PT1558203E - Composição capilar contendo um composto estiril-pirazolo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO CAPILAR CONTENDO UM COMPOSTO ESTIRIL-PIRAZOLO Âmbito da invenção A invenção tem como objecto uma composição de cuidado capilar contendo uma quantidade eficaz de um composto pirazólico e mais especialmente de um estiril-pirazolo, destinado a induzir e/ou estimular o crescimento das fibras queratinicas especialmente humanas e/ou travar a sua queda. Refere-se, por outro lado, a um processo para o tratamento cosmético assim que a novos compostos estiril-pirazolo, destinados a estimular o crescimento das fibras queratinicas e/ou a travar a sua queda.

As fibras queratinicas humanas às quais se aplica a invenção são especialmente os cabelos, as sobrancelhas, as pestanas, os pêlos da barba, do bigode e os pêlos púbicos. Mais especialmente, a invenção aplica-se aos cabelos e às pestanas humanas.

Em particular, a invenção refere-se a uma composição de cuidado ou de maquilhagem dos cabelos ou das pestanas, contendo uma quantidade eficaz de um composto estiril-pirazolo, destinado a aumentar a sua densidade e/ou melhorar o seu aspecto.

Antecedentes da invenção 0 crescimento dos cabelos e a sua renovação são principalmente determinados pela actividade dos foliculos pilosos e pelo seu ambiente matricial. A sua actividade é 1 cíclica e comporta essencialmente três fases, a saber a fase anagénica, a fase catagénica e a fase telogénica. À fase anagénica (fase activa ou de crescimento), que dura vários anos e durante a qual os cabelos se alongam, sucede-se uma fase catagénica muito curta e transitória que dura algumas semanas. Durante esta fase, o cabelo sofre uma evolução, o folículo atrofia e a sua implantação dérmica aparece cada vez mais alta. A fase terminal ou fase telogénica, que dura alguns meses, corresponde a uma fase de repouso do folículo e o cabelo acaba por cair. No final deste período de repouso, é regenerado um novo folículo, no local, e recomeça um outro ciclo. A cabeleira renova-se então em permanência e nos cerca de 150000 cabelos que comporta uma cabeleira, cerca de 10% estão em repouso e serão substituídos ao fim de alguns meses. A queda ou perda natural dos cabelos pode ser estimada, em média, a algumas centenas de cabelos por dia para um estado fisiológico normal. Este processo de renovação física permanente sofre uma evolução natural ao longo do envelhecimento, tornando-se os cabelos mais finos e os seus ciclos mais curtos.

Por outro lado, diversas causas podem conduzir a uma perda importante, temporária ou definitiva dos cabelos. Pode tratar-se de uma queda e alteração dos cabelos no decurso de uma gravidez (post partum), durante estados de desnutrição ou de desequilíbrios alimentares ou ainda durante estados de astenia ou de disfunção hormonal como 2 pode ser o caso durante ou no decurso da menopausa. Pode igualmente tratar-se de uma queda ou de alterações dos cabelos em relação com fenómenos sazonais.

Pode tratar-se igualmente de uma alopécia, que é essencialmente devida a uma perturbação da renovação capilar envolvendo numa primeira fase a aceleração da frequência dos ciclos em detrimento da qualidade dos cabelos e depois da sua quantidade. Os ciclos de crescimento sucessivos resultam em cabelos cada vez mais finos e cada vez mais curtos, transformando-se aos poucos numa penugem não pigmentada, resultando assim num empobrecimento progressivo da cabeleira. Existem zonas que são preferencialmente atingidas, especialmente as zonas temporais ou frontais no homem, e nas mulheres, constata-se uma alopécia difusa do vértice. 0 termo alopécia refere-se também a toda uma família de fenómenos que atingem o folículo piloso tendo por consequência final a perda definitiva, parcial ou geral dos cabelos. Trata-se mais particularmente da alopécia androgénica. Num número importante de casos, a queda precoce dos cabelos surge em indivíduos geneticamente predispostos, trata-se então de alopécia andro-crono-genética; esta forma de alopécia refere-se especialmente aos homens.

Sabe-se, por outro lado, que certos factores tais como um desequilíbrio hormonal, um stress fisiológico, a nutrição deficiente, podem acentuar o fenómeno.

Certas dermatoses do couro cabeludo com características inflamatórias, tais como por exemplo a psoríase ou as dermatites seborreicas, a queda dos cabelos pode ser 3 fortemente acentuada ou envolver ciclos de folículos fortemente perturbados. Há já vários anos procuram-se, na indústria cosmética ou farmacêutica, composições que permitam suprimir ou reduzir a alopécia, e especialmente induzir ou estimular o crescimento dos cabelos ou diminuir a sua queda.

Nesta óptica, já foi proposto um grande número de composições compreendendo princípios activos muito diversos, como por exemplo o 2,4-diamino 6-piperidinopirimidina 3-óxido ou "minoxidil" descrito nas patentes US 4 139 619 e US 4 596 812 ou ainda os seus vários derivados como aqueles descritos por exemplo nos documentos EP 0353123, EP 0356271, EP 0408442, EP 0522964, EP 0420707, EP 0459890, EP 0519819.

Estudos clínicos mostraram que análogos de PGF2-a tinham a propriedade de provocar o crescimento de pelos e de pestanas no homem e em animais (Murray A. E Johnstone M.D., 1997. Am. J. Opht., 124(4), 544-547). No homem, ensaios realizados no couro cabeludo mostraram que um análogo da prostaglandina E2 (o viprostol) tinha a propriedade de aumentar a densidade capilar (Roenigk HH., 1988. Clinic Dermatol., 6(4), 119-121).

Por outro lado, o documento WO 98/33497 descreve composições farmacêuticas contendo prostaglandinas ou derivados de prostaglandinas, destinadas a lutar contra a queda dos cabelos no homem. São mencionadas como preferidas as prostaglandinas do tipo A2, F2a e E2.

No entanto, as prostaglandinas são moléculas com um tempo de meia-vida biológica muito curta e actuam de modo 4 autócrino ou parácrino, traduzindo o carácter local e lábil do metabolismo das prostaglandinas (Narumiya S. et al., 1999, Physiol. Ver., 79(4), 1193-1226).

Resulta então importante, para manter e/ou aumentar a densidade capilar no homem preservar as reservas endógenas de PGF2-a como de PGE2 dos diferentes compartimentos do foliculo piloso e do seu ambiente cutâneo próximo.

Uma solução com bons resultados é a utilização de compostos inibidores de lipoxigenase e/ou indutores da ciclo-oxigenase com vista ao favorecimento do crescimento dos cabelos; uma hipótese é que a utilização de tais compostos orienta o metabolismo dos ácidos gordos na direcção da síntese endógena de prostaglandinas de preferência em relação a outras vias.

No entanto, para melhorar ainda os resultados, seria desejável poder prolongar a actividade das prostaglandinas implicadas no crescimento e a manutenção do cabelo em vida.

Por outro lado sabe-se que os programas de diferenciação dos queratinócitos da epiderme e do foliculo piloso são claramente diferentes. Assim, sabe-se que as queratinas da haste capilar representam uma família (Langbein et al., 2001, J. Biol. Chem. 276: 35123-35132) distinta daquela expressa na epiderme, que os marcadores de diferenciação tais como as queratinas Ki e Kio não são expressos no foliculo piloso e em particular no invólucro externo (Lenoir et al., 1988, Dev. Biol. 130: 610-620), que a trico-hialina (0'Guin et al., 1992, J. Invest. Dermatol. 98: 24-32) e a queratina K6irs (Porter et al., 2001, Br. J. Dermatol. 145: 558-568) são expressos no foliculo piloso em particular no invólucro interno mas não na epiderme, e que 5 a ciclo-oxigenase do tipo 1, se é expressa na epiderme, não o é nos queratinócitos do foliculo piloso mas na papila dérmica (Michelet et al., 1997, J. Invest. Dermatol. 108: 205-209) . O requerente evidenciou agora que um enzima especificamente implicado na degradação destas prostaglandinas está presente na papila dérmica do cabelo, que é um compartimento determinante para a vida do cabelo. Com efeito, o requerente provou agora a presença de 15-hidroxi prostaglandina desidrogenase (15-PGDH em abreviatura) a este nivel. Mostrou por outro lado que a inibição da 15-PGDH tem um efeito benéfico no crescimento piloso. É por isso que a presente invenção se refere a uma composição de cuidado ou de tratamento das fibras queratinicas humanas e especialmente capilares contendo pelo menos um inibidor particular da 15-hidroxi prostaglandina desidrogenase e um meio fisiologicamente aceitável. A 15-PGDH é uma enxima chave na desactivação das prostaglandinas, em particular a PGF2-a, e a PGE2, que são mediadores importantes do crescimento e da sobrevivência do cabelo. Responde à classificação EC 1.1.1.141 e é NAD+ dependente. Foi isolada do rim de porco; observou-se especialmente a sua inibição através de uma hormona tiróide, a tri-iodo tironina, em doses muito superiores às fisiológicas.

No entanto, nunca tinha sido proposto utilizar um inibidor de 15-PGDH para manter e/ou aumentar a densidade das fibras queratinicas humanas e especialmente a densidade capilar e/ou para reduzir a heterogeneidade dos diâmetros das 6 fibras queratínicas e especialmente dos cabelos no homem. Para aumentar a densidade das fibras queratíncias, e especialmente a densidade capilar, entende-se aumentar o número das fibras queratínicas, e especialmente dos cabelos por cm2 de pele ou de couro cabeludo.

