ES2306880T3 - Derivados de sulfonilamino como inhibidores novedosos de la histona desacetilasa. - Google Patents

Derivados de sulfonilamino como inhibidores novedosos de la histona desacetilasa. Download PDF

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Kristof Janssen Pharmaceutica N.V. VAN EMELEN
Leo Jacobus Jozef Janssen Pharmaceutica NV BACKX
Sven Franciscus Anna Janssen Pharm. Nv Van Brandt
Patrick Rene Janssen-Cilag Angibaud
Isabelle Noelle C. Janssen-Cilag PILATTE
Marc Gustaaf Celine Janssen Pharm. NV VERDONCK
Hans Louis Jos Janssen Pharm. N.V. DE WINTER
Jimmy Arnorld Viviane Van Heusden
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde: n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces se prevé un enlace directo; t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces se prevé un enlace directo; cada Q es nitrógeno o (Ver fórmula) cada X es nitrógeno o (Ver fórmula) cada Y es nitrógeno o (Ver fórmula) cada Z es nitrógeno o (Ver fórmula) R 1 es -C(O)NR 8 R 9 , -N(H)C(O)R 10 , -C(O)-alcanodiilo C1 - 6-SR 10 , -NR 11 C(O)N(OH)R 10 , -NR 11 C(O)-alcanodiilo C1 - 6-SR 10 o -NR 11 C(O)C=N(OH)R 10 en los que R 8 y R 9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1 - 6, hidroxialquilo C1 - 6, amino-alquilo C1 - 6 o aminoarilo; R 10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquilcarbonilo C1 - 6, arilalquilo C1 - 6, alquilpirazinilo C1 - 6, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolilo; R 11 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1 - 6; R 2 es...

Description

Derivados de sulfonilamino como inhibidores novedosos de la histona desacetilasa.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen actividad enzimática inhibidora de la histona desacetilasa (HDAC). Se refiere además a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, así como a su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la HDAC y como medicamento, por ejemplo, como medicamento para inhibir estados proliferativos, tales como cáncer y psoriasis.
En todas las células eucariotas, el ADN genómico en la cromatina se asocia con histonas para formar nucleosomas. Cada nucleosoma consiste en un octámero proteico formado por dos copias de cada histona H2A, H2B, H3 y H4. El ADN se enrolla alrededor de este núcleo proteico, interaccionando los aminoácidos básicos de las histonas con los grupos fosfato cargados negativamente del ADN. La modificación prostraduccional más común de estas histonas de núcleo es la acetilación reversible de los grupos \varepsilon-amino de residuos de lisina N-terminales conservados, sumamente básicos. El estado estacionario de la acetilación de histonas se establece mediante el equilibrio dinámico entre histona acetiltransferasa(s) e histona desacetilasa(s) competidoras, denominada(s) en el presente documento "HDAC". La acetilación y desacetilación de histonas se ha vinculado durante mucho tiempo al control transcripcional. La reciente clonación de los genes que codifican para diferentes histona acetiltransferasas e histona desacetilasas proporcionó una posible explicación de la relación entre la acetilación de histonas y el control transcripcional. La acetilación reversible de histonas puede dar como resultado la remodelación de la cromatina y como tal actúa como un mecanismo de control para la transcripción génica. En general, la hiperacetilación de histonas facilita la expresión génica, mientras que la desacetilación de histonas se correlaciona con la represión transcripcional. Se mostró que las histona acetiltransferasas actúan como coactivadores transcripcionales, mientras que se encontró que las histona desacetilasas pertenecen a las rutas de represión transcripcional.
El equilibrio dinámico entre la acetilación y desacetilación de histonas es esencial para el crecimiento celular normal. La inhibición de la histona desacetilasa da como resultado la detención del ciclo celular, diferenciación celular, apoptosis e inversión del fenotipo transformado. Por tanto, los inhibidores de la HDAC pueden tener un gran potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades o estados proliferativos celulares (Marks et al., Nature Reviews: Cancer 1: 194-202, 2001).
El estudio de los inhibidores de las histona desacetilasas (HDAC) indica que de hecho estas enzimas desempeñan un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor tricostatina A (TSA) provoca la detención del ciclo celular tanto en la fase G1 como G2, invierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce diferenciación de células de leucemia de Friend y otras. Se ha notificado que la TSA (y el ácido hidroxámico suberoilanilida, SAHA) inhibe el crecimiento celular, induce diferenciación terminal y previene la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999).
También se ha notificado que la tricostatina A es útil en el tratamiento de la fibrosis, por ejemplo fibrosis hepática y cirrosis hepática (Geerts et al., solicitud de patente europea EP 0 827 742, publicada el 11 de marzo de
1998).
La solicitud de patente WO01/38322 publicada el 31 de mayo de 2001 da a conocer entre otros inhibidores de la histona desacetilasa de fórmula general Cy-L^{1}-Ar-Y^{1}-C(O)-NH-Z, proporcionando composiciones y métodos para tratar enfermedades y estados proliferativos celulares.
La solicitud de patente WO01/70675 publicada el 27 de septiembre de 2001 da a conocer inhibidores de la histona desacetilasa de fórmula Cy-S(O)_{2}-NH-Y^{3}-W y proporciona además composiciones y métodos para tratar enfermedades y estados proliferativos celulares.
El problema que ha de resolverse es proporcionar inhibidores de la histona desacetilasa con alta actividad enzimática y que también muestren propiedades ventajosas tales como actividad celular y biodisponibilidad aumentada, preferiblemente biodisponibilidad oral, y que tengan pocos o ningún efecto secundario.
Los compuestos novedosos de la presente invención resuelven el problema descrito anteriormente. Los compuestos difieren de la técnica anterior en su estructura.
Los compuestos de la presente invención presentan una excelente actividad enzimática de inhibición de la histona desacetilasa in vitro. Los presentes compuestos tienen propiedades ventajosas con respecto a la actividad celular y propiedades específicas con respecto a la inhibición de la progresión del ciclo celular tanto en los puntos de control en G1 como en G2 (capacidad de inducción por p21). Los compuestos de la presente invención muestran buena estabilidad metabólica y alta biodisponibilidad y más particularmente muestran biodisponibilidad oral. Además, los compuestos de la presente invención tienen una baja afinidad por las enzimas P450, lo que reduce el riesgo de interacción fármaco-fármaco adversa permitiendo también un margen de seguridad más amplio.
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Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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a las formas de N-óxido, a las sales de adición farmacéuticamente aceptables y a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde:
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces se prevé un enlace directo;
t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces se prevé un enlace directo;
cada Q es nitrógeno o 2
cada X es nitrógeno o 3
cada Y es nitrógeno o 4
cada Z es nitrógeno o 5
R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}, -N(H)C(O)R^{10}, -C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10}, -NR^{11}C(O)N(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10} o -NR^{11}C(O)C=N(OH)R^{10} en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo;
R^{10} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, alquilpirazinilo C_{1-6}, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolilo;
R^{11} se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, trifluorometilo, di(alquil C_{1-6})amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo;
cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno y puede sustituirse un átomo de hidrógeno por un sustituyente seleccionado de arilo;
R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, amino, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6}, hidroxiaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6} o arilo;
6 es un radical seleccionado de
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en los que cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con arilo y cicloalquilo C_{3-10}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; cianoalquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxilo C_{1-6}; hidroxialquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxialquil C_{1-6})amino; (aril)(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxilo; ariloxialquilo C_{1-6}; arilalquenodiilo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino; aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, hidroxialquil C_{1-6}-piperazinilalquilo C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}, alquiloxipiperidinilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-piperidinilalquilo C_{1-6}, morfolinilalquilo C_{1-6}, hidroxialquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6} o di(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquiltriazolilo C_{1-6}; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; piperidinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilo; alquilmorfolinilo C_{1-6}; morfolinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilalquilo C_{1-6}; morfolinilalquilamino C_{1-6}; morfolinilalquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; piperazinilo; alquilpiperazinilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; piperazinilalquilo C_{1-6}; naftalenilsulfonilpiperazinilo; naftalenilsulfonilpiperidinilo; naftalenilsulfonilo; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquiloamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquilpiperazinilsulfonilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; piperidinilamino-alquilamino C_{1-6}; piperidinilamino-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; (alquilpiperidinil C_{1-6})(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; (alquilpiperidinil C_{1-6})(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxilalquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; hidroxialquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; di(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; pirrolidinilalquilo C_{1-6}; pirrolidinilalquiloxilo C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxilo C_{1-6}, ariloxilo o arilo; pirimidinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinilalquilo C_{1-6}; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxilo, hidroxialquiloxilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, ciano, piperidinilalquiloxilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilo, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialquiloxil C_{1-4}-alquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquiloxil C_{1-4}-alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(hidroxialquil C_{1-4})amino, di(hidroxialquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, furanilo, furanilo sustituido con -CH=CH-CH=CH-, pirrolidinilalquilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilo, morfolinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilalquilo C_{1-4}, morfolinilalquilamino C_{1-4}, morfolinilalquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, piperazinilo, alquilpiperazinilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, piperazinilalquilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilamino C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, tetrahidropirinidinilpiperazinilo, tetrahidropirimidinilpiperazinilalquilo C_{1-4}, piperidinilamino-alquilamino C_{1-4}, piperidinilamino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (alquilpiperidinil C_{1-4})(hidroxialquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, (alquilpiperidinil C_{1-4})(hidroxialquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, piridinilalquiloxilo C_{1-4}, hidroxialquilamino C_{1-4}, hidroxialquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-4} o tiofenilalquilamino C_{1-4};
cada R^{6} y R^{7} puede colocarse sobre el nitrógeno en sustitución del hidrógeno;
arilo en lo anterior es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
La expresión "inhibidor de la histona desacetilasa" se usa para identificar un compuesto que puede interaccionar con una histona desacetilasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática de la histona desacetilasa significa reducir la capacidad de una histona desacetilasa de eliminar un grupo acetilo de una histona. Preferiblemente, tal inhibición es específica, es decir, el inhibidor de la histona desacetilasa reduce la capacidad de una histona desacetilasa de eliminar un grupo acetilo de una histona a una concentración que es inferior a la concentración del inhibidor que se requiere para producir algún otro efecto biológico no relacionado.
Tal como se usa en las definiciones precedentes y a continuación en el presente documento, halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo C_{1-6} incluye alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como , por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares; alcanodiilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada bivalentes que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos tales como 2-metilpentanodiilo, 3-metilpentanodiilo, 2,2-dimetilbutanodiilo, 2,3-dimetilbutanodiilo y similares; trihaloalquilo C_{1-6} define alquilo C_{1-6} que contiene tres sustituyentes de halógeno idénticos o diferentes, por ejemplo trifluorometilo; alquenodiilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada bivalentes que contienen un doble enlace y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenodiilo, 2-propenodiilo, 3-butenodiilo, 2-pentenodiilo, 3-pentenodiilo, 3-metil-2-butenodiilo y similares; aminoarilo define arilo sustituido con amino; y cicloalquilo C_{3-10} incluye grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen desde 3 hasta 10 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables abarcan sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tal como se mencionó anteriormente en el presente documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxico terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden transformarse en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, trifluoroacético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos similares.
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Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas pueden transformarse en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma de ácido con una fase orgánica o inorgánica adecuada. Formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabramina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
La expresión "sales de adición de ácido o base" también comprende las formas de hidratos y de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas de compuestos de fórmula (I)", tal como se usa en el presente documento, define todos los posibles compuestos formados por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables, que los compuestos de fórmula (I) pueden presentar. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto podría presentar. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla entre sí pretenden abarcarse dentro del alcance de la presente invención.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) pretenden comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que uno o más de los nitrógenos de la piperidina, piperazina o piridazinilo están N-oxidados.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas, aunque no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Siempre que se use a continuación en el presente documento, la expresión "compuestos de fórmula (I)" pretende incluir también las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "histona desacetilasa" y "HDAC" pretenden referirse a una cualquiera de una familia de enzimas que eliminan grupos acetilo de los grupos \varepsilon-amino de residuos de lisina en el extremo N-terminal de una histona. A menos que se indique lo contrario por el contexto, el término "histona" pretende referirse a cualquier proteína histona, incluyendo H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5, de cualquier especie. Las proteínas HDAC humanas o los productos génicos incluyen, pero no se limitan a HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 y HDAC-10. La histona desacetilasa también puede derivarse de una fuente de protozoo o fúngica.
Un primer grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) n es 0, 1 ó 2;
b) t es 0, 1, 2 ó 3;
c) cada Q es 10
d) R^{1} es -C(O)NH(OH) o -NR^{11}C(O)C=N(OH)R^{10} en el que R^{10} es arilalquilo C_{1-6} y R^{11} es hidrógeno;
e) R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o naftalenilsulfonilpirazinilo;
f) cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno;
g) R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6};
h) R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}alquilo C_{1-6};
i) 11 es un radical seleccionado de (a-1), (a-7) o (a-20);
j) cada s es independientemente 0 ó 1;
k) cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno; tiofenilo; furanilo; benzofuranilo; fenilo; o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} o di(alquil C_{1-4})amino;
l) cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno.
