CN106279044B - 嘧啶异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

嘧啶异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供通式(I)所示的嘧啶异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用。所述化合物及其药学上可接受的盐能够调控HDAC信号转导通路，使细胞中乙酰化组蛋白含量增加；能选择性地杀死骨髓瘤细胞而对正常人外周血单核细胞没有明显毒性。因此，该类化合物有望开发成安全的抗癌药物。

Description

嘧啶异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种新的嘧啶异羟肟酸类化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物的制备方法，所述化合物及其药学上可接受的盐在抗癌药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一，其致死率仅次于心血管疾病，位居第二。据统计，全世界每年死于恶性肿瘤的病人超过600万，每年有近600万人发生肿瘤。
目前常规治疗肿瘤的方法有外科手术治疗、放射治疗、化学药物治疗和生物调节治疗等。其中化疗作为全身性治疗手段，在恶性肿瘤治疗中具有手术、放疗不可替代的重要地位。近年来新化疗药物的出现极大改善了肿瘤患者的预后，但化疗药物的毒性(KaelinWG.The Concept of Synthetic Lethality in the Context ofAnticancer Therapy.NatRev Cancer 2005,5(9),689-698)和肿瘤细胞对药物的耐药性(Green DR,Evan GI.Amatter oflife and death.Cancer Cell 2002,1(1),19-30.)正成为困扰化疗的两大难题。
多数化疗药物因为不能区分正常细胞和肿瘤细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对快速分裂的正常细胞产生毒性，表现为临床治疗过程中的毒副作用。因此，研发能有效杀伤肿瘤细胞且毒性低的新型抗癌药物具有重要意义。
组蛋白乙酰化和去乙酰化可以影响细胞内染色质结构及形态变化，从而参与特定位点的基因转录调控，在细胞生长和分化过程中起重要作用，且该修饰是可逆的。而组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂引起细胞中乙酰化组蛋白的堆积，使p21、p53等基因的表达水平增加，达到抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞分化和凋亡的目的。体内外实验证明HDACs抑制剂能抑制多种实体瘤和白血病中肿瘤细胞的生长(包括骨髓瘤、肺癌、乳腺癌等，Pontiki,E.；Hadjipavlou-Litina,D.Histone deacetylase inhibitors(HDACIs).Structure-activity relationships:History and new QSAR perspectives.Medicinal ResearchReviews 2012,32(1),1-165.)，其对肿瘤细胞的选择性大于对正常细胞的选择性，且同时毒副作用较小，与传统的化疗药物相比具有明显的优势。2006年，Merck公司开发的SAHA(Suberoylanilide hydroxamicacid)作为第一个HDACs抑制剂类抗癌药物经美国FDA批准正式上市，是这一研究领域的一个重大突破。此后，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视，组蛋白乙酰化和去乙酰化在基因转录调控中的作用机制的研究越来越深入。随着研究工作的深入开展，人们开发了多种HDACs抑制剂。
本发明选取骨髓瘤细胞RPMI8226作为肿瘤细胞筛选模型，同时以正常人外周血单核细胞(PBMC)为对照，筛选毒性低，抗癌效果好的活性化合物。
发明内容
本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的嘧啶异羟肟酸衍生物。本发明提供的化合物通过测定其对骨髓瘤细胞RPMI8226和正常人外周血单核细胞PBMC的抑制效果，揭示其具有选择性地杀死骨髓瘤细胞而对正常人外周血单核细胞没有明显毒性的作用。进一步Western-blot实验结果表明此类化合物能够调控HDAC信号转导通路使细胞中乙酰化组蛋白含量明显增加。
根据本发明的一个方面，提供了具有通式I所表示的一类化合物及其药效学上可接受的盐：
Figure BDA0000726316570000021
其中：
n＝1～3；
R1为R(CH2)m–，其中m＝1～8，R为氢、PhNHCO–或PhNHSO2–；
R2为未取代的或取代的苯基；其中所述的取代苯基包括1-5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基。
本发明提供了制备上述嘧啶异羟肟酸类化合物及其药学上可接受盐的方法。
本发明提供了通式I所示的嘧啶异羟肟酸类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗HDAC信号转导通路相关的疾病和病症的药物中的用途。
本发明提供了所述HDAC信号转导通路相关的疾病是骨髓瘤、肺癌、乳腺癌。
在另一个方面，本发明还提供了抑制肿瘤细胞增长的方法。这种方法包括将一个细胞暴露于所述剂量的化合物、或它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐，这些物质加入后能够有效降低肿瘤细胞增长的速度和数量。在一些实施例中，肿瘤细胞增长降低的水平至少10％、至少30％、至少50％、或至少90％。