EXPOSIÇÃO DA INVENÇÃO 0 requerente descobriu que certos compostos pirazólicos e especialmente certos estiril-pirazolos salifiados ou não, são de modo surpreendente dotados de uma actividade favorável à melhoria da densidade das fibras queratínicas humanas especialmente a densidade capilar. Descobriu por outro lado que estes compostos são inibidores da 15-hidroxi prostaglandina desidrogenase. A presente invenção tem então como objecto a utilização especialmente cosmética de pelo menos um composto pirazólico de fórmula (I) ou de um dos seus sais: E6

na qual: 7 - Ri, R2, R4 e R5 idênticos ou diferentes são escolhidos entre o hidrogénio, um halogéneo, os grupos OR7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, CF3, CN, NR7COR'7, SO2R7, S02NR7R'7, NR7S02R'7, COR7, CSR7, OCOR7, COSR7, SCOR7, CSNR7R'7, NR7CONR'7R"7, NR7C (=NR'7)NR"7R"'7, NR7CSR'7, NR7CSNR' 7R"7, os radicais alquilo, saturados ou insaturados, lineares ou ramificados, C1-C20, os ciclos de 4 a 7 átomos, saturados ou insaturados, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo estes ciclos ser separados ou acoplados, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai, com R7, R17, R"7 e R"'7, que designam independentemente o hidrogénio, um radical alquilo Ci-C2o, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A2; - R3 é escolhido entre CN, COORs, CONRsR'^ CORs, S02R8, S02NR8R'8, com R8 e R's designando independentemente o hidrogénio, um radical alquilo C1-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, isolado ou acoplado a um outro ciclo e contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A3; - Re é escolhido entre o hidrogénio, os grupos COORg, CORg, CSR9, CSORg, CONR9R'9, S02Rg, S02NR9R'9, os radicais alquilo C1-C20, lineares ou ramificados, saturados ou não e os ciclos de 4 a 7 átomos, saturados ou insaturados, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo estes ciclos ser separados ou acoplados, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte A4, com R9 e R'9 idênticos ou 8 diferentes designando o hidrogénio, um radical alquilo Ci-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, o radical alquilo ou os referidos ciclos sendo saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A5; - sendo Ai, A2, A3, A4 e A5 independentemente escolhidos entre os halogéneos, os grupos OR10, SR10, NRi0R'uu COOR10, CH2COOR10, CONR10R' 10, CF3, CN, NR10COR'i0, S02Rio, S02NR10R'io, NRioS02R'iOf COR10, CSR10, OCOR10, COSR10, SCOR10, CSNRioR'io, NRioCONR'i0R"io, NR10C (=NR' 10) NR"i0R"' 10, NR10CSNR' i0R"io, NRi0CSR'io, com Ri0, R'io, R"io e R"'i0 idênticos ou diferentes designando o hidrogénio, um radical alquilo C1-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não.

Como agente para induzir e/ou estimular o crescimento das fibras queratinicas especialmente humanas como as pestanas e os cabelos de seres humanos e/ou travar a queda e/ou aumentar a sua densidade. A invenção refere-se ainda a uma composição de cuidado e/ou de maquilhagem das fibras queratinicas especialmente humanas, e mais especialmente uma composição de cuidado capilar ou de máscara de aplicação tópica contendo num meio fisiologicamente aceitável uma quantidade eficaz de um composto estiril-pirazolo de fórmula (I) ou de um dos seus sais, caracterizado pelo facto de Ri e R2 estarem situados no ciclo fenilico em posição orto da ramificação da porção pirazolo. 9 A invenção refere-se ainda igualmente a uma composição de cuidado e/ou de maquilhagem das fibras queratinicas especialmente humanas, e mais especialmente uma composição de cuidado capilar ou de máscara de aplicação tópica contendo num meio fisiologicamente aceitável uma quantidade eficaz de um composto estiril-pirazolo de fórmula (III) ou de um dos seus sais que se definirá adiante com detalhe. A invenção aplica-se também às fibras queratinicas dos mamíferos da espécie animal (cão, cavalo ou gato, por exemplo). A invenção refere-se ainda à utilização cosmética de pelo menos um composto pirazólico de fórmula (I) ou de um dos seus sais numa composição cosmética de cuidado e/ou de maquilhagem das fibras queratinicas humanas para induzir e/ou estimular o seu crescimento, travar a sua queda e/ou aumentar a sua densidade e/ou tratar a alopécia androgénica assim como para a utilização de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais para a preparação de uma composição de cuidado ou de tratamento das fibras queratinicas humanas, destinada a induzir e/ou estimular o crescimento das fibras e/ou travar a sua queda e/ou aumentar a sua densidade e/ou tratar a alopécia androgénica.

As fibras queratinicas humanas às quais se aplica a invenção são especialmente os cabelos, as sobrancelhas, as pestanas, os pelos da barba, do bigode e os pelos púbicos. Mais especialmente, a invenção aplica-se aos cabelos e/ou às pestanas humanas. A invenção refere-se ainda à utilização cosmética de pelo menos um composto pirazólico de fórmula (I) ou de um dos 10 seus sais numa composição cosmética de cuidado capilar para um ser humano para reduzir a queda dos cabelos e/ou aumentar a sua densidade. Tem ainda como objecto a utilização de pelo menos um composto pirazólico de fórmula (I) ou de um dos seus sais para a preparação de uma composição capilar para seres humanos, destinada a induzir e/ou estimular o crescimento dos cabelos e/ou travar a sua queda e/ou aumentar a sua densidade.

Em particular, a invenção refere-se à utilização cosmética de pelo menos um composto pirazólico de fórmula (I) ou de um dos seus sais numa composição cosmética de cuidado capilar para seres humanos ou para a preparação de uma composição capilar para seres humanos para tratar ou destinada a tratar a alopécia de origem natural e em particular androgénica ou andro-crono-genética. Assim, esta composição permite manter em bom estado a cabeleira e/ou lutar contra a queda natural dos cabelos e mais especialmente aquelas dos homens. A invenção tem ainda como objecto a utilização cosmética de pelo menos um composto pirazólico de fórmula (I) ou de um dos seus sais, numa composição cosmética de cuidado e/ou de maquilhagem das pestanas de seres humanos, para induzir e/ou estimular o crescimento das pestanas e/ou aumentar a sua densidade assim que a utilização de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais, para a preparação de uma composição de cuidado e/ou de tratamento das pestanas de seres humanos, destinada a induzir e/ou estimular o crescimento das pestanas e/ou aumentar a sua densidade. Esta composição permite assim a manutenção em bom estado das pestanas e/ou melhorar o seu estado e/ou o seu aspecto. 11 A invenção tem igualmente como objecto um processo de tratamento cosmético das fibras queratínicas (especialmente cabelos ou pestanas) e/ou da pele de onde emergem as referidas fibras, incluindo do couro cabeludo e das pálpebras, em particular destinado a estimular o crescimento das fibras queratínicas de seres humanos e/ou travar a sua queda, caracterizado por consistir em aplicar nas fibras queratínicas e/ou na pele de onde emergem as referidas fibras, uma composição cosmética compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais, deixar esta composição em contacto com as fibras queratínicas e/ou a pele de onde emergem as referidas fibras, e eventualmente enxaguar as fibras e/ou a referida pele.

Este processo de tratamento apresenta as características de um processo cosmético na medida em que permite melhorar a estética das fibras queratínicas dando-lhes um maior vigor e um aspecto melhorado. Entre outros, pode ser utilizado quotidianamente durante vários meses, sem prescrição médica.

Assim, a presente invenção tem igualmente como objecto um processo de tratamento cosmético dos cabelos e/ou do couro cabeludo, destinado a estimular o crescimento dos cabelos de seres humanos e/ou travar a sua queda, caracterizada pelo facto de consistir em aplicar nos cabelos e/ou o couro cabeludo, uma composição cosmética compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais, deixar esta composição em contacto com os cabelos e/ou o couro cabeludo, e eventualmente enxaguar os cabelos e o couro cabeludo. 12

Este processo de tratamento apresenta as características de um processo cosmético na medida em que permite melhorar a estética dos cabelos dando-lhes um maior vigor e um aspecto melhorado. Entre outros, pode ser utilizado quotidianamente durante vários meses.

Mais especialmente, a presente invenção tem como objecto um processo de cuidado cosmético dos cabelos e/ou do couro cabeludo humanos, com vista a melhorar o seu estado e/ou o seu aspecto, caracterizado por consistir em aplicar nos cabelos e/ou no couro cabeludo, uma composição cosmética compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais, deixar esta composição em contacto com os cabelos e/ou o couro cabeludo, e eventualmente em enxaguar os cabelos e/ou o couro cabeludo. A invenção tem ainda como objecto um processo de cuidado cosmético e/ou de maquilhagem das pestanas humanas, com vista a melhorar o seu estado e/ou o seu aspecto, caracterizado por consistir em aplicar nas pestanas e/ou as pálpebras uma composição de máscara compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais e a deixar esta composição em contacto com pestanas e/ou as pálpebras. Esta composição de máscara pode ser aplicada isoladamente ou em sub-camada de uma máscara pigmentada clássica e ser eliminada como uma máscara pigmentada clássica. A invenção tem ainda como objecto uma composição de cuidado ou de maquilhagem das fibras queratinicas, compreendendo num meio fisiologicamente aceitável, em particular cosmético, pelo menos um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais e pelo menos um activo adicional favorecendo o 13 tornar do crescimento das fibras queratinicas humanas e/ou limitando a queda escolhido entre o aminexil, os agonistas do receptor FP e os vasodilatadores e mais especialmente escolhido entre o aminexil, o minoxidil, o latanoprost, o butaprost e o travoprost. A invenção tem ainda como objecto a utilização cosmética de pelo menos um composto estiril-pirazolo de fórmula (I) ou um dos seus sais numa composição cosmética como agente para preservar a quantidade e/ou a actividade das prostaglandinas ao nivel do foliculo piloso. A invenção tem ainda como objecto a utilização de pelo menos um composto estiril-pirazolo de fórmula (I) ou um dos seus sais para o fabrico de uma composição destinada a preservar a quantidade e/ou a actividade das prostaglandinas ao nivel do foliculo piloso. A invenção tem ainda como objecto a utilização cosmética de pelo menos um composto estiril-pirazolo de fórmula (I) ou um dos seus sais como inibidor da 15-hidroxi prostaglandina desidrogenase da pele humana. Tem ainda como objecto a utilização de pelo menos um composto pirazólico de fórmula (I) ou de um dos seus sais para o fabrico de uma composição destinada a tratar os distúrbios ligados à 15-hidroxi prostaglandina desidrogenase em particular no ser humano.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Por inibidor da 15-hidroxi prostaglandina desidrogenase, entende-se um composto de fórmula (I) que seja capaz de inibir ou de diminuir a actividade do enzima 15-PGDH especialmente do homem, e/ou capaz de inibir, diminuir ou travar a reacção catalizada por esta enzima. 14

Segundo um modo de realização vantajoso da invenção, o composto de fórmula (I) é um inibidor específico da 15-PGDH; por inibidor específico entende-se um composto de fórmula (I) que seja pouco ou nada inibidor da síntese das prostaglandinas, em particular pela síntese de PGF2-a ou de PGE2. Segundo um modo de realização particular da invenção, o inibidor da 15-PGDH é pouco ou nada inibidor da síntese das prostaglandinas, em particular da síntese de PGF2-a ou de PGE2. Segundo um modo particular de realização da invenção, o inibidor da 15-PGDH não é pouco ou de todo inibidora da prostaglandina sintetase (PGF sintetase).

