
el sorbitol, o también la acetona o el éter.
Los emulsores y coemulsores utilizados para la
obtención de una composición en forma de emulsión son los
generalmente utilizados en los campos cosmético y farmacéutico. Su
naturaleza es además función del sentido de la emulsión. En la
práctica, el emulsor y eventualmente el coemulsor están presentes en
la composición en una proporción que va del 0,1% al 30% en peso,
preferiblemente del 0,5 al 20% en peso y mejor del 1 al 8%. La
emulsión puede además contener vesículas lipídicas y especialmente
liposomas.
Cuando la composición está en forma de una
solución o de un gel oleoso, la fase grasa puede representar más de
un 90% del peso total de la composición.
Ventajosamente para una aplicación capilar, la
composición es una solución o suspensión acuosa, alcohólica o
hidroalcohólica y mejor una solución o suspensión de agua/etanol. La
fracción alcohólica puede representar de un 5 a un 99,9% y
especialmente de un 8 a un 80%.
Para una aplicación de máscara, la composición
es una dispersión de cera-en-agua o
de cera-en- aceite, un aceite gelificado o un gel
acuoso, pigmentado o no.
La composición de la invención puede incluir
además otros ingredientes habitualmente utilizados en los campos en
cuestión, seleccionados entre los solventes, los espesantes o
gelificantes de fase acuosa o de fase oleosa, las materias
colorantes solubles en el medio de la composición, las partículas
sólidas del tipo cargas o pigmentos, los antioxidantes, los
conservantes, los perfumes, los electrolitos, los neutralizantes,
los polímeros filmógenos, los agentes bloqueantes de U.V. como los
filtros solares, los principios activos cosméticos y farmacéuticos
con acción beneficiosa para la piel o las fibras queratínicas
distintos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas. Estos
aditivos pueden estar presentes en la composición según las
cantidades generalmente utilizadas en el campo cosmético y
dermatológico y especialmente a razón de un 0,01 a un 50% del peso
total de la composición y mejor de un 0,1 a un 20% y por ejemplo de
un 0,1 a un 10%.
Bien entendido, el experto en la técnica velará
por seleccionar los eventuales aditivos complementarios y/o su
cantidad de tal forma que las propiedades ventajosas de la
composición según la invención, a saber, la inhibición de la
15-PGDH especialmente o el aumento de la densidad de
las fibras queratínicas (capilares o pestañas), no resulten
alteradas, o no lo sean substancialmente, por la asociación
contemplada.
Como solventes utilizables en la invención, se
pueden citar los alcoholes inferiores C_{2} a C_{8}, como el
etanol y el isopropanol, el propilenglicol y ciertos aceites
cosméticos ligeros, como los alcanos C_{6} a C_{16}.
Como aceites utilizables en la invención, se
pueden citar los aceites de origen mineral (aceite de vaselina,
isoparafina hidrogenada), los aceites de origen vegetal (fracción
líquida de la manteca de karité, aceite de girasol o de albaricoque
y alcohol o ácido graso), los aceites de origen animal
(perhidroescualeno), los aceites de síntesis (éster de ácido graso,
aceite de Purcellin), los aceites siliconados (polidimetilsiloxano
lineal o cíclico, feniltrimeticona) y los aceites fluorados
(perfluoropoliéteres). Como ceras, se pueden citar las ceras
siliconadas y las ceras de arroz, de candelilla, de abeja, de
carnauba o de parafina y de polietileno.
Como emulsores utilizables en la invención, se
pueden citar, por ejemplo, el estearato o laurato de glicerol, los
estearatos u oleatos de sorbitol, los alquildimeticona copolioles
(con alquilo \geq8) y sus mezclas para una emulsión Ag/Ac. Se
pueden utilizar también el monoestearato o monolaurato de
polietilenglicol, el estearato u oleato de sorbitol
polioxietilenado, los dimeticona copolioles y sus mezclas para una
emulsión Ac/Ag.
Como gelificantes hidrófilos utilizables en la
invención, se pueden citar los polímeros carboxivinílicos
(carbómero), los copolímeros acrílicos tales como los copolímeros
de acrilatos/alquilacrilatos, las poliacrilamidas, los
polisacáridos tales como la hidroxipropilcelulosa, las gomas
naturales y las arcillas, y, como gelificantes lipófilos, se pueden
citar las arcillas modificadas como las Bentonas, las sales
metálicas de ácidos grasos como los estearatos de aluminio, la
sílice tratada hidrofóbica, la etilcelulosa y sus mezclas.
La composición puede contener además un
principio activo cosmético o farmacéutico distinto de los compuestos
de fórmula (I), que puede ser hidrófilo y seleccionado entre las
proteínas, los hidrolizados de proteína, los aminoácidos, los
polioles, la urea, la alantoína, los azúcares y los derivados de
azúcar, las vitaminas hidrosolubles, los extractos vegetales (los
de Iridáceas o de soja) y los hidroxiácidos (ácidos de frutos o
ácido salicílico), o lipófilo y seleccionado entre el retinol
(vitamina A) y sus derivados, especialmente éster (palmitato de
retinol), el tocoferol (vitamina E) y sus derivados (acetato de
tocoferol), los ácidos grasos esenciales, las ceramidas, los
aceites esenciales, los derivados del ácido salicílico, como el
5-n-octanoilsalicíli-co,
los ésteres de los hidroxiácidos, los fosfolípidos como la lecitina
y sus mezclas.