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Un segundo grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) n es 1 ó 2;
b) t es 0, 1, 2 ó 3;
c) cada Q es 12
d) R^{1} es -C(O)NH(OH);
e) R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
f) cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno;
g) R^{4} es hidrógeno;
h) R^{5} es hidrógeno o alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6};
i) 13 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20);
j) cada s es independientemente 0 ó 1;
k) cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno; tiofenilo; furanilo; benzofuranilo; fenilo; o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4} o di(alquil C_{1-4})amino.
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Un tercer grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es hidrógeno.
Un cuarto grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -C(O)NH(OH).
Un quinto grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -C(O)NH(OH) y R^{2} es hidrógeno.
Un sexto grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) t es 0;
b) R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10}, -NR^{11}C(O)N(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10} o -NR^{11}C(O)C=N(OH)R^{10} en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o amino-alquilo C_{1-6};
c) R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-6})amino;
d) R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, amino, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
e) R^{5} es hidrógeno;
f) 14 es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a- 18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a- 34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) o (a-51);
g) cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
h) R^{6} es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxilo; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquiltriazolilo C_{1-6}; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquilmorfolinilo C_{1-6}; piperazinilo; alquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinilo C_{1-6}; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxilo C_{1-6}, ariloxilo o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o trifluorometilo;
i) R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxilo; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o trifluorometilo.
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Un séptimo grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo;
b) R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
c) 15 es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42) (a-43) o (a-44);
d) cada R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; cianoalquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxilo C_{1-6}; hidroxialquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxialquil C_{1-6})amino; arilalquilo C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxilo; arilalquenodiilo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; furanilo; imidazolilo; alquiltriazolilo C_{1-6}; tetrazolilo; pirrolidinilo; piperidinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilo; alquilmorfolinilo C_{1-6}; morfolinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilalquilo C_{1-6}; alquilpiperazinilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquilpiperazinilsulfonilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; pirrolidinilalquiloxilo C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxilo C_{1-6} o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxilo, hidroxialquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, piperidinilalquiloxilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilo, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilalquilo C_{1-4}, alquilpiperazinilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialquilamino C_{1-4}, di(hidroxialquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-4} o tiofenilalquilamino C_{1-4}.
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Un grupo de compuestos preferidos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que:
R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
16 es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42) (a-43) o (a-44);
cada R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; cianoalquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxilo C_{1-6}; hidroxialquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxialquil C_{1-6})amino; aril(alquilo C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxilo; arilalquenodiilo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; furanilo; imidazolilo; alquiltriazolilo C_{1-6}; tetrazolilo; pirrolidinilo; piperidinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilo; alquilmorfolinilo C_{1-6}; morfolinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilalquilo C_{1-6}; alquilpiperazinilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquilpiperazinilsulfonilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; pirrolidinilalquiloxilo C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxilo C_{1-6} o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxilo, hidroxialquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, piperidinilalquiloxilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilo, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilalquilo C_{1-4}, alquilpiperazinilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialquilamino C_{1-4}, di(hidroxialquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-4} o tiofenilalquilamino C_{1-4}.
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Un grupo adicional de compuestos preferidos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en la que:
t es 0;
R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10}, -NR^{11}C(O)N(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10} o
-NR^{11}C(O)C=N(OH)R^{10} en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o amino-alquilo C_{1-6};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-6})amino;
R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, amino, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno;
17 es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a- 18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a- 34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) o (a-51);
cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{6} es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxilo; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquiltriazolilo C_{1-6}; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquilmorfolinilo C_{1-6}; piperazinilo; alquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinilo C_{1-6}; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxilo C_{1-6}, ariloxilo o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o trifluorometilo; y
R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxilo; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o trifluorometilo.
Un grupo de compuestos más preferidos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que n es 0, 1 ó 2; t es 0, 1, 2 ó 3; cada Q es 10 R^{1} es -C(O)NH(OH) o -NR^{11}C(O)C=N(OH)R^{10} en el que R^{10} es arilalquilo C_{1-6} y R^{11} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o naftalenilsulfonilpirazinilo; cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; 19 es un radical seleccionado de (a-1), (a-7) o (a-20); cada s es independientemente 0 ó 1; cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno; tiofenilo; furanilo; benzofuranilo; fenilo; o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} o di(alquil C_{1-4})amino y cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno.
Un grupo de compuestos incluso más preferidos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los que n es 1 ó 2; t es 0, 1, 2 ó 3; cada Q es 10 R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno o alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; 21 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20); cada s es independientemente 0 ó 1; y cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno; tiofenilo; furanilo; benzofuranilo; fenilo; o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4} o di(alquil C_{1-4})amino.
Los compuestos más preferidos son los compuestos nº 13, nº 15, nº 2, nº 5, nº 21, nº 4, nº 24, nº 32, nº 26, nº 36, nº 38, nº 39, nº 40, nº 41, nº 42, nº 43, nº 44 y nº 35.
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Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos pueden prepararse de manera convencional. Se abarcan dos rutas de síntesis generales como ejemplo:
1a) pueden prepararse ácidos hidroxámicos de fórmula (I) en la que R^{1} es -C(O)NH(OH), denominándose dichos compuestos compuestos de fórmula (I-a), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo, ácido trifluoroacético. Dicha reacción se realiza en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, metanol.
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1b) Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (II) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula (IV) en presencia de reactivos apropiados tales como N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monoclorhidrato (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como una mezcla de DCM y THF.
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1c) Pueden prepararse productos intermedios de fórmula (III) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) con una base apropiada tal como NaOH en presencia de un disolvente adecuado tal como etanol.
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2) Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es -NHC(O)C=N(OH)R^{10} en el que R^{10} es arilalquilo C_{1-6} denominándose dichos compuestos compuestos de fórmula (I-b), haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido metanosulfónico. Dicha reacción se realiza en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, metanol.
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Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse convenientemente usando técnicas de síntesis en fase sólida. En general, la síntesis en fase sólida implica hacer reaccionar un producto intermedio en una síntesis con un soporte de polímero. Este producto intermedio soportado por un polímero puede llevarse a cabo entonces a través de varias etapas de síntesis. Tras cada etapa, el filtrado de la resina y el lavado numerosas veces con diversos disolventes elimina las impurezas. En cada etapa, la resina puede dividirse para hacerla reaccionar con diversos productos intermedios en la siguiente etapa, permitiendo así la síntesis de un gran número de compuestos. Tras la última etapa del procedimiento, se trata la resina con un reactivo o proceso para escindir la resina de la muestra. Se describe una explicación más detallada de las técnicas usadas en la química de fase sólida en, por ejemplo "The Combinatorial Index" (B.Bunin, Academic Press) y Novabiochem's 1999 Catalogue & Peptide Synthesis Handbook (Novabiochem AG, Suiza) incorporadas ambas en el presente documento como referencia.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios pueden tener al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede presentarse en una configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se prepararon en los procesos descritos anteriormente en el presente documento son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden transformarse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y se liberan los enantiómeros de allí mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también pueden derivarse de las correspondientes formas puras estereoquímicamente isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereospecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos de preparación estereospecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y los formas estereoisoméricas de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas porque tienen un efecto inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC).
Esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anómalo de células, incluyendo células transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. El crecimiento anómalo de células se refiere a crecimiento celular independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye la inhibición del crecimiento tumoral tanto directamente provocando detención del crecimiento, diferenciación terminal y/o apoptosis de células cancerígenas, como indirectamente, inhibiendo la neovascularización de los tumores.
Esta invención también proporciona un método para inhibir el crecimiento tumoral mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un sujeto, por ejemplo un mamífero (y más particularmente un ser humano) que necesita tal tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores mediante la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención. Los ejemplos de tumores que pueden inhibirse incluyen, pero no se limitan a cáncer de pulmón (por ejemplo adenocarcinoma e incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata incluyendo la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos del linaje linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (SMD), tumores de origen mesenquimal (por ejemplo, fibrosarcomas y rhabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (por ejemplo, queratoacantomas), carcinoma de mama (por ejemplo, cáncer de mama avanzado), carcinoma renal, carcinoma de ovarios, carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
El compuesto según la invención puede usarse para otros fines terapéuticos, por ejemplo:
a) la sensibilización de tumores a radioterapia mediante la administración del compuesto según la invención antes, durante o tras la irradiación del tumor para tratar el cáncer;
b) tratar artropatías y estados osteopatológicos tales como artritis reumatoide, artrosis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico.
c) inhibir la proliferación de células del músculo liso incluyendo trastornos proliferativos, aterosclerosis y reestenosis;
d) tratar estados inflamatorios y estados dérmicos tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de injerto frente a huésped, conjuntivitis, asma, SDRA, enfermedad de Behcets, rechazo de trasplante, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, esclerodermia, exantema, eczema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;
e) tratar la endometriosis, miomas uterinos, hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia endometrial;
f) tratar la vascularización ocular incluyendo la vasculopatía que afecta a los vasos retinal y coroideo;
g) tratar una disfunción cardiaca;
h) inhibir estados inmunosupresores tales como el tratamiento de infecciones por VIH;
i) tratar la disfunción renal;
j) suprimir trastornos endocrinos;
k) inhibir la disfunción de la gluconeogénesis;
l) tratar una neuropatología, por ejemplo la enfermedad de Parkinson o una neuropatología que da como resultado un trastorno cognitivo, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer o enfermedades neuronales relacionadas con poliglutamina;
m) inhibir una patología neuromuscular, por ejemplo, la esclerosis lateral amiotrófica;
n) tratar la atrofia muscular espinal;
o) tratar otros estados patológicos susceptibles a tratamiento mediante la potenciación de la expresión de un gen;
p) potenciar la terapia génica.
Por tanto, la presente invención da a conocer los compuestos de fórmula (I) para su uso como medicamento así como el uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar uno o más de los estados mencionados anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas esteroisoméricas de los mismos pueden tener propiedades de diagnóstico valiosas porque pueden usarse para detectar o identificar una HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado y una HDAC.
Los métodos de detección o identificación pueden usar compuestos que están marcados con agentes de marcaje tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Los ejemplos de radioisótopos incluyen ^{125}I, ^{131}I, ^{3}H y ^{14}C. Habitualmente, las enzimas se hacen detectables mediante la conjugación con un sustrato apropiado que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Los ejemplos de las mismas incluyen, por ejemplo, la beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa del rábano. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina y luciferasa.
Las muestras biológicas pueden definirse como tejido corporal o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales son líquido cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputos, saliva y similares.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos objeto pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o ácido, como principio activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas están de manera deseable en una forma farmacéutica unitaria adecuada, preferiblemente, para su administración por vía oral, por vía rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, para, por ejemplo, ayudar en la solubilidad. Por ejemplo, pueden prepararse disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no provocan un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una pipeta para la aplicación en la piel o como una
pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria para la facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma farmacéutica unitaria tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples segregados de las mismas.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación en el presente documento. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería de desde 0,005 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de desde 0,005 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados durante todo el día. Dichas subdosis pueden formularse como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contienen de 0,5 a 500 mg, y en particular de 10 mg a 500 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
Como otro aspecto de la presente invención, se prevé una combinación de un inhibidor de la HDAC con otro agente anticancerígeno, especialmente para su uso como medicamento, más específicamente en el tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de los estados anteriores, pueden emplearse ventajosamente los compuestos de la invención en combinación con uno o más de otros agentes medicinales, más particularmente con otros agentes anticancerígenos. Ejemplos de agentes anticancerígenos son:
- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino o oxaliplatino;
- compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel;
- inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán;
- inhibidores de la topoisomerasa II tales como derivados de podofilotoxina antitumorales, por ejemplo etopósido o tenipósido;
- alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina;
- derivados de nucleósido antitumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina;
- agentes alquilantes tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina o lomustina;
- derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona;
- anticuerpos frente a HER2, por ejemplo trastuzumab;
- antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
- inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol;
- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo acutano;
- inhibidores de la ADN metil transferasa, por ejemplo azacitidina;
- inhibidores de cinasas, por ejemplo flavoperidol, imatinib mesilato o gefitinib;
- inhibidores de la farnasiltransferasa; o
- otros inhibidores de la HDAC.
La expresión "compuestos de coordinación de platino" se usa en el presente documento para indicar cualquier compuesto de coordinación de platino que inhibe el crecimiento de células tumorales que proporciona platino en forma de un ión.
La expresión "compuestos de taxano" indica una clase de compuestos que tiene el sistema de anillo de taxano y que están relacionados o derivan de extractos de ciertas especies de tejos (Taxus).
La expresión "inhibidores de la topoisomerasa" se usa para indicar enzimas que pueden alterar la topología del ADN en células eucariotas. Son críticas para importantes funciones celulares y proliferación celular. Existen dos clases de topoisomerasas en células eucariotas, concretamente el tipo I y el tipo II. La topoisomerasa I es una enzima monomérica de aproximadamente 100.000 de peso molecular. La enzima se une al ADN e introduce una rotura monocatenaria transitoria, desenrolla la doble hélice (o permite que se desenrolle) y posteriormente vuelve a cerrar la rotura antes de la disociación de la cadena de ADN. La topoisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar que implica la inducción de roturas en la cadena de ADN o la formación de radicales libres.