本发明中的化合物在治疗上的有效剂量可以依据给药途径和剂型而变化。本发明化合物的有效剂量通常在约0.001到100mg/kg/天范围内。更通常地，在约0.05到10mg/kg/天。通常，选择一个或多个本发明中的化合物配成具有高治疗指数的制剂。治疗指数是毒性效果和治疗效果之间的剂量比，该指数可以表达为LD50和ED50之间的比率。LD50是50％的群体致死的量，ED50是50％的群体有治疗效果的剂量。LD50和ED50在动物细胞培养物和动物实验中通过标准的药学程序进行测定。
本发明提供的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体和液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物(包括人和动物)临床使用，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选的给药途径为口服或注射。
在治疗方面，本发明所描述的化合物可以与其他疗法或活性成份及其制剂联合使用。联合用药的目的是对大多数癌细胞，例如癌，黑色素瘤，淋巴瘤和肉瘤，起到细胞毒协同效应，以及降低或消除耐药细胞的出现和降低每个药物的副作用。活性添加剂的具体数量的确定取决于所使用的特定试剂，癌症类型，严重程度和阶段，以及本文描述的化合物的剂量和同时给药的其他活性添加剂剂量。可以与本专利所述的化合物联合使用的其他附加活性成份在本领域是众所周知的。
附图说明
图1化合物6a对PBMC细胞的生存率试验结果
图2化合物6a对RPMI8226细胞凋亡检测结果
图3化合物6a和阳性药物SAHA对RPMI8226细胞乙酰化组蛋白含量检测结果
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：新型嘧啶异羟肟酸衍生物的合成
实验路线一：
Figure BDA0000726316570000031
实验路线二：
Figure BDA0000726316570000032
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2的合成.
将4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯1(2.0g,8.59mmol)和N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(3.58g,12.91mmol)溶于CH3CN(60mL)中，加入K2CO3(1.43g,10.36mmol)，反应液回流12小时。减压蒸除溶剂，加入EtOAc(300mL)，有机相依次用水(100mL)，饱和NaHCO3溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得目标产物2。收率64％，mp:106–107℃；1HNMR:δ8.86(s,1H),7.57(d,2H,J＝8.7),7.41(d,2H,J＝6.6),7.26–7.18(m,3H),6.98(d,2H,J＝9.0),4.75(s,2H),4.47(q,2H,J＝6.9),3.89(s,3H),2.42(s,3H),1.50(t,3H,J＝7.2)；13C NMRδ174.3,164.8,163.4,159.9,157.1,135.1,129.8,129.2,128.4,128.1,127.5,118.7,114.2,61.7,55.6,50.9,14.1,13.9；MS(ESI):m/z 474.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸3的合成.
将化合物2(2.5g,5.28mmol)溶于二氧六环(40mL)中，加入0.5N NaOH溶液(42mL)，反应液50℃搅拌5小时。减压蒸除溶剂，加入热水(50mL)，6N HCl调PH＝2，搅拌1小时，过滤得目标产物3。收率98％，MS(ESI):m/z 446.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-异羟肟酸4的合成.
0℃条件下，将(COCl)2(4.69mL,49.4mmol)加入到化合物3(2.2g,4.94mmol)和DMF(0.5mL)的CH2Cl2(70mL)溶液中，控温搅拌30分钟后，反应液升至室温搅拌1小时，真空浓缩除去过量的(COCl)2，将浓缩液溶于CH2Cl2(20mL)中得到相应酰氯溶液。在另一圆底烧瓶中，0℃条件下，将盐酸羟胺(1.37g,19.76mmol)溶于DMF(16mL)中，加入Et3N(3.44mL,24.7mmol)，混合液用CH2Cl2(10mL)稀释。0℃条件下，将酰氯CH2Cl2溶液滴加到羟胺溶液中，反应液升至室温搅拌1小时，浓缩蒸干，溶于CH2Cl2(300mL)中，依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得目标化合物4。收率60％，mp:141–143℃；1H NMR(DMSO-d6):δ11.12(s,1H),9.27(s,1H),8.55(s,1H),7.72(d,2H,J＝9.0),7.40(d,2H,J＝6.0),7.22–7.14(m,5H),4.77(s,2H),3.87(s,3H),2.33(s,3H)；13C NMR(DMSO-d6):δ177.2,168.4,166.5,163.1162.3,140.5,135.4,133.7,133.2,133.0,132.5,125.9,119.6,61.0,56.3,18.6；MS(ESI):m/z 461.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-甲亚砜基嘧啶-5-异羟肟酸5的合成.