Según un modo particular de realización de la
invención, se puede asociar al compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales al menos un compuesto activo adicional que favorezca el
rebrote y/o limite la caída de las fibras queratínicas (cabellos,
pestañas). Estos compuestos adicionales son especialmente
seleccionados entre los inhibidores de la lipoxigenasa, tales como
los descritos en EP 0.648.488, los inhibidores de bradikinina
descritos especialmente en EP 0.845.700, las prostaglandinas y sus
derivados, especialmente los descritos en WO 98/33497, WO 95/11003,
JP 97-100091 y JP 96-134242, los
agonistas o antagonistas de los receptores de las prostaglandinas,
los análogos no prostanoicos de prostaglandinas tales como los
descritos en EP 1.175.891 y EP 1.175.890, WO 01/74307, WO 01/74313,
WO 01/74314, WO 01/74315 o WO 01/72268 y sus mezclas.
Como otros compuestos activos adicionales que
favorecen el rebrote de las fibras queratínicas (especialmente del
cabello) y/o limitan su caída, que pueden estar presentes en la
composición según la invención, se pueden citar los
vasodilatadores, los antiandrógenos, las ciclosporinas y sus
análogos, los antimicrobianos y antifúngicos, los
antiinflamatorios, los retinoides y sus mezclas.
Los vasodilatadores utilizables son
especialmente los agonistas de los canales de potasio, incluyendo el
minoxidil, así como los compuestos descritos en las patentes US
3.382.247, 5.756.092, 5.772.990, 5.760.043, 5.466.694, 5.438.058,
4.973.474, el cromakalim, el nicorandil y el diazóxido, solos o en
asociación.
Los antiandrógenos utilizables incluyen
especialmente los inhibidores esteroideos y no esteroideos de la 5
\alpha-reductasa, como la finasterida y los
compuestos descritos en US 5.516.779, el acetato de ciprosterona,
el ácido azelaico, sus sales y sus derivados y los compuestos
descritos en US 5.480.913, la flutamida, la oxendolona, la
espironolactona, el dietilestilbestrol y los compuestos descritos en
las patentes US 5.411.981, 5.565.467 y 4.910.226.
Los compuestos antimicrobianos o antifúngicos
pueden ser seleccionados entre los derivados del selenio, el
octopirox, el ketoconazol, el triclocarbán, el triclosán, la
piritiona de zinc, el itraconazol, el ácido asiático, el
hinokitiol, la mipirocina, las tetraciclinas, especialmente la
eritromicina y los compuestos descritos en EP 0.680.745, el
clorhidrato de clinicina, el peróxido de benzoílo o de bencilo, la
minociclina y los compuestos pertenecientes a la clase de los
imidazoles, tales como el econazol, el ketoconazol o el miconazol o
sus sales, y los ésteres de ácido nicotínico, entre ellos
especialmente el nicotinato de tocoferol, el nicotinato de bencilo
y los nicotinatos de alquilo C_{1}-C_{6}, como
los nicotinatos de metilo o de hexilo.
Los antiinflamatorios pueden ser seleccionados
entre los antiinflamatorios esteroideos, como los glucocorticoides
y los corticosteroides (por ejemplo: la hidrocortisona), y los
antiinflamatorios no esteroideos, como el ácido glicirretínico y el
\alpha-bisabolol, la bencidamina, el ácido
salicílico y los compuestos descritos en EP 0.770.399, WO 94/06434
y FR 2.268.523.
Los retinoides pueden ser seleccionados entre la
isotretinoína, la acitretina y el tazaroteno.
Como otros compuestos activos para favorecer el
rebrote y/o limitar la caída de las fibras queratínicas (cabellos
especialmente) utilizables en asociaciones con el compuesto de
fórmula (I), se pueden citar el aminexil, la
6-O-[(9Z,12Z)octadeca-9,12-dienoil]hexopiranosa,
el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el fenol, el
estradiol, el maleato de clorfeniramina, los derivados de
clorofilina, el colesterol, la cisteína, la metionina, el mentol,
el aceite de menta picante, el pantotenato de calcio, el pantenol,
el resorcinol, los activadores de la proteína kinasa C, los
inhibidores de la glicosidasa, los inhibidores de la
glicosaminoglicanasa, los ésteres de ácido piroglutámico, los
ácidos hexosacarídicos o acilhexosacarídicos, los etilenos
aril-substituidos, los aminoácidos
N-acilados, los flavonoides, los derivados y
análogos de ascomicina, los antagonistas de histamina, las
saponinas, los inhibidores de la proteoglicanasa, los agonistas y
antagonistas de estrógenos, las pseudoterinas, las citokinas y los
promotores de factores de crecimiento, los inhibidores de
IL-1 o de IL-6, los promotores de
IL-10, los inhibidores del TNF, las benzofenonas, la
hidantoína, el ácido retinoico, las vitaminas como la vitamina D,
los análogos de la vitamina B12 y el pantotenol, los agentes
antipruriginosos como la tenaldina, la trimeprazina o la
ciproheptadina, los antiparasitarios, en particular el metronidazol,
el crotamitón o los piretrinoides, los agentes antagonistas del
calcio, como la cinarizina, el diltiazem, la nimodipina, el
verapamilo y la nifedipina, las hormonas, tales como el estriol o
sus análogos, la tiroxina y sus sales, la progesterona, los
triterpenos como el ácido ursólico y los compuestos descritos en US
5.529.769, US 5.468.888 y US 5.631.282, los agonistas del receptor
FP (receptor de prostaglandinas del tipo F) tales como el
latonoprost, el bimatoprost, el travoprost y la unoprostona y sus
mezclas.