Com efeito, o requerente descobriu agora que a PGF sintetase é igualmente expressa na papila dérmica. A manutenção de uma quantidade eficaz de prostaglandinas no local da acção resulta então num equilíbrio biológico complexo entre a síntese e a degradação destas moléculas. O fornecimento exógeno de compostos que inibem o catabolismo será então menos eficaz se esta actividade for combinada com uma inibição da síntese.

No seguimento do texto, e salvo referência expressa, o emprego do termo composto de fórmula (I) deve ser entendido como significando tanto o composto de fórmula (I) sob forma não iónica como na sua forma de sal.

Com vantagem, os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade inibidora da 15-PGDH que é superior à actividade de inibição da PGF sintetase. Em particular, a razão entre as actividades inibidoras respectivamente da PGF sintetase e da 15-PGDH para uma dada concentração, determinadas especialmente por concentrações inibidoras de 50% da actividade da PGF sintetase IC5ofS e da 15-PGDH, ICsodh, 15 respectivamente, é pelo menos superior a 1, e especialmente de pelo menos 3:1, com vantagem superior ou igual 5:1. Os compostos preferidos da invenção apresentam uma razão ICsofs/ICsodh superior ou igual a 10:1, e em particular superior ou igual 15. "Pelo menos um" segundo a invenção significa um ou vários (2, 3 ou mais). Em particular, a composição pode conter um ou vários compostos de fórmula (I). Este ou estes compostos podem ser isómeros cis ou trans ou Z ou E ou uma mistura de isómeros cis/trans ou Z/E. Em particular, o ciclo aromático pode estar em posição cis ou trans ou Z ou E e melhor ainda em posição Z em relação ao ciclo pirazolo. Este ou estes compostos podem também ser estar em forma tautomérica. Podem ser igualmente enantiómeros e/ou diaestereoisómeros ou uma mistura destes isómeros, em particular uma mistura racémica.

Segundo a invenção, os ciclos empregues para Ri a Rio, R'7, R"7, R'"7, R'8, R'g, R'10, R"io e R"'io comportando de 4 a 7 átomos e melhor ainda de 5 a 6 átomos. Podem ser saturados ou insaturados e comportar eventualmente um ou vários heteroátomos tais como S, N, O ou suas associações. Podem ser isolados ou acoplados a um outro ciclo que pode ser idêntico ou diferente. Como ciclos carbonados saturados utilizáveis pode-se citar o radical ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Como heterociclo, pode-se sitar os ciclos piridina, piperidina, morfolino, pirrolo, furano, tiazolo. Como ciclos carbonados insaturados, pode-se citar o radical fenilo, naftilo. Entre outros, estes ciclos podem ser substituídos por um substituinte com a definição indicada acima para Ai. Com vantagem, quando R6 compreende um ou vários heteroátomos, a ligação com o azoto do ciclo pirazólico realiza-se sob forma de uma ligação N-C. 16

Segundo um modo de realização da invenção, o ou os substituintes suportados pelos radicais alquilo ou arilo, a saber Ai a A5 são os átomos de halogéneo e especialmente os átomos de cloro, bromo, iodo ou flúor, de preferência os átomos de cloro ou os radicais alquilo C1-C20, lineares ou ramificados ou ainda os radicais alquilo perfluorados. Como exemplo de radicais alquilo perfluorados utilizáveis, pode-se citar CF3.

Por "radical alquilo" entende-se no sentido da invenção um radical hidrocarbonado que pode ser linear ou ramificado e saturado ou insaturado. De preferência, o radical alquilo contêm de 1 a 10 átomos de carbono.

Como exemplo de radical alquilo utilizável segundo a invenção, pdoe-se citar metilo, etilo, iso-propilo, n-butilo, n-hexilo, etil-2-hexilo, etileno, propileno.

Segundo a invenção, os compostos de fórmula (I) (ou o(s) seu(s) sal(sais)) estão sob forma isolada, ou seja não polimérica. Entre outros, Ri e R2 podem estar situados em qualquer posição do ciclo fenilico e em particular em posição orto da ramificação da parte pirazólica.

De preferência, pelo menos um dos Ri e R2 representam um a'tomo de hidrogénio, OR7CF3, um átomo de halogéneo e especialmente um átomo de cloro, representando R7 um radical alquilo C1-C10 e por exemplo metilo. Em particular, Ri e/ou R2 representam um átomo de halogéneo e especialmente de cloro.

Com vantagem, R3 representa CN, COOR8, CONR8R'8, COR8 e por exemplo CN. 17

Segundo um modo de realização da invenção, R4, R5, R6 representam independentemente um do outro um radical alquilo C1-C10 eventualmente substituído por ORio como CH2CH2OR10, NH2, H, CN, ou um ciclo hidrocarbonado, saturado ou não, como um ciclo fenilo, representando Rio por exemplo H. Com vantagem, R5 representa CH2CH2ORio e em particular CH2CH2OH ou o radical fenilo. De preferência, R4 representa NH2 ou H. Segundo um modo vantajoso, R5 representa CN ou H.

Por sais do composto de fórmula (I) entende-se segundo a invenção, sais orgânicos ou inorgânicos de um composto de fórmula (I) .

Como sais orgânicos utilizáveis segundo a invenção, pode-se citar todos os sais de sódio ou de potássio assim como os sais de zinco (Zn2+) , de cálcio (Ca2+), de cobre (Cu2+), de ferro (Fe2+) , de estrôncio (Sr2+) , de magnésio (Mg2+), de amónio e de manganês (Mn2+); os hidróxidos, os carbonatos, os halogenetos (cloretos), os sulfatos, os nitratos, os fosfatos.

Os sais orgânicos utilizáveis segundo a invenção são por exemplo sais de trietanolamina, mono-etanolamina, di-etanolamina, hexadecilamina, Ν,Ν, Ν', N'-tetrquis-(hidroxi-propil-2) etileno diamina, tris-hidroximetil aminometano.

Segundo um modo particular de realização da invenção, os compostos pirazólicos aos quais se aplica a invenção apresentam a fórmula (II) ou um dos sais: 18

R4 na qual: - Ri, R2, R4 e R5 representam independentemente H, um halogéneo, 0R7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, CF3, CN, um radical alquilo saturado ou não, C1-C10, um ciclo saturado ou não, separado ou acoplado a outro ciclo, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai, em que R7, R'7 denotam independentemente H, um radical alquilo C1-C10 ou um ciclo isolado ou acoplado a um outro ciclo; - R3 representa CN, COOR8, CONR8R'8, COR8, em que R8 e R'8 designam independentemente H, um radical alquilo C1-C10 ou um ciclo isolado ou acoplado a um outro ciclo e contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, sendo os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A7; - R6 representa o hidrogénio, COOR9, COR9, um radical alquilo C1-C10 saturado ou não ou um ciclo saturado ou não, separado ou acoplado a um outro ciclo, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai, em que Rg e 19 R'g designam independentemente H, um radical alquilo C1-C20 ou um ciclo isolado ou acoplado a um outro ciclo; - os ciclos têm de 5 a 6 átomos; - sendo os heteroátomos 0, N, S ou a sua associação.

Com vantagem, o composto de fórmula (I) ou (II) está sob a forma Z.

Segundo um outro modo de realização da invenção, os compostos pirazólicos apresentam a fórmula (III) seguinte ou um dos seus sais:

H R7 representa a) um radical alquilo Ci-Cio, linear ou ramificado, saturado ou não, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai; ou b) um ciclo C1 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo e/ou sendo eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai e/ou eventualmente acoplado a pelo menos um ciclo C2 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo; 20 R2 representa - or7, sr7, nr7r'7, coor7, conr7r'7, cf3, cn, nr7cor'7, so2r7, so2nr7r'7, nr7so2r'7, cor7, csr7, ocor7, cosr7, scor7, CSNR7R'7, NR7CONR'7R"7, NR7C(=NR'7)NR"7R'"7, nr7csr'7, NR7CSNR'7R"7, um radical alquilo saturado ou não, C1-C10, um ciclo C3 saturado ou não, separado ou acoplado a outro ciclo C4, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os referidos radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte A7 ou R7 e R'7 idênticos ou diferentes designando: - o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C10, linear ou ramificado, saturado ou não, - um ciclo aromático C5 incluindo eventualmente pelo menos um heteroátomo, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte A2; e onde os heteroátomos são escolhidos entre N, 0, S e a sua associação.