0℃条件下，将m-CPBA(587mg,3.40mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液滴加到化合物4(1.3g,2.82mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中，控温搅拌30分钟，反应液升至室温搅拌3小时，依次用饱和NaHSO3(60mL)，饱和Na2CO3(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)得目标产物5。收率65％，MS(ESI):m/z 477.0[M+H+].
化合物6a,6b和6d-i的合成通法.
室温条件下，将Et3N(39μL,0.28mmol)加入到化合物5(90mg,0.19mmol)和硫醇或正戊胺(0.24mmol)的CH3CN(4mL)溶液中，TLC监测直至原料5反应完全，减压蒸除溶剂，加入CH2Cl2(20mL)，依次用饱和NaHCO3(10mL)和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)得目标化合物6。
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6a:55％；mp:95–97℃；1H NMR(DMSO-d6):δ11.11(s,1H),9.29(s,1H),8.54(s,1H),7.68(d,2H,J＝9.0),7.43(d,2H,J＝6.6),7.23–7.13(m,5H),4.78(s,2H),3.85(s,3H),2.82(t,2H,J＝7.5),1.45–1.41(m,2H),1.23–1.19(m,4H),0.83(t,3H,J＝6.9)；13C NMR(DMSO-d6):δ177.0,168.4,166.7,163.2,162.4,140.5,135.3,133.5,133.3,132.8,132.5,126.2,119.6,60.9,56.2,35.6,35.2,33.5,26.7,19.0；MS(ESI):m/z 516.9[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊胺基嘧啶-5-异羟肟酸6b:53％；mp:171–173℃；1H NMR:δ8.29(s,1H),7.69(d,2H,J＝8.7),7.26–7.20(m,5H),7.08(br,1H),7.01(d,2H,J＝8.7),4.68(s,2H),3.89(s,3H),3.24–3.19(m,2H),1.59–1.55(m,2H),1.38–1.32(m,4H),0.93(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 499.9[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正丁硫基嘧啶-5-异羟肟酸6d:50％；mp:116–118℃；1H NMR(DMSO-d6):δ11.10(s,1H),9.27(s,1H),8.54(s,1H),7.69–7.66(m,2H),7.43(d,2H,J＝6.0),7.23–7.14(m,5H),4.78(s,2H),3.86(s,3H),2.83(t,2H,J＝7.2),1.43–1.38(m,2H),1.30–1.24(m,2H),0.82(t,3H,J＝7.2)；13C NMR(DMSO-d6):δ177.1,168.5,66.7,163.3,162.5,140.6,135.4,133.7,133.4,132.9,132.6,126.3,119.7,61.0,56.3,35.8,35.0,26.6,18.5；MS(ESI):m/z 502.9[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正己硫基嘧啶-5-异羟肟酸6e:51％；MS(ESI):m/z531.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正庚硫基嘧啶-5-异羟肟酸6f:44％；MS(ESI):m/z545.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正辛硫基嘧啶-5-异羟肟酸6g:51％；mp:98–100℃；1H NMR:δ9.80(br,1H),8.87(s,1H),7.62(d,2H,J＝6.0),7.26–7.16(m,5H),7.02(d,2H,J＝6.0),4.69(s,2H),3.91(s,3H),2.81(t,2H,J＝7.2),1.60–1.54(m,2H),1.40–1.18(m,10H),0.87(t,3H,J＝7.2)；MS(ESI):m/z 559.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-(2-氧代-2-苯胺基乙基)硫基嘧啶-5-异羟肟酸6h:60％；mp:94–96℃；1H NMR:δ8.96(s,1H),8.50(s,1H),7.61(d,2H,J＝6.0),7.49–7.45(m,2H),7.34–7.28(m,2H),7.14–7.01(m,8H),4.66(s,2H),3.91(s,3H),3.67(s,2H)；MS(ESI):m/z 580.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-(3-氧代-3-苯胺基丙基)硫基嘧啶-5-异羟肟酸6i:32％；mp:99–101℃；1H NMR:δ8.83(s,1H),7.64(d,2H,J＝6.0),7.55–7.50(m,2H),7.35–7.10(m,8H),6.99(d,2H,J＝6.9),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.31(t,1H,J＝7.2),2.94(t,1H,J＝7.2),2.82(t,1H,J＝7.2),2.63(t,1H,J＝7.2)；MS(ESI):m/z 594.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊氧基嘧啶-5-异羟肟酸6c的合成.
将NaH(13mg,0.42mmol,80％dispersion in oil)加入到化合物5(100mg,0.21mmol)的正戊醇(4mL)溶液中，室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂，加入CH2Cl2(20mL)，有机相依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)得目标产物6c。收率28％，mp:94–96℃；MS(ESI):m/z 500.9[M+H+].
5-(乙氧羰基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶基-2-硫化钠8的合成.
40℃条件下，将硫脲(4.18g,55mmol)加入到Na(1.61g,70mmol)的无水乙醇(100mL)溶液中，随后将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(11mL,55mmol)滴加到上述溶液中，回流搅拌2小时，室温静置过夜，过滤得固体，依次用冷的乙醇和乙醚洗涤，干燥得目标产物8。收率98％，mp:270–272℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.20(s,1H),4.11(q,2H,J＝6.9),1.22(t,3H,J＝6.9).
4-羟基-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯9的合成.
将NaI(11.49g,76.6mmol)和四丁基溴化铵(8.21g,25.5mmol)加入到化合物8(11.5g,51.8mmol)的CHCl3(330mL)和水(330mL)的溶液中，随后将1-碘戊烷(10mL,76.6mmol)滴加到上述溶液中，50℃控温反应12小时，分离有机相，水相用CHCl3(2x100mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(300mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)得目标产物9。收率53％，mp:95–96℃；1HNMR:δ8.73(s,1H),4.42(q,2H,J＝3.9),3.20(t,2H,J＝7.5),1.78–1.69(m,2H),1.48–1.32(m,7H),0.91(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 271.0[M+H+].
4-氯-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯10的合成.
将化合物9(5.67g,21mmol)溶于POCl3(260mL)，混合液回流搅拌12小时，减压蒸除过量的POCl3，将残留液倒入冰水中，Et2O(4x70mL)萃取，有机相依次用饱和NaHCO3溶液(140mL)和饱和食盐水(140mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得目标产物10。收率89％，oil；1H NMR:δ8.93(s,1H),4.46–4.37(m,2H),3.18(t,2H,J＝6.9),1.80–1.70(m,2H),1.49–1.33(m,7H),0.92(t,3H,J＝7.5)；MS(ESI):m/z 289.0[M+H+].
2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11j,11k和11m-s的合成通法.
将K2CO3(382mg,2.76mmol)加入到化合物10(400mg,1.38mmol)和相应磺酰胺或苄胺(2.08mmol)的CH3CN(10mL)溶液中，混合液回流搅拌，TLC监测直至原料10反应完全，减压蒸除溶剂，加入水(25mL)，EtOAc(3x15mL)萃取，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得目标产物11。
4-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11j:63％；oil；MS(ESI):m/z 440.1[M+H+].
4-苄胺基-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11k:72％；oil；MS(ESI):m/z 360.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-氟苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11m:81％；mp:77–79℃；1H NMR:δ8.87(s,1H),7.68–7.65(m,2H),7.39(d,2H,J＝7.2),7.26–7.18(m,5H),4.76(s,2H),4.46(q,2H,J＝6.9),2.95(t,2H,J＝7.2),1.61–1.57(m,2H),1.48(t,3H,J＝7.2),1.34–1.27(m,4H),0.90(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 518.2[M+H+].
4-(N-苄基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11n:78％；mp:79–81℃；1HNMR:δ8.87(s,1H),7.64–7.62(m,3H),7.55–7.50(m,2H),7.42–7.39(m,2H),7.24–7.19(m,3H),4.77(s,2H),4.47(q,2H,J＝6.9),2.93(t,2H,J＝7.2),1.59–1.54(m,2H),1.49(t,3H,J＝7.2),1.34–1.26(m,4H),0.89(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 500.1[M+H+].
4-(N-苄基-3-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11o:83％；mp:86–88℃；1H NMR:δ8.88(s,1H),7.45–7.40(m,3H),7.27–7.14(m,5H),7.07–7.05(m,1H),4.77(s,2H),4.47(q,2H,J＝6.9),3.79(s,3H),2.95(t,2H,J＝7.2),1.62–1.56(m,2H),1.49(t,3H,J＝7.2),1.35–1.25(m,4H),0.89(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 530.2[M+H+].
4-(N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11p:34％；mp:82–84℃；1H NMR:δ8.86(s,1H),8.56(d,1H,J＝1.8),8.49–8.47(m,1H),8.00(d,1H,J＝7.8),7.57–7.54(m,2H),7.30–7.26(m,1H),7.00–6.97(m,2H),4.79(s,2H),4.46(q,2H,J＝7.2),3.89(s,3H),2.97(t,2H,J＝7.2),1.62–1.56(m,2H),1.48(t,3H,J＝7.2),1.36–1.28(m,4H),0.89(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 531.2[M+H+].
4-(N-苯基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11q:82％；mp:63–65℃；1H NMR:δ8.84(s,1H),7.58(d,2H,J＝8.7),7.32–7.26(m,5H),6.90(d,2H,J＝8.7),4.32(q,2H,J＝6.9),3.87(s,3H),2.99(t,2H,J＝7.2),1.62–1.58(m,2H),1.40(t,3H,J＝7.2),1.34–1.27(m,4H),0.89(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 516.2[M+H+].
4-(N-苯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11r:52％；mp:103–105℃；1HNMR:δ8.93(s,1H),7.49(d,2H,J＝8.4),7.26–7.12(m,5H),6.90(d,2H,J＝8.7),4.44(q,2H,J＝6.9),3.87–3.82(m,5H),2.98–2.88(m,4H),1.66–1.58(m,2H),1.45(t,3H,J＝6.9),1.34–1.22(m,4H),0.86(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 544.0[M+H+].
4-(N-(3-苯丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11s:57％；mp:78–80℃；1H NMR:δ8.95(s,1H),7.48–7.45(m,2H),7.27–7.09(m,5H),6.93–3.90(m,2H),4.46(q,2H,J＝6.9),3.85(s,3H),3.64(t,2H,J＝6.9),2.86(t,2H,J＝7.5),2.74(t,2H,J＝7.5),1.89–1.84(m,2H),1.58–1.53(m,2H),1.46(t,3H,J＝6.9),1.28–1.21(m,4H),0.86(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 558.2[M+H+].
2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯12的合成.
将Zn粉(1.17g,18mmol)和3M NH4Cl(5.2mL)加入到化合物1(466mg,2mmol)的甲苯(2.5mL)溶液中，混合液80℃搅拌36小时，过滤，CH2Cl2洗涤，滤液真空浓缩，加入CH2Cl2(30mL)和水(30mL)，水相用CH2Cl2(30mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(40mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得目标产物12。收率56％，oil；MS(ESI):m/z 199.0[M+H+].
2-甲砜基嘧啶-5-羧酸乙酯13的合成.
0℃条件下，将m-CPBA(458mg,2.65mmol)的CH2Cl2(18mL)溶液滴加到化合物12(210mg,1.06mmol)的CH2Cl2(18mL)溶液中，控温搅拌30分钟，反应液升至室温搅拌6小时，依次用饱和NaHSO3(18mL)，饱和NaHCO3(3x18mL)和饱和食盐水(18mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得目标产物13。收率76％，MS(ESI):m/z 231.0[M+H+].
2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸乙酯11l的合成.
将Et3N(114μL,0.82mmol)加入到化合物13(124mg,0.54mmol)和1-戊硫醇(86μL,0.70mmol)的CH3CN(15mL)溶液中，室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂，加入CH2Cl2(20mL)，有机相依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得目标产物11l。收率89％，oil；MS(ESI):m/z255.0[M+H+].
2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14的合成通法.
将化合物11(0.40mmol)溶于二氧六环(6mL)中，加入0.5N NaOH溶液(3.34mL)，反应液50℃搅拌，TLC监测直至原料11反应完全，减压蒸除溶剂，加入热水(2.5mL)，6N HCl调PH＝2，搅拌1小时，过滤得目标产物14。
4-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14j:99％；mp:56–58℃；1HNMR:δ8.83(s,1H),8.03–7.98(m,2H),7.00–6.93(m,2H),3.85(s,3H),3.04(t,2H,J＝6.9),1.69–1.62(m,2H),1.43–1.25(m,4H),0.92(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 412.1[M+H+].
4-苄胺基-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14k:72％；mp:285–287℃；MS(ESI):m/z 332.0[M+H+].
2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14l:95％；mp:130–132℃；MS(ESI):m/z 227.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-氟苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14m:90％；mp:48–50℃；1HNMR:δ8.97(s,1H),7.71–7.66(m,2H),7.37(d,2H,J＝6.6),7.23–7.17(m,5H),4.78(s,2H),2.95(t,2H,J＝6.9),1.62–1.58(m,2H),1.38–1.26(m,4H),0.91(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 490.1[M+H+].
4-(N-苄基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14n:98％；mp:45–47℃；1H NMR:δ8.98(s,1H),7.68–7.64(m,3H),7.57–7.53(m,2H),7.40–7.37(m,2H),7.26–7.19(m,3H),4.79(s,2H),2.92(t,2H,J＝6.9),1.60–1.54(m,2H),1.34–1.26(m,4H),0.90(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z472.2[M+H+].
4-(N-苄基-3-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14o:98％；mp:166–167℃；1H NMR:δ8.96(s,1H),7.45–7.38(m,3H),7.26–7.09(m,6H),4.78(s,2H),3.80(s,3H),2.93(t,2H,J＝6.9),1.62–1.58(m,2H),1.34–1.28(m,4H),0.90(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 502.1[M+H+].
4-(N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14p:93％；mp:156–158℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.92(s,1H),8.76–8.72(m,1H),8.52–8.47(m,1H),7.92–7.86(m,1H),7.57(d,2H,J＝9.0),7.15(d,2H,J＝9.3),5.00(s,2H),3.87(s,3H),2.89(t,2H,J＝7.2),1.50–1.42(m,2H),1.22–1.16(m,4H),0.83(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 502.8[M+H+].
4-(N-苯基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14q:99％；mp:38–40℃；1H NMR:δ8.95(s,1H),7.59(d,2H,J＝9.3),7.32–7.30(m,5H),6.91(d,2H,J＝9.0),3.87(s,3H),3.03(t,2H,J＝7.5),1.67–1.60(m,2H),1.38–1.28(m,4H),0.90(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z487.9[M+H+].
4-(N-苯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14r:89％；mp:119–121℃；MS(ESI):m/z 515.9[M+H+].
4-(N-(3-苯丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-羧酸14s:75％；mp:97–98℃；1H NMR:δ9.05(s,1H),7.48(d,2H,J＝8.4),7.26–7.09(m,5H),6.92(d,2H,J＝8.7),3.86(s,3H),3.65(t,2H,J＝6.6),2.85(t,2H,J＝7.2),2.71(t,2H,J＝7.2),1.90–1.81(m,2H),1.58–1.51(m,2H),1.30–1.22(m,4H),0.87(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z530.3[M+H+].
化合物嘧啶-5-异羟肟酸6k-p和6r的合成通法.
0℃条件下，将(COCl)2(42μL,0.44mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液滴加到化合物14(2.2g,4.94mmol)的DMF(0.3mL)溶液中，控温搅拌30分钟后，反应液升至室温搅拌2小时，得相应酰氯溶液。在另一圆底烧瓶中，0℃条件下，将Et3N(0.45mL,3.2mmol)的THF(1mL)溶液滴到盐酸羟胺(139mg,2mmol)的THF(1mL)和水(0.5mL)的溶液中，室温搅拌1小时。0℃条件下，将相应酰氯溶液滴加到羟胺溶液中，反应液升至室温搅拌3小时，加入水(10mL)，CH2Cl2(3x8mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)得目标化合物6。
4-苄胺基-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6k:93％；mp:159–160℃；1H NMR:δ8.60(br,1H),8.27(br,1H),7.35–7.26(m,5H),4.75(s,2H),3.03(t,2H,J＝7.2),1.72–1.60(m,2H),1.38–1.24(m,4H),0.87(t,3H,J＝6.6)；MS(ESI):m/z 347.0[M+H+].
2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6l:53％；mp:105–107℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.88(s,2H),3.15(t,2H,J＝7.2),1.72–1.62(m,2H),1.42–1.26(m,4H),0.88(t,3H,J＝6.6)；MS(ESI):m/z242.0[M+H+].
4-(N-苄基-4-氟苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6m:39％；mp:84–86℃；1H NMR:δ8.86(s,1H),7.74–7.70(m,2H),7.28–7.18(m,7H),4.70(s,2H),2.85(t,2H,J＝7.5),1.63–1.56(m,2H),1.35–1.28(m,4H),0.91(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 504.9[M+H+].
4-(N-苄基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6n:47％；mp:104–105℃；1HNMR:δ8.88(s,1H),7.71–7.59(m,5H),7.30–7.18(m,5H),4.72(s,2H),2.76(t,2H,J＝6.9),1.60–1.54(m,2H),1.32–1.25(m,4H),0.90(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 486.8[M+H+].
4-(N-苄基-3-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6o:40％；mp:81–83℃；1H NMR:δ8.88(s,1H),7.52–7.46(m,1H),7.34–7.12(m,8H),4.72(s,2H),3.83(s,3H),2.80(t,2H,J＝7.2),1.61–1.57(m,2H),1.35–1.27(m,4H),0.91(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 517.2[M+H+].
4-(N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6p:17％；mp:68–69℃；1H NMR:δ8.79(s,1H),8.47(br,2H),7.74–7.71(m,1H),7.62(d,2H,J＝8.7),7.26–7.22(m,1H),7.02(d,2H,J＝8.7),4.71(s,2H),3.91(s,3H),2.83(t,2H,J＝7.2),1.62–1.54(m,2H),1.34–1.25(m,4H),0.90(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 518.1[M+H+].
4-(N-苯乙基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6r:7％；mp:76–78℃；1H NMR:δ9.04(s,1H),7.52–7.46(m,2H),7.36–7.24(m,3H),7.11–7.04(m,2H),6.97–6.93(m,2H),3.88–3.81(m,5H),2.83–2.75(m,4H),1.62–1.52(m,2H),1.33–1.26(m,4H),0.88(t,3H,J＝5.4)；MS(ESI):m/z 531.1[M+H+].
化合物嘧啶-5-异羟肟酸6j，6q和6s的合成通法.
将O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(37mg,0.32mmol)和Et3N(45μL,0.32mmol)加入到化合物14(0.23mmol)，HOBt(43mg,0.32mmol)和EDC·HCl(61mg,0.32mmol)的CH2Cl2(2mL)和THF(2mL)溶液中，混合液室温搅拌24小时，减压蒸除溶剂，加入水(8mL)，EtOAc(3x8mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得相应四氢-2H-吡喃-2-基保护的嘧啶异羟肟酸化合物，将上述保护的嘧啶异羟肟酸化合物溶于CH2Cl2(1mL)和MeOH(1mL)的混合液中，0℃条件下，加入CF3CO2H(0.63mL)，室温搅拌24小时，减压蒸干得到粗产物，硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇＝100/1～10/1)得目标化合物6。
4-(4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6j:35％；mp:148–150℃；1H NMR(DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.91(d,2H,J＝8.4),7.11(d,2H,J＝9.0),3.84(s,3H),2.96(t,2H,J＝7.2),1.62–1.53(m,2H),1.36–1.25(m,4H),0.87(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 427.0[M+H+].
4-(N-苯基-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6q:30％；mp:56–58℃；1H NMR:δ8.82(s,1H),7.63–7.58(m,2H),7.32–7.26(m,5H),6.97–6.92(m,2H),3.89(s,3H),3.01(t,2H,J＝7.2),1.72–1.60(m,2H),1.38–1.28(m,4H),0.92(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 503.1[M+H+].
4-(N-(3-苯丙基)-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-正戊硫基嘧啶-5-异羟肟酸6s:28％；mp:56–58℃；1HNMR:δ8.66(s,1H),7.90(s,1H),7.55(d,2H,J＝8.7),7.21–7.09(m,5H),7.00(d,2H,J＝9.0),3.88(s,3H),3.58(t,2H,J＝6.6),2.76(t,2H,J＝7.2),2.67(t,2H,J＝7.2),1.76–1.70(m,2H),1.53–1.47(m,2H),1.26–1.21(m,4H),0.86(t,3H,J＝6.9)；MS(ESI):m/z 545.1[M+H+].
实施例2：细胞活力检测
实验方法：将RPMI 8226细胞与PBMC细胞以3x104个细胞/100μL/孔的浓度接种于96孔板中。过夜培养后，将一系列等比/差浓度的化合物6加入相应96孔板的孔中，并继续培养。细胞活力以CellTiter
Figure BDA0000726316570000111
AQueous Non-Radioactive Cell ProliferationAssay来进行检测，即44小时后加入MTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt)，并在4小时后检测490nm波长处的光吸收。RPMI 8226细胞以四次结果的平均值和标准差做图并确定IC50。
实验结果：化合物6a，6e-i，6m，6o和6s对RPMI8226细胞的抑制活性IC50值低于10μM(表1)，代表性化合物6a对PBMC细胞没有明显的抑制作用(图1)。
表1.细胞生存率试验结果
Figure BDA0000726316570000121
实施例3：Annexin V染色法检测细胞凋亡
实验方法：化合物6a处理RPMI 8226细胞(5x105/mL)24小时。室温下，细胞在300μLAnnexin V binding buffer(Biovision,Mountain View,CA)中，用0.5μL FITC标记的Annexin V(Biovision,MountainView,CA)染色。使用细胞流试仪CytomicsFC500和软件CXP(Beckman Coulter,Miami,FL)检查分析细胞凋亡。
实验结果：代表性化合物6a能够有效诱导RPMI8226细胞凋亡，并存在良好的剂效关系(图2)。
实施例4：Western Blot分析
实验方法：RPMI 8226细胞用化合物6a处理24小时后，用Allegra X22R离心机(Beckman Coulter,Fullerton,CA)以1000rpm离心5min收集。细胞用冰冷的PBS洗涤后，用含有0.5mM钒酸钠(Sigma,St.Louis,MO)和protease inhibitors cocktail set III(Calbiochem,San Diego,CA)的RIPA buffer(Pierce,Rockford,IL)裂解10分钟。然后样品用Eppendorf5415R离心机在4℃以13200rpm离心5分钟。用protein assay dye(Bio-Rad,Hercules,CA)测定细胞裂解物上清中的蛋白浓度。裂解蛋白上样至预制的4％-20％Acrylamide/Bis gel(Invitrogen,Carlsbad,CA)进行电泳。然后电转分离的蛋白到硝酸纤维素膜。在含有0.05％Tween-20和5％脱脂奶粉的PBS中封闭后加入抗体检测相应蛋白。使用的抗体包括：anti-acetyl-Histone H4(Lysine 12)，购买于Upstate Biotechnology(Lake Placid,NY)；anti-β-actin-HRP，购买于Sigma(St.Louis,MO)；anti-rabbit Ig-HRP购买于Jackson ImmunoResearch Laboratories(West Grove,PA)。对于再次印迹，印有蛋白的硝酸纤维素膜用Restore Western Blot Stripping Buffer(Pierce,Rockford,IL)在室温下孵育15分钟，用PBS-Tween-20洗膜后，再加其它抗体孵育。
实验结果：代表性化合物6a能够有效调控HDAC信号转导通路使细胞中乙酰化组蛋白含量明显增加(图3)。

Claims (3)

1.具有通式I所表示的一类化合物及其药效学上可接受的盐：
Figure FDA0002786182020000011
其中：
n＝1～3；
R1为R(CH2)m–，其中m＝1～8，R为氢或PhNHCO–；
R2为未取代的或取代的苯基；其中所述的取代苯基包括1-5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基。
2.权利要求1所述的由通式I所示的嘧啶异羟肟酸类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗HDAC信号转导通路相关的疾病和病症的药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述HDAC信号转导通路相关的疾病是骨髓瘤、肺癌、乳腺癌。
CN201510283247.3A 2015-05-28 2015-05-28 嘧啶异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用 Active CN106279044B (zh)

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