La expresión "compuestos de camptotecina" se usa para indicar compuestos que están relacionados o se derivan del compuesto de camptotecina original que es un alcaloide insoluble en agua derivado del árbol chino Camptotheca acuminata y del árbol indio Nothapodytes foetida.
La expresión "compuestos de podofilotoxina" se usa para indicar compuestos que están relacionados o se derivan de la podofilotoxina original, que se extrae de la mandrágora.
La expresión "alcaloides de la vinca antitumorales" se usa para indicar compuestos que están relacionados o se derivan de extractos de la vinca (Vinca rosea).
La expresión "agentes alquilantes" abarca un grupo diverso de compuestos químicos que tienen la característica común de que tienen la capacidad de aportar, en condiciones fisiológicas, grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como el ADN. Con la mayoría de los agentes más importantes tales como las mostazas de nitrógeno y las nitrosoureas, se generan restos alquilantes activos in vivo tras reacciones degradativas complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones farmacológicas más importantes de los agentes alquilantes son aquéllas que alteran los mecanismos fundamentales que se ocupan de la proliferación celular, en particular la síntesis de ADN y la división celular. La capacidad de los agentes alquilantes para interferir con la función e integridad del ADN en tejidos que proliferan rápidamente proporciona la base de sus aplicaciones terapéuticas y para muchas de sus propiedades tóxicas.
La expresión "derivados de antraciclina antitumorales" comprende antibióticos obtenidos a partir del hongo Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizados por tener una estructura de anillo de tetraciclina con un azúcar poco común, daunosamina, unido mediante un enlace glicosídico.
Se ha mostrado que la amplificación de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER 2) en carcinomas de mama primarios se correlaciona con un mal pronóstico clínico para ciertos pacientes. Trastuzumab es un anticuerpo IgG1 kappa monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante altamente purificado que se une con alta afinidad y especificidad al dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede estimularse mediante estrógenos. Las expresiones "antagonistas de receptores de estrógenos" y "moduladores selectivos de receptores de estrógenos" se usan para indicar inhibidores competitivos de la unión del estradiol al receptor de estrógenos (RE). Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos, cuando se unen al RE, inducen un cambio en la forma tridimensional del receptor, inhibiendo su unión al elemento de respuesta a estrógenos (ERE) en el ADN.
En mujeres postmenopaúsicas, la fuente principal de estrógeno circulante es a partir de la transformación de andrógenos suprarrenales y ováricos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) mediante la enzima aromatasa en tejidos periféricos. La privación de estrógenos a través de la inhibición o inactivación de la aromatasa es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas pacientes postmenopaúsicas con cáncer de mama hormonode-
pendiente.
La expresión "agente antiestrógeno" se usa en el presente documento para incluir no sólo antagonistas de receptores de estrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos, sino también inhibidores de la aromatasa tal como se trató anteriormente.
La expresión "agentes de diferenciación" abarca compuestos que pueden inhibir, de diversos modos, la proliferación celular e inducir diferenciación. Se sabe que la vitamina D y los retinoides desempeñan un papel principal en la regulación del crecimiento y en la diferenciación de una amplia variedad de tipos celulares malignos y normales. Los agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) aumentan los niveles de ácidos retinoicos endógenos inhibiendo el metabolismo mediado por el citocromo P450 de los ácidos retinoicos.
Los cambios en la metilación del ADN están entre las anomalías más comunes en la neoplasia humana. La hipermetilación dentro de los promotores de genes seleccionados se asocia habitualmente con la inactivación de los genes implicados. La expresión "inhibidores de la ADN metil transferasa" se usa para indicar compuestos que actúan a través de la inhibición farmacológica de la ADN metil transferasa y la reactivación de la expresión de genes supresores de tumores.
La expresión "inhibidores de cinasas" comprende inhibidores potentes de cinasas que están implicadas en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis).
La expresión "inhibidores de la farnesil transferasa" se usa para indicar compuestos que se diseñaron para impedir la farnesilación de Ras y otras proteínas intracelulares. Se ha mostrado que tienen efecto sobre la proliferación y supervivencia de células malignas.
La expresión "otros inhibidores de la HDAC" comprende pero no se limita a:
- ácidos grasos de cadena corta, por ejemplo butirato, 4-fenilbutirato o ácido valproico;
- ácidos hidroxámicos, por ejemplo ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), hidroxamato de biarilo A-161906, aril-N-hidroxicarboxamidas bicíclicas, piroxamida, CG-1521, PXD-101, ácido hidroxámico sulfonamida, LAQ-824, tricostatina A (TSA), oxamflatin, scriptaid, ácido m-carboxicinámico, ácido bishidroxámico o análogo del ácido trapoxin-hidroxámico;
- tetrapéptidos cíclicos, por ejemplo trapoxina, apidicina o depsipéptido;
- benzamidas, por ejemplo MS-275 o CI-994; o
- depudecina.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos según la presente invención pueden administrarse a un paciente tal como se describió anteriormente, junto con irradiación. Irradiación significa radiación ionizante y en particular radiación gamma, especialmente la emitida mediante aceleradores lineales o mediante radionúclidos que son de uso común actualmente. La irradiación del tumor mediante radionúclidos puede ser externa o interna.
La presente invención también se refiere a una combinación según la invención de un agente anticancerígeno y un inhibidor de la HDAC según la invención.
La presente invención también se refiere a una combinación según la invención para su uso en la terapia médica, por ejemplo para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención también se refiere a combinaciones según la invención para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención también se refiere a un método de inhibición del crecimiento de células tumorales en un sujeto humano que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una combinación según la invención.
Esta invención proporciona además un método para inhibir el crecimiento anómalo de células, incluyendo células transformadas, mediante la administración de una cantidad eficaz de una combinación según la invención.
El otro agente medicinal y el inhibidor de la HDAC pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo, en composiciones unitarias o separadas) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos componentes se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y manera que es suficiente para garantizar que se logra un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método preferido y orden de administración y las cantidades de dosificación respectivas y los regímenes para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del inhibidor de la HDAC que están administrándose, su vía de administración, el tumor particular que está tratándose y el huésped particular que está tratándose. El método y orden óptimos de administración y las cantidades y régimen de dosificación pueden determinarlos los especialistas en la técnica usando métodos convencionales y en vista de la información expuesta en el presente documento.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 400 mg/m^{2}, particularmente para el cisplatino en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m^{2} y para el carboplatino en aproximadamente 300 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosificación de 50 a 400 mg metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 75 a 250 mg/m^{2}, particularmente para el paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} y para el docetaxel en aproximadamente de 75 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosificación de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 1 a 300 mg/m^{2}, particularmente para el irinotecán en a dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m^{2} y para el topotecán en aproximadamente de 1 a 2 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 250 mg/m^{2}, particularmente para el etopósido en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m^{2} y para el tenipósido en aproximadamente de 50 a 250 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El alcaloide de la vinca antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, particularmente para la vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m^{2}, para la vincristina en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} y para la vinorelbina en dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m^{2}, particularmente para el 5-FU en una dosificación de 200 a 500 mg/m^{2}, para la gemcitabina en una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m^{2} y para la capecitabina en aproximadamente de 1000 a 2500 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza de nitrógeno o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para la ciclofosfamida en una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m^{2}, para el clorambucilo en una dosificación de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para la carmustina en una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m^{2}, y para la lomustina en una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m^{2}, particularmente para la doxorubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m^{2}, para la daunorubicina en una dosificación de aproximadamente 25 a 45 mg/m^{2} y para la idarubicina en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El trastuzumab se administra ventajosamente en una dosificación de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg al día dependiendo del agente particular y el estado que está tratándose. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de 5 a 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrazol se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Estas dosificaciones pueden administrarse por ejemplo una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7,14, 21 ó 28 días.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los componentes de las combinaciones según la invención, es decir, el otro agente medicinal y el inhibidor de la HDAC pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los componentes pueden formularse separadamente en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contiene ambos componentes.
Por tanto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el otro agente medicinal y el inhibidor de la HDAC junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención también se refiere a una combinación según la invención en forma de una composición farmacéutica que comprende un agente anticancerígeno y un inhibidor de la HDAC según la invención junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere además al uso de una combinación según la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere además a un producto que contiene como primer principio activo un inhibidor de la HDAC según la invención y como segundo principio activo un agente anticancerígeno, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
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Parte experimental
Los siguientes ejemplos se proporcionan para fines de ilustración.
A continuación en el presente documento, "BINAP" significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, "BSA" significa albúmina sérica bovina, "DCM" significa diclorometano, "DIC" significa diisopropilcarbodiimida, "DIEA" significa diisopropiletilamina, "DIPE" significa diisopropil éter", DMAP" significa dimetilaminopiridina, "DMF" significa dimetilformamida, "EDC" significa N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monoclorhidrato, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Hepes" significa ácido 4-(-2-hidroxietil)-1-piperazin-etanosulfónico, "iPrOH" significa isopropilo, "HOBT" significa 1-hidroxi-1H-benzotriazol, "MeOH" significa metanol, "EtOH" significa etanol, "NMP" significa N-metilpirrolidinona, "TEA" significa trietilamina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "TIS" significa triisopropilsilano, "THF" significa tetrahidrofurano y "THP" significa tetrahidropiranilo.
A. Preparación de los productos intermedios Ejemplo A1
a) Se añadió TEA (0,088 mol, 12,4 ml) a 10ºC a una disolución de éster etílico del ácido 4-amino-1-piperidincarboxílico (0,044 mol, 7,6 g) en DCM (110 ml) bajo flujo de N_{2}. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,044 mol) en DCM (50 ml). Se agitó la mezcla a 10ºC durante 1 hora y 30 minutos, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a dietil éter, se filtró el precipitado y se secó produciendo 13,8 g de éster etílico del ácido 4-[(2-naftalenilsulfonil)amino]-1-piperidincarboxílico, punto de fusión 128ºC, producto intermedio 1.
b) Se agitó una mezcla de producto intermedio 1 (0,072 mol) en HCl 12 N (290 ml) y sometió a reflujo durante 48 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se basificó con NH_{4}OH. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, luego con dietil éter y se secó, produciendo 15,78 g (76%) de N-4-piperidinil-2-naftalensulfonamida, punto de fusión 172ºC, producto intermedio 2.
c) Se añadió NaH al 60% (0,0066 mol) en porciones a temperatura ambiente a una disolución de producto intermedio 2 (0,0033 mol) en THF (10 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota rápidamente una disolución de éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0043 mol) en THF (8 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (1,64 g) en CH_{3}OH/dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,925 g (63%) de éster etílico del ácido 2-[4-[(2-naftalenilsulfonil)amino]-1-piperidinil]-5-pirimidincarboxílico, producto intermedio 3.
d) Se agitó una mezcla de producto intermedio 3 (0,0021 mol) e hidróxido de potasio (0,0084 mol) en etanol (20 ml) y se sometió a reflujo durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se acidificó con HCl 3 N. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,66 g (76%) de ácido 2-[4-[(2-naftalenilsulfonil)amino]-1-piperidinil]-5-pirimidincarboxílico, punto de fusión >260ºC, producto intermedio 4.
e) Se añadieron a temperatura ambiente TEA (0,0019 mol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodimida (0,0019 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,0019 mol) y O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,0019 mol) a una disolución de producto intermedio 4 (0,0014 mol) en DCM/THF 50/50 (20 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en agua con hielo. Se añadió DCM. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó, produciendo 0,261 g (34%) de 2-[4-[(2-naftalenilsulfonil)amino]-1-piperidinil]-N-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-5-pirimidincarboxamida, punto de fusión 226ºC, producto intermedio 5.
Ejemplo A2 a) Preparación de
28
Se añadió a temperatura ambiente (O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,0085 mol) a una mezcla de ácido \alpha-oxo-bencenopropanoico (0,0078 mol) en piridina (12 ml) y EtOH (23 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (2,6 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 85/15/1 70/30/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 1,7 g (83%) de producto intermedio 6.
b) Preparación de
29
Se añadió cloruro de [1,1'-bifenil]-4-sulfonilo (0,0085 mol) a 5ºC a una mezcla de 1-(4-nitrofenil)-4-piperidinamina (0,0071 mol) y TEA (0,0085 mol) en DCM (15 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 4,1 g (>100%) de producto intermedio 7.
c) Preparación de
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a temperatura ambiente cloruro de titanio (0,0568 mol) a una mezcla de producto intermedio 7 (0,0071 mol) en THF (140 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, se vertió sobre hielo, se basificó con NaOH 3 N, se extrajo con DCM y se filtró sobre celite. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se llevó el residuo a dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,9 g (31%) de producto intermedio 8, punto de fusión 200ºC.
d) Preparación de
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió EDC (0,0012 mol) a una mezcla de producto intermedio 8 (0,0009 mol), producto intermedio 6 (0,0012 mol) y HOBT (0,0012 mol) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (0,94 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98,5/1,5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,5 g, 78%) en CH_{3}CN/dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,426 g (66%) de producto intermedio 9, punto de fusión 190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A3 a) Preparación de
32 
\newpage
Se añadió una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,015 mol) en DCM (30 ml) a 0ºC a una disolución de éster 1,1-dimetílico del ácido 4-(aminometil)-1-piperidincarboxílico (0,014 mol) y TEA (0,022 mol) en DCM (30 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (6 g) en dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 4,8 g (84%) de producto intermedio 10, punto de fusión 148ºC.
b) Preparación de
33
Se agitó una mezcla de producto intermedio 10 (0,0114 mol) en HCl 3 N (50 ml) y THF (10 ml) a 80ºC durante 12 horas, se vertió en agua con hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 2,6 g (74%) de producto intermedio 11, punto de fusión 160ºC.
c) Preparación de
34
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,0098 mol) en porciones a 0ºC a una mezcla de producto intermedio 11 (0,0049 mol) en DMF (20 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una disolución de éster etílico del ácido 6-cloro-3-piridincarboxílico (0,0064 mol) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla a 80ºC durante 12 horas, luego se enfrió, se vertió en agua con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, luego con dietil éter y se secó, produciendo 1,2 g (54%) de producto intermedio 12, punto de fusión 172ºC.