H R7 representa a) um radical alquilo C1-C10, linear ou ramificado, saturado ou não, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai; ou 21 b) um ciclo C1 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo e/ou sendo eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai e/ou eventualmente acoplado a pelo menos um ciclo C2 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo; R2 representa - or7, sr7, nr7r'7, coor7, CONR7R'7, cf3, cn, nr7cor'7, so2r7, so2nr7r'7, nr7so2r'7, cor7, csr7, ocor7, cosr7, scor7, CSNR7R'7, NR7CONR'7R"7, NR7C(=NR'7)NR"7R"'7, nr7csr'7, NR7CSNR'7R"7, um radical alquilo saturado ou não, Ci-Cio, um ciclo C3 saturado ou não, separado ou acoplado a outro ciclo C4, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os referidos radicais alquilo, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai ou R7 e R'7 idênticos ou diferentes designando: - o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo Ci-Cio, linear ou ramificado, saturado ou não, - um ciclo aromático C5 incluindo eventualmente pelo menos um heteroátomo, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte A2; e onde os heteroátomos são escolhidos entre N, 0, S e a sua associação. R7 representa a) um radical alquilo C1-C10, linear ou ramificado, saturado ou não, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai; ou b) um ciclo C1 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo e/ou sendo eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai e/ou eventualmente acoplado a pelo menos um ciclo C2 de 4 a 22 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo; A composição da invenção pode ter uma utilização cosmética ou farmacêutica. Preferencialmente, a composição da invenção tem utilização cosmética. Igualmente, a composição deve conter um meio fisiologicamente aceitável não tóxico e susceptivel de ser aplicada na pele incluindo o couro cabeludo e as pálpebras e em fibras queratinicas de seres humanos. Por "cosmético", entende-se no sentido da invenção uma composição de aspecto, de odor e de toque agradáveis. 0 composto de fórmula (I) ou um dos seus sais pode ser utilizado numa composição que deve ser ingerida, injectada ou aplicada sobre a pele ou sobre as fibras queratinicas (sobre qualquer zona cutânea ou das fibras a tratar).

Segundo a invenção, o composto de fórmula (I) ou um dos seus sais pode ser utilizado por via oral numa quantidade de 0,1 a 300 mg por dia, por exemplo de 5 a 10 mg/dia.

Uma composição preferida da invenção é uma composição de utilização cosmética e em particular de aplicação tópica sobre a pele e as fibras queratinicas, e mais especialmente sobre o couro cabeludo, os cabelos, as pestanas.

Esta composição pode se apresentar sob todas as formas galénicas conhecidas adaptadas ao modo de utilização.

Para uma aplicação tópica sobre a pele, a composição pode ter a forma de uma solução ou suspensão aquosa, alcoólica ou hidro-alcoólica ou de uma suspensão oleosa, de uma emulsão de consistência mais ou menos fluida e especialmente liquida ou semi-liquida, obtida por dispersão 23 de uma fase gorda numa fase aquosa (H/E) ou inversamente (E/H) , de uma emulsão sólida (H/E) ou (E/H), de um gel aquoso, hidro-alcoólico ou oleoso mais ou menos fluido ou sólido, de um pó livre ou compactado a utilizar tal qual ou a incorporar num meio fisiologicamente aceitável ou ainda de microcápsulas ou micropartículas, de dispersões vesiculares do tipo iónico e/ou não iónico. Ela pode assim se apresentar sob a forma de uma loção, soro, leite, creme H/E ou E/H, de unguento, pomada, bálsamo, emplastro, tampão embebido.

Pode-se igualmente considerar uma composição sob a forma de espuma ou ainda sob a forma de spray ou de um aerossol compreendendo então um agente propulsor sob pressão.

Em particular a composição de aplicação sobre o corpo cabeludo ou os cabelos pode apresentar-se sob a forma de uma loção capilar, por exemplo de aplicação diária ou bi-semanal, de um champô ou de um após-champô capilar, em particular de aplicação bi-semanal ou semanal, de um sabão liquido ou sólido de limpeza do couro cabeludo de aplicação diária, de um produto para dar forma ao penteado (laca, produto para permanente, gel de penteio), de uma máscara de tratamento, de um creme ou de um gel espumante de limpeza dos cabelos. Pode ainda se apresentar sob a forma de tintura ou de máscara capilar para aplicação com pincel ou pente.

Por outro lado, para uma aplicação tópica sobre as pestanas e os pelos, a composição à qual se aplica a invenção pode se apresentar sob a forma de uma máscara, pigmentada ou não, a aplicar com uma escova sobre as pestanas ou ainda sobre os pelos da barba ou do bigode. 24

Para uma composição de utilização por injecção, a composição pode se apresentar sob a forma de loção aquosa ou de suspensão oleosa. Para uma utilização por via oral, a composição pode se apresentar sob forma de cápsulas, de granulados, de xaropes bebíveis ou de comprimidos.

Segundo um modo de realização particular, a composição segundo a invenção apresenta-se sob a forma de creme ou loção capilar, de champô ou de após-champô capilar ou para pestanas.

As quantidades dos diferentes constituintes da composição segundo a invenção são aquelas geralmente utilizadas nos domínios considerados. Entre outros, estas composições são preparadas segundo os métodos usuais.

Quando a composição é uma emulsão, a proporção da fase gorda pode ir de 2 % a 80 % em peso, e de preferência de 5 % a 50 % em peso em relação ao peso total da composição. A fase aquosa é ajustada em função do teor em fase gorda e em compsoto(s) (I) assim que aquelas dos eventuais ingredientes adicionais, para obter 200% em peso. Na prática, a fase aquosa representa de 5 a 99,9 % do peso do peso total da composição. A fase gorda pode conter compostos gordos ou oleosos, líquidos à temperatura ambiente (25°C) e pressão atmosférica (760 de mmHg), geralmente denominados óleos. Estes óleos podem ser compatíveis ou não entre si e formar uma fase gorda líquida macroscopicamente homogénea ou um sistema bi- ou trifásico. 25 A fase gorda pode, para além dos óleos, conter ceras, gomas, polímeros lipofílicos, produtos "pastosos" ou viscosos contendo partes sólidas e partes líquidas. A fase aquosa contém água e eventualmente um ingrediente miscível em qualquer proporção com água como os álcoois inferiores Ci a Cs tais como o etanol, o isopropanol os polióis como o propilenoglicol, o glicerol, o sorbitol ou ainda a acetona ou o éter.

Os emulsionantes e co-emulsionantes utilizados para a obtenção de uma composição sob a forma de emulsão são aqueles geralmente utilizados nos domínios cosmético e farmacêutico. A sua natureza é, entre outros, função do sentido da emulsão. Na prática, o emulsionante e eventualmente o co-emulsionante estão presentes, na composição, numa proporção que vai de 0,1 % a 30 % em peso, de preferência de 0,5 a 20% em peso e melhor de 1 a 8 %. A emulsão pode, entre outros, conter vesículas lipídicas e especialmente lipossomas.

Quando a composição está sob a forma de uma solução ou de um gel oleoso, a fase gorda pode representar mais de 90 % do peso total da composição.

Com vantagem para uma aplicação capilar, a composição é uma solução ou suspensão aquosa, alcoólica ou hidro-alcoólica e melhor uma solução ou suspensão água/etanol. A fracção alcoólica pode representar de 5 a 99,9 % e especialmente de 8 a 80 %.

Para uma aplicação máscara, a composição é uma dispersão de cera-em-água ou de cera-em-óleo, um óleo gelificado, um gel aquoso, pigmentado ou não. 26 A composição da invenção pode compreender, entre outros, outros ingredientes usualmente utilizados nos domínios referidos, escolhidos entre solventes, os espessantes ou gelificantes de fase aquosa ou de fase oleosa, as matérias corantes solúveis no meio da composição, as partículas sólidas do tipo cargas ou pigmentos, os antioxidantes, os conservantes, os perfumes, os electrólitos, os neutralizantes, os polímeros formadores de filme, os agentes bloqueadores de U.V. como os filtros solares, os activos cosméticos e farmacêuticos com acção benéfica para a pele ou as fibras queratínicas, diferentes dos compostos de fórmula (I) e suas misturas. Estes aditivos podem estar presentes na composição segundo as quantidades geralmente utilizadas no domínio cosmético e dermatológico e especialmente à taxa de 0,01 a 50% do peso total da composição e melhor ainda de 0,1 a 20% e por exemplo de 0,1 a 10%.

Naturalmente o perito na técnica escolherá os eventuais aditivos complementares e/ou a sua quantidade de tal modo que as propriedades vantajosas da composição segundo a invenção, a saber inibição da 15-PGDH especialmente ou o aumento da densidade das fibras queratínicas (capilares ou pestanas), não sejam pelo menos substancialmente, alteradas pela adição considerada.

Como solventes utilizáveis na invenção, pode-se utilizar os álcoois inferiores de C2 a C8 como etanol, o isopropanol, o propileno glicol e certos óleos cosméticos leves como os alcanos Cê a Ciê.

Como óleos utilizáveis na invenção, pode-se citar os óleos de origem mineral (óleo de vaselina, isoparafina hidrogenada), os óleos de origem vegetal (fracção líquida 27 da manteiga de karité, óleo de girassol, de alperce, álcool ou ácido gordo), os óleos de origem animal (per-hidroesqualeno) , os óleos de síntese (éster de ácido gordo, octanoato de cetoestearilo), óleos siliconados (poli-dimetilsiloxano linear ou cíclico, feniltrimeticona) e os óleos fluorados (perfluoropoliéteres) . Como cercas, pode-se citar as cercas siliconadas, as ceras de arroz, de candelila, de abelha, de carnaúba ou parafina, de polietileno.

Como emulsionantes utilizáveis na invenção, pode-se citar por exemplo o estearato ou laurato de glicerol, os estearatos ou oleatos de sorbitol, os alquil dimeticonacopoliol (com alquilo h8) e suas misturas para uma emulsão E/H. Pode-se assim utilizar o monoestearato ou monolaurato de polietileno glicol, o estearato ou oleato de sorbitol polioxietilenado, os dimeticonacopolióis e suas misturas para uma emulsão H/E.

Como gelificantes hidrófilos utilizáveis na invenção, pode-se citar os polímeros carboxivinílicos (carbómero), os co-polímeros acrílicos tais como os co-polímeros de acrilatos/alquilacrilatos, as poliacrilamidas, os polissacáridos tais como a hidroxipropilcelulose, as gomas naturais e as argilas, e, como gelificantes lipofílicos, pode-se citar as argilas modificadas como as Bentonas, os sais metálicos de ácidos gordos como os estearatos de alumínio, a sílica tratada hidrofóbica, a etil celulose, suas misturas. A composição pode conter, entre outros, um activo cosmético ou farmacêutico diferente dos compostos de fórmula (I) que pode ser hidrofílico e escolhido entre as proteínas, os hidrolisados de proteína, os aminoácidos, os polióis, a 28 ureia, a alantoína, os açúcares e os derivados de açúcares, as vitaminas hidrossolúveis, os extractos vegetais (aqueles de iridáceas ou de soja) e os hidroxi-ácidos (ácidos de fruto ou ácido salicilico); o lipofilico, e escolhido entre o retinol (vitamina A) e os seus derivados especialmente éster (palmitato de retinol), o tocoferol (vitamina E) e os seus derivados (acetato de tocoferol), os ácidos gordos essenciais, as ceramidas, os óleos essenciais, os derivados do ácido salicilico como o n-octanoil-5 salicilico, os ésteres dos hidroxi-ácidos, os fosfolípidos como a lecitina, suas misturas.

Segundo um modo particular de realização da invenção, pode-se associar ao composto de fórmula (I) ou um dos seus sais, pelo menos um composto activo adicional que favorece o voltar a crescer e/ou limitando a queda das fibras queratinicas (cabelos, pestanas) . Estes compostos adicionais são especialmente escolhidos entre os inibidores de lipoxigenase tais como descritos em EP 0648488, os inibidores de bradiquinina descritos especialmente em EP 0845700, as prostaglandinas e as suas actividades especialmente aqueles descritos em WO 98/33497, WO 95/11003, JP 97-100091, JP 96-134242, os agonistas ou antagonistas dos receptores das prostaglandinas, os análogos não prostanóicos de prostaglandinas tais como descritos em EP 1175891 e EP 1175890, WO 01/74307, WO 01/74313, WO 01/74314, WO 01/74315 ou WO 01/72268, suas misturas.

Como outros compostos activos adicionais que favorecem o crescimento das fibras queratinicas (especialmente do cabelo) e/ou limitando a sua queda, podendo estar presentes na composição segundo a invenção, pode-se citar os vasodilatadores, os antiandrogénios, as ciclosporinas e 29 seus análogos, os anti-microbianos e anti-fúngicos, os anti-inflamatórios, os retinóides, suas misturas.

Os vasodilatadores utilizáveis são especialmente os agonistas dos canais de potássio incluindo o minoxidil assim como os compostos descritos nas patentes US 3 382247, 5 756092, 5 772990, 5 760043, 5 466694, 5 438058, 4 973474, a cromacalima, o nicorandil e o diaxozido, isolados ou em associação.

Os antiandrogénios utilizáveis incluem especialmente os inibidores esteróides e não esteróides de 5a-redutase, como o finasteride e os compostos descritos em US 5 516779, o acetato de ciprosterona, o ácido azeláico, seus sais e os seus derivados e os compostos descritos em US 5 480913, a flutamida, a oxendolona, a espironolactona, o dietilestilbestrol e os compostos descritos nas patentes US 5 411981, 5 565467 e 4 910226.

Os compostos anti-microbianos ou anti-fúngicos podem ser escolhidos entre os derivados do selénio, o octopirox, o cetoconazolo, o triclocarbano, o triclosano, a piritiona de zinco, o itraconazole, o ácido asático, o hinokitiol, a mipirocina, as tetraciclinas, especialmente a eritromicina e os compostos descritos em EP 0680745, o cloridrato de clinicina, o peróxido de benzoilo ou de benzilo, a minociclina e os compostos que pertencem à classe dos imidazolos tais como o econazolo, o cetoconazolo ou o miconazolo ou os seus sais, os ésteres de ácido nicotinico, dos quais especialmente o nicotinato de tocoferol, o nicotinato de benzilo e nicotinatos de alquilos Ci-C8 como os nicotinatos de metilo ou de hexilo. 30

Os anti-inflamatórios podem ser escolhidos entre os anti-inflamatórios esteróides como os glucocorticóides, os corticoesteróides (por exemplo: a hidrocortisona) e os anti-inflamatórios não esteróides como o ácido glicirretinico e o α-bisabolol, a benzidamina, o ácido salicilico e os compostos descritos em EP 0770399, WO 94/06434 e FR 2268523.

Como outros compostos activos para favorecer o crescimento e/ou limitar a queda das fibras queratinicas (especialmente cabelos) utilizáveis em associações com o composto de fórmula (I), pode-se citar aminexil, a 6-0-[ (9Z,12Z)-ocatdeca-9,12-dienoil]hexopiranose, o cloreto de benzalcónio, o cloreto de benzetónio, o fenol, o estradiol, o maleato de clorofeniramina, os derivados de clorofilina, o colesterol, a cisteina, a metionina, o mentol, o óleo de hortelã pimenta, o pantotenato de cálcio, o pantenol, o resorcinol, os activadores da proteína cinase C, os inibidores da glicosidade, os inibidores de glicosaminoglicanase, os ésteres de ácido piroglutâmico, os ácidos hexosacarídicos ou acil-hexosacarídico, os etilenos aril substituídos, os aminoácidos N-acilados, os flavonóides, os derivados e análogos de ascomicina, os antagonistas de histamina, as saponinas, os inibidores de proteoglicanase, os agonistas e antagonistas de estrogénios, as pseudoterinas, as citocinas e os promotores de factores de crescimento, os inibidores de IL-1 ou de IL-6, os promotores de IL-10, os inibidores de TNF, as benzofenonas, a hidantoína, o ácido retinóico; vitaminas tais como a vitamina D, os análogos da vitamina B12 e o pantotenol; os agentes anti-pruriginosos como a tenaldina, a trimeprazina ou a cipro-heptadina; os anti-parasitários, em particular o metronidazole, o crotamiton ou os piretrinóides; os agentes antagonistas de cálcio, como a 31 cinarizina, o diltiazem, a nimodipina, verapamil e a nifedipina; as hormonas tais como o estriol ou os seus análogos, a tiroxina e os seus sais, a progesterona; os triterpenos como o ácido ursólico e os compostos descritos em US 5529769, US 5468888, US 5631282; os agonistas do receptor FP (receptor das prostaglandinas do tipo F) tais como o latonoprost, o bimatoprost, o travoprost, a unoprostona; suas misturas.

Com vantagem, a composição segundo a invenção compreenderá pelo menos um inibidor da 15-PGDH tal como definido anteriormente e pelo menos um prostaglandina ou um derivado de prostaglandina como por exemplo as prostaglandinas da série 2 das quais especialmente PGF-α e PGE2 sob a forma salina ou de éster (exemplo os isopropil ésteres), os seus derivados como o 16,16 dimetil PGE2, o 17 fenil PGE2, o 16,16 dimetil PGF2-a, o 17 fenil PGF2-a as prostaglandinas da série 1 como a 11 desoxi prostaglandina El, a 1 desoxiprostaglandina El sob forma salina ou de éster, os seus análogos especialmente a o latanoprost, o travoprost, o bimatoprost, o fluprostenol, o cloprostenol, o viprostol, o butaprost, o misoprostol, a unoprostona, os seus sais ou os seus ésteres.

De modo preferido, a composição contém pelo menos um agonista não prostanóico dos receptores EP2 e/ou EP4 especialmente tal como descrito em EP 1175892.

Pode-se igualmente considerar que a composição compreendendo pelo menos o composto de fórmula (I) ou um dos seus sais ou seja em forma de lipossomas, tal como especialmente descrito no documento WO 94/22468. Assim, o composto encapsulado nos lipossomas pode ser administrado selectivamente ao nível do folículo piloso. 32 A composição segundo a invenção pode ser aplicada nas zonas com alopécia do couro cabeludo e dos cabelos de um indivíduo, e eventualmente deixada em contacto várias horas e eventualmente enxaguada.

Pode-se, por exemplo, aplicar a composição contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais, à noite, guardá-la em contacto toda a noite e eventualmente fazer um champô de manhã. Estas aplicações podem ser renovadas quotidianamente durante um ou vários meses dependendo dos indivíduos.

Com vantagem, no processo segundo a invenção, aplica-se nas zonas a tratar do couro cabeludo entre 5 e 500 pL de uma solução ou composição tal como definida anteriormente, compreendendo de 0,001 % a 5 % de inibidor da 15-PGDH.

EXEMPLOS

Vai agora dar-se a título de ilustração exemplos de realização da invenção que não limitarão de qualquer modo o seu alcance.

Como exemplos de compostos pirazólicos de fórmula (I) utilizáveis na invenção, pode-se citar as seguintes composições. 33

Composto 1

QH

e mais especialmente o composto la (ciclo na posição Z da ligação dupla)

Composto la

34

Composto 2

Composto 3

Composto 4

35

Composto 5

Composto 7

36

Composto 8

Composto 9

Composto 10

37

Como composto pirazólico novo de fórmula (I) e (III), pode-se citar o composto 11.

Composto 11

EXEMPLO 1: Modo operatório da síntese do 5-amino-3-[1-ciano-2-(2,6-dimatoxifenil)-vinil]-l-fenil-lH-pirazolo-4-carbonitrilo (Composto 11).

Num balão sob atmosfera de árgon acoplado a um aparelho de Dean Stark, coloca-se em suspensão 1 g (4,48 mmol) de 5-amino-4-ciano-l-fenil-3-pirazolacetonitrilo em 15 mL de tolueno. Adiciona-se à mistura 0,744 g (1 eq.) de 2,6-dimetoxibenzaldeído e 0,030 mL de piperidina. A mistura reaccional é aquecida sob refluxo durante uma noite, depois deixada a voltar até à temperatura ambiente. Forma-se um precipitado esbranquiçado que é filtrado e lavado com tolueno. O filtrado é concentrado a seco e o resíduo é

retomado em etanol sob agitação durante 15 minutos. A

suspensão é filtrada e o filtrado concentrado à secura. O resíduo é reagrupado com o precipitado obtido anteriormente, e purificado em gel de sílica (eluente: diclorometano / metanol 98 / 2) . São assim obtidos 619 mg de produto com um rendimento de 37 %. 38

Análises:

Espectrometria de Massa: (ESI +/- em CH30H/H20) : 372 (MH)+, 394 (MNa)+, 743 (2MH)+, 765 (2MNa)+, 370 (M-H)~;

Ressonância Magnética Nuclear: 1 2H (400 MHz; DMSO-dô) δ ppm: 3,85 (s, 6H, OCH3 (13) e OCH3(9)); 6,78 (d, 2H, H(10) e H (12)); 6,95 (s, 2H, NH2(3)); 7,42 a 7,57 (m, 6H, H (2') a H(6') e Η(11)); 7,86 (s, 1H, H(7))

Análise elementar:

Teoria: C 67,91%; H 4,61%; N 18,86%; O 8,62%

Análise: C 67,30%; H 4,46%; N 18,88%; O 8,96% EXEMPLO 2: Evidenciação das propriedades inibidoras 39 1 especificas da 15-PGDH dos compostos de fórmula (I). 2

o) Teste em 15-PGDH O enzima 15-PGDH é obtido como descrito no pedido FR 02/05067 registada em nome de LOréal, em suspensão num meio adaptado a uma concentração de 0,3 mg/mL e depois congelada a -80°C. Para as necessidades do teste, esta suspensão é descongelada e armazenada em gelo.

Por outro lado, preparou-se um tampão Tris 100 mM, pH = 7,4, contendo 0,1 mM de ditiotreitol (D5545, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin

Fallavier), 1,5 mM de β-NAD (N6522, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier), 50 μΜ de prostaglandina E2 (P4172, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP701, 38297, Saint Quentin Fallavier).

Na célula de um espectrofotómero (Perkin-Elmer, Lambda 2) termostatizado a 37°C, cujo comprimento de onda de medida é regulado a 340 nm, introduz-se 0,965 mL deste tampão (anteriormente levado a 37°C) . Introduz-se 0,035 mL de suspensão enzimática a 37°C na célula em simultâneo com o registo (correspondente a um aumento da densidade óptica a 340 nm). A velocidade máxima da reacção é registada.

Os valores dos ensaios (contendo os compostos (I) ) são comparados ao valor controlo (sem composto (I)); os resultados indicados representam a concentração à qual o composto (I) inibe 50 % da actividade enzimática de 15-PGDH, anotada IC50dh· 2o) Teste em PGF Sintetase A enzima PGFS é obtida como descrito no documento FR-A-02/05067, à concentração de 0,5 mg/mL, em suspensão num meio apropriado, e congelada a -80°C. Para as necessidades do teste, esta suspensão é descongelada e armazenada em gelo.

Por outro lado, prepara-se num frasco castanho (protecçâo contra a luz) um tampão Tris 100 mM , pH = 6,5 contendo 20 μΜ de 9, 10 fenantreno quinona* (P2896, Sigma-Aldrich, L'isle D' Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier) e 100 μΜ de β- NADPH (N1630, Sigma-Aldrich, L'isle D' Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin

Fallavier). * Uma solução mãe de titulo 1 mM é preparada em etanol absoluto, levada a 40°C; o frasco é colocado numa cuba de ultrassons para facilitar a dissolução do produto.

Na célula de um espectrofotómetro (Perkin-Elmer, Lambda 2) termostatizada a 37°C cujo comprimento de onda de medição é regulado a 340 nm introduz-se 0,950 mL deste tampão (previamente levado a 37°C). Introduzem-se 0,05 mL de suspensão enzimática a 37°C na célula em simultâneo com o 40 registo (correspondente a uma diminuição da densidade óptica a 340 nm). É medida a velocidade máxima da reacção.

Os valores dos ensaios (contendo 0 composto (I)) são comparados com o valor controlo (sem composto (I)); os resultados indicados representam a concentração à qual o composto (I) inibe 50% da actividade enzimática de PGFS, denotada IC5ofS·

Composto Estrutura Inibição de 15-PGDH ICsOdh pM Inibição de PGF sintetase ICsofs pM Selectividade la OH J Γ 3 > 50 > 16,6 6 >A0 0,8 > 50 > 62 7 fW h \ 3 > 50 > 16 41

Retira-se desta tabela que a razão IC5ofs/IC5odh dos compostos la, 6, 7, 8 e 9 é > 1,5. Os compostos la, 6, 7, 8 e 9 e mais especialmente la, 6, 7 e 9 têm então uma actividade inibidora selectiva em relação a 15-PGHD em relação à PGF sintetase.

As composições seguintes são obtidas por técnicas habituais correntemente utilizadas no dominio cosmético ou farmacêutico. EXEMPLO 3: Loção capilar - Composto la 0,80 g - Propileno glicol 10,00 g - Álcool isopropílico até perfazer 100,00 g 42

Aplica-se esta loção sobre o couro cabeludo, uma a duas vezes por dia, à razão de 1 mL por aplicação, massajando ligeiramente o couro cabeludo para fazer penetrar o activo. A cabeleira é de seguida seca ao ar livre. Esta loção permite diminuir a queda dos cabelos e favorecer que voltem a crescer. EXEMPLO 4: Loção capilar - Composto 2 1,00 g - Propileno glicol 30,00 g - Álcool etílico 40,00 g - Água até perfazer 100,00 g

Aplica-se esta loção sobre o couro cabeludo, uma a duas vezes por dia, à razão de 1 mL por aplicação, massajando ligeiramente o couro cabeludo para fazer penetrar o activo. A cabeleira é de seguida seca ao ar livre. EXEMPLO 5: Loção capilar - Composto la 1 g - Álcool etílico 40,00 g - HC1 quantidade suficiente (*) - Água até perfazer 100,00 g (*) quantidade suficiente para neutralizar a função amina existente sobre o núcleo pirazolo.

Aplica-se esta loção sobre o couro cabeludo, uma a duas vezes por dia, à razão de 1 mL por aplicação, massajando ligeiramente o couro cabeludo para fazer penetrar o activo. 43 EXEMPLO 6: Loção capilar - Composto la 0,10 g - Latanoprost 0,10 g - Propileno glicol 30,00 g - Álcool etílico 40,00 g - Água até perfazer 100,00 g EXEMPLO 7: Máscara cera/água - Cera de abelhas 6,00 % - Cera de parafina 13,00 % - Óleo de jojoba hidrogenado 2,00 % - Polímero formador de filme hidrossolúvel 3,00 % - Estearato de trietanolamina 8,00 % - Composto 5 1,00 % - Pigmento preto 5,00 % - Conservante qb - Água até perfazer 100,00 %

Esta máscara aplica-se sobre as pestanas como uma máscara clássica com uma escova para máscara. 11-07-2007 44

Claims (40)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização cosmética de pelo menos um composto estiril-pirazolo de fórmula (I) ou de um dos seus sais,

   m na qual: - Ri, r2, R4 e R5 idênticos ou diferentes são escolhidos entre o hidrogénio, um halogéneo, os grupos OR7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, cf3, cn, nr7cor'7, so2r7, so2nr7r'7, nr7so2r'7, cor7 csr7, ocor-7, cosr7, SCOR7, CSNR7R'7, NR7CONR'7R"7, NR7C (=NR,7)NR"7R",7, NR7CSR'7, NR7CSNR'7R"7, os radicais alquilo, saturados ou insaturados, lineares ou ramificados, Ci-C20f os ciclos de 4 a 7 átomos, saturados ou insaturados, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo estes ciclos ser separados ou acoplados, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai, com R7, R'7, R"7 e R"'7, que designam independentemente o hidrogénio, um radical alquilo C1-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, sendo o radical alquilo ou os referidos 1 ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A2; - R3 é escolhido entre CN, COOR8, CONR8R'8, COR8, SC^Rs, SChNRsR'^ com R8 e R'8 designando independentemente o hidrogénio, um radical alquilo Ci-C20r linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, isolado ou acoplado a um outro ciclo e contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A3; - Re é escolhido entre o hidrogénio, os grupos COOR9, CORg, CSRg, COSR9, CONR9R'9, SO2R9, S02NR9R'9, os radicais alquilo Ci-C2o, lineares ou ramificados, saturados ou não e os ciclos de 4 a 7 átomos, saturados ou insaturados, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo estes ciclos ser separados ou acoplados, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte A4, com R9 e R'g idênticos ou diferentes designando o hidrogénio, um radical alquilo C1-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, o radical alquilo ou os referidos ciclos sendo saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A5; - sendo Ai, A2, A3, A4 e A5 independentemente escolhidos entre os halogéneos, os grupos OR10, SR10, NRi0R'io, COOR10, CH2COOR10, CONR10R'io, CF3, CN, NRi0COR'10, S02Rio, SOzNRk^io, NRi0S02R'io, COR10, CSR10, OCOR10, COSR10, SCOR10, CSNRi0R'io, NR10CONR'i0R"io, NR10C (=NR' !o) NR"i0R"'10, NR10CSNR' 10R"io, NR10CSR'i0, com Ri0, R'io, R"io e RM,io idênticos ou diferentes designando o hidrogénio, um radical alquilo Ci-C20/ linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, sendo o 2 radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não, numa composição cosmética de cuidado e/ou de maquilhagem das fibras queratínicas humanas para induzir e/ou estimular o seu crescimento, travar a sua queda e/ou aumentar a sua densidade.
2. 2. Utilização cosmética de pelo menos um composto estiril-pirazolo de fórmula (I) ou de um dos seus sais, $8

   R2 na qual: - Ri, R2, R4 e R5 idênticos ou diferentes são escolhidos entre o hidrogénio, um halogéneo, os grupos 0R7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, CF3, CN, NR7COR'7, SO2R7, S02NR7R'7, NR7S02R'7, cor7, CSR7, OCOR7, COSR7, SCOR7, CSNR7R'7, NR7CONR'7R"7, NR7C (=NR,7)NR"7R",7, NR7CSR'7, NR7CSNR,7R"7, os radicais alquilo, saturados ou insaturados, lineares ou ramificados, C1-C20; os ciclos de 4 a 7 átomos, saturados ou insaturados, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo estes ciclos ser separados ou acoplados, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai, com R7, R'7, R"7 e R"'i, que designam independentemente o hidrogénio, um radical alquilo Ci-C20r 3 linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A2; - R3 é escolhido entre CN, COOR8, CONR8R'8, COR8, S02R8, S02NR8R'8, com R8 e R' 8 designando independentemente o hidrogénio, um radical alquilo Ci-C2o, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, isolado ou acoplado a um outro ciclo e contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A3; - Rè é escolhido entre o hidrogénio, os grupos COORg, CORg, CSRg, COSRg, CONRgR' 9, SO2R9, S02NR9R'9, os radicais alquilo Cq-C2o, lineares ou ramificados, saturados ou não e os ciclos de 4 a 7 átomos, saturados ou insaturados, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo estes ciclos ser separados ou acoplados, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte A4, com Rg e R'g idênticos ou diferentes designando 0 hidrogénio, um radical alquilo C1-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, o radical alquilo ou os referidos ciclos sendo saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A5; - sendo Ai, A2, A3, A4 e A5 independentemente escolhidos entre os halogéneos, os grupos OR10, SR10, NRi0R'm COOR10, CH2COORi0, CONR10R'io, CF3, CN, NRi0COR'i0, S02Rio, S02NRi0R'io, NR10S02R'io, COR10, CSR10, OCOR10, COSR10, SCOR10, CSNRioR'ku NR10CONR' ioR"io, NR10C(=NR,io)NR"ioR",io, NRioCSNR' 10R"io, NRi0CSR'i0, com R10, R'i0, R"io e RM,io idênticos ou diferentes designando o hidrogénio, 4 um radical alquilo Ci-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não, como inibidor da 15-hidroxi prostaglandina desidrogenase especialmente humana.
3. 3. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelas fibras queratinicas serem os cabelos, as sobrancelhas, as pestanas, os pelos da barba, do bigode e os pelos púbicos.
4. 4. Utilização de pelo menos um composto estiril-pirazolo de fórmula (I) ou de um dos seus sais, m

   na qual: - Ri, R2, R4 e R5 idênticos ou diferentes são escolhidos entre o hidrogénio, um halogéneo, os grupos 0R7, SR7, NR7R'7, COOR7,

   NR7C (=NR'7)NR"7R"'7, NR7CSR'7, NR7CSNR'7R"7, OS radicais alquilo, saturados ou insaturados, lineares ou ramificados, Ci-C2o, os ciclos de 4 a 7 átomos, saturados ou insaturados, 5 contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo estes ciclos ser separados ou acoplados, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai, com R7, R't, R"7 e R"'7, que designam independentemente o hidrogénio, um radical alquilo Ci-C2(n linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A2; - R3 é escolhido entre CN, COORs, CONRsR'^ CORs, S02R8í S02NR8R'8, com R8 e R'8 designando independentemente o hidrogénio, um radical alquilo C1-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, isolado ou acoplado a um outro ciclo e contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A3; - Re é escolhido entre 0 hidrogénio, os grupos COORg, CORg, CSR9, COSR9, CONR9R' 9, SO2R9, S02NR9R'9, os radicais alquilo Ci-C2o, lineares ou ramificados, saturados ou não e os ciclos de 4 a 7 átomos, saturados ou insaturados, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo estes ciclos ser separados ou acoplados, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte A4, com Rg e R'g idênticos ou diferentes designando o hidrogénio, um radical alquilo C1-C20/ linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, o radical alquilo ou os referidos ciclos sendo saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte A5; 6 - sendo Αχ, A2, A3, A4 e A5 independentemente escolhidos entre os halogéneos, os grupos ORio, SRio, NRi0R'io/ COORio, CH2COORi0, CONRioR'iOf CF2, CN, NRxoCOR'xo, S02Rio, S02NRioR'ku NRioS02R'io, COR10, CSR10, OCOR10, COSR10, SCOR10, CSNRx0R'xo, NR10CONR'10R"io, NRioC(=NR,io)NR"ioR",io, NRi0CSNR'10R"io, NRi0CSR'i0, com R10, R'xo, R"io e RM,io idênticos ou diferentes designando o hidrogénio, um radical alquilo C1-C20, linear ou ramificado ou um ciclo de 4 a 7 átomos, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, isolado ou acoplado a um outro ciclo, sendo o radical alquilo ou os referidos ciclos saturados ou não, para a preparação de uma composição capilar para seres humanos, destinada a tratar a alopécia androgénica e/ou tratar a alopécia natural.
5. 5. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo composto estiril-pirazolo presente na fórmula (II) seguinte ou de um dos seus sais:

   na qual: Ri, R2, R4 e R5 representam independentemente H, um halogéneo, 0R7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, CF3, CN, um radical alquilo saturado ou não, C1-C10, um ciclo saturado ou 7 não, separado ou acoplado a outro ciclo, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai, em que R7, R'7 denotam independentemente H, um radical alquilo C1-C10 ou um ciclo isolado ou acoplado a um outro ciclo; - R3 representa CN, COORs, CONR8R'8, COR8, em que Re e R'8 designam independentemente H, um radical alquilo C1-C10 ou um ciclo isolado ou acoplado a um outro ciclo e contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, sendo os referidos ciclos saturados ou não e eventualmente substituídos por pelo menos um substituinte Ai; - R6 representa o hidrogénio, COOR9, COR9, um radical alquilo C1-C10 saturado ou não ou um ciclo saturado ou não, separado ou acoplado a um outro ciclo, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai, em que R9 e R' 9 designam independentemente H, um radical alquilo C1-C20 ou um ciclo isolado ou acoplado a um outro ciclo; - os ciclos têm de 5 a 6 átomos; - sendo os heteroátomos 0, N, S ou a sua associação.
6. 6. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por pelo menos um de Ri e R2 representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, OR7 ou CF3.
7. 7. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por Ri e R2 serem situados no ciclo fenilo, em posição orto da ramificação da porção pirazolo.
8. 8. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por Ri e/ou R2 representam um átomo de halogéneo e especialmente um átomo de cloro.
9. 9. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por R3 representar CN.
10. 10. Utilização segundo a reivindicação anterior, caracterizada por R4, R5, R6 representarem independentemente um do outro NH2, H, CN, um radical alquilo Ci-Cio eventualmente substituído por ORio, um ciclo hidrocarbonado de 5 ou 6 átomos, saturado ou não.
11. 11. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por Rê representar CH2CH2OH ou um radical fenilo.
12. 12. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por R4 representar NH2 ou H.
13. 13. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por R5 representar CN ou H.
14. 14. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo composto estiril-pirazolo apresenta a fórmula (III) seguinte ou um dos seus sais, 9 Η R7 representa a) um radical alquilo CR-Cio, linear ou ramificado, saturado ou não, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai; ou b) um ciclo C1 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo e/ou sendo eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai e/ou eventualmente acoplado a pelo menos um ciclo C2 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo; R2 representa - 0R7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, CF3, CN, NR7COR'7, so2r7, so2nr7r'7, nr7so2r'7, cor7, csr7, ocor7, cosr7, scor7, CSNR7R'7, NR7CONR'7R"7, NR7C (=NR'7)NR"7R"'7, NR7CSR'7, NR7CSNR' 7R"7, um radical alquilo saturado ou não, C1-C10, um ciclo C3 saturado ou não, separado ou acoplado a outro ciclo C4, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os referidos radicais alquilo e os ciclos, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte Ai ou R7 e R'7 idênticos ou diferentes designando: 10 - o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C10, linear ou ramificado, saturado ou não, - um ciclo aromático C5 incluindo eventualmente pelo menos um heteroátomo, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte A2; e onde os heteroátomos são escolhidos entre N, 0, S e a sua associação. R7 representa a) um radical alquilo C1-C10, linear ou ramificado, saturado ou não, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai; ou b) um ciclo C1 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo e/ou sendo eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai e/ou eventualmente acoplado a pelo menos um ciclo C2 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo; R2 representa - 0R7, SR7, NR7R'7, COOR-7, C0NR7R' 7, CF3, CN, NR7COR'7, so2r7, S02NR7R'7, NR7SO2R' 7, C0R7, CSR7, OCOR7, COSR7, SCOR7, CSNR7R'7, NR7CONR'7R"7, NR7C(=NR,7)NR"7R",7, NR7CSR'7, NR7CSNR'7R"7, um radical alquilo saturado ou não, C1-C10, um ciclo C3 saturado ou não, separado ou acoplado a outro ciclo C4, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os referidos radicais alquilo, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte A2 ou R7 e R'7 idênticos ou diferentes designando: - o átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C10, linear ou ramificado, saturado ou não, 11 - um ciclo aromático C5 incluindo eventualmente pelo menos um heteroátomo, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte A2; e onde os heteroátomos são escolhidos entre N, 0, S e a sua associação.
15. 15. Utilização segundo uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo sal do composto de fórmula (I) é um sal escolhido entre os sais de sódio, de potássio, os sais de zinco (Zn2+), de cálcio (Ca2+) , de cobre (Cu2+), de ferro (Fe2+), de estrôncio (Sr2+), de magnésio (Mg2+), de amónio e de manganês (Mn2+), os sais de trietanolamina, mono-etanolamina, di-etanolamina, hexadecilamina, N,N,Ν',N'-tetrquis-(hidroxi-propil-2) etileno diamina, tris-hidroximetil aminometano, os hidróxidos, os carbonatos, os sulfatos, os fosfatos, os halogenetos, os nitratos.
16. 16. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo composto de fórmula (I) ser escolhido entre: Composto 1

    12 Composto 2

    Composto 3

    CB Cf

    Composto 4

    PH 13 Composto 5

    OH Composto 6

    Composto 7

    14 Composto 8

    Composto 9

    Composto 10

    15 Composto 11
17. 17. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo composto de fórmula (I) ou uma mistura dos compostos de fórmula (I) é utilizado a uma concentração de IO’3 a 10%, de preferência de 10’2 a 2%, em relação ao peso total da composição.
18. 18. Utilização segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição ser uma composição de aplicação tópica.
19. 19. Composição de cuidado capilar ou de maquilhagem das fibras queratinicas, contendo um meio fisiologicamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto estiril-pirazolo de fórmula (I) ou de um dos seus sais tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou RI e R2 são situados no ciclo fenilo, em posição orto da ramificação da porção pirazolo.
20. 20. Composição segundo a reivindicação 19, caracterizada por Ri e/ou R2 representarem um átomo de halogéneo e especialmente um átomo de cloro. 16
21. 21. Composição segundo uma das reivindicações 19 e 20, caracterizada por R3 representar CN.
22. 22. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 21, caracterizada por R4, R5, R6 representam independentemente um do outro NH2, H, CN, um radical alquilo Ci-Cio eventualmente substituído por ORio, um ciclo hidrocarbonado de 5 ou 6 átomos saturado ou não.
23. 23. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 22, caracterizado por R6 representar CH2CH2OH ou um radical fenilo.
24. 24. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado em que R4 representa NH2 ou H.
25. 25. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 24, caracterizado em que R5 representa CN ou H.
26. 26. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 25, contendo um meio fisiologicamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto estiril-pirazolo de fórmula (III) ou de um dos seus sais:

    H 17 '2 R7 representa a) um radical alquilo C1-C10, linear ou ramificado, saturado ou não, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai; ou b) um ciclo C1 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo e/ou sendo eventualmente substituído por pelo menos um substituinte Ai e/ou eventualmente acoplado a pelo menos um ciclo C2 de 4 a 7 átomos, saturado ou insaturado, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo; R2 representa - 0R7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R' 7, CF3, CN, NR7COR'7, SO2R7, S02NR7R'7, nr7so2r'7, cor7, csr7, ocor7, cosr7, scor7, CSNR7R' 7, NR7CONR'7R"7, NR7C (=NR'7)NR"7R'"7, NR7CSR'7, NR7CSNR' 7R"7, um radical alquilo saturado ou não, C1-C10, um ciclo C3 saturado ou não, separado ou acoplado a outro ciclo C4, contendo eventualmente pelo menos um heteroátomo, podendo os referidos radicais alquilo, entre outros, ser substituídos por pelo menos um substituinte A2 ou R7 e R'7 idênticos ou diferentes designando: - 0 átomo de hidrogénio ou um radical alquilo C1-C10, linear ou ramificado, saturado ou não, - um ciclo aromático C5 incluindo eventualmente pelo menos um heteroátomo, eventualmente substituído por pelo menos um substituinte A2; e onde os heteroátomos são escolhidos entre N, 0, S e a sua associação.
27. 27. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 26, caracterizada pelo sal do composto de fórmula (I) ou (III) ser um sal escolhido entre os sais de sódio, de potássio, os sais de zinco (Zn2+), de cálcio (Ca2+) , de cobre (Cu2+), de 18 ferro (Fe2+) , de estrôncio (Sr2+) , de magnésio (Mg2+) , de manganês (Mn2+) , de amónio, os sais de trietanolamina, mono-etanolamina, di-etanolamina, hexadecilamina, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrquis-(hidroxi-propil-2) etileno diamina, tris- hidroximetil aminometano, os hidróxidos, os carbonatos, os sulfatos, os fosfatos, os halogenetos, os nitratos.
28. 28. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 27, caracterizada pelo composto de fórmula (I) ser escolhido entre: Composto 1

    Composto 2

    19 Composto 3

    Composto 4

    Composto 5

    20 Composto 6

    Composto 7

    Composto 8

    21 Composto 9

    Composto 10

    Composto 11
29. 29. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 28, caracterizada pelo composto de fórmula (I) ou uma mistura de compostos de fórmula (I) ser utilizada numa concentração indo 22 de 10 3 a 10%, de preferência de 10 2 a 2%, em relação ao peso total da composição.
30. 30. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 29, caracterizada por se apresentar sob a forma de creme ou loção capilar, de champô ou de após-champô, de máscara capilar ou de pestanas.
31. 31. Composição segundo qualquer uma das reivindicações 19 a 30, caracterizada por estar sob a forma de solução ou suspensão aquosa, alcoólica ou hidro-alcoólica.
32. 32. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 31, caracterizada por conter outros ingredientes escolhidos entre os solventes, os espessantes ou gelificantes de fase aquosa ou de fase oleosa, as matérias corantes solúveis no meio da composição, as cargas, os pigmentos, os antioxidantes, os conservantes, os perfumes, os electrólitos, os neutralizantes, os polímeros formadores de filme, os agentes bloqueadores de U.V., os activos cosméticos e farmacêuticos e suas misturas.
33. 33. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 32, caracterizada por conter, entre outros, um outro activo escolhido entre as proteínas, os hidrolisados de proteína, os aminoácidos, os polióis, a ureia, a alantoína, os açúcares e os derivados de açúcares, os extractos vegetais, hidroxi-ácidos, os derivados do retinol ou do tocoferol, os ácidos gordos essenciais, as ceramidas, os óleos essenciais, o ácido salicílico e seus derivados como o n-octanoil-5 salicílico, os ésteres dos hidroxi-ácidos, os fosfolípidos. 23
34. 34. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 33, caracterizada por conter pelo menos um composto activo adicional que favorece o voltar a crescer e/ou limitando a queda das fibras queratinicas.
35. 35. Composição segundo uma das reivindicações 19 a 33, caracterizada por conter pelo menos um composto activo adicional que favorece o voltar a crescer e/ou limitando a queda das fibras queratinicas, escolhido entre o aminexil, a 6-0-[ (9Z,12Z)-ocatdeca-9,12-dienoil] hexopiranose, os inibidores de lipoxigenase, os inibidores de bradiquinina, as prostaglandinas e os seus derivados, os agonistas ou antagonistas dos receprotes de prostaglandinas, os análogos não prostanóicos de prostaglandinas, os vasodilatadores, os antiandrogénios, as ciclosporinas e os seus análogos, os anti-microbianos, os anti-inflamatórios, os retinóides, o cloreto de benzalcónio, o cloreto de benzetónio, o fenol, o estradiol, o maleato de clorofeniramina, os derivados de clorofilina, o colesterol, a cisteina, a metionina, o mentol, o óleo de hortelã pimenta, o pantotenato de cálcio, o pantenol, o resorcinol, os activadores da proteína cinase C, os inibidores da glicosidade, os inibidores de glicosaminoglicanase, os ésteres de ácido piroglutâmico, os ácidos hexosacarídicos ou acil-hexosacarídico, os etilenos aril substituídos, os aminoácidos N-acilados, os flavonóides, os derivados e análogos de ascomicina, os antagonistas de histamina, as saponinas, os inibidores de proteoglicanase, os agonistas e antagonistas de estrogénios, as pseudoterinas, as citocinas e os promotores de factores de crescimento, os inibidores de IL-1 ou de IL-β, os promotores de IL-10, os inibidores de TNF, as benzofenonas, a hidantoína, o octopirox, o ácido retinóico, os agentes anti-pruriginosos, os anti-parasitários, os anti-fúngicos, os ésteres de ácido 24 nicotinico, os agentes antagonistas de cálcio, as hormonas, os triterpenos, os agentes antiandrogénios, os inibidores esteróides ou não esteróides das 5-a-redutases, os agonistas de canais de potássio, os agonistas do receptor FP, suas misturas.
36. 36. Composição segundo a reivindicação 35, caracterizada pelo composto adicional ser escolhido entre o aminexil, os agonistas do receptor FP e os vasodilatadores.
37. 37. Composição segundo uma das reivindicações 34 a 36, caracterizada pelo composto activo adicional ser escolhido entre o aminexil, o minoxidil, o latanoprost, o butaprost e o travoprost.
38. 38. Processo de tratamento cosmético das fibras queratinicas e/ou da pele de onde emergem as referidas fibras, caracterizado por consistir em aplicar sobre as fibras e/ou a pele, uma composição cosmética tal como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 37, em deixá-la em contacto com as fibras e/ou a pele, e eventualmente em enxaguar.
39. 39. Processo de cuidado cosmético e/ou de maquilhagem das pestanas humanas, com vista a melhorar o seu estado e/ou o seu aspecto, caracterizado por consistir em aplicar nas pestanas e/ou nas pálpebras uma composição tal como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 37 sob forma de máscara e em deixar esta em contacto com as pestanas e/ou as pálpebras.
40. 40. Processo de cuidado cosmético dos cabelos e/ou do couro cabeludo humanos, com vista a melhorar o seu estado e/ou o seu aspecto, caracterizado por consistir em aplicar nos 25 cabelos e/ou no couro cabeludo uma composição cosmética tal como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 37, em deixar esta em contacto com os cabelos e/ou o couro cabeludo, e eventualmente em enxaguar. 11-07-2007 26