UA78032C2 - Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors - Google Patents
Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA78032C2 UA78032C2 UA20041008336A UA20041008336A UA78032C2 UA 78032 C2 UA78032 C2 UA 78032C2 UA 20041008336 A UA20041008336 A UA 20041008336A UA 20041008336 A UA20041008336 A UA 20041008336A UA 78032 C2 UA78032 C2 UA 78032C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- valkyl
- hydroxyc
- dalalkyl
- Prior art date
Links
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title description 9
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 319
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 261
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 131
- -1 methylimidazolyl Chemical group 0.000 claims description 128
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 76
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 28
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N fenfuram Chemical compound O1C=CC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1C JFSPBVWPKOEZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006398 alkylpyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 16
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 241
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 15
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 14
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 14
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 163
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 85
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 58
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 47
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 45
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 18
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 15
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- LNADHOIWAYQWPG-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=C(C(O)=O)C=N1 LNADHOIWAYQWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OJWPAXRMRPPQBG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 OJWPAXRMRPPQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 6
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 4
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 4
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 4
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 4
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 4
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 3
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 3
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 3
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 3
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 3
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 3
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 244000275904 brauner Senf Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 3
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 3
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 3
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHCEZWFXJZECH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 UFHCEZWFXJZECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKMVEIGVJFBXDC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfonylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 YKMVEIGVJFBXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 2
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBENFHSYKBYWJX-UHFFFAOYSA-N (2-formylthiophen-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1C=O BBENFHSYKBYWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N (e)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-n-hydroxypent-2-en-4-ynamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C#CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QRPSQQUYPMFERG-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- PFFRDNFAEYTWIG-MDZDMXLPSA-N (e)-icos-11-en-14-ynoic acid Chemical compound CCCCCC#CC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O PFFRDNFAEYTWIG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTRQGJMMHMFGH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC(C(O)=O)=C1 WZTRQGJMMHMFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLROJECCXBBKPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1O VLROJECCXBBKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- GRNHLFULJDXJKR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-sulfanylethyl)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS)C(=O)NC2=C1 GRNHLFULJDXJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXWHECYKBXRMU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1C=CC=CC1CCC(=O)O TWXWHECYKBXRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 FTPAHNNMUYOHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSZXCSSZUAYOQ-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1CN(C(O)=O)CCN1 OKSZXCSSZUAYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQMPEPRQNIKFP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-carboxyphenyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BZQMPEPRQNIKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHWSABCWMTORR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-naphthalen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(S(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 CMHWSABCWMTORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbutyrate Chemical compound [O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUOAAJLZOUGPKJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylsulfonylmorpholine Chemical compound C1COCCN1S(=O)(=O)N1CCNCC1 GUOAAJLZOUGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FXJOTWLLDJYKAG-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Cl)C=N1 FXJOTWLLDJYKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXQIFXZMOANFG-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3-(trifluoromethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 VMXQIFXZMOANFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZHUELNIGDYQH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-(trifluoromethyl)chromen-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=O)OC2=CC(OC)=CC=C21 HAZHUELNIGDYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000786798 Atya Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005081 Bladder squamous cell carcinoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150027159 CIP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710542 Chrysichthys cranchii Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 244000102209 Crateva religiosa Species 0.000 description 1
- 235000003494 Crateva religiosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102100037579 D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- DLVJMFOLJOOWFS-UHFFFAOYSA-N Depudecin Natural products CC(O)C1OC1C=CC1C(C(O)C=C)O1 DLVJMFOLJOOWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101100391178 Dictyostelium discoideum forE gene Proteins 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001136849 Greya Species 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000017286 Histone H2A Human genes 0.000 description 1
- 108050005231 Histone H2A Proteins 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000685689 Homo sapiens Solute carrier family 17 member 9 Proteins 0.000 description 1
- 241000282313 Hyaenidae Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000831624 Locusta migratoria Locustatachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001291562 Martes pennanti Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-N-(3-pyridinyl)octanediamide Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CN=C1 PTJGLFIIZFVFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 101710198130 NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100187130 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nim-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000006538 Opuntia tuna Nutrition 0.000 description 1
- 244000237189 Opuntia tuna Species 0.000 description 1
- 241001079606 Paches Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000549435 Pria Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000020410 Psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 244000088401 Pyrus pyrifolia Species 0.000 description 1
- 241001115903 Raphus cucullatus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000007853 Sarothamnus scoparius Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100023106 Solute carrier family 17 member 9 Human genes 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 229920002334 Spandex Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 1
- RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N Tramazoline hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1CCN=C1[NH2+]C1=CC=CC2=C1CCCC2 RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 229930189037 Trapoxin Natural products 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 description 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000013447 Xanthosoma atrovirens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001781 Xanthosoma sagittifolium Species 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 206010004398 benign neoplasm of skin Diseases 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- GQSGZTBDVNUIQS-DGCLKSJQSA-N ciclonicate Chemical compound C1C(C)(C)C[C@H](C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CN=C1 GQSGZTBDVNUIQS-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- MCPKSFINULVDNX-UHFFFAOYSA-N drometrizole Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N2N=C3C=CC=CC3=N2)=C1 MCPKSFINULVDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 201000007249 familial juvenile hyperuricemic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N gamma-phenylbutyric acid Natural products OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXULQVBHXVRWBQ-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxy-4-piperazin-1-ylbenzamide Chemical compound C=1C=C(N2CCNCC2)C=CC=1C(=O)NOCC1=CC=CC=C1 LXULQVBHXVRWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032393 negative regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- WCNLCIJMFAJCPX-UHFFFAOYSA-N pethidine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WCNLCIJMFAJCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 208000019764 polyarticular juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011092 protein amplification Methods 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- MXRGZXBFSKSZPH-UHFFFAOYSA-N protheobromine Chemical compound O=C1N(CC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MXRGZXBFSKSZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000001768 subcellular fraction Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000036228 toxication Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, що мають гістон дезацетилазну (НОАС) інгібуючу ферментну активність. 2 Крім того, він стосується способів одержання цих сполук, композицій, що містять ці сполуки, так само як і їх застосування, як іп міо, так і іп мімо, для інгібування НОАС та як ліків, наприклад, як ліків для інгібування проліферативних станів, таких як рак та псоріаз.
В усіх еукаріотних клітинах геномна ДНК у хроматині зв'язується з гістонами з утворенням нуклеосом. Кожна нуклеосома складається із білкового октамеру, що утворений з двох копій кожного гістону Н2А, Н2В, НЗ та НА. 70 ДНК обвивається навколо цього білкового ядра, і основні амінокислоти зазначених гістонів взаємодіють з негативно зарядженими фосфатними групами даної ДНК. Найбільш загальною посттрансляційною модифікацією цих ядерних гістонів є оборотне ацетилювання в-аміногруп консервативних, високоосновних М-термінальних лізинових залишків. Стаціонарний стан гістонного адетилювання встановлюється шляхом досягнення динамічної рівноваги між конкуруючими гістон ацетилтрансферазою(ами) та гістон дезацетилазою(ами), на яку у даному 79 тексті робиться посилання як на "НОАС". Гістонне ацетилювання та дезацетилювання давно пов'язується з транскрипційним контролем. Нещодавнє клонування генів, що кодують різні гістон ацетилтрансферази та гістон дезацетилази, дало можливе пояснення щодо зв'язку між гістонним ацетилюванням та транскрипційним контролем. Зазначене оборотне ацетилювання гістонів може спричинити хроматинове ремоделювання, і як таке воно діє як контрольний механізм для транскрипції генів. Загалом, гіперацетилювання гістонів полегшує експресію генів, тоді як гістонне дезацетилювання корелює з транскрипційною репресією. Було показано, що гістон ацетилтрансферази діють як транскрипційні коактиватори, тоді як гістон дезацетилази, як було встановлено, пов'язані зі шляхами транскрипційної репресії.