Ejemplo A4 Preparación de
35
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,015 mol) en porciones a temperatura ambiente a una mezcla de 1-(2-naftalenilsulfonil)-piperazina (0,0075 mol) en THF (35 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos bajo flujo de N_{2}. Se añadió gota a gota una disolución de éster etílico del ácido 4-cloro-2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0098 mol) en THF (35 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (4,6 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc de 80/20 a 20/80). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 0,9 g (24%) de producto intermedio 13, punto de fusión 80ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo A5 a) Preparación de
36
Se hidrogenó una mezcla de éster 1-(1,1-dimetiletil)-3-etílico del ácido 4-oxo-1,3-piperidindicarboxílico (0,02 mol), bencenometanamina (0,022 mol) y Pd/C (1 g) en EtOH (100 ml) a 50ºC durante 48 horas bajo una presión de 3 bar, luego se filtró sobre celite. Se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se purificó el residuo (5,9 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 2,6 g (48%) de producto intermedio 14 (CIS).
b) Preparación de
37
Se añadió una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,0105 mol) en DCM (10 ml) a 5ºC a una mezcla de producto intermedio 14 (0,0095 mol) y TEA (0,0134 mol) en DCM (30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 5,1 g (>100%) de producto intermedio 15 (CIS). Se usó este producto directamente en la siguiente etapa de reacción.
c) Preparación de
38
Se añadió gota a gota una disolución de producto intermedio 15 (0,0089 mol) en THF (40 ml) a 5ºC a una mezcla de tetrahidroaluminato(1-), litio (0,0098 mol) en THF (40 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadieron EtOAc, luego agua fría. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se filtró sobre celite. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se cristalizó el residuo (3,6 g) en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 2,6 g (71%) de producto intermedio 16 (CIS), punto de fusión 190ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
d) Preparación de
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de producto intermedio 16 (0,0061 mol) en HCl/iPrOH (50 ml) a 50ºC durante 8 horas. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó, produciendo 1,6 g (73%) de producto intermedio 17 (CIS), punto de fusión 206ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A6 a) Preparación de
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,016 mol) en DCM (40 ml) a 0ºC a una mezcla de 1,1-dimetiletil-(3S-trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato, \alpha-hidroxibencenoacetato (1:1) (0,013 mol) y TEA (0,04 mol) en DCM (100 ml) bajo flujo de N_{2}. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (5,5 g) en CH_{3}CN/DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó. Se cristalizó parte (1 g) del residuo (4,4 g, 80%) en CH_{3}CN caliente. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó, produciendo 0,3 g de producto intermedio 18 (3S-TRANS), punto de fusión 160ºC.
b) Preparación de
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl/iPrOH (15 ml) a 0ºC a una mezcla de producto intermedio 18 (0,0036 mol) en iPrOH (20 ml). Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente, se agitó y se evaporó el disolvente. Se añadieron hielo y agua. Se basificó la fase orgánica con NH_{4}OH. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó, produciendo 0,9 g (78%) de producto intermedio 19 (3S-TRANS), punto de fusión 200ºC.
Ejemplo A7 a) Preparación de
42
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,0238 mol) en DCM (40 ml) a 0ºC a una mezcla de éster etílico del ácido 4-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidincarboxílico (0,0198 mol) y TEA (0,036 mol) en DCM (100 ml). Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (7,6 g) en CH_{3}CN/DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 6,2 g (80%) de producto intermedio 20, punto de fusión 145ºC.
b) Preparación de
43
Se agitó una mezcla de producto intermedio 20 (0,0076 mol) en HCl 6 N (50 ml) y se sometió a reflujo durante 72 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. Se basificó la mezcla con NaOH 3 N. Se añadió EtOAc. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 2,5 g (100%) de producto intermedio 21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A8 a) Preparación de
44
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (0,024 mol) en porciones a 5ºC a una mezcla de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,6]undecano (0,02 mol) en DMF (30 ml) bajo flujo de N_{2}. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió éster etílico del ácido 6-cloro-3-piridincarboxílico (0,024 mol). Se agitó la mezcla a 90ºC durante 2 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla varias veces con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 4,7 g (77%) de producto intermedio 22.
b) Preparación de
45
Se agitó una mezcla de producto intermedio 22 (0,0153 mol) en HCl 3 N (45 ml) y MeOH (20 ml) y se sometió a reflujo durante 18 horas, se vertió sobre hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (2,3 g, 57%) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 1,1 g (27%) de producto intermedio 23.
c) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borohidruro de sodio (0,0046 mol) a 5ºC a una mezcla de producto intermedio 23 (0,0041 mol) en MeOH (10 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 1,2 g (100%) de producto intermedio 24.
d) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de producto intermedio 24 (0,041 mol), 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,0054 mol) y trifenil-fosfina (0,0054 mol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente bajo flujo de N_{2}. Se añadió gota a gota éster bis(1-metiletílico) del ácido diacenodicarboxílico (0,0054 mol). Se agitó la mezcla durante 18 horas. Se añadió K_{2}CO_{3} al 10%. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (4,6 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, produciendo 0,55 g (33%) de producto intermedio 25.
e) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió monohidrato de hidrazina (0,54 ml) a una mezcla de producto intermedio 25 (0,0014 mol) en EtOH (6 ml). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadió NaCl saturado. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 0,4 g (>100%) de producto intermedio 26.
Ejemplo A9 Preparación de
49 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió éster 1-cloroetílico del ácido carbonoclorhídrico (0,0088 mol) a una mezcla de N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-4-morfolinsulfonamida (0,0055 mol) en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante 18 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se llevó el residuo a MeOH. Se agitó la mezcla y se sometió a reflujo durante un fin de semana. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en EtOH/dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,95 g (60%) de producto intermedio 37, punto de fusión 240ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A10 a) Preparación de
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron TEA (0,03 mol), luego una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,01 mol) en DCM (20 ml) a 5ºC a una disolución de bromhidrato de 3-bromo-1-propanamina (0,01 mol) en DCM (25 ml) bajo flujo de N_{2}. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente, luego se agitó durante 2 horas y se evaporó el disolvente a 40ºC hasta sequedad, produciendo 3,28 g (>100%) de producto intermedio 38.
b) Preparación de
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de producto intermedio 38 (0,01 mol), éster 1,1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico (0,011 mol) y carbonato de potasio (0,03 mol) en acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (5,1 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 3,7 g (85%) de producto intermedio 39.
c) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl 3 N (35 ml) a una mezcla de producto intermedio 39 (0,0083 mol) en THF (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se llevó el residuo a EtOH. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se llevó el residuo a dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 2,8 g (91%) de producto intermedio 40 .HCl, punto de fusión: 190ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A11 a) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,043 mol) en DCM (50 ml) a 10ºC a una disolución de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3-amino-1-pirrolidincarboxílico (0,041 mol) y TEA (0,0615 mol) en DCM (200 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (46 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 \mum) (eluyente: de DCM/EtOAc 90/10 a DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 18 g (>100%) de producto intermedio 41.
b) Preparación de 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de producto intermedio 41 (0,046 mol) en HCl 3 N (180 ml) y THF (45 ml) a 80ºC durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (17 g) en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 9,33 g (73%) de producto intermedio 42, punto de fusión 158ºC.
c) Preparación de
55
Se añadió gota a gota una disolución de éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0195 mol) en acetonitrilo (40 ml) a 10ºC a una disolución de producto intermedio 42 (0,015 mol) y carbonato de potasio (0,03 mol) en acetonitrilo (100 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (7,64 g) en CH_{3}CN/dietil éter. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó, produciendo 2,21 g (35%) de producto intermedio 43, punto de fusión: 180ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A12 Preparación de
56
Se añadió gota a gota una disolución de éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0434 mol) en acetonitrilo (100 ml) a 10ºC a una disolución de 4-piperidinmetanamina (0,0868 mol) y carbonato de potasio (0,0434 mol) en acetonitrilo (200 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (14,18 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH de 90/10/1 a 80/20/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 3,7 g (32%) de producto intermedio 44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A13 a) Preparación de
57
Se agitó una mezcla de éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-amino-1-piperidincarboxílico (0,025 mol) y TEA (0,035 mol) en DCM (30 ml) a 5ºC bajo flujo de N_{2}. Se añadió una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,0275 mol) en DCM (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (11,6 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 7,5 g (77%) de producto intermedio 45.
b) Preparación de
58
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (0,0033 mol) en porciones a temperatura ambiente a una mezcla de producto intermedio 45 (0,0028 mol) en DMF (15 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió yodometano (0,0033 mol). Se agitó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se disolvió el residuo (1,24 g) en acetonitrilo. Se cristalizó la mezcla en DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,64 g (56%) de producto intermedio 46, punto de fusión 130ºC.
c) Preparación de
59
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una mezcla de producto intermedio 46 (0,0015 mol) en DCM (15 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas, se vertió en hielo y NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad, produciendo 0,474 g (100%) de producto intermedio 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A14 a) Preparación de
60
Se disolvieron 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil poliestireno (1 mmol, 0,66 mmol/g, 1,515 g, NovaBiochem, nº de catálogo 01-64-0261), producto intermedio 44 (1 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (5 mmol) en DCM (25 ml) y se agitó la suspensión durante 1 hora. Entonces, se añadió acetoxiborohidruro de sodio (5 mmol) y se agitó la disolución resultante durante la noche a temperatura ambiental. Se separó la resina por filtración y se lavó dos veces con DCM (10 ml) y dos veces con MeOH (10 ml), luego una vez con DCM con diisopropiletilamina al 2% (v/v) (10 ml) y finalmente dos veces con DCM (10 ml). Se secó la resina a vacío a 50ºC durante 2 horas produciendo 1,825 g (cuant.) de producto intermedio 48.
b) Preparación de 
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61 
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A una suspensión enfriada (0ºC, baño de hielo) y agitada de producto intermedio 48 (1 mmol) y TEA (1,5 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió lentamente una disolución de cloruro de 2-yodo-bencenosulfonilo (1,5 mmol, 454 mg)) en DCM (10 ml). Se dejó calentar la suspensión hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. Entonces, se separó la resina por filtración y se lavó dos veces con DCM (10 ml) y dos veces con MeOH (10 ml) y luego una vez más con DCM (10 ml). Se secó la resina a vacío a 50ºC durante 2 horas, produciendo 2,0675 g (cuant.) de producto intermedio 49.
c) Preparación de 
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62 
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Se dividió el producto intermedio 49 en porciones de 0,1 mmol, cada una en un tubo separado de un aparato Bohdan Miniblock® (suministrador: Mettler Toledo Autochem) y se añadieron ácido [4-(metilsulfonil)fenil]-borónico (0,8 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (2 ml) y NaOH acuoso, 2 M (1,6 mmol). Se agitaron las mezclas bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A continuación, se añadió PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,02 mmol), disuelto en NMP (0,5 ml) y se agitó la mezcla durante la noche a 80ºC. Se dejó enfriar el sistema hasta temperatura ambiente y se separó la resina por filtración, se lavó con DMF (3 x 2 ml), agua (3 x 2 ml), DMF (3 x 2 ml), MeOH (3 x 2 ml), DCM (3 x 2 ml). Entonces se añadió una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano/triisopropilsilano 49/49/2 (6 ml) a cada recipiente y se agitó el aparato Bohdan Miniblock® durante 2 horas a temperatura ambiente. Se separaron las mezclas por filtración, se lavó la resina con DCM (2 ml) y se concentró el filtrado. Entonces se trató el producto con una mezcla de THF (1 ml) y NaOH acuoso (1 ml, 1 N) durante 48 horas a temperatura ambiente. Finalmente, se neutralizó la mezcla mediante la adición de HCl acuoso (1 ml, 1 N) y se secó a 70ºC bajo un flujo de nitrógeno, produciendo el producto intermedio 50.
d) Preparación de
63
Al producto intermedio 50 (0,1 mmol) se le añadieron posteriormente HOBT (0,13 mmol) disuelto en THF seco (1 ml), EDCI (0,13 mmol) disuelto en THF seco (1 ml) y TEA (0,15 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Entonces, se añadió hidroxilamina protegida con tetrahidropirano-O (0,13 mmol) disuelta en THF seco (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los disolventes y se purificó el producto usando HPLC en fase normal, produciendo el producto intermedio 51.
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a) Preparación de la resina (1)
Se agitó suavemente una mezcla de resina comercial Novabiochem 01-64-0261 (200 mg, carga: 0,94 mmol/g), mono N-Boc-4-aminopiperidina (188 mg) e isopropóxido de titanio (IV) (Ti(OiOr)_{4} (277 \mul) en DCM (4 ml) durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (199 mg) y se agitó suavemente la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, luego se filtró la resina, se lavó una vez con DCM, una vez con MeOH, luego dos veces con DCM/DIEA al 10%, se lavó tres veces con DCM en primer lugar, seguido en segundo lugar por tres veces metanol, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH. Esto dio una resina identificada como resina (1), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
64
b) Preparación de la resina (2)
Se lavó la resina (1) tres veces con DCM. A la resina (1) se le añadió cloruro de 2-naftalenosulfonilo (215 mg) en 4 ml de DCM y DIEA (307 \mul), se agitó suavemente la resina durante la noche, se filtró la resina, se lavó con 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH. Esto dio la resina (2), que se usa en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
65
c) Preparación de la resina (3)
Se lavó la resina (2) tres veces con DCM. A la resina (2) se le añadió 4 ml de TMSOTf-2,6-lutidina (1 M/1,5 M) en DCM, se agitó la resina suavemente durante 3 h a temperatura ambiente, se filtró la resina, se lavó con 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH. Esto dio la resina (3), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
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66 
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d) Preparación de la resina (4)
Se lavó la resina (3) tres veces con tolueno. A la resina (3) se le añadió benzoato de 4-bromometilo (606 mg) en 3 ml de tolueno y BINAP (117 mg) y Cs_{2}CO_{3} (326 mg), se agitó la resina suavemente durante 45 min. a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió Pd(OAc)_{2} en 1 ml de tolueno a la mezcla de reacción. Se agitó la resina suavemente durante 18 h a 110ºC bajo nitrógeno. Se filtró la resina en caliente, se lavó la resina 3x con DMF a 80ºC, 3x con H_{2}O a 80ºC, 3x con DMF a 80ºC, se lavó 3x con DMF a temperatura ambiente, 3x con H_{2}O, 3x con DMF, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM. Esto dio la resina (4), que se usa en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
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67 
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e) Preparación de la resina (5)
Se lavó la resina (4) tres veces con NMP. A la resina (4) se le añadió trimetilsilanolato de potasio (KOSiMe_{3}) (240 mg) en 4 ml de NMP, se agitó la resina suavemente durante 24 h a 50ºC, se filtró la resina, se lavó con 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH, 3x DCM, 3x MeOH. Esto dio la resina (5), que se usa en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
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68 
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f) Preparación del producto intermedio 27
Se lavó la resina (5) tres veces con DCM. A la resina (5) se le añadió 5 ml de TFA/TIS/DCM (5:2:93), se agitó la resina suavemente durante 2h a temperatura ambiente, se filtró la resina, se lavó con DCM. Se secó el filtrado por soplado bajo nitrógeno a 50ºC, se añadió DCM (2 ml) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC, se añadió DCM (2 ml) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Esto dio el ácido carboxílico libre (producto intermedio 27) como una sal de TFA produciendo 66 mg.
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69 
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g) Preparación de la resina (6) método A
Se concentró el producto intermedio 27 a 50ºC bajo nitrógeno con cloruro de tionilo (SOCl_{2}) (1 ml), se añadió DCM (2 ml) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC, se añadió DCM (2 ml) y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se añadió DCM (3 ml) y se añadió la disolución a una resina comercial de Novabiochem 01-64-0425 (300 mg, carga: 1,3 mmol/g), a la mezcla se le añadió 1 ml de 2,6-lutidina y 1 ml de DCM. Se agitó la resina suavemente durante 1 h, se filtró la resina, se lavó con 3xDMF, 3xDCM, 3xDMF. Esto dio la resina (7), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
h) Preparación de la resina (6) método B
Se trató el producto intermedio 27 con DCM, NEt_{3} y H_{2}O y unas pocas gotas de MeOH. Se secó esto sobre Extrelute 3 N y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se añadió DCM (3 ml) 3 veces y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Se disolvió la base libre en DCM/DMF 4 ml/1 ml y se añadió la disolución a una resina comercial de Novabiochem 01-64-0425 (300 mg, carga: 1,3 mmol/g), a la mezcla se le añadió DMAP (10 mg). Se agitó la resina suavemente durante 15 min. a temperatura ambiente, se añadió DIPCDI (70 \mul). Se agitó la resina suavemente durante 4 h a temperatura ambiente, se filtró la resina, se lavó con 3xDMF, 3xDCM, 3xDMF. Esto dio la resina (7), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
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70 
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i) Preparación del producto intermedio 28
A la resina (6) se le añadió O-(tetrahidro-2H-piran-il)-hidroxilamina (60 mg) en 4 ml de DCM, se agitó la resina suavemente durante 18 h a temperatura ambiente, se filtró la resina, se lavó con DCM (2 ml), se filtró y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Esto dio el producto intermedio 28 produciendo 32 mg.
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71 
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j) Preparación del compuesto 1
Se agitó el producto intermedio 28 durante la noche en TFA al 5% en MeOH (5 ml), se vertió la mezcla de reacción en 4 ml de H_{2}O y NaHCO_{3} (300 mg), se extrajo el producto con DCM (5 ml) dos veces, se secó la fase de DCM sobre MgSO_{4}, se filtró y se secó por soplado bajo nitrógeno a 50ºC. Esto dio el compuesto final 1, produciendo 10 mg. Observación: Se desprotegió 2x el ácido piridinhidroxámico protegido con THP. Algunas veces, se suspendió el compuesto 1 en DIPE para eliminar THP-ONH_{2}.
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72
Ejemplo B2 Preparación de
73
Se añadió TFA (4 ml) a 0ºC a una disolución de producto intermedio 5 (0,0004 mol) en MeOH (20 ml) y DCM (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,137 g (72%) de compuesto 2, punto de fusión 200ºC.
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Ejemplo B3 Preparación de
74
Se añadió ácido metanosulfónico (0,25 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de producto intermedio 9 (0,0003 mol) en MeOH (3 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido metanosulfónico (0,25 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió hielo. Se basificó la mezcla con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se cristalizó el residuo (0,21 g, 100%) en DCM/MeOH. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo: 0,155 g (71%) de compuesto 3, punto de fusión 262ºC.
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Ejemplo B4 Preparación de
75
a) Se agitó una mezcla de producto intermedio 12 (0,0024 mol) y NaOH (0,0048 mol) en EtOH (60 ml) y se sometió a reflujo durante 48 horas, luego se enfrió. Se filtró el precipitado, se lavó con EtOH, luego con dietil éter y se secó, produciendo 0,95 g (89%) de producto intermedio 29 (.Na).
Preparación de
76 
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b) Se añadieron a temperatura ambiente O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hiroxilamina (0,0028 mol), luego una disolución de EDC (0,0028 mol) en DCM (20 ml), luego una disolución de HOBT (0,0028 mol) en THF (20 ml) a una mezcla de producto intermedio 29 (0,0021 mol) en DCM (10 ml) y THF (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,38 g) en dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,2 g de producto intermedio 30, punto de fusión 138ºC.
Preparación de
77 
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c) Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a 0ºC a una mezcla de producto intermedio 30 (0,0009 mol) en MeOH (15 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a CH_{3}CN/dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,29 g (69%) de compuesto 4, punto de fusión 173ºC.
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Ejemplo B5 Preparación de
78 
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Se añadió NaH (0,005 mol) a 0ºC a una disolución de producto intermedio 11 (0,0033 mol) en THF (20 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se añadió una disolución de éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0043 mol) en THF (10 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,4 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,94 g, 63%) en dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,65 g de producto intermedio 31, punto de fusión 186ºC.
\newpage
Se trató el producto intermedio 31 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,246 g (77% de la última etapa) de compuesto 5, punto de fusión 262ºC.
79 
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Ejemplo B6 Preparación de
80 
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Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,0006 mol) en porciones a temperatura ambiente a una disolución de monoclorhidrato de N-4-piperidinilbencenosulfonamida, (0,0004 mol) en THF (4 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de producto intermedio 13 (0,0004 mol) en THF (4ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,68 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM 100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (0,376 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente. Se secó el residuo varias veces con dietil éter, produciendo 0,208 g (36%) de producto intermedio 32.
Se trató el producto intermedio 32 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,03 g (50%) de compuesto 6, punto de fusión 80ºC.
81
Ejemplo B7 Preparación de 
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82 
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Se agitó una mezcla de producto intermedio 17 (0,0024 mol), éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0032 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0074 mol) en acetonitrilo (15 ml) a 90ºC durante 8 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (0,63 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,75 g, 64%) en CH_{3}CN/dietil éter/DIPE. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,5 g (43%) de producto intermedio 33 (CIS), punto de fusión 155ºC.
Se trató el producto intermedio 33 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,16 g (75%) de compuesto 7 (CIS), punto de fusión 203ºC.
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83 
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Ejemplo B8 Preparación de 
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84 
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Se agitó una mezcla de producto intermedio 19 (0,0028 mol), éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0034 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0056 mol) en acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}) se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (1,3 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,91 g, 68%) en acetonitrilo. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,45 g de producto intermedio 34 (3S-TRANS), punto de fusión 130ºC.
Se trató el producto intermedio 34 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,09 g (53%) de compuesto 8 (3S-TRANS), punto de fusión 224ºC.
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Ejemplo B9 Preparación de 
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86 
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Se agitó una mezcla de producto intermedio 21 (0,0056 mol), éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0073 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0112 mol) en acetonitrilo (80 ml) a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo (2 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo (0,4 g, 15%) en dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,28 g de producto intermedio 35, punto de fusión 208ºC.
Se trató el producto intermedio 35 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,125 g de compuesto 9, punto de fusión 228ºC.
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87
Ejemplo B10 Preparación de
88
Se añadió a temperatura ambiente una disolución de cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,0043 mol) en DCM (10 ml) a una mezcla de producto intermedio 26 (0,0036 mol) y TEA (0,005 mol) en DCM (10 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el residuo (1,69 g) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 1 g (61%) de producto intermedio 36.
Se trató el producto intermedio 36 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,7 g (93%) de compuesto 10, punto de fusión 142ºC.
89
Ejemplo B11 Preparación de
90
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de producto intermedio 37 (0,0017 mol), éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0022 mol) y carbonato de potasio (0,0052 mol) en acetonitrilo (10 ml) durante 2 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se cristalizó el residuo (0,78 g) en dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,426 g (61%) de producto intermedio 52, punto de fusión 135ºC.
Se trató el producto intermedio 52 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,064 g (78%) de compuesto 25, punto de fusión 217ºC.
91
Ejemplo B12 Preparación de
92
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de producto intermedio 40 (0,0027 mol), éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0035 mol) y carbonato de potasio (0,0081 mol) en acetonitrilo (10 ml) durante 18 horas. Se añadió agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, luego con dietil éter y se secó, produciendo 0,96 g (74%) de producto intermedio 53, punto de fusión 132ºC.
Se trató el producto intermedio 53 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,106 g (59%) de compuesto 26, punto de fusión 115ºC.
93
Ejemplo B13 Preparación de
94
Se añadió a temperatura ambiente hidruro de sodio (0,0017 mol) a una disolución de producto intermedio 43 (0,0008 mol) en DMF (5 ml) bajo flujo de N_{2}. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió yodometano (0,0013 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 0,38 g (100%) de producto intermedio 54.
Se trató el producto intermedio 54 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,155 g (73%) de compuesto 27, punto de fusión 158ºC.
95
Ejemplo B14 Preparación de
96
Se añadió gota a gota a temperatura ambiente una disolución de cloruro de 4-morfolinsulfonilo (0,0061 mol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) a una disolución de producto intermedio 44 (0,0061 mol) y TEA (0,0122 mol) en 1,2-dicloroetano (7 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en MeOH/dietil éter. Se filtró el precipitado, se lavó con dietil éter y se secó, produciendo 1,245 g (49%) de producto intermedio 55, punto de fusión 189ºC.
Se trató el producto intermedio 55 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,449 g (83%) de compuesto 28, punto de fusión 217ºC.
97
Ejemplo B15 Preparación de
98
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de producto intermedio 47 (0,0015 mol), éster etílico del ácido 2-(metilsulfonil)-5-pirimidincarboxílico (0,0018 mol) y carbonato de potasio (0,0045 mol) en acetonitrilo (10 ml) durante 18 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se cristalizó el residuo (0,78 g) en DIPE/dietil éter. Se separó el precipitado por filtración y se secó, produciendo 0,42 g (61%) de producto intermedio 56, punto de fusión: 143ºC.
Se trató el producto intermedio 56 de manera análoga a la descrita en el ejemplo [B4] para dar 0,2 g (75%) de compuesto 29, punto de fusión >260ºC.
99
Ejemplo B16 Preparación de 
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100 
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Se trató el producto intermedio 51 con una disolución de ácido trifluoroacético al 5% en una mezcla de DCM/MeOH (1/1, 2 ml) durante 7 días. Se evaporaron los disolventes a temperatura ambiente bajo un flujo de nitrógeno y se trataron los aceites resultantes una segunda vez con una disolución de ácido trifluoroacético al 5% en una mezcla de DCM/MeOH (1/1,2 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante otros 7 días. Entonces se evaporaron los disolventes a temperatura ambiente bajo un flujo de nitrógeno, seguido por la adición de 1,4-dioxano y repitiendo el procedimiento de concentración. Entonces, se secaron las muestras bajo un flujo de nitrógeno durante la noche a 40ºC para establecer la desprotección completa, produciendo 7 mg de compuesto 30.
La tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon según uno de los ejemplos anteriores. Se usaron las siguientes abreviaturas en las tablas: .C_{2}HF_{3}O_{2} representa la sal de trifluoroacetato, Comp. nº representa el número del compuesto, Ej. [Bnº] se refiere al mismo método que se describió en los ejemplos Bnº. Algunos compuestos se han caracterizado mediante su punto de fusión (p.f.).
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TABLA F-1
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C. Ejemplo farmacológico
El ensayo in vitro para determinar la inhibición de la histona desacetilasa (véase el ejemplo C.1) mide la inhibición de la actividad enzimática de HDAC obtenida con los compuestos de fórmula (I).
Se determinó la actividad celular de los compuestos de fórmula (I) sobre células tumorales A2780 usando un ensayo colorimétrico para determinar la toxicidad o supervivencia celular (Mosmann Tim, Journal of Immunological Methods 65: 55-63, 1983) (véase el ejemplo C.2).
La solubilidad cinética en medios acuosos mide la capacidad de un compuesto de permanecer en disolución acuosa tras la disolución (véase el ejemplo C.3).
Se diluyen disoluciones madre de DMSO con un único disolvente de tampón acuoso en 3 etapas consecutivas. Para cada dilución, se mide la turbidez con un nefelómetro.
La permeabilidad de un fármaco expresa su capacidad de moverse desde un medio hacia o través de otro. Específicamente, su capacidad de moverse a través de la membrana intestinal hacia la corriente sanguínea y/o desde la corriente sanguínea hacia la diana. La permeabilidad puede medirse (véase el ejemplo C.4) a través de la formación de una bicapa lipídica de membrana artificial inmovilizada con filtro. En el ensayo de membrana artificial inmovilizada con filtro, se forma un "sándwich" con una placa de microtitulación de 96 pocillos y una placa de filtrante de 96 pocillos, de modo que cada pocillo compuesto se divide en dos cámaras con una disolución donadora en el fondo y una disolución aceptora en la parte superior, separadas por un disco de microfiltro de 125 \mum (poros de 0,45 \mum), recubierto con una disolución en dodecano al 2% (p/v) de dioleilfosfatidilcolina, en condiciones que forman bicapas multilamelares dentro de los canales del filtro cuando el sistema se pone en contacto con una disolución de tampón acuoso. Se mide la permeabilidad de los compuestos a través de esta membrana artificial en cm/s. El fin es buscar la permeación de los fármacos a través de una membrana artificial paralela a 2 pH diferentes: 4,0 y 7,4. Se realiza la detección del compuesto con espectrometría de UV a una longitud de onda óptima de entre 250 y 500 nm.
El metabolismo de los fármacos significa que un compuesto liposoluble xenobiótico o endobiótico se transforma enzimáticamente en (a) metabolito(s) polar(es), hidrosoluble(s) y excretable(s). El órgano principal para el metabolismo del fármaco es el hígado. Los productos metabólicos a menudo son menos activos que el fármaco original o son inactivos. Sin embargo, algunos metabolitos pueden tener una actividad potenciada o efectos tóxicos. Por tanto, el metabolismo del fármaco puede incluir tanto procesos de "detoxificación" como de "toxificación". Uno de los sistemas enzimáticos principales que determina la capacidad de un organismo para ocuparse de fármacos y productos químicos está representado por las citocromo P450 monooxigenasas, que son enzimas dependientes de NADPH. Puede determinarse la estabilidad metabólica de los compuestos in vitro con el uso de tejido humano subcelular (véase el ejemplo C.5.). En este caso, la estabilidad metabólica de los compuestos se expresa como el % de fármaco metabolizado tras 15 minutos de incubación de estos compuestos con microsomas. Se determinó la cuantificación de los compuestos mediante análisis por LC-EM.
El supresor de tumores p53 activa de manera transcripcional varios genes incluyendo el WAF1/CIP1 en respuesta al daño en el ADN. El producto de 21 kDa del gen WAF1 se encuentra en un complejo que implica ciclinas, cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) en células normales pero no en células transformadas y parece ser un inhibidor universal de la actividad de CDK. Una consecuencia de la unión de p21WAF1 a y la inhibición de CDK es impedir la fosforilación dependiente de CDK y la inactivación posterior de la proteína Rb, que es esencial para la progresión del ciclo celular. Por tanto, la inducción de p21WAF1 en respuesta al contacto celular con un inhibidor de la HDAC es un indicador potente y específico de la inhibición de la progresión del ciclo celular en los puntos de control tanto en G1 como en G2.
La capacidad de los compuestos de inducir p21WAF1 se midió con el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas de p21WAF1 (ELISA WAF1 de Oncogene). El ensayo de p21WAF1 es un inmunoensayo enzimático de tipo "sándwich" que emplea tanto anticuerpos monoclonales de ratón como policlonales de conejo. Se ha inmovilizado un anticuerpo policlonal de conejo, específico para la proteína WAF1 humana, sobre la superficie de los pocillos de plástico proporcionados en el kit. Cualquier p21WAF presente en la muestra que va a someterse a ensayo se unirá al anticuerpo de captura. El anticuerpo monoclonal detector biotinilado también reconoce la proteína p21WAF1 humana y se unirá a cualquier p21WAF1 que haya retenido el anticuerpo de captura. El anticuerpo detector, a su vez, está unido a estreptavidina conjugada con peroxidasa del rábano. La peroxidasa del rábano cataliza la transformación del sustrato cromogénico tetrametilbencidina desde una disolución incolora hasta una disolución azul (o amarilla tras la adición del reactivo de parada), cuya intensidad es proporcional a la cantidad de proteína p21WAF1 unida a la placa. El producto de reacción coloreado se cuantifica usando un espectrofotómetro. La cuantificación se logra mediante la construcción de una curva patrón usando concentraciones conocidas de p21WAF1 (proporcionada liofilizada) (véase el ejemplo C.6).
Los inhibidores específicos de la HDAC no deben inhibir otras enzimas como las abundantes proteínas CYP 450. Las proteínas CYP P450 (expresadas en E. coli) 3A4, 2D6 en 2C9 transforman sus sustratos específicos en una molécula fluorescente. La proteína CYP3A4 transforma 7-benciloxi-trifluorometilcumarina (BFC) en 7-hidroxi-trifluorometilcumarina. La proteína CYP2D6 transforma 3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina (AMMC) en clorhidrato de 3-[2-(N,N-dietilamino)etil]-7-hidroxi-4-metilcumarina y la proteína CYP2C9 transforma 7-metoxi-4-trifluorometilcumarina (MFC) en 7-hidroxi-trifluorometilcumarina. Los compuestos que inhiben la reacción enzimática darán como resultado una disminución de la señal fluorescente (véase el ejemplo C.7).
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Ejemplo C.1 Ensayo in vitro para determinar la inhibición de la histona desacetilasa
Se incubaron extractos nucleares de HeLa (proveedor: Biomol) a 60 \mug/ml con 2x10^{-8} M de sustrato peptídico radiomarcado. Como sustrato para mediar la actividad de HDAC, se usó un péptido sintético, es decir, los aminoácidos 14-21 de la histona H4. El sustrato está biotinilado en la parte NH_{2}-terminal con un espaciador de ácido 6-aminohexanoico, y está protegido en la parte COOH-terminal por un grupo amida y está [^{3}H]acetilado específicamente en la lisina 16. El sustrato, biotina-(6-aminohexanoico)Gly-Ala-([^{3}H]-acetil-Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH_{2}), se añadió en un tampón que Hepes 25 mM, sacarosa 1 M, BSA 0,1 mg/ml y Triton X-100 al 0,01% a pH 7,4. Tras 30 min., se terminó la reacción de desacetilación mediante la adición de HCl y ácido acético. (Concentración final 0,035 mM y 3,8 mM respectivamente). Tras parar la reacción, se extrajo el ^{3}H-acetato libre con acetato de etilo. Tras el mezclado y la centrifugación, se contó la radiactividad en una alícuota de la fase superior (orgánica) en un contador \beta.
Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo controles (que contenían extracto nuclear de HeLa y DMSO sin compuesto), una incubación de blanco (que contenía DMSO pero no extracto nuclear de HeLa o compuesto) y muestras (que contienen compuesto disuelto en DMSO y extracto nuclear de HeLa). En el primer caso, se sometieron a prueba los compuestos a una concentración de 10^{-5} M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10^{-5} M, se preparó una curva de concentración-respuesta en la que los compuestos se sometieron a prueba a concentraciones de entre 10^{-5} M y 10^{-12} M. En cada prueba, se restó el valor del blanco de los valores tanto del control como de la muestra. La muestra control representaba el 100% de desacetilación del sustrato. Para cada muestra, se expresó la radiactividad como un porcentaje del valor medio de los controles. Cuando era apropiado, se calcularon valores de CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir la cantidad de metabolitos hasta el 50% del control) usando análisis probit para datos clasificados. En el presente documento, los efectos de los compuestos de prueba se expresan como pCI_{50} (el valor logarítmico negativo del valor de CI_{50}). Todos los compuestos sometidos a prueba mostraron actividad enzimática a una concentración de prueba de 10^{-5} M y 42 compuestos tenían una pCI_{50} \geq 5 (véase la tabla F-2).
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Ejemplo C.2 Determinación de la actividad antiproliferativa en células A2780
Se disolvieron todos los compuestos sometidos a prueba en DMSO y se prepararon diluciones adicionales en medio de cultivo. Las concentraciones finales de DMSO nunca superaron el 0,1% (v/v) en los ensayos de proliferación. Los controles contenían células A2780 y DMSO sin compuesto y los blancos contenían DMSO pero no células. Se disolvió MTT a 5 mg/ml en PBS. Se preparó un tampón de glicina compuesto por glicina 0,1 M y NaCl 0,1 M tamponado hasta pH 10,5 con NaOH (1 N) (todos los reactivos eran de Merck).
Se cultivaron las células de carcinoma de ovarios A2780 humanas (un amable obsequio del Dr. T.C. Hamilton [Fox Chase Cancer Centre, Pensilvania, EE.UU.]) en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM, gentamicina 50 \mug/ml y suero de ternero fetal al 10%. Se mantuvieron las células rutinariamente como cultivos en monocapa a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5%. Se pasaron las células una vez a la semana usando una disolución de tripsina/EDTA a una razón de fraccionamiento de 1:40. Todos los medios y complementos se obtuvieron de Life Technologies. Las células estaban libres de contaminación por micoplasmas tal como se determinó usando el kit de cultivo de tejidos Mycoplasma de Gen-Probe (proveedor: BioMérieux).
Se sembraron las células en placas de cultivo de 96 pocillos NUNC® (proveedor: Life Technologies) y se dejó que se adhirieran al plástico durante la noche. Las densidades usadas para la siembra en placas fueron de 1500 células por pocillo en un volumen total de 200 \mul de medio. Tras la adhesión de las células a las placas, se cambió el medio y se añadieron los fármacos y/o disolventes a un volumen final de 200 \mul. Tras cuatro días de incubación, se sustituyó el medio por 200 \mul de medio nuevo y se evaluó la densidad y viabilidad celulares usando un ensayo basado en MTT. A cada pocillo, se añadieron 25 \mul de disolución de MTT y se incubaron las células adicionalmente durante 2 horas a 37ºC. Entonces se aspiró cuidadosamente el medio y se solubilizó el producto de MTT-formazán azul mediante la adición de 25 \mul de tampón glicina seguido por 100 \mul de DMSO. Se agitaron las placas de microprueba durante 10 min. en un agitador de microplacas y se midió la absorbancia a 540 nm usando un espectrofotómetro de 96 pocillos Emax (proveedor: Sopachem). Dentro de un experimento, los resultados para cada condición experimental son la media de 3 pocillos por duplicado. Para fines de selección inicial, se sometieron a prueba los compuestos a una única concentración fija de 10^{-6} M. Para compuestos activos, se repitieron los experimentos para establecer las curvas de concentración-respuesta completas. Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo controles (que no contenían fármaco) y una incubación de blanco (que no contenía células ni fármaco). Se restó el valor del blanco de todos los valores del control y de las muestras. Para cada muestra, se expresó el valor medio del crecimiento celular (en unidades de absorbancia) como un porcentaje del valor medio para el crecimiento celular del control. Cuando era apropiado, se calcularon valores de CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir el crecimiento celular hasta el 50% del control) usando análisis probit para datos clasificados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2ª Ed. capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). En el presente documento, los efectos de los compuestos de prueba se expresan como pCI_{50} (el valor logarítmico negativo del valor de CI_{50}). La mayoría de los compuestos de prueba mostraron actividad celular a una concentración de prueba de 10^{-6} M y 41 compuestos tenían una pCI_{50} \geq 5 (véase la tabla F-2).
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Ejemplo C.3 Solubilidad cinética en medios acuosos
En la primera etapa de dilución, se añadieron 10 \mul de una disolución madre concentrada del compuesto activo, solubilizado en DMSO (5 mM), a 100 \mul de tampón fosfato citrato pH 7,4 y se mezclaron. En la segunda etapa de dilución, se dispensó adicionalmente una alícuota (20 \mul) de la primera etapa de dilución en 100 \mul de tampón fosfato citrato pH 7,4 y se mezclaron. Finalmente, en la tercera etapa de dilución, se diluyó adicionalmente una muestra (20 \mul) de la segunda etapa de dilución en 100 \mul de tampón fosfato citrato a pH 7,4 y se mezclaron. Todas las diluciones se realizaron en placas de 96 pocillos. Inmediatamente tras la última etapa de dilución, se midió la turbidez de las tres etapas de dilución consecutivas con un nefelómetro. Se preparó la dilución por triplicado para cada compuesto para excluir errores ocasionales. Basándose en las mediciones de turbidez, se realizó una clasificación en 3 clases. Los compuestos con alta solubilidad obtuvieron una puntuación de 3 y para estos compuestos la primera dilución es transparente. Los compuestos con solubilidad media obtuvieron una puntuación de 2. Para estos compuestos, la primera dilución no es transparente y la segunda dilución es transparente. Los compuestos con baja solubilidad obtuvieron una puntuación de 1 y para estos compuestos tanto la primera como la segunda dilución no son transparentes. Se midió la solubilidad de 9 compuestos. De estos compuestos, 4 mostraron una puntuación de 3, uno obtuvo una puntuación de 2 y 4 mostraron una puntuación de 1 (véase la tabla F-2).
Ejemplo C.4 Análisis de permeabilidad en membrana artificial paralela
Se diluyeron las muestras madre (alícuotas de 10 \mul de una disolución madre de 5 mM en DMSO al 100%) en un pocillo profundo o placa Pre-mix que contenía 2 ml de un sistema de tampón acuoso pH 4 o pH 7,4 (PSR4 System Solution Concentrate (pION)). Antes de que se añadieran las muestras a la placa de referencia, se añadieron 150 \mul de tampón a los pocillos y se realizó una medición de UV del blanco. Después de eso, se desechó el tampón y se usó la placa como placa de referencia. Todas las mediciones se realizaron en placas resistentes a UV (proveedor: Costar o Greiner).
Tras la medición del blanco de la placa de referencia, se añadieron 150 \mul de las muestras diluidas a la placa de referencia y se añadieron 200 \mul de las muestras diluidas a la placa donadora 1. Se recubrió una placa filtrante aceptora 1 (proveedor: Millipore, tipo: MAIP N45) con 4 \mul de la disolución formadora de membrana artificial (1,2-dioleoil-sn-glicer-3-fosfocolina en dodecano que contenía 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol al 0,1%) y se colocó sobre la parte superior de la placa donadora 1 para formar un "sándwich". Se dispensó tampón (200 \mul) en los pocillos aceptores sobre la parte superior. Se cubrió el sándwich con una tapa y se guardó durante 18 h a temperatura ambiente en la oscuridad.
Se realizó una medición del blanco de la placa aceptora 2 a través de la adición de 150 \mul de tampón a los pocillos, seguido por una medición de UV. Tras la medición del blanco de la placa aceptora 2, se desechó el tampón y se transfirieron 150 \mul de la disolución aceptora desde la placa filtrante aceptora 1 hasta la placa aceptora 2. Entonces se retiró del sándwich la placa filtrante aceptora 1. Tras la medición del blanco de la placa donadora 2 (véase anteriormente), se transfirieron 150 \mul de la disolución donadora desde la placa donadora 1 hasta la placa donadora 2. Se exploraron los espectros de UV de la placa donadora 2, la placa aceptora 2 y los pocillos de la placa de referencia (con un aparato SpectraMAX 190). Se procesaron todos los espectros para calcular la permeabilidad con el software PSR4p Command. Se midieron todos los compuestos por triplicado. Se usaron carbamazepina, griseofulvina, acicloguanisina, atenolol, furosemida y clorotiazida como patrones en cada experimento. Se clasificaron los compuestos en 3 categorías como que tienen una baja permeabilidad (efecto medio < 0,5 x 10^{-6} cm/s; puntuación 1), una permeabilidad media (1 x 10^{-6} cm/s > efecto medio \geq 0,5 x 10^{-6} cm/s; puntuación 2) o una alta permeabilidad (\geq 0,5 x 10^{-6} cm/s; puntuación 3). Dos de los 7 compuestos sometidos a prueba mostraron al menos una puntuación de 2 a uno de los pH medidos y 5 compuestos mostraron sólo una puntuación de 1 a uno de los pH medidos.
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Ejemplo C.5 Estabilidad metabólica
Se prepararon preparaciones de tejido subcelular según Gorrod et al. (Xenobiotica 5: 453-462, 1975) mediante separación centrífuga tras la homogeneización mecánica del tejido. Se aclaró tejido hepático en tampón Tris-HCl 0,1 M (pH 7,4) enfriado con hielo para lavar la sangre en exceso. Entonces se secó el tejido con papel secante, se pesó y se cortó en trozos grandes usando tijeras quirúrgicas. Se homogeneizaron los trozos de tejido en 3 volúmenes de tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4) enfriado con hielo usando o bien un aparato Potter-S (Braun, Italia) equipado con una mano de mortero de teflón o bien un homogeneizador Sorvall Omni-Mix, durante 7 x 10 s. En ambos casos, se mantuvo el recipiente en/sobre hielo durante el proceso de homogeneización.
Se centrifugaron los homogenados de tejido a 9000 x g durante 20 minutos a 4ºC usando una centrífuga Sorvall o una ultracentrífuga Beckman. Se guardó el sobrenadante resultante a -80ºC y se designó como "S9".
La fracción S9 puede centrifugarse adicionalmente a 100.000 x g durante 60 minutos (4ºC) usando una ultracentrífuga Beckman. El sobrenadante resultante se aspiró cuidadosamente, se alicuotó y se designó como "citosol". Se resuspendió el sedimento en tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4) en un volumen final de 1 ml por 0,5 g de peso de tejido original y se designó como "microsomas".
Se alicuotaron todas las fracciones subcelulares, se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se guardaron a -80ºC hasta su uso.
Para las muestras que van a someterse a prueba, la mezcla de incubación contenía PBS (0,1 M), compuesto (5 \muM), microsomas (1 mg/ml) y un sistema de generación de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,8 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM y 0,8 unidades de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). Las muestras de control contenían el mismo material pero se sustituyeron los microsomas por microsomas inactivados por calor (10 min. a 95 grados Celsius). La recuperación de los compuestos en las muestras de control fue siempre del 100%.
Se preincubaron las mezclas durante 5 min. a 37 grados Celsius. Se inició la reacción en el momento cero (t = 0) mediante la adición de NADP 0,8 mM y se incubaron las muestras durante 15 min. (t = 15). Se terminó la reacción mediante la adición de 2 volúmenes de DMSO. Entonces se centrifugaron las muestras durante 10 min. a 900 x g y se guardaron los sobrenadantes a temperatura ambiente durante no más de 24 h antes del análisis. Todas las incubaciones se realizaron por duplicado. Se realizó el análisis de los sobrenadantes con análisis por LC-EM. Se realizó la elución de las muestras en una columna Xterra MS C18 (50 x 4,6 mm, 5 \mum, Waters, EE.UU.). Se usó un sistema de HPLC Alliance 2790 (proveedor: Waters, EE.UU.). La elución fue con tampón A (acetato de amonio 25 mM (pH 5,2) en H_{2}O/acetonitrilo (95/5)), siendo el disolvente B acetonitrilo y el disolvente C metanol a una velocidad de flujo de 2,4 ml/min. El gradiente empleado fue aumentando la concentración de fase orgánica desde el 0% por encima del 50% de B y el 50% de C en 5 min. hasta el 100% de B en 1 min. de un modo lineal y la concentración de fase orgánica se mantuvo estacionaria durante 1,5 min. adicionales. El volumen de inyección total de las muestras fue de
25 \mul.
Se usó como detector un espectrómetro de masas cuadrupolo triple Quattro (proveedor: Micromass, Manchester, RU) equipado con una fuente de ESI. La fuente y la temperatura de desolvatación se ajustaron a 120 y 350ºC respectivamente y se usó nitrógeno como gas de secado y nebulizador. Se adquirieron los datos en un modo de exploración positivo (reacción de ión único). Se ajustó el voltaje del cono a 10 V y el tiempo de permanencia fue de 1 s.
Se expresó la estabilidad metabólica como el % de metabolismo del compuesto tras 15 min. de
incubación en presencia de microsomas activos (E(act.)) (% de metabolismo = 100% -
{}\hskip17cm \left( \left( \frac{\text{Corriente iónica total (TIC) de E (act.) a t = 15}}{\text{TIC de E(act.) a t = 0}} \right) \ x 100 \right). Los compuestos que tenían un metabolismo en porcentaje
{}\hskip17cm inferior al 20% se definieron como altamente estables de manera metabólica. Los compuestos que tenía un metabolismo de entre el 20 y el 70% se definieron como estables de manera intermedia y los compuestos que mostraron un metabolismo en porcentaje superior al 70% se definieron como poco estables de manera metabólica. Se incluyeron siempre tres compuestos de referencia siempre que se realizó una selección de la estabilidad metabólica. Se incluyó verapramilo como compuesto con baja estabilidad metabólica (% de metabolismo = 73%). Se incluyó cisaprida como compuesto con estabilidad metabólica media (% de metabolismo 45%) y se incluyó propanol como compuesto con estabilidad metabólica de intermedia a alta (25% de metabolismo). Se usaron estos compuestos de referencia para validar el ensayo de estabilidad metabólica.
Se sometieron a prueba once compuestos. Ocho compuestos tenían un metabolismo en porcentaje inferior al 20%, dos compuestos tenían un metabolismo en porcentaje de entre el 20 y el 70% y un compuesto mostró un metabolismo en porcentaje superior al 70%.
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Ejemplo C.6 Capacidad de inducción de p21
Se ha aplicado el siguiente protocolo para determinar el nivel de expresión de la proteína p21 en células de carcinoma de ovarios A2780 humanas. Se sembraron las células A2780 (20000 células/180 \mul) en placas de 96 micropocillos en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM, gentamicina 50 \mug/ml y suero de ternera fetal al 10%. 24 horas antes de la lisis de las células, se añadieron los compuestos a concentraciones finales de 10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7} y 10^{-8} M. Se disolvieron todos los compuestos en DMSO y se prepararon diluciones adicionales en medio de cultivo. 24 horas tras la adición del compuesto, se eliminaron los sobrenadantes de las células. Se lavaron las células con 200 \mul de PBS enfriado con hielo. Se aspiraron los pocillos y se añadieron 30 \mul de tampón de lisis (Tris.HCl 50 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM, Nonidet p40 al 1% y glicerol al 10%). Se incubaron las placas durante la noche
a -70ºC.
Se eliminó el número apropiado de pocillos de microtitulación de la bolsa de papel de aluminio y se colocaron en un soporte de pocillos vacío. Se preparó una disolución de trabajo (1x) del tampón de lavado (concentrado de lavado de placa 20x: 100 ml de disolución concentrada 20 veces de PBS y tensioactivo. Contiene cloroacetamida al 2%). Se reconstituyó el patrón de p21WAF liofilizado con H_{2}O destilada y se diluyó adicionalmente con diluyente de la muestra (proporcionado en el kit).
Se prepararon las muestras diluyéndolas 1:4 en diluyente de la muestra. Se pipetearon las muestras (100 \mul) y los patrones de p21WAF1 (100 \mul) en los pocillos apropiados y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se lavaron los pocillos 3 veces con 1x tampón de lavado y luego se pipetearon en cada pocillo 100 \mul de reactivo de anticuerpo detector (una disolución de anticuerpo monoclonal biotinilado frente a p21WAF1). Se incubaron los pocillos a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se lavaron los pocillos tres veces con 1x tampón de lavado. Se diluyó el conjugado 400x (conjugado de peroxidasa-estreptavidina: disolución concentrada 400 veces) y se añadieron 100 \mul de la disolución 1x a los pocillos. Se incubaron los pocillos a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se lavaron 3 veces con 1x tampón de lavado y 1 vez con H_{2}O destilada. Se añadió a los pocillos disolución de sustrato (sustrato cromogénico) (100 \mul) y se incubaron los pocillos durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. Se añadió disolución de parada a cada pocillo en el mismo orden que la disolución de sustrato añadida previamente. Se midió la absorbancia de cada pocillo usando un lector de placas espectrofotométrico a longitudes de onda dobles de 450/595 nm. Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo controles (que no contenían fármaco) y una incubación de blanco (que no contenía células ni fármacos). Se restó el valor del blanco de todos los valores de los controles y las muestras.
Para cada muestra, se expresó el valor para la inducción de p21WAF1 (en unidades de absorbancia) como el porcentaje del valor para p21WAF1 presente en el control. Se definió una inducción en porcentaje superior al 130% como una inducción significativa. Se sometieron a prueba trece compuestos en este ensayo. Once compuestos mostraron una inducción significativa.
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Ejemplo C.7 Capacidad de inhibición de P450
Se disolvieron todos los compuestos en DMSO (5 mM) y se preparó una dilución adicional a 5 x 10^{-4} M en acetonitrilo. Se prepararon diluciones adicionales en tampón de ensayo (tampón fosfato NaK 0,1 M pH 7,4) y la concentración de disolvente final nunca fue superior al 2%.
El ensayo para la proteína CYP3A4 comprende por pocillo P450 15 pmol/mg de proteína (en tampón fosfato NaK 0,01 M + KCl al 1,15%), un sistema de generación de NADPH (glucosa-6-fosfato 3,3 mM, 0,4 U/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, NADP 1,3 mM y MgCl_{2}.6H_{2}O 3,3 mM en tampón de ensayo) y compuesto en un volumen de ensayo total de 100 \mul. Tras una incubación previa de 5 min. a 37ºC, se inició la reacción enzimática con la adición de 150 \muM del sustrato de sonda fluorescente BFC en tampón de ensayo. Tras una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se terminó la reacción tras la adición de 2 volúmenes de acetonitrilo. Se llevaron a cabo las determinaciones fluorescentes a una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm. Se incluyó ketoconazol (valor de CI_{50} = 3 X 10^{-8} M) como compuesto de referencia en este
experimento.
El ensayo para la proteína CYP2D6 comprende por pocillo P450 6 pmol/mg de proteína (en tampón fosfato NaK 0,01 M + KCl al 1,15%), un sistema de generación de NADPH (glucosa-6-fosfato 0,41 mM, 0,4 U/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, NADP 0,0082 mM y MgCl_{2}.6H_{2}O 0,41 mM en tampón de ensayo) y compuesto en un volumen de ensayo total de 100 \mul. Tras una incubación previa de 5 min. a 37ºC, se inició la reacción enzimática con la adición de 3 \muM del sustrato de sonda fluorescente AMMC en tampón de ensayo. Tras una incubación de 45 minutos a temperatura ambiente, se terminó la reacción tras la adición de 2 volúmenes de acetonitrilo. Se llevaron a cabo las determinaciones fluorescentes a una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Se incluyó quinidina (valor de CI_{50} < 5 X 10^{-8} M) como compuesto de referencia en este
experimento.
El ensayo para la proteína CYP2C9 comprende por pocillo P450 15 pmol/mg de proteína (en tampón fosfato NaK 0,01 M + KCl al 1,15%), un sistema de generación de NADPH (glucosa-6-fosfato 3,3 mM, 0,4 U/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, NADP 1,3 mM y MgCl_{2}.6H_{2}O 3,3 mM en tampón de ensayo) y compuesto en un volumen de ensayo total de 100 \mul. Tras una incubación previa de 5 min. a 37ºC, se inició la reacción enzimática con la adición de 200 \muM del sustrato de sonda fluorescente MFC en tampón de ensayo. Tras una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se terminó la reacción tras la adición de 2 volúmenes de acetonitrilo. Se llevaron a cabo las determinaciones fluorescentes a una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm. Se incluyó sulfenazol (valor de CI_{50} = 6,8 X 10^{-7} M) como compuesto de referencia en este
experimento.
Para fines de selección inicial, se sometieron a prueba los compuestos a una única concentración fija de 1 X 10^{-6} M. Para los compuestos activos, se repitieron los experimentos para establecer curvas de concentración-respuesta completas. Para cada experimento, se ejecutaron en paralelo controles (que no contenían fármaco) y una incubación de blanco (que no contenía ni enzima ni fármacos). Todos los compuestos se sometieron a ensayo por cuadriplicado. Se restó el valor del blanco de todos los valores de los controles y las muestras. Para cada muestra, se expresó el valor medio de la actividad de P450 de la muestra (en unidades de fluorescencia relativas) como un porcentaje del valor medio de la actividad de P450 en el control. Se expresó la inhibición en porcentaje como el 100% menos el valor medio de la actividad de P450 de la muestra. Cuando era apropiado, se calcularon valores de CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de P450 hasta el 50% del control). Se analizó un compuesto en este ensayo. No pudo detectarse inhibición de las diferentes enzimas P450 con este compuesto.
TABLA F-2 La tabla F-2 enumera los resultados de los compuestos que se sometieron a prueba según el ejemplo C.1, C.2 y C.3
107
108
D. Ejemplo de composición: Comprimidos recubiertos con película Preparación del núcleo del comprimido
Se mezcla bien una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón y después de eso se humidifica con una disolución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamiza la mezcla en polvo húmeda, se seca y se tamiza de nuevo. Entonces se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el total y se comprime en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
Recubrimiento
A una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se le añade una disolución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Entonces se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol, se muelen 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última disolución a la primera y entonces se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y se homogeneiza el total. Se recubren los núcleos de comprimido con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I),
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las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde:
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 entonces se prevé un enlace directo;
t es 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando t es 0 entonces se prevé un enlace directo;
cada Q es nitrógeno o 110
cada X es nitrógeno o 111
cada Y es nitrógeno o 112
cada Z es nitrógeno o 113
R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}, -N(H)C(O)R^{10}, -C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10}, -NR^{11}C(O)N(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10} o -NR^{11}C(O)C=N(OH)R^{10} en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo;
R^{10} se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, alquilpirazinilo C_{1-6}, piridinona, pirrolidinona o metilimidazolilo;
R^{11} se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, trifluorometilo, di(alquil C_{1-6})amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinilo;
cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno y puede sustituirse un átomo de hidrógeno por un sustituyente seleccionado de arilo;
R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, amino, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6}, hidroxiaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6} o arilo;
114 es un radical seleccionado de
115
1150
116
1160 
\hskip1.1cm
117
en los que cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con arilo y cicloalquilo C_{3-10}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; cianoalquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxilo C_{1-6}; hidroxialquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxialquil C_{1-6})amino; (aril)(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxilo; ariloxialquilo C_{1-6}; arilalquenodiilo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino; aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, hidroxialquil C_{1-6}-piperazinilalquilo C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}, alquiloxipiperidinilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-piperidinilalquilo C_{1-6}, morfolinilalquilo C_{1-6}, hidroxialquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6} o di(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquiltriazolilo C_{1-6}; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; piperidinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilo; alquilmorfolinilo C_{1-6}; morfolinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilalquilo C_{1-6}; morfolinilalquilamino C_{1-6}; morfolinilalquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; piperazinilo; alquilpiperazinilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; piperazinilalquilo C_{1-6}; naftalenilsulfonilpiperazinilo; naftalenilsulfonilpiperidinilo; naftalenilsulfonilo; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquiloamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquilpiperazinilsulfonilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; piperidinilamino-alquilamino C_{1-6}; piperidinilamino-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; (alquilpiperidinil C_{1-6})(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; (alquilpiperidinil C_{1-6})(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxilalquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; hidroxialquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; di(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; pirrolidinilalquilo C_{1-6}; pirrolidinilalquiloxilo C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxilo C_{1-6}, ariloxilo o arilo; pirimidinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinilo; tetrahidropirimidinilpiperazinilalquilo C_{1-6}; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxilo, hidroxialquiloxilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino, aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilamino(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, ciano, piperidinilalquiloxilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilo, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(hidroxialquil C_{1-4})amino, di(hidroxialquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, furanilo, furanilo sustituido con -CH=CH-CH=CH-, pirrolidinilalquilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilo, morfolinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilalquilo C_{1-4}, morfolinilalquilamino C_{1-4}, morfolinilalquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, piperazinilo, alquilpiperazinilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, piperazinilalquilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilamino C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, tetrahidropirinidinilpiperazinilo, tetrahidropirimidinilpiperazinilalquilo C_{1-4}, piperidinilamino-alquilamino C_{1-4}, piperidinilamino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (alquilpiperidinil C_{1-4})(hidroxialquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, (alquilpiperidinil C_{1-4})(hidroxialquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, piridinilalquiloxilo C_{1-4}, hidroxialquilamino C_{1-4}, hidroxialquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-4} o tiofenilalquilamino C_{1-4};
cada R^{6} y R^{7} puede colocarse sobre el nitrógeno en sustitución del hidrógeno;
arilo en lo anterior es fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0, 1 ó 2; t es 0, 1, 2 ó 3; cada Q es 10 R^{1} es -C(O)NH(OH) o -NR^{11}C(O)C=N(OH)R^{10} en el que R^{10} es arilalquilo C_{1-6} y R^{11} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o naftalenilsulfonilpirazinilo; cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o alquiloxilo C_{1-6}; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; 119 es un radical seleccionado de (a-1), (a-7) o (a-20); cada s es independientemente 0 ó 1; cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno; tiofenilo; furanilo; benzofuranilo; fenilo; o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4}, alquilsulfonilo C_{1-4} o di(alquil C_{1-4})amino y cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que t es 0; R^{1} es -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10}, -NR^{11}C(O)N(OH)R^{10}, -NR^{11}C(O)-alcanodiilo C_{1-6}-SR^{10} o -NR^{11}C(O)C=N(OH)R^{10} en los que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6} o amino-alquilo C_{1-6}; R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, trifluorometilo o di(alquil C_{1-6})amino; R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, amino, hidroxialquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; R^{5} es hidrógeno; 120 es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) o (a-51); cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; R^{6} es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxilo; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; tiofenilo; furanilo; furanilo sustituido con hidroxialquilo C_{1-6}; benzofuranilo; imidazolilo; oxazolilo; oxazolilo sustituido con arilo y alquilo C_{1-6}; alquiltriazolilo C_{1-6}; tetrazolilo; pirrolidinilo; pirrolilo; morfolinilo; alquilmorfolinilo C_{1-6}; piperazinilo; alquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinilo C_{1-6}; pirazolilo; pirazolilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxilo C_{1-6}, ariloxilo o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o trifluorometilo; y
R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquiloxicarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; ariloxilo; di(alquil C_{1-6})amino; ciano; piridinilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o trifluorometilo.
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6} o aminoarilo; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; 121 es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a- 27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42) (a-43) o (a-44); cada R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; amino; nitro; trihaloalquilo C_{1-6}; trihaloalquiloxilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6}; alquiloxilo C_{1-6}; alquiloxi C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; cianoalquilo C_{1-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxilo C_{1-6}; hidroxialquilamino C_{1-6}; amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo; di(hidroxialquil C_{1-6})amino; aril(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquiloxilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquilamino C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfonilamino; ariloxilo; arilalquenodiilo C_{2-6}; di(alquil C_{1-6})amino; di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; ciano; tiofenilo; tiofenilo sustituido con di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o di(hidroxialquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; furanilo; imidazolilo; alquiltriazolilo C_{1-6}; tetrazolilo; pirrolidinilo; piperidinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilo; alquilmorfolinilo C_{1-6}; morfolinilalquiloxilo C_{1-6}; morfolinilalquilo C_{1-6}; alquilpiperazinilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}; alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquilpiperazinilsulfonilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-6}; aminosulfonilpiperazinilo; aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilo; di(alquil C_{1-6})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinilo C_{1-6}; alquiloxipiperidinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinilo C_{1-6}; hidroxialquiloxi C_{1-6}-alquilpiperazinil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino; (hidroxialquil C_{1-6})(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}; pirrolidinilalquiloxilo C_{1-6}; pirazolilo; tiopirazolilo; pirazolilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6} o trihaloalquilo C_{1-6}; piridinilo; piridinilo sustituido con alquiloxilo C_{1-6} o arilo; pirimidinilo; quinolinilo; indol; fenilo; fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, amino, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometiloxilo, hidroxialquiloxilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquiloxilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquil C_{1-4}(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, piperidinilalquiloxilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, aminosulfonilpiperazinilo, aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilo, di(alquil C_{1-4})aminosulfonilpiperazinilalquilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinilo C_{1-4}, alquiloxipiperidinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinilo C_{1-4}, hidroxialquiloxi C_{1-4}-alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino, (hidroxialquil C_{1-4})(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, pirrolidinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilalquiloxilo C_{1-4}, morfolinilalquilo C_{1-4}, alquilpiperazinilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquiloxilo C_{1-4}, alquilpiperazinil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxialquilamino C_{1-4}, di(hidroxialquil C_{1-4})amino, di(alquil C_{1-4})amino-alquilamino C_{1-4}, aminotiadiazolilo, aminosulfonilpiperazinilalquiloxilo C_{1-4} o tiofenilalquilamino C_{1-4}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 y 2, en el que n es 1 ó 2; t es 0, 1, 2 ó 3; cada Q es 10 R^{1} es -C(O)NH(OH); R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; cada R^{3} representa independientemente un átomo de hidrógeno; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno o alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}; 123 es un radical seleccionado de (a-1) o (a-20); cada s es independientemente 0 ó 1; y cada R^{6} se selecciona independientemente de hidrógeno; tiofenilo; furanilo; benzofuranilo; fenilo; o fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-4} o di(alquil C_{1-4})amino.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 y 5, seleccionado de los compuestos nº 13, nº 15, nº 2, nº 5, nº 21, nº 4, nº 24, nº 32, nº 26, nº 36, nº 38, nº 39, nº 40, nº 41, nº 42, nº 43, nº 44 y nº 35.
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7. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 7, en el que los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6 se mezclan íntimamente.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como medicamento.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
11. Un proceso para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, produciendo un ácido hidroxámico de fórmula (I-a), en la que R^{1} es -C(O)NH(OH).
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12. Método de detección o identificación de una HDAC en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado según la reivindicación (I) y una HDAC.
13. Combinación de agentes anticancerígenos y un inhibidor de la HDAC según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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