Ventajosamente, la composición según la
invención contendrá al menos un inhibidor de la
15-PGDH tal como se ha definido antes y al menos
una prostaglandina o un derivado de prostaglandina, como, por
ejemplo, las prostaglandinas de la serie 2, entre ellas
especialmente la PGF2-\alpha y la
PGE-2, en forma salina o de éster (por ejemplo, los
ésteres isopropílicos), sus derivados, como la
16,16-dimetil-PGE2, la
17-fenil-PGE2, la
16,16-dimetil-PGF2-\alpha
y la
17-fenil-PGF2-\alpha,
las prostaglandinas de la serie 1, como la
11-desoxiprostaglandina E1 y la
1-desoxiprostaglandina E1 en forma de sal o de
éster y sus análogos, especialmente el latanoprost, el travoprost,
el bimatoprost, el fluprostenol, el cloprostenol, el viprostol, el
butaprost, el misoprostol y la unoprostona, sus sales o sus
ésteres.
Preferiblemente, la composición contiene al
menos un agonista no prostanoico de los receptores EP2 y/o EP4,
especialmente tal como se describe en EP 1.175.892.
También se puede contemplar que la composición
que contiene al menos el compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales esté en forma liposomizada, tal como se describe especialmente
en el documento WO 94/22468. Así, el compuesto encapsulado en los
liposomas puede ser administrado selectivamente a nivel del folículo
piloso.
La composición según la invención puede ser
aplicada sobre las zonas alopécicas del cuero cabelludo y de los
cabellos de un individuo, y eventualmente se la puede dejar en
contacto durante varias horas y eventualmente acla-
rarla.
rarla.
Se puede, por ejemplo, aplicar la composición
que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
de una de sus sales por la noche, mantener ésta en contacto durante
toda la noche y efectuar eventualmente un lavado con champú por la
mañana. Estas aplicaciones pueden ser renovadas cotidianamente
durante uno o varios meses según los individuos.
Ventajosamente, en el procedimiento según la
invención, se aplican sobre las zonas que se han de tratar del
cuero cabelludo entre 5 y 500 \mul de una solución o composición
tal como se ha definido anteriormente, que contiene de un 0,001% a
un 5% de inhibidor de la 15-PGDH.
\vskip1.000000\baselineskip
Se van a dar ahora a título ilustrativo ejemplos
de realización de la invención que no sabrían limitar en modo
alguno su alcance.
Como ejemplos de compuestos pirazólicos de
fórmula (I) utilizables en la invención, se pueden citar los
compuestos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y más especialmente el compuesto 1a
(anillo en posición z de la doble
unión).
\newpage
Compuesto
1a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3
\newpage
Compuesto
4
Compuesto
5
Compuesto
6
Compuesto
7
\newpage
Compuesto
8
Compuesto
9
Compuesto
10
Como compuesto pirazólico nuevo de fórmula (I) y
(III), se puede citar el compuesto 11.
Compuesto
11
Ejemplo
1
En un matraz bajo atmósfera de argón coronado
por un aparato de Dean Stark, se suspende 1 g (4,48 mmol) de
5-amino-4-ciano-1-fenil-3-pirazolacetonitrilo
en 15 ml de tolueno. Se añaden a la mezcla 0,744 g (1 eq.) de
2,6-dimetoxibenzaldehído y 0,030 ml de piperidina.
Se calienta el medio de reacción a reflujo durante una noche y se
deja luego que vuelva a descender hasta la temperatura ambiente. Se
forma un precipitado blanquecino y se filtra y lava con tolueno. Se
concentra el filtrado a sequedad y se recoge el residuo en etanol
con agitación durante 15 minutos. Se filtra la suspensión y se
concentra el filtrado a sequedad. Se reagrupa el residuo con el
precipitado antes obtenido y se purifica sobre gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol 98/2). Se obtienen así 619 mg de
producto con un rendimiento del 37%.
Espectrometría de masas: (ESI +/- en
CH_{3}OH/H_{2}O): 372 (MH)^{+}, 394 (MNa)^{+},
743 (2MH)^{+}, 765 (2MNa)^{+}, 370
(M-H)^{-}.
Resonancia magnética nuclear: ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,85 (s, 6H,
OCH_{3}(13) y OCH_{3}(9)), 6,78 (d, 2H,
H(10) y H(12)), 6,95 (s, 2H, NH_{2}(3)), 7,42
a 7,57 (m, 6H, H(2') a H(6') y H(11)), 7,86 (s,
1H, H(7)).
| Teoría: | C 67,91%; H 4,61%; N 18,86%; O 8,62%. | |
| Análisis: | C 67,30%; H 4,46%; N 18,88%; O 8,96%. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se obtiene la enzima 15-PGDH
como se describe en la solicitud FR 02/05067 depositada a nombre de
L'Oréal, en suspensión en un medio adaptado a una concentración de
0,3 mg/ml, y se bloquea luego a -80ºC. Para las necesidades de la
prueba, se descongela esta suspensión y se guarda en hielo.
Se prepara además un tampón Tris 100 mM, pH =
7,4, que contiene 0,1 mM de ditiotreitol (D5545,
Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701,
38297, Saint Quentin Fallavier), 1,5 mM de
\beta-NAD (N6522, Sigma-Aldrich,
L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier) y 50
\muM de Prostaglandina E_{2} (P4172,
Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297,
Saint Quentin Fallavier).
En la cubeta de un espectrofotómetro
(Perkin-Elmer, Lambda 2) termostatizado a 37ºC, cuya
longitud de onda de medición está regulada a 340 nm, se introducen
0,965 ml de este tampón (previamente llevado a 37ºC). Se introducen
0,035 ml de suspensión enzimática a 37ºC en la cubeta
concomitantemente al registro (correspondiente a un aumento de la
densidad óptica a 340 nm). Se recoge la velocidad máxima de
reacción.
Se comparan los valores de los ensayos (que
contienen los compuestos (I)) con el valor control (sin compuesto
(I)); los resultados indicados representan la concentración a la
cual el compuesto (I) inhibe un 50% de la actividad enzimática de
la 15-PGDH, indicada como CI_{50dh}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la enzima PGFS como se ha descrito en
el documento FR-A-02/05067, a una
concentración de 0,5 mg/ml, en suspensión en un medio apropiado, y
se bloquea a -80ºC. Para las necesidades de la prueba, se descongela
esta suspensión y se guarda en hielo.
Además, se prepara en un frasco marrón (al
abrigo de la luz) un tampón Tris 100 mM, pH = 6,5, que contiene 20
\muM de 9,10-fenantrenoquinona* (P2896,
Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297,
Saint Quentin Fallavier) y 100 \muM de
\beta-NADPH (N1630, Sigma-Aldrich,
L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier).
* Se prepara una solución madre con un título de
1 mM en etanol absoluto, llevado a 40ºC; se pone el frasco en una
cubeta de ultrasonidos para facilitar la solubilización del
producto.
En la cubeta de un espectrofotómetro
(Perkin-Elmer, Lambda 2) termostatizado a 37ºC, cuya
longitud de onda de medición está regulada a 340 nm, se introducen
0,950 ml de este tampón (previamente llevado a 37ºC). Se introducen
0,05 ml de suspensión enzimática a 37ºC en la cubeta
concomitantemente al registro (correspondiente a un descenso de la
densidad óptica a 340 nm). Se recoge la velocidad máxima de
reacción.
Se comparan los valores de los ensayos (que
contienen el compuesto (I)) con el valor control (sin compuesto
(I)); los resultados indicados representan la concentración a la
cual el compuesto (I) inhibe el 50% de la actividad enzimática de
la PGFS, indicada como CI_{50fs}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ve por esta tabla que la razón
CI_{50fs}/CI_{50dh} de los compuestos 1a, 6, 7, 8 y 9 es >
1,5. Los compuestos 1a, 6, 7, 8 y 9 y más especialmente 1a, 6, 7 y
9 tienen, pues, una actividad inhibidora selectiva frente a la
15-PGDH con respecto a la PGF sintasa.
Se obtienen las composiciones siguientes por las
técnicas habituales corriente utilizadas en el campo cosmético o
farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
| - Compuesto 1a | 0,80 g | |
| - Propilenglicol | 10,00 g | |
| - Alcohol isopropílico | csp | 100,00 g |
Se aplica esta loción sobre el cuero cabelludo,
de una a dos veces al día, a razón de 1 ml por aplicación,
masajeando ligeramente el cuero cabelludo para hacer penetrar el
principio activo. Se seca entonces la cabellera al aire libre. Esta
loción permite disminuir la caída del cabello y favorecer su
rebrote.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
| - Compuesto 2 | 1,00 g | |
| - Propilenglicol | 30,00 g | |
| - Alcohol etílico | 40,00 g | |
| - Agua | csp | 100,00 g |
Se aplica esta loción sobre el cuero cabelludo,
de una a dos veces al día, a razón de 1 ml por aplicación,
masajeando ligeramente el cuero cabelludo para hacer penetrar el
principio activo. Se seca entonces la cabellera al aire libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
| - Compuesto 1a | 1 g | |
| - Alcohol etílico | 40,00 g | |
| - HCl | csp (*) | |
| - Agua | csp | 100,00 g |
(*) Cantidad suficiente para neutralizar la
función amina llevada sobre el núcleo pirazólico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aplica esta loción sobre el cuero cabelludo,
de una a dos veces al día, a razón de 1 ml por aplicación,
masajeando ligeramente el cuero cabelludo para hacer penetrar el
principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
| - Compuesto 1a | 0,10 g | |
| - Latanoprost | 0,10 g | |
| - Propilenglicol | 30,00 g | |
| - Alcohol etílico | 40,00 g | |
| - Agua | csp | 100,00 g |
\newpage
Ejemplo
7
| - Cera de abejas | 6,00% | |
| - Cera de parafina | 13,00% | |
| - Aceite de jojoba hidrogenado | 2,00% | |
| - Polímero filmógeno hidrosoluble | 3,00% | |
| - Estearato de trietanolamina | 8,00% | |
| - Compuesto 5 | 1,00% | |
| - Pigmento negro | 5,00% | |
| - Conservante | cs | |
| - Agua | csp | 100,00 g |
Se aplica esta máscara sobre las pestañas como
una máscara clásica con un pincel de máscara.
Claims (40)
1. Utilización cosmética de al menos un
compuesto estirilpirazólico de fórmula (I) o una de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5}, idénticos
o diferentes, son seleccionados entre hidrógeno, un halógeno, los
grupos OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R'_{7}, COOR_{7},
CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, NR_{7}COR'_{7},
SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R'_{7}, NR_{7}SO_{2}R'_{7},
COR_{7}, CSR_{7}, OCOR_{7}, COSR_{7}, SCOR_{7},
CSNR_{7}R'_{7}, NR_{7}CONR'_{7}R''_{7},
NR_{7}C(=NR'_{7})NR''_{7}R'''_{7}, NR_{7}CSR'_{7}
y NR_{7}CSNR'_{7}R''_{7}, los radicales alquilo, saturados o
insaturados, lineales o ramificados,
C_{1}-C_{20}, los anillos de 4 a 7 átomos,
saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un
heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos además estar
substituidos por al menos un substituyente A_{1}, representando
R_{7}, R'_{7}, R''_{7} y R'''_{7} independientemente
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 átomos, que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo aislado o unido a otro anillo,
estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y
eventualmente substituidos por al menos un substituyente
A_{2};
- R_{3} es seleccionado entre CN, COOR_{8},
CONR_{8}R'_{8}, COR_{8}, SO_{2}R_{8} o
SO_{2}NR_{8}R'_{8}, representando R_{8} y R'_{8}
independientemente hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un anillo de
4 a 7 átomos, aislado o unido a otro anillo y que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo, estando el radical alquilo o
dichos anillos saturados o no y eventualmente substituidos por al
menos un substituyente A_{3};
- R_{6} es seleccionado entre hidrógeno, los
grupos COOR_{9}, COR_{9}, CSR_{9}, COSR_{9},
CONR_{9}R'_{9}, SO_{2}R_{9} o SO_{2}NR_{9}R'_{9}, los
radicales alquilo C_{1}-C_{20} lineales o
ramificados, saturados o no, y los anillos de 4 a 7 átomos
saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un
heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar
substituidos por al menos un substituyente A_{4}, representando
R_{9} y R'_{9}, idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un
anillo de 4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un
heteroátomo, aislado o unido a otro anillo, estando el radical
alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente
substituidos por al menos un substituyente A_{5};
- siendo A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4} y
A_{5} independientemente seleccionados entre los halógenos, los
grupos OR_{10}, SR_{10}, NR_{10}R'_{10}, COOR_{10},
CH_{2}COOR_{10}, CONR_{10}R'_{10}, CF_{3}, CN,
NR_{10}COR'_{10}, SO_{2}R_{10}, SO_{2}NR_{10}R'_{10},
NR_{10}SO_{2}R'_{10}, COR_{10}, CSR_{10}, OCOR_{10},
COSR_{10}, SCOR_{10}, CSNR_{10}R'_{10},
NR_{10}CONR'_{10}R''_{10},
NR_{10}C(=NR'_{10})NR''_{10}R'''_{10},
NR_{10}CSNR'_{10}R''_{10} o NR_{10}CSR'_{10},
representando R_{10}, R'_{10}, R''_{10} y R'''_{10},
idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un anillo de
4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo
aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos
anillos saturados o no,
en una composición cosmética de cuidado y/o de
maquillaje de las fibras queratínicas humanas, para inducir y/o
estimular su crecimiento, frenar su caída y/o aumentar su
densidad.
\newpage
2. Utilización cosmética de al menos un
compuesto estirilpirazólico de fórmula (I) o de una de sus
sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5}, idénticos
o diferentes, son seleccionados entre hidrógeno, un halógeno, los
grupos OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R'_{7}, COOR_{7},
CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, NR_{7}COR'_{7},
SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R'_{7}, NR_{7}SO_{2}R'_{7},
COR_{7}, CSR_{7}, OCOR_{7}, COSR_{7}, SCOR_{7},
CSNR_{7}R'_{7}, NR_{7}CONR'_{7}R''_{7},
NR_{7}C(=NR'_{7})NR''_{7}R'''_{7}, NR_{7}CSR'_{7}
y NR_{7}CSNR'_{7}R''_{7}, los radicales alquilo, saturados o
insaturados, lineales o ramificados,
C_{1}-C_{20}, los anillos de 4 a 7 átomos,
saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un
heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos además estar
substituidos por al menos un substituyente A_{1}, representando
R_{7}, R'_{7}, R''_{7} y R'''_{7} independientemente
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 átomos, que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo aislado o unido a otro anillo,
estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y
eventualmente substituidos por al menos un substituyente
A_{2};
- R_{3} es seleccionado entre CN, COOR_{8},
CONR_{8}R'_{8}, COR_{8}, SO_{2}R_{8} o
SO_{2}NR_{8}R'_{8}, representando R_{8} y R'_{8}
independientemente hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un anillo de
4 a 7 átomos, aislado o unido a otro anillo y que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo, estando el radical alquilo o
dichos anillos saturados o no y eventualmente substituidos por al
menos un substituyente A_{3};
- R_{6} es seleccionado entre hidrógeno, los
grupos COOR_{9}, COR_{9}, CSR_{9}, COSR_{9},
CONR_{9}R'_{9}, SO_{2}R_{9} o SO_{2}NR_{9}R'_{9}, los
radicales alquilo C_{1}-C_{20} lineales o
ramificados, saturados o no, y los anillos de 4 a 7 átomos
saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un
heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar
substituidos por al menos un substituyente A_{4}, representando
R_{9} y R'_{9}, idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un
anillo de 4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un
heteroátomo, aislado o unido a otro anillo, estando el radical
alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente
substituidos por al menos un substituyente A_{5};
- siendo A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4} y
A_{5} independientemente seleccionados entre los halógenos, los
grupos OR_{10}, SR_{10}, NR_{10}R'_{10}, COOR_{10},
CH_{2}COOR_{10}, CONR_{10}R'_{10}, CF_{3}, CN,
NR_{10}COR'_{10}, SO_{2}R_{10}, SO_{2}NR_{10}R'_{10},
NR_{10}SO_{2}R'_{10}, COR_{10}, CSR_{10}, OCOR_{10},
COSR_{10}, SCOR_{10}, CSNR_{10}R'_{10},
NR_{10}CONR'_{10}R''_{10},
NR_{10}C(=NR'_{10})NR''_{10}R'''_{10},
NR_{10}CSNR'_{10}R''_{10} o NR_{10}CSR'_{10},
representando R_{10}, R'_{10}, R''_{10} y R'''_{10},
idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un anillo de
4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo
aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos
anillos saturados o no,
como inhibidor de la
15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa
especialmente humana.
3. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada por el hecho de que las fibras
queratínicas son los cabellos, las cejas, las pestañas, los pelos de
la barba y del bigote y el vello púbico.
\newpage
4. Utilización de al menos un compuesto
estirilpirazólico o de una de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5}, idénticos
o diferentes, son seleccionados entre hidrógeno, un halógeno, los
grupos OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R'_{7}, COOR_{7},
CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, NR_{7}COR'_{7},
SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R'_{7}, NR_{7}SO_{2}R'_{7},
COR_{7}, CSR_{7}, OCOR_{7}, COSR_{7}, SCOR_{7},
CSNR_{7}R'_{7}, NR_{7}CONR'_{7}R''_{7},
NR_{7}C(=NR'_{7})NR''_{7}R'''_{7}, NR_{7}CSR'_{7}
y NR_{7}CSNR'_{7}R''_{7}, los radicales alquilo, saturados o
insaturados, lineales o ramificados,
C_{1}-C_{20}, los anillos de 4 a 7 átomos,
saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un
heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos además estar
substituidos por al menos un substituyente A_{1}, representando
R_{7}, R'_{7}, R''_{7} y R'''_{7} independientemente
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado o un anillo de 4 a 7 átomos, que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo aislado o unido a otro anillo,
estando el radical alquilo o dichos anillos saturados o no y
eventualmente substituidos por al menos un substituyente
A_{2};
- R_{3} es seleccionado entre CN, COOR_{8},
CONR_{8}R'_{8}, COR_{8}, SO_{2}R_{8} o
SO_{2}NR_{8}R'_{8}, representando R_{8} y R'_{8}
independientemente hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un anillo de
4 a 7 átomos, aislado o unido a otro anillo y que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo, estando el radical alquilo o
dichos anillos saturados o no y eventualmente substituidos por al
menos un substituyente A_{3};
- R_{6} es seleccionado entre hidrógeno, los
grupos COOR_{9}, COR_{9}, CSR_{9}, COSR_{9},
CONR_{9}R'_{9}, SO_{2}R_{9} o SO_{2}NR_{9}R'_{9}, los
radicales alquilo C_{1}-C_{20} lineales o
ramificados, saturados o no, y los anillos de 4 a 7 átomos
saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un
heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar
substituidos por al menos un substituyente A_{4}, representando
R_{9} y R'_{9}, idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical
alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un
anillo de 4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un
heteroátomo, aislado o unido a otro anillo, estando el radical
alquilo o dichos anillos saturados o no y eventualmente
substituidos por al menos un substituyente A_{5};
- siendo A_{1}, A_{2}, A_{3}, A_{4} y
A_{5} independientemente seleccionados entre los halógenos, los
grupos OR_{10}, SR_{10}, NR_{10}R'_{10}, COOR_{10},
CH_{2}COOR_{10}, CONR_{10}R'_{10}, CF_{3}, CN,
NR_{10}COR'_{10}, SO_{2}R_{10}, SO_{2}NR_{10}R'_{10},
NR_{10}SO_{2}R'_{10}, COR_{10}, CSR_{10}, OCOR_{10},
COSR_{10}, SCOR_{10}, CSNR_{10}R'_{10},
NR_{10}CONR'_{10}R''_{10},
NR_{10}C(=NR'_{10})NR''_{10}R'''_{10},
NR_{10}CSNR'_{10}R''_{10} o NR_{10}CSR'_{10},
representando R_{10}, R'_{10}, R''_{10} y R'''_{10},
idénticos o diferentes, hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un anillo de
4 a 7 átomos, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo
aislado o unido a otro anillo, estando el radical alquilo o dichos
anillos saturados o no,
para la preparación de una composición capilar
para el ser humano, destinada a tratar la alopecia androgénica y/o
a tratar la alopecia natural.
\newpage
5. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada por presentar el compuesto
estirilpirazólico la fórmula (II) siguiente o una de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5}
representan independientemente H, un halógeno, OR_{7}, SR_{7},
NR_{7}R'_{7}, COOR_{7}, CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, un
radical alquilo saturado o no C_{1}-C_{10} o un
anillo saturado o no, separado o unido a otro anillo, que contiene
eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo además los
radicales alquilo y los anillos estar substituidos por al menos un
substituyente A_{1}, representando R_{7} y R'_{7}
independientemente H, un radical alquilo
C_{1}-C_{10} o un anillo aislado o unido a otro
anillo;
- R_{3} representa CN, COOR_{8},
CONR_{8}R'_{8} o COR_{8}, representando R_{8} y R'_{8}
independientemente H, un radical alquilo
C_{1}-C_{10} o un anillo aislado o unido a otro
anillo y que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, siendo
dichos anillos saturados o no y estando eventualmente substituidos
por al menos un substituyente A_{1};
- R_{6} representa hidrógeno, COOR_{9},
COR_{9}, un radical alquilo C_{1}-C_{10}
saturado o no o un anillo saturado o no, separado o unido a otro
anillo, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo,
pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar
substituidos por al menos un substituyente A_{1}, representando
R_{9} y R'_{9} independientemente H, un radical alquilo
C_{1}-C_{20} o un anillo aislado o unido a otro
anillo;
- teniendo los anillos de 5 a 6 átomos;
- siendo los heteroátomos O, N, S o su
asociación.
6. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada por representar al menos uno de
R_{1} y R_{2} un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,
OR_{7} o CF_{3}.
7. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada por estar situados R_{1} y
R_{2} sobre el anillo de fenilo, en posición orto de la
ramificación de la parte pirazólica.
8. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada por representar R_{1} y/o
R_{2} un átomo de halógeno y especialmente un átomo de cloro.
9. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada por representar R_{3} CN.
10. Utilización según la reivindicación
anterior, caracterizada por representar R_{4}, R_{5} y
R_{6} independientemente los unos de los otros NH_{2}, H, CN,
un radical alquilo C_{1}-C_{10} eventualmente
substituido por OR_{10} o un anillo hidrocarbonado de 5 ó 6
átomos, saturado o no.
11. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por representar
R_{6} CH_{2}CH_{2}OH o un radical fenilo.
12. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por representar
R_{4} NH_{2} o H.
13. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por representar
R_{5} CN o H.
\newpage
14. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por presentar el
compuesto estirilpirazólico la fórmula (III) siguiente o una de sus
sales:
R_{7}
representa
- a)
- un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, saturado o no, eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{1}; o
- b)
- un anillo C^{1} de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo y/o que está eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{1} y/o eventualmente unido a al menos un anillo C^{2} de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
R_{2}
representa
- \bullet
- OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R'_{7}, COOR_{7}, CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, NR_{7}COR'_{7}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R'_{7}, NR_{7}SO_{2}R'_{7}, COR_{7}, CSR_{7}, OCOR_{7}, COSR_{7}, SCOR_{7}, CSNR_{7}R'_{7}, NR_{7}CONR'_{7}R''_{7}, NR_{7}C(=NR'_{7})NR''_{7}R'''_{7}, NR_{7}CSR'_{7}, NR_{7}CSNR'_{7}R''_{7}, un radical alquilo saturado o no C_{1}-C_{10}, o un anillo C^{3} saturado o no, separado o unido a otro anillo C^{4}, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo además los radicales alquilo y los anillos estar substituidos por al menos un substituyente A_{1} donde R_{7} y R'_{7}, idénticos o diferentes, representan:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, saturado o no;
- \bullet
- un anillo aromático C_{5} que incluye eventualmente al menos un heteroátomo, eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{2}; y
donde los heteroátomos son
seleccionados entre N, O, S y su
asociación.
15. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por ser la sal
del compuesto de fórmula (I) una sal seleccionada entre las sales
de sodio y de potasio, las sales de zinc (Zn^{2+}), de calcio
(Ca^{2+}), de cobre (Cu^{2+}), de hierro (Fe^{2+}), de
estroncio (Sr^{2+}), de magnesio (Mg^{2+}), de amonio y de
manganeso (Mn^{2+}), las sales de trietanolamina, monoetanolamina,
dietanolamina, hexadecilamina,
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxipropil)etilendiamina
y trishidroximetilaminometano, los hidróxidos, los carbonatos, los
sulfatos, los fosfatos, los haluros y los nitratos.
16. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por seleccionar
el compuesto de fórmula (I) entre:
Compuesto
1
Compuesto
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4
\newpage
Compuesto
5
Compuesto
6
Compuesto
7
Compuesto
8
\newpage
Compuesto
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
11
\vskip1.000000\baselineskip
17. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por utilizar el
compuesto de fórmula (I) o una mezcla de compuestos de fórmula (I)
en una concentración que va de 10^{-3} al 10%, preferiblemente de
10^{-2} al 2%, con respecto al peso total de la composición.
18. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por ser la
composición una composición para aplicación tópica.
19. Composición de cuidado capilar o de
maquillaje de las fibras queratínicas, que contiene un medio
fisiológicamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un
compuesto estirilpirazólico de fórmula (I) o de una de sus sales
tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 16, donde R1 y R2 están situados sobre el anillo de fenilo, en
posición orto de la ramificación de la parte pirazólica.
20. Composición según la reivindicación 19,
caracterizada por representar R_{1} y/o R_{2} un átomo de
halógeno y especialmente un átomo de cloro.
21. Composición según una de las
reivindicaciones 19 y 20, caracterizada por representar
R_{3} CN.
22. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizada por representar
R_{4}, R_{5} y R_{6} independientemente los unos de los otros
NH_{2}, H, CN, un radical alquilo C_{1}-C_{10}
eventualmente substituido por OR_{10} o un anillo hidrocarbonado
de 5 ó 6 átomos, saturado o no.
23. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 22, caracterizada por representar
R_{6} CH_{2}CH_{2}OH o un radical fenilo.
24. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 23, caracterizada por representar
R_{4} NH_{2} o H.
25. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 24, caracterizada por representar
R_{5} CN o H.
26. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 25, que contiene un medio fisiológicamente
aceptable y una cantidad eficaz de al menos un compuesto
estirilpirazólico de fórmula (III) o de una de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{7}
representa
- a)
- un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, saturado o no, eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{1}; o
- b)
- un anillo C^{1} de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo y/o que está eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{1} y/o eventualmente unido a al menos un anillo C^{2} de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo;
R_{2}
representa
- \bullet
- OR_{7}, SR_{7}, NR_{7}R'_{7}, COOR_{7}, CONR_{7}R'_{7}, CF_{3}, CN, NR_{7}COR'_{7}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R'_{7}, NR_{7}SO_{2}R'_{7}, COR_{7}, CSR_{7}, OCOR_{7}, COSR_{7}, SCOR_{7}, CSNR_{7}R'_{7}, NR_{7}CONR'_{7}R''_{7}, NR_{7}C(=NR'_{7})NR''_{7}R'''_{7}, NR_{7}CSR'_{7}, NR_{7}CSNR'_{7}R''_{7}, un radical alquilo saturado o no C_{1}-C_{10}, o un anillo C^{3} saturado o no, separado o unido a otro anillo C^{4}, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo además los radicales alquilo y los anillos estar substituidos por al menos un substituyente A_{1} donde R_{7} y R'_{7}, idénticos o diferentes, representan:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, saturado o no;
- \bullet
- un anillo aromático C_{5} que incluye eventualmente al menos un heteroátomo, eventualmente substituido por al menos un substituyente A_{2}; y
donde los heteroátomos son
seleccionados entre N, O, S y su
asociación.
27. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 26, caracterizada por ser la sal del
compuesto de fórmula (I) o (III) una sal seleccionada entre las
sales de sodio y de potasio, las sales de zinc (Zn^{2+}), de
calcio (Ca^{2+}), de cobre (Cu^{2+}), de hierro (Fe^{2+}), de
estroncio (Sr^{2+}), de magnesio (Mg^{2+}), de amonio y de
manganeso (Mn^{2+}), las sales de trietanolamina, monoetanolamina,
dietanolamina, hexadecilamina,
N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxipropil)etilendiamina
y trishidroximetilaminometano, los hidróxidos, los carbonatos, los
sulfatos, los fosfatos, los haluros y los nitratos.
28. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 27, caracterizada por seleccionar el
compuesto de fórmula (I) entre:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3
\newpage
Compuesto
4
Compuesto
5
Compuesto
6
Compuesto
7
\newpage
Compuesto
8
Compuesto
9
Compuesto
10
Compuesto
11
29. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 28, caracterizada por utilizar el
compuesto de fórmula (I) o una mezcla de compuestos de fórmula (I)
en una concentración que va de 10^{-3} al 10%, preferiblemente de
10^{-2} al 2%, con respecto al peso total de la composición.
30. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 29, caracterizada por presentarse en
forma de crema o de loción capilar, de champú o de
post-champú o de máscara capilar o de pestañas.
31. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 30, caracterizada por presentarse en
forma de solución o de suspensión acuosa, alcohólica o
hidroalcohólica.
32. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 31, caracterizada por contener otros
ingredientes seleccionados entre los solventes, los espesantes o
gelificantes de fase acuosa o de fase oleosa, las materias
colorantes solubles en el medio de la composición, las cargas, los
pigmentos, los antioxidantes, los conservantes, los perfumes, los
electrolitos, los neutralizantes, los polímeros filmógenos, los
agentes bloqueantes de U.V., los principios activos cosméticos y
farmacéuticos y sus mezclas.
33. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 32, caracterizada por contener además
otro principio activo seleccionado entre las proteínas, los
hidrolizados de proteína, los aminoácidos, los polioles, la urea,
la alantoína, los azúcares y los derivados de azúcar, los extractos
vegetales, los hidroxiácidos, los derivados del retinol o del
tocoferol, los ácidos grasos esenciales, las ceramidas, los aceites
esenciales, el ácido salicílico y sus derivados, como el
5-n-octanoil-salicílico,
los ésteres de los hidroxiácidos y los fosfolípidos.
34. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 33, caracterizada por contener al menos
un compuesto adicional activo que favorece el rebrote y/o que
limita la caída de las fibras queratínicas.
35. Composición según una de las
reivindicaciones 19 a 34, caracterizada por contener al menos
un compuesto activo adicional que favorece el rebrote y/o que
limita la caída de las fibras queratínicas seleccionado entre el
aminexil, la
6-O-[(9Z,12Z)octadeca-9,12-dienoil]hexopiranosa,
los inhibidores de la lipoxigenasa, los inhibidores de la
bradikinina, las prostaglandinas y sus derivados, los agonistas o
antagonistas de los receptores de prostaglandinas, los análogos no
prostanoicos de prostaglandinas, los vasodilatadores, los
antiandrógenos, las ciclosporinas y sus análogos, los
antimicrobianos, los antiinflamatorios, los retinoides, el cloruro
de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el fenol, el estradiol,
el maleato de clorfeniramina, los derivados de clorofilina, el
colesterol, la cisteína, la metionina, el mentol, el aceite de menta
picante, el pantotenato de calcio, el pantenol, el resorcinol, los
activadores de la proteína kinasa C, los inhibidores de la
glicosidasa, los inhibidores de la glicosaminoglicanasa, los
ésteres de ácido piroglutámico, los ácidos hexosacarídicos o
acilhexosacarídicos, los etilenos aril-substituidos,
los aminoácidos N-acilados, los flavonoides, los
derivados y análogos de ascomicina, los antagonistas de histamina,
las saponinas, los inhibidores de la proteoglicanasa, los agonistas
y antagonistas de estrógenos, las pseudoterinas, las citokinas y los
promotores de factores de crecimiento, los inhibidores de
IL-1 o de IL-6, los promotores de
IL-10, los inhibidores del TNF, las benzofenonas,
la hidantoína, el octopirox, el ácido retinoico, los agentes
antipruriginosos, los antiparasitarios, los antifúngicos, los
ésteres del ácido nicotínico, los agentes antagonistas del calcio,
las hormonas, los triterpenos, los agentes antiandrogénicos, los
inhibidores esteroideos o no esteroideos de las
5-\alpha-reductasas, los agonistas
de los canales de potasio, los agonistas del receptor FP y sus
mezclas.
36. Composición según la reivindicación 35,
caracterizada por seleccionar el compuesto adicional entre el
aminexil, los agonistas del receptor FP y los vasodilatadores.
37. Composición según una de las
reivindicaciones 34 a 36, caracterizada por seleccionar el
compuesto activo adicional entre el aminexil, el minoxidil, el
latanoprost, el butaprost y el travoprost.
38. Procedimiento de tratamiento cosmético de
las fibras queratínicas y/o de la piel de la que emergen dichas
fibras, caracterizado por consistir en aplicar sobre las
fibras y/o la piel una composición cosmética tal como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 37, en dejar
ésta en contacto con las fibras y/o la piel y eventualmente en
aclarar.
39. Procedimiento de cuidado cosmético y/o de
maquillaje de las pestañas humanas con vistas a mejorar su estado
y/o su aspecto, caracterizado por consistir en aplicar sobre
las pestañas y/o los párpados una composición tal como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 37 en forma
de máscara y en dejar ésta en contacto con las pestañas y/o los
párpados.
40. Procedimiento de cuidado cosmético del
cabello y/o del cuero cabelludo humanos con vistas a mejorar su
estado y/o su aspecto, caracterizado por consistir en aplicar
sobre el cabello y/o el cuerpo cabelludo una composición cosmética
tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 19
a 37, en dejar ésta en contacto con el cabello y/o el cuero
cabelludo y eventualmente en aclarar.
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