Динамічна рівновага між гістонним ацетилюванням та дезацетилюванням є суттєвою для нормального росту клітин. Інгібування гістон дезацетилази призводить до затримки клітинного циклу, клітинної диференціації, с апоптозу та зміни трансформованого фенотипу. Тому інгібітори НОАС можуть мати високий терапевтичний (3 потенціал у лікуванні хвороб або станів, пов'язаних з проліферацією клітин (Магке еї аї., Майшге Кеміємв:
Сапсег 1: 194-202, 20011.
Дослідження інгібіторів гістон дезацетилаз (НОАС) вказує, що ці ферменти дійсно відіграють важливу роль у проліферації та диференціації клітин. Інгібітор трихостатин А (Тгісповіайп А) (Т5А) зумовлює затримку сч клітинного циклу як у С1, так і у 52 фазах, змінює трансформований фенотип різних клітинних ліній, індукує со диференціацію лейкозних клітин Френда (ЕРгіепа) та інших. Як повідомлялось, Т5ЗА (та субероїланілід гідроксамова кислота ЗАНА) інгібують ріст клітин, індукують термінальну диференціацію та запобігають о утворенню пухлин у мишей І(Ріппіпейа!., Макшге, 401: 188-193, 1999). (ее)
Трихостатин А, як також повідомлялось, є корисним у лікуванні фіброзу, наприклад, фіброзу печінки, та
Зо цирозу печінки (Сеегіз еї аі., Еигореап Раїепі Арріїсайоп ЕР 0827742, рибіїзпеа 11 Магсн, 1998). -
Патентна заявка МУО 01/383222 від ЗІ травня 2001 року розкриває, окрім іншого, інгібітори гістон дезацетилази загальної формули Су-І 1-Аг-У1-С2(03)-МН-7, композиції та способи лікування хвороб та станів, пов'язаних з проліферацією клітин. « 20 Патентна заявка МО 01/70675 від 27 вересня 2001 року розкриває інгібітори гістон дезацетилази формул шо
Гані Су-Х-У!1ММ та Су-8(0)5-МН-МЗу і запроваджує також композиції та способи лікування хвороб та станів, пов'язаних з проліферацією клітин. і» Проблема, яка має бути розв'язана, полягає у тому, щоб запровадити інгібітори гістон дезацетилази з високою ферментною активністю, котрі виявляють поліпшені властивості, такі як клітинна активність та підвищена біодоступність, краще, оральна біодоступність, та мають незначні або зовсім не мають побічних -І ефектів.
Нові сполуки даного винаходу розв'язують вищезазначені проблеми. Ці сполуки відрізняються від сполук со попереднього доробку за своєю структурою. о Сполуки даного винаходу виявляють чудову іп міо гістон дезацетилазну інгібуючу ферментну активність.
Зазначені сполуки мають поліпшені властивості щодо клітинної активності та специфічні властивості щодо і інгібування розвитку клітинного циклу як у 01, так і 052 контрольних точках (р21 індукційна здатність).
ГІ Сполуки даного винаходу виявляють добру метаболічну стійкість та високу біодоступність, і більш конкретно, вони виявляють оральну біодоступність. Крім того, сполуки даного винаходу мають низьку спорідненість до РА5О ферментів, що знижує ризик несприятливих взаємодій ліки-ліки і дозволяє також розширити границі безпеки.
Даний винахід стосується сполук формули (І)
Ф) мо дон Ат, Й з дит нн а-свьуА) бо їх е 7 їх М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних солей приєднання та стереохімічно ізомерних форм, де 65 п дорівнює 0, 1, 2 або 3, і коли п дорівнює 0, тоді мається на думці прямий зв'язок; Її дорівнює 0, 1, 2,
З або 4, і коли ї дорівнює 0, тоді мається на думці прямий зв'язок;
кожна С являє собою азот або -ях ; кожна Х являє собою азот або -ях ; кожна У являє собою азот або -ях ; кожна 7 являє собою азот або й,
В являє собою /--С(ОМВ 7те8, -щ(НШС(ОКУ, 0 -С(0)-С.у валканділяВ У, -МА'оС(ОМЖЩОНЕУ, -МА 9С(О) С. валкандіїлевВ У, -МВ ОС(0)С-МЩ(ОНІЕЗ або іншу 7п-хелатуючу групу, де В та 8 кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, С. .валкілу, гідроксиС. валкілу, аміноС і валкілу або аміноарилу; о вибирається, незалежно, із водню, С. валкілу, Сі валкілкарбонілу, арилС). валкілу, Су валкілпіразинілу, піридинову, піролідинону або метилімідазолілу;
ВО вибирається, незалежно, із водню або С валкілу;
В? являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4валкіл, Су валкілокси, трифторометил, ди(С. далкіл)аміно, гідроксиаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; -Г- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С 4 валкандіїлу, аміно, карбонілу або амінокарбонілу; сч кожна ЕЗ репрезентує атом водню, і один атом водню може бути заміщений арилом;
В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 4 валкіл, С. валкіл, Сі валкілокси, арилес». валкіл, о амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміносС. валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксиамінокарбоніл, Сі валкілоксикарбоніл, С. валкіламінос / валкіл або ди(Сі валкіл)аміносС. валкіл; -ку собою радикал, що вибирається із Ге со (ав) (ее) ч- но с 1» -І (ее) (ав) се 70 ще) (Ф) ко бо б5
«х. пи лу: т й я У й і: Й КУ, «й ся
Я ни ще ек що я я есеї й б ссзйй : в. - ве ге, ї й (й тм
Ї «ай Щи "Ші ле Я ! й
ГО Уве Мей его пе щи сн І пил пла й те в. (нії я ж де 70 ее ї- я Б.Й и що вс із ій В но в : - зр Я т
Що а - Й п Щи «В о в) (ів; іти й сч й ж о
ПЕНЬ р ей й. Ще
Квт си сві же ЧА що щ . ча пр ї в са - ще ; х Їх ік. У ї й що у поки шв )» НІЕАНЯ ен с й о
С ДН ех ж Вся Жмоослюджетя ще Я стлиййн . щ: Дату а ий ща, і: а Ше Ша ше ША ШИ 1 -| т ще ре ЩЕ я Я ре й і тк В З |. й Й Н.. З щей ке ш-а І Е В. Фе й ше ій дет ші шив їв (ав) дя вій пн тех ва сю 20 що) де ВЕ я й. У, в й Є т -щ и ще лат І, сг щ т ж схоЙ с. 29 за св Я Млин ня | Ка ув пе Бе у один с со ШИ хо о» НИ с НЕ С бо фу асову 2 пі); 65 я, щк ж 5 й -: си Що . Но й и Вк се що Щі І г. заей з й Й й 7 й ту й Ї ї і і Ц ЕЕ | с Ї, .
Бе сн МИ ча ! шле 77 7
ЖЕ ре яке ' М її г см (вав) їз» їм Бо 10 а й ; пе . сб; й ї тб . ря "
КК . ЖЕО сі НО Шк. те ик Я ГОШ сон пає Щ й Я Я. й с ні як Пе: й .- х 1 Не М ле м тн їв). Бон чу аа 20 їй па я ї-, І х же й шк їх а Но ШИ с ШИ кс Ше ! і З і-ї Е о ай й | З й ! Й з я Е їЬ33у (Я зу т щі сни БИК | ви й я зу, ШЕ рем ЖК с 30 й. 2 ке й й й т Ба й І . й в РО пл й ій ща Я й і Що
Й Ж с ке і: ж-:ій і т йне й т -я ц -їй є й ї шо ет, кв ; ч с са в к : со х ве. поч Не а я І. - її |. з Ти ї Й ве й о р Ен си ий 7 й Шк; 7 ей в. й І ай с з0 00 Човни ой ов ов сою ой З с ть сі я ть Но «Й о І: й па й о. 4 ще
ІЗ. «Вс тож се ле хе й (ее) в. --- й , кет . зе гей с 8. о її ве о ЛЕ ї ЖЖ З. а па. ик Ще фр СИх й каш
Як ЯК ст ее КИЙ АЙ Зв ийй М зойк, о ий Й св с) 0 й У ль І. і й І й Ї ще чив,
І» Ян і Бе М; Яни НН о ов повно реста Те Кн тій щи : х: св ЖніВ); дев їебу лаву іФ, І І
ЯКЕ ж й с ста Ніде. тя с ре ВИ й тя Я Р ; ін Бій ий 7
ВА а ев де кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
кожна Б? або В вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос 4 валкілу; тригалоС, валкілокси; Сі валкілу; Су валкілу, заміщеного арилом та Сзоциклоалкілом; С. валкілокси;
Сі валкілоксиС. валкілокси; Су валкілкарбонілу; С. валкілоксикарбонілу; С. валкілсульфонілу; ціаносу валкілу; гідроксиС. валкілу; гідроксиС. валкілокси; гідроксиС. валкіламіно; аміносС. валкілокси; ди(Сі.-валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксиС. валкіл)аміно; (арилу(С. валкіл)аміно; ди(С. валкіл)аміноС. валкілокси; ди(Су. валкіл)аміносС». валкіламіно; ди(Су валкіл)аміносСу валкіламінос 4 валкілу; арилсульфонілу; арилсульфоніламіно; арилокси; арилоксис). валкілу; арилео) валкендіїлу; ди(Сі валкіл)аміно; ди(Сі.-валкіл)аміноСу валкілу; ди(С. валкіл)аміно(С. валкіл)даміно; ди(Су валкіл)аміно(С. валкіл)аміносСу валкілу; 70 ди(Сі валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміно; ди(Сі валкіл )аміноС. валкіл(С. двалкіл аміносСу валкілу; аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміно; аміносульфоніламіно(С. валкіл)амінос далкілу; ди(Сі.-валкіл)аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміно; ди(С. валкіл)аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміносС. валкілу; ціано; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Сі валкіл)аміноСу валкіл(С. валкіл)аміносС». валкілом, ди(Су.-валкіл)аміноС. валкілом, Су валкілпіперазинілс у далкілом, гідроксиС). валкілпіперазинілс 4 далкілом, гідроксиС. валкілоксиСу валкілпіперазинілС 4 валкілом, ди(Су валкіляаміносульфонілпіперазинілс і валкілом,
Су валкілоксипіперидинілом, Су валкілоксипіперидинілС у валкілом, морфолініл. валкілом, гідроксиС. валкіл(С. валкіл)аміноС; валкілом, або ди(гідроксиС). валкіл)аміноС.- валкілом; фуранілу; фуранілу, заміщеного гідроксиС3 валкілом; бензофуранілу; імідазолілу; оксазолілу; оксазолілу, заміщеного арилом та
С. валкілом; С. валкілтриазолілу; тетразолілу; піролідинілу; піролілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу;
Сі валкілморфолінілу; морфолінілс 1 валкілокси; морфолінілс. валкілу; морфолінілс. валкіламіно; морфолінілС . вдалкіламіноС 4 валкілу; піперазинілу; Сі валкілпіперазинілу; С. валкілпіперазинілС 4 валкілокси; піперазинілс у валкілу; нафталінілсульфонілпіперазинілу; нафталінілсульфонілпіперидинілу, нафталінілсульфонілу; С. валкілпіперазинілсС у валкілу; С) валкілпіперазинілС у вдалкіламіно;
Су. валкілпіперазинілсС / валкіламінос 4. валкілу; Сі валкілпіперазинілсульфонілу; с аміносульфонілпіперазинілСі валкілокси; аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілС». валкілу; Ге) ди(Сі.валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; ди(С. валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 валкілу; гідроксиС. валкілпіперазинілу; гідроксиС). валкілпіперазинілсС 4 валкілу; С) валкілоксипіперидинілу;
Су валкілоксипіперидинілС валкілу; піперидиніламіноС. валкіламіно; піперидиніламіносС. валкіламінос / валкілу; (Су валкілпіперидинілугідроксисС .валкіл)аміносС. валкіламіно; с (Су. валкілпіперидинілугідроксисС валкіл)аміносСу валкіламінос / валкілу; со гідроксиС. валкілоксисСу валкілпіперазинілу; гідроксиСу валкілоксисС). валкілпіперазинілс / валкілу; (гідроксиС. валкіл)(Су валкіл)аміно; (гідроксиС)у валкілуСу валкіл)аміноС. валкілу; о гідроксиСу валкіламінос 4.валкілу; ди(гідроксиС. валкіл)аміносС. валкілу; піролідинілС. вдвалкілу; ФО піролідинілС валкілокси; піразолілу; тіопіразолілу; піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із Сівалкілу або тригалосС. валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного Сі валкілокси, арилокси або арилом; ге піримідинілу; тетрагідропіримідинілпіперазинілу; тетрагідропіримідинілпіперазинілС. валкілу; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, нітро, Сі валкілу, Су валкілокси, гідроксиС.- далкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідрокси « 20 Сі лалкілокси, С. лалкілсульфонілу, С. далкілоксиС. лалкілокси, Су лалкілоксикарбонілу, амінос). далкілокси, шо ди(С..лалкіл)аміноС. далкілокси, ди(С. лалкіл)аміно, ди(С. далкіл)амінокарбонілу, ди(С- лалкіл)аміносС. далкілу, с ди(Су лдалкіл)аміносС. далкіламінос 4.4алкілу, ди(С. лалкіл)аміно(С. далкіл)аміно, 1» ди(Су.далкіл)аміно(С.і далкіл)аміносС. далкілу, ди(С. далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміно, ди(Сі.-далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміносС. далкілу, аміносульфоніламіно(С. далкіл)аміно, аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносС. далкілу, ди(С..лалкіл)аміносульфоніламіно(С 4 лалкіл)аміно, - ди(Су.далкіл)аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносСу валкілу, ціано, піперидинілес. далкілокси, піролідиніл далкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, аміносульфонілпіперазиніло. далкілу, бо ди(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілу, ди(С. далкіл)яаміносульфонілпіперазинілс 4 далкілу, о гідроксиС. далкілпіперазинілу, гідроксиС. далкілпіперазинілс 4. далкілу, С) далкілоксипіперидинілу,
С1-лалкілоксипіперидинілС далкілу, гідроксиС. лалкілоксисС) далкілпіперазинілу, о гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніле у. далкілу, (гідроксиСу далкілу(С далкіл)аміно,
ГЯ6) (гідроксиС..4алкілу(Сі далкіл)аміноС.і далкілу, ди(гідроксиС. далкіл)аміно, ди(гідроксисС. далкіл)аміносС. далкілу, фуранілу, фуранілу, заміщеного -СНАСН-СНАСН-, піролідинілС.- лалкілом, піролідинілС. далкілокси, морфолінілом, морфолініло. далкілокси, морфолінілС далкілом, морфолінілО. далкіламіно, МорфолінілС ..далкіламінос 1.далкілом, піперазинілом, С. .4алкілпіперазинілом, Су .лалкілпіперазиніло лалкілокси, піперазинілС у далкілом, Су лалкілпіперазиніло у лалкілом, Су далкілпіперазинілс у далкіламіно,
Ф, С. далкілпіперазинілс у далкіламінос 4 валкілом, тетрагідропіримідинілпіперазинілом, ко тетрагідропіримідинілпіперазинілс 4. 4алкілом, піперидиніламіносС. далкіламіно, піперидиніламіносС». далкіламінос 4.4алкілом, (Су. лалкілпіперидиніл)(гідроксисС у далкіл)аміносС. далкіламіно, 60 (Сі.далкілпіперидинілу(гідроксиС і далкіл)аміносСу далкіламінос /.4алкілом, піридинілС. далкілокси, гідроксиСу 4алкіламіно, гідроксиСу далкіламінос 4. далкілом, ди(Сі.далкіл)аміноС. далкіламіно, амінотіадіазолілом, аміносульфонілпіперазинілС. далкілокси, або тіофенілС). лалкіламіно; центральна Сн складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи і" вв щи біциклічну складову) через метиленовий, етиленовий або пропіленовий місток; кожна ЕЕ? та В5 може бути поміщена на азот на заміну водню; вищезазначений арил являє собою феніл, або феніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників,
Кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, С 4 валкілу, Сі валкілокси, трифторометилу, ціано або гідроксикарбонілу.
Вираз "гістон дезацетилазний інгібітор' або "інгібітор гістон дезацетилази" застосовується для ідентифікації сполуки, котра здатна взаємодіяти з гістон дезацетилазою та інгібувати її активність, більш конкретно, її ферментну активність. Інгібування ферментної активності гістон дезацетилази означає зниження 70 здатності гістон дезацетилази вилучати ацетильну групу із гістону. Краще, коли таке інгібування є специфічним, тобто інгібітор гістон дезацетилази знижує здатність гістон дезацетилази вилучати ацетильну групу із гістону при концентрації, що є нижчою, ніж концентрація даного інгібітора, котра потрібна для одержання деякого іншого, неспорідненого біологічного ефекту.
Як застосовується у попередніх визначеннях так і у подальшому викладі, вираз гало є дженериком до фторо, 75 хлоро, бромо та йодо; Сі.лалкіл визначає насичені вуглеводневі радикали з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл і таке подібне; С. валкіл включає Су; лалкіл та його вищі гомологи, що мають від 5 до 6 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил і таке подібне;
Су. валканділ визначає бівалентні насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що 2о мають від 1 до 6 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіл, та їх розгалужені ізомери, такі як 2-мтилпентандіїл, З-метилпентандіїл, 2,2-диметилбутандіїл, 2,3-диметилбутандіїл і таке подібне; тригалосС. валкіл визначає С. валкіл, що містить три ідентичних або різних гало замісників, наприклад, трифторометил; С» валкенділ визначає бівалентні вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що містять один подвійний зв'язок та мають від 2 Га до б вуглецевих атомів, такі як, наприклад, етендіїл, 2-пропендіїл, З-бутендіїл, 2-пентендіїл, З-пентендіїл,
З-метил-2-бутенділл і таке подібне; арил визначає феніл та феніл, заміщений одним або більшою кількістю о замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, С 1.валкілу, Сі. валкілокси або трифторометилу, ціано, гідроксикарбонілу; аміноарил визначає арил, заміщений аміно; Сз.оциклоалкіл включає циклічні вуглеводневі групи, що мають від З до 10 вуглецевих атомів, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, сі циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклооктил і таке подібне.
Вираз "інша 7п-хелатуюча група" стосується групи, котра здатна взаємодіяти з 7п-іоном, що може бути о присутнім на ферментному зв'язувальному сайті. о
Фармацевтично прийнятні солі приєднання охоплюють фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та фармацевтично прийнятні основні солі приєднання. Фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання, як со 3з5 згадувались вище, включають, як мається на думці, терапевтично активні нетоксичні форми кислих солей рч- приєднання, котрі здатні утворювати сполуки формули (І). Сполуки формули (І), котрі мають основні властивості, можуть перетворюватись у свої фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання обробкою зазначеної основної форми відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, « такі як галоїдоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота; сірчана; азотна; 420 фосфорна і подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, трифторооцтова, пропанова, -ш с гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова (тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, і» р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, р-аміносаліцилова, памова і подібні кислоти.
Сполуки формули (І), що мають кислотні властивості, можуть перетворюватись у свої фармацевтично прийнятні основні солі приєднання обробкою зазначеної кислотної форми придатною органічною або -І неорганічною основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і таке подібне, солі з со органічними основами, наприклад, бензатинові, М-метил-О-глюкамінові, гідрабамінові солі та солі з ав | амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке подібне.
Вираз "кисла або основна сіль приєднання" включає також гідратні та сольватні форми приєднання, котрі
Мамі здатні утворювати сполуки формули (І). Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке подібне.
ІЗ Вираз "стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І)", як застосовується у даному тексті, визначає всі можливі сполуки, що складаються із однакових атомів, котрі зв'язані тією самою послідовністю зв'язків, але мають відмінні тривимірні структури, що не є рівнозначними, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо окремо
Не зазначено або не вказано, хімічне позначення сполук відповідає суміші всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які можуть мати зазначені сполуки. Зазначена суміш може містити усі діастереомери та/або іФ) енантіомери базової молекулярної структури зазначеної сполуки. Як мається на думці, всі стереохімічно ко ізомерні форми сполук формули (І), як у чистій формі, так і у суміші одна з одною, входять до обсягу даного винаходу. 60 М-оксидні форми сполук формули (І), як мається на думці, включають ті сполуки формули (І), де один або кілька атомів азоту є окисненими до так званого М-оксиду, зокрема, ті М-оксиди, де один або більше піперидинових, піперазинових або піридазинілових азотів є М-окисненими.
Деякі зі сполук формули (І) можуть також існувати у своїй таутомерій формі. Хоча такі форми й не вказані у явному вигляді у вищенаведених формулах, вони також включені, як мається на думці, в обсяг даного винаходу. 65 Як мається на думці, вираз "сполуки формули (І)" при його застосуванні у подальшому викладі включає також фармацевтично прийнятні солі приєднання та всі стереоіїзомерні форми.
Як застосовується у даному тексті, вирази "гістон дезацетилаза" та "НОАС", як мається на думці, стосуються будь-якого представника сімейства ферментів, котрий вилучає ацетильні групи із в-аміногруп лізинових залишків у М-кінці гістону. Якщо окремо не зазначено у контексті, вираз "гістон'ї як мається на думці, стосується будь-якого гістонного білка, включаючи НІ, Н2А, Н2В, НЗ, НА та Н5, від будь-якого виду.
НОАС білки людини або генні продукти включають, проте не обмежуючись цим, НОАС-1, НОАС-2, НОАС-3,
НОАС-4, НОАС-5, НОАС-6, НОАС-7, НОдАС-8, НОАС-9 та НОАС-10. Гістон дезацетилаза може бути також одержана із протозойного або грибкового джерел.
Перша група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або 7/0 більше із наступних обмежень: а) п дорівнює 1 або 2;
Б) І дорівнює 0, 1 або 2; с) кожна 7 являє собою азот; 4) 279 являє собою водень; е) 2 являє собою водень, нітро, С 4. валкілокси, трифторометил, ди(Су валкіл)аміно, гідроксиаміно або нафталінсульфонілпіразиніл;
У -І- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С 4 валкандіїлу, карбонілу або амінокарбонілу; 9) кожна ВЗ репрезентує атом водню;
Р) Вл являє собою водень, гідроксиС 1-алкіл, амінокарбоніл, гідроксиамінокарбоніл або ди(С, валкіл)аміноС, далкіл; ї) -в собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-7), (а-9), (а-10), (а-12), (а-14), (а-19), с
С(а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-30), (а-34), (а-49) або (а-50); |) кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5;
КМ кожна (із 5 та в вибирається, незалежно, із водню; гало; нітро; тригалоС 3. валкілу; о тригалоС, валкілокси; Сі валкілу; Су валкілокси; Сі валкілсульфонілу; (арилу(С. валкіл)аміно; арилсульфонілу; арилокси; арилС» валкендіїлу; ди(Сі валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Сі.-валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміноСі валкілом, ди(С. валкіл)аміноС. валкілом, с
Су валкілпіперазинілС у вдалкілом, гідроксиС)у валкілпіперазинілС / валкілом, со гідроксиС. валкілоксиСу валкілпіперазиніло у валкілом, ди(С. валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 валкілом,
Сі валкілоксипіперидинілС 4 валкілом, морфолінілСі валкілом, гідроксиС. валкіл(С: валкіл)аміноС. валкілом, або «2 ди(гідроксиС. валкіл)аміноС- валкілом; фуранілу; оксазолілу; піролілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, со заміщеного С). валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома
Зо замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С 4. валкілу, Су валкілокси, гідроксиС. лалкілу, о трифторометилу, трифторометилокси, ди(Су.лалкіл)аміносС. далкілокси, ди(С. далкіл)аміно, ди(Су.далкіл)аміносС. далкілу, ди(С. лалкіл)аміносС. лалкіл(С. далкіл)аміно, ди(Сі.-4алкіл)аміносС. далкіл(С. далкіл)аміносС. далкілу, гідроксисС. далкілпіперазинілс 4 далкілу, « гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніло у 4алкілу, ди(гідроксиС. лдалкіл)аміноС. лдалкілу, піролідинілС. далкілу, піролідинілС. далкілокси, морфолінілС далкілокси, морфолінілсС. далкілу, Сі далкілпіперазинілС 4 далкілу, або но) с центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи і» -Х й- біциклічну складову) через метиленовий місток. -І Друга група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: со а) п дорівнює 1 або 2; о Б) Ії дорівнює 0 або 2; с) кожна 7 являє собою азот; (95) 50 а 1 . ) АК являє собою -С(О)МН(ОН);
Кз е) В2 являє собою водень;
У -І- являє собою прямий зв'язок; 9) кожна ВЗ репрезентує атом водню;
І) К являє собою водень; о ї) -квЕ собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-9), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), по (а-49) або (а-50); ) кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5; бо К) кожна із о та в вибирається, незалежно, із водню; гало; тригалос 3.валкілу; тригалосС). валкілокси;
С. валкілу; Сі валкілокси; арилс». валкенділу; ди(Су валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Су. валкіл)аміносС. валкіл(Сі валкіл)аміноСу валкілом, ди(С. валкіл)аміноС. валкілом,
Су валкілпіперазинілС у валкілом, гідроксиС)у валкілпіперазинілс / валкілом, 65 гідроксиС. валкілоксиСу валкілпіперазинілс у далкілом, Сі валкілоксипіперидинілс 4 вдалкілом, морфолінілС. валкілом, гідроксиС. валкіл(С. валкіл)аміноС; двалкілом, або ди(гідроксиС.і валкіл)аміносС. валкілом;
фуранілу; оксазолілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С. валкілу, С. валкілокси, гідроксиС. лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, ди(Сі далкіл)аміноС. далкілокси, ди(Су.далкіл)аміно, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкілу, ди(Су.далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміносС. далкілу, гідроксиС. далкілпіперазинілс і далкілу, гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніло у. 4алкілу, ди(гідроксиС. лдалкіл)аміноС. лдалкілу, піролідинілС. далкілу, піролідинілС. залкілокси, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС. далкілу, Сі .лалкілпіперазинілС 4 .алкілу, або центральна А Снів складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи -У дня біциклічну складову) через метиленовий місток;
Третя група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: а) п дорівнює 1;
Б) Е дорівнює 0; с) кожна 7 являє собою азот; а) ВЕ" являє собою -С(О)МН(ОН); е) К являє собою водень;
У -І- являє собою прямий зв'язок; 9) кожна ВЗ репрезентує атом водню;
Р) ВЕ являє собою водень; ї) -5у7 собою радикал, що вибирається із (а-1) або (а-20); сч о ) кожна з дорівнює, незалежно, 0 або 1;
К) кожна із БО та 9 вибирається, незалежно, із водню; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(С далкіл)аміноС, далкілом або С. валкілпіперазинілС ї валкілом; фуранілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним замісником, що вибирається, незалежно, із ди(С о 4.алкіл)аміноСі длалкілокси, ди(Су далкіл)аміно, с ди(Сі лалкіл)аміноС. далкілу, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкіл(С. лалкіл)аміносСу далкілу, піролідинілС. далкілу, с піролідинілС. далкілокси або С. лдалкілпіперазинілс 4 лалкілу.
Четверта група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), де В! являє собою -С(О)МН(ОН), і о -І- являє собою прямий зв'язок. с
П'ята група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), де В являє собою -С(О)МН(ОН), В 2 являє собою водень, і -І- являє собою прямий зв'язок. -
Шоста група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: а) ї дорівнює 0; « з Б) В" являє собою -С(О)М "й, «С(О)-Сі валканділей У, «МА "С(ОЩОНІ?, -МА'ОС(О) С. валканділят У, ту с -МВ "с(0ОС-М(ОНІВЗ або іншу 7п-хелатуючу групу, де В та 28 кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксиСі-балкілу або амінос. валкілу; )» с) К являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 3з.валкіл, С. валкілокси, трифторометил або ди(Суі валкіл)аміно; а) -Г- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С і. валкандіілу або карбонілу; - і е) Вл являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 3 валкіл, Су валкіл, Су валкілокси, арилС). валкіл, со амінокарбоніл, амінос. вдалкіл, С. валкіламінос 4 валкіл або ди(С. валкіл)амінос. вдалкіл;
У являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), а 000 -0 (4) 50 (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), їз (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) або (а-51); 9) кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1,2,3 або 4;
Р) ВЕ? являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалосС 4 валкіл; тригалосС. валкілокси; С. валкіл;
С, валкілокси; С. валкіл карбоніл; С) валкілоксикарбоніл; С. валкілсульфоніл; гідроксиС. валкіл; арилокси; (Ф) ди(Сі.-валкіл)аміно; ціано; тіофеніл; фураніл; фураніл, заміщений гідроксиС. валкілом; бензофураніл; імідазоліл; ко оксазоліл; оксазоліл, заміщений арилом та С; валкілом; Сі валкілтриазоліл; тетразоліл; піролідиніл; піроліл; морфолініл; Су валкілморфолініл; піперазиніл; С. валкілпіперазиніл; гідроксиС). валкілпіперазиніл; 60 Су. валкілоксипіперидиніл; піразоліл; піразоліл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються із
Сі.валкілу або тригалосС». валкілу; піридиніл; піридиніл, заміщений С..валкілокси, арилокси або арилом; піримідиніл; хінолініл; індол; феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, С. валкілу, Сі валкілокси або трифторометилу; ї) 25 являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалосС / валкіл; тригалоС. валкілокси; Су валкіл; 65 С. валкілокси; Сі валкіл карбоніл; С) валкілоксикарбоніл; С) валкілсульфоніл; гідроксиСі валкіл; арилокси; ди(С.-валкіл)аміно; ціано; піридиніл; феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, Сі. валкілу, Сі. валкілокси або трифторометилу; ) центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи ч рн
Ми біциклічну складову) через етиленовий місток.
Сьома група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: а) кожна із В та 8 вибирається, незалежно, із водню, гідрокси, гідроксисС і валкілу, аміноСі валкілу або 70 аміноарилу;
Б) В2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, Су валкіл, С валкілокси, трифторометил, гідроксиаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; с) В являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС /4.валкіл, Сі валкілокси, арилС. валкіл, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміноС». валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксиамінокарбоніл, їз С. валкілоксикарбоніл, С. далкіламінос 4. валкіл або ди(С. валкіл)аміносС». валкіл; а) -05 являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), «(а-9), (а-10), (а-11), «(а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), го С(а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) або (а-44); е) кожна із Е5 та в вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос / валкілу; тригалосС) валкілокси; Су валкілу; Су валкілокси; Су валкілоксиС. валкілокси; Су валкілкарбонілу;
Сьбалкілсульфонілу; ціаноС і.балкілу; гідроксиС і.балкілу; гідроксиСі. балкілокси; гідроксиСі-балкіламіної СМ аміноСі валкілокси; ди(С. валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксиС. валкіл)аміно; ди(С.- валкіл)аміноС. валкілокси; о ди(С.. валкіл)аміноС. вдвалкіламінох арилсульфонілу; арилсульфоніламіно; арилокси; арилс)і валкендіїлу; ди(Суі валкіл)аміно; ціано; тіофенілу, тіофенілу, заміщеного ди(Сі.-валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміноСі валкілом, ди(С. валкіл)аміноС. валкілом,
С. валкілпіперазинілС 1 валкілом або ди(гідроксиС)у валкіл)аміноС. валкілом; фуранілу; імідазолілу;ї СМ
Сі. валкілтриазолілу; тетразолілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу; Су валкілморфолінілу; со морфолінілО . валкілокси; морфолініло і валкілу; С) валкілпіперазинілС 4 далкілокси;
С. валкілпіперазинілсС у валкілу; Су валкілпіперазинілсульфонілу; аміносульфонілпіперазиніло. валкілокси; о аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілС. валкілу; ди(Сі валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; со ди(Су валкіл)яаміносульфонілпіперазинілс і валкілу; гідроксиСу валкілпіперазинілу; гідроксиС)у валкілпіперазинілс / валкілу; Су валкілоксипіперидинілу; Су валкілоксипіперидинілс 4. валкілу; - гідроксиС. валкілоксисС. валкілпіперазинілу; гідроксиС. валкілоксиС. валкілпіперазинілс і валкілу; (гідроксиС. валкілу(С. валкіл)аміно; (гідроксиС у валкіл)(Сі валкіл)аміносС валкілу; піролідинілС. валкілокси; піразолілу; тіопіразолілу; піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із С івалкілу або «ТК тригалоСі. валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси або арилом; піримідинілу; хінолінілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, - с аміно, С. валкілу, Сі валкілокси, гідроксиС. далкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідроксиС). далкілокси, у» Су далкілоксиСу лалкілокси, аміноСуі далкілокси, ди(Сі.-далкіл)аміносС. далкілокси, ди(Сі. далкіл)аміно, піперидинілС. далкілокси, піролідинілС. далкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, аміносульфонілпіперазинілС лалкілу, ди(С. лалкіл)аміносульфонілпіперазинілу, 75 ди(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілс у далкілу, гідроксиС. лдалкілпіперазинілу, їх гідроксиС. далкілпіперазиніле у. 4алкілу, Су далкілоксипіперидинілу, Су далкілоксипіперидинілс і далкілу, (ее) гідроксиС. далкілоксисС. далкілпіперазинілу, гідроксиС. далкілоксиС. далкілпіперазинілс і далкілу, о (гідроксиС. далкілуС. лалкіл)аміно, (гідроксиС у. далкіл)(Сі далкіл)аміносС у далкілу, піролідинілС. лалкілокси, морфолінілО далкілокси, морфолінілс і далкілу, С. далкілпіперазинілс у далкілокси, (95) 20 Сі. далкілпіперазинілС 4 далкілу, гідроксиСу далкіламіно, ди(гідроксиСу далкіл)аміно,
КЗ ди(Су.далкіл)аміносСу далкіламіно, амінотіадіазолілу, аміносульфонілпіперазиніло лалкілокси, або тіофенілС .4алкіламіно.
Група сполук, яким віддається перевага, складається із тих сполук формули (І), де кожна В / та З 5Б вибирається, незалежно, із водню, гідрокси, гідроксисС і валкілу, аміноС; валкілу або аміноарилу;
В2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4 валкіл, Сі валкілокси, трифторометил, гідроксиаміно
Ф, або нафталінілсульфонілпіразиніл; ко В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 4.валкіл, Сі. валкілокси, арилС. валкіл, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміноС». валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксиамінокарбоніл, бо Сі валкілоксикарбоніл, С. далкіламінос 4.валкіл або ди(С. валкіл)аміносС». валкіл; -53 являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-143, (а-153), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), бо (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) або (а-44);
кожна Б? або В вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос 4 валкілу; тригалосС, валкілокси; Су валкілу; Су валкілокси; Су валкілоксиСу валкілокси; Су. валкілкарбонілу;
Сі валкілсульфонілу; ціаноСі валкілу; гідроксиСі валкілу; гідроксиС. валкілокси; гідроксиСу валкіламіно; аміноС;у валкілокси; ди(С. валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксиС. валкіл)даміно; ди(Сі валкіл)аміносС. далкілокси; ди(С.. валкіл)аміноС. вдвалкіламінох арилсульфонілу; арилсульфоніламіно; арилокси; арилс)і валкендіїлу; ди(Суі валкіл)аміно; ціано; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Су. валкіл)аміносС. валкіл(Сі валкіл)аміноСу валкілом, ди(С. валкіл)аміноС. валкілом,
С. валкілпіперазинілС 1 валкілом або ди(гідроксиС)у валкіл)аміноС. валкілом; фуранілу; імідазолілу; 70 Су валкілтриазолілу; тетразолілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу; Сі валкілморфолінілу; морфолінілО . валкілокси; морфолініло і валкілу; С) валкілпіперазинілС 4 далкілокси;
С. валкілпіперазинілсС у валкілу; Су валкілпіперазинілсульфонілу; аміносульфонілпіперазиніло. валкілокси; аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілС. валкілу; ди(С. валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; ди(Су валкіл)яаміносульфонілпіперазинілс і валкілу; гідроксиСу валкілпіперазинілу; 79 тідроксиСу валкілпіперазинілс у валкілу; Су валкілоксипіперидинілу; Су валкілоксипіперидинілс 4. валкілу; гідроксиС. валкілоксисСу валкілпіперазинілу; гідроксиСу валкілоксисС). валкілпіперазинілс / валкілу; (гідроксиС. валкілу(С. валкіл)аміно; (гідроксиС у валкіл)(Сі валкіл)аміносС валкілу; піролідинілС. валкілокси; піразолілу; тіопіразолілу; піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із С 3 валкілу або тригалоСуі. валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси або арилом; піримідинілу; хінолінілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, Сі. валкілу, Сі валкілокси, гідроксиС. далкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідроксиС). далкілокси,
Су далкілоксисС. далкілокси, аміносС). далкілокси, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкілокси, ди(Су далкіл)аміно, піперидинілС. далкілокси, піролідинілС. далкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, аміносульфонілпіперазинілС. 4алкілу, ди(С.у далкіл)аміносульфонілпіперазинілу, с 29 ди(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілс у далкілу, гідроксиС. лдалкілпіперазинілу, ге) гідроксиС. далкілпіперазиніле у. 4алкілу, Су далкілоксипіперидинілу, Су далкілоксипіперидинілс і далкілу, гідроксиС. лалкілоксисСу лдалкілпіперазинілу, гідроксиСу далкілоксисС. далкілпіперазинілс / лалкілу, (гідроксиС. далкілуС. лалкіл)аміно, (гідроксиС у. далкіл)(Сі далкіл)аміносС у далкілу, піролідинілС. лалкілокси, морфолінілО далкілокси, морфолінілс і далкілу, С. далкілпіперазинілс у далкілокси, с
Су далкілпіперазинілсС у далкілу, гідроксиС. лалкіламіно, ди(гідроксиСу далкіл)аміно, (зе) ди(Су.далкіл)аміносСу далкіламіно, амінотіадіазолілу, аміносульфонілпіперазиніло лалкілокси, або о тіофенілС . далкіламіно.
Ще одна група сполук, яким віддається перевага, складається із тих сполук формули (І), (ее) де Ії дорівнює 0; і -
В' являє собою -С(О)МВ 8, -С(0)-С.; валканділяВ У. -МА'сС(ОЖОНІВУ, -МА'9С(О)С. валкандіїлО В У, -МАВ ЗсС(0)С-М(ОН)ВУ або іншу 7п-хелатуючу групу, де Б/ та КЗ кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксиС. валкілу або амінос далкілу; « 2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4-валкіл, Сі. валкілокси, трифторометил або ди(С. валкіл)аміно; - с -Ї- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С п 34 валканділу, аміно або
І» карбонілу;
В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 3 валкіл, Су валкіл, С. валкілокси, арилс. валкіл, амінокарбоніл, амінос. вдалкіл, С. валкіламінос 4 валкіл або ди(С. валкіл)амінос. вдалкіл; являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), 7-5 (ее) (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), о (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) або (а-51); (95) кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1,2,3 або 4;
Із ВО являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалоС 4 валкіл; тригалоС). валкілокси; С. валкіл;
С, валкілокси; Сі валкілкарбоніл; С. валкілоксикарбоніл; С. валкілсульфоніл; гідроксиСі валкіл; арилокси; ди(Сі.-валкіл)аміно; ціано; тіофеніл; фураніл; фураніл, заміщений гідроксиС). валкілом; бензофураніл; імідазоліл; оксазоліл; оксазоліл, заміщений арилом та С. валкілом; Сі валкілтриазоліл; тетразоліл; піролідиніл; піроліл; морфолініл; Су валкілморфолініл; піперазиніл; С. валкілпіперазиніл; гідроксиС). валкілпіперазиніл; о Сі. валкілоксипіперидиніл; піразоліл; піразоліл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються із ко Сі.валкілу або тригалосС». валкілу; піридиніл; піридиніл, заміщений С..валкілокси, арилокси або арилом; піримідиніл; хінолініл; індол; феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, 60 незалежно, із гало, Сі валкілу, Сі. валкілокси або трифторометилу;
ВЗ являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалоС 3 валкіл; тригалоС) валкілокси; С. валкіл;
С, валкілокси; Сі валкілкарбоніл; С. валкілоксикарбоніл; С. валкілсульфоніл; гідроксиСі валкіл; арилокси; ди(Сі.-валкіл)аміно; ціано; піридиніл; феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, Сі. валкілу, Сі. валкілокси або трифторометилу; або б5 центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи біциклічну складову) через етиленовий місток.
Ще одна додаткова група сполук, яким віддається перевага, складається із тих сполук формули (І), де п дорівнює 1 або 2; Її дорівнює 0, 1 або 2; кожна 7 являє собою азот; К 10 являє собою водень; Б? являє собою водень нітро, С. валкілокси, трифторометил, ди(Су валкіл)аміно, гідроксиаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; -Ї- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із
Су валкандіілу, карбонілу або амінокарбонілу; кожна КЗ репрезентує атом водню; БК" являє собою водень, гідроксиС. валкіл, амінокарбоніл, гідроксиамінокарбоніл або ди(Су валкіл)аміносСу валкіл; -кЕ7 собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-7), (а-9), (а-10), (а-12), (а-14), (а-19), (а-20), (а-21), «(а-22), 75 С(а-23), (а-30), (а-34), (а-49) або (а-50); кожна 5 дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5; кожна із В? та К5 вибирається, незалежно, із водню; гало; нітро; тригалоС.і валкілу; тригалоСі валкілокси; С. валкілу; Су валкілокси;
С. валкілсульфонілу; (арил)(С. валкіл)аміно; арилсульфонілу; арилокси; арилс). валкендіїлу; ди(С. валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Су. валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміноСу валкілом, ди(Су.-валкіл)аміноС. валкілом, Су валкілпіперазинілс у далкілом, гідроксиС). валкілпіперазинілс 4 далкілом, гідроксиС. валкілоксисС)у валкілпіперазинілС 4 валкілом, ди(С. валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 вдалкілом,
Сі валкілоксипіперидинілС і валкілом, морфолінілС. валкілом, гідроксиС. валкіл(С.- валкіл )аміноС. валкілом, або ди(гідроксиС. валкіл)аміноС- валкілом; фуранілу; оксазолілу; піролілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С). валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С з.валкілу, Сі. валкілокси, гідроксиС. дзалкілу, Ге трифторометилу, трифторометилокси, ди(Су. лалкіл)аміносС. далкілокси, ди(С. далкіл)аміно, ди(Су.далкіл)аміносС. далкілу, ди(С. лалкіл)аміносС. лалкіл(С. далкіл)аміно, о ди(Су.далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміносС. далкілу, гідроксиС. далкілпіперазинілс і далкілу, гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніло у 4алкілу, ди(гідроксиС. лдалкіл)аміноС. лдалкілу, піролідинілС. далкілу, піролідинілС. залкілокси, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС. далкілу, Сі .лалкілпіперазинілС 4 .алкілу, або с центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи со ч ря
Мои о біциклічну складову) через метиленовий місток. ее
Група сполук, яким віддається більша перевага, складається із тих сполук формули (І), де п дорівнює 1 або 2; ї дорівнює 0 або 2; кожна 7 являє собою азот; В являє собою -ССО)МН(ОН); К являє собою водень; -І - являє - собою прямий зв'язок; кожна ВЗ репрезентує атом водню; В" являє собою водень; -5у7 собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-9), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-49у або (а-50); кожна з дорівнює, « незалежно, 0, 1, 2 або 5; кожна із Во та В5 вибираються, незалежно, із водню; гало; тригалос 4 валкілу; З с тригалосС, валкілокси; С. валкілу; С. валкілокси; арилС» валкендіілу; ди(С. валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу,
І» заміщеного ди(Су валкіл)аміносСу валкіл(Су валкіл)аміноС. валкілом, ди(Су валкіл)аміноСу далкілом,
Су валкілпіперазинілС у валкілом, гідроксиС)у валкілпіперазинілс / валкілом, гідроксиСу валкілоксисС. валкіллпіперазинілс 4 валкілом, Су валкілоксипіперидинілс у валкілом, морфолінілС. валкілом, гідроксиС. валкіл(С. валкіл)аміноС. валкілом, або ди(гідроксиС. в)алкіл)аміносС. валкілом; і фуранілу; оксазолілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси; хінолінілу; індолілу;
Ге | фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С. валкілу, С. валкілокси, гідроксиС. лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, о ди(Су.далкіл)аміносСу далкілокси, ди(Су.далкіл)аміно, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкілу, о 50 ди(Су.далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміносС. далкілу, гідроксиС. далкілпіперазинілс і далкілу, гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніло у 4алкілу, ди(гідроксиС. лдалкіл)аміноС. лдалкілу, піролідинілС. далкілу,
Іо піролідинілС. лалкілокси, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС. лалкілу, С. лалкілпіперазинілС і. далкілу, або центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи --М М ля іФ) біциклічну складову) через метиленовий місток. ко Група сполук, яким віддається навіть більша перевага, складається із тих сполук формули (І), де п дорівнює 1; Її дорівнює 0; кожна 7 являє собою азот; В являє собою -ФЩОМН(ОН); 22 являє собою водень; -1 - 60 являє собою прямий зв'язок; кожна ВЗ репрезентує атом водню; В" являє собою водень; -к7 собою радикал, що вибирається із (а-1) або (а-20); кожна в дорівнює, незалежно, 0 або 1; кожна із В? та 5 вибираються, незалежно, із водню; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Сі валкіл)аміноСу валкілом або ве Су. валкілпіперазинілС у валкілом; фуранілу; фенілу; фенілу, заміщеного замісником, що вибирається, незалежно, із ди(С. далкіл)аміносСу далкілокси, ди(Су лалкіл)аміно, ди(Су далкіл)амінос. далкілу,
ди(С. лалкіл)аміносС. далкіл(С. лалкіл)яаміноС.- лалкілу, піролідинілСі лалкілу, піролідинілСі лалкілокси або
Су. далкілпіперазинілс / далкілу.
Е В | Щ | І Іграх сн І. | Щ Шаг ; й га ! Че Ж ; сени 00 ЖИ ве соя ! і: НОЙ Е - щкя і я !
Наглтяу тат Шик: нн Ше ай Т 70 й : Мт зй ; ; ї ' свв: ; голо Ка ! ри Ин атя ЗТ У МК т жи ВІЄЩ УК ВОК ЕТ лек гл па те тости М сою г я й з с ет. Я те й ту ,
СЕ її В й сук ж Й о Й ' як М
Тай 2Щ. й Ки ЩІ Й "ноя В ; ї ДЕ й
Шо ГУ й ся Н. К ' «вен в кр: Я і гиаині : | ! ке «Вч. і до др одер нт н К нид ЕЕ днквдТКдр слов ол іо тні рАЛЕ кл поні, в п скит тя ст все ок З се, рий і се дв н.е: шо НД ш дов ШОБЛМОБКВ. сід пло гель тив хе виток тн пр в о ви о в ан у (о) ж Е Я зр -В т пе ЗК. ; пев з. же й Вес . З ЩЕ Я Я; в я Реоонечени і-й ше З й шк Ж ва сс Я. се п сен я Шо й ЩО ЩА ери, п Ши с Й
Ж й Міль С пн що : Ей
М що а «Ж я : ї З , Ге: Й ! й со
Оз Ох , ямі І Я зе ЯК й і її х Я З. о у ТЕ й Бк що їй ! вия С, ! Ж дить 7
Р Тє Й дай" : Я ній їй В
ЩЕ шків Й а й щ Ге
Н Ні . Г.Я . . т ША Тв я с че сх ВІКОН Бе НО ЕРИ сте
Дубні нтів 0 еняснннттюми БЛЕК нн вв КВ во ВЕ о усни вВ її : Ас сти й сн й Пре ей: ! Кк сф я Рая и В Й
М: Леді сел ах МК | «Соник со Мо і. я. -- нн вл туп чіврни чи ти т з я УТ - тва мит КК на тв жо НЕ Дис и ВсЕТВ : щі фе сло КК БУ . не: В, с Що : о КЕ тн тей я в, Е ї « дае в КО ук ; ве ее Де ЕВ ні 40. ї Кв а ЦІ. 7 Б дів ЧИ ді вд шо!
Ган | ї : дя Яку жи : с жк ні тт - І. - АЙ я Що 12 сій ув " ще се і й зе КЕ з й )» У БИ ек ї, - і» С ВДЕ ий че г і ей : й ей З
ЖК претх , Й Ве К й - | ' й тк. ДН о АНЯ й зт шт дар ст солені і тю пеню мс с сстуваен рили міт досту -;
Дол: в и и а ДИТИ, сег папи идй : щу 2 денна А и нон Аа тр пеманох Ї: Ек вті ек вис тинееи Пжх її ! - : бен Кит ЖИ : ча вк ня ери а ОД шт - В ; со Т, о «6 вас НУК у її Ач 154. нкх ДЕ ско В у МЕД х з дівЕу бога: я ЕЯНЕАЯ й (ав) Найбільша перевага віддається сполукам (у Таблицях Со.)за номерами Моб, Мо100, Мо104, Мо128, Мо144, Мо124, с 50 Мо154, Мо125, Мо157, Мо156, Мо159, Мо163, Мо164, Мо168, Мо169, Мо127, Мо171, Мо170, Мо172 та Мо173.
І» ко 60 б5
НЯ пики поті лк плн пи нак р пер ПАЧЕ тк в Билини пис ОБ Ера ство Б тет паніні аніс пінні Е
Ї М й Я із се. сей . НЯ «дяк. ів ота : ї ОО Я ' от, В і во ней щ. й кі, : це їх ! Я і ої я ЩЕ Я я НЯ 2 . АК. ЩЕ й Й сою тланй в Я ,
Ї я Ф | « ; є й Бе й Я ; ее : у 70 з т, " Ще "І і КУ ; !
Ї кре код нс ться ПН ЕМ не пак Ес нн НЕ вис ник ; ет ши ке, ТЯ НЕ Я но Я ср ЖЖ ЩЕ же а; с Бех Ж. фоні " т ці Й Я под по и РЕ НИК пали і ї гий : ТЯ п. ре ДЕ й пал, ЇВ 15 Ук М тк ; ст
ФГ "ЕЕ Си Й Я : пл Д г пд о - М 20 До: НЕ НИ і ше. ще пише Ше: Я : Де: ов І в як, Я ід шищкея р НИ І ідилію нм: пт дк ке жару спідкоюкікт оф Під ПИ ПТДЯК м яхту др дл МН Я тий ПЕ : чн ак ли як й од і ї ги і ги; ий с: о Ве щ ши ; Й й б А ся Я ї, гдеереея СЯ іх й соя чт. їх де. стей І т й
МАНІ. НО со ма о льно: пів» мо. ОХ : -о МЕ ох Й си сля ви ПМ щі НН а и кв З Ж: - КЕ ж я о т ОО суч ЗИ та я м, о шк: НИЙ ши І З ші и З
ІА зей я я й ооо М тери : ї. сть 5 й ах п 3 й ї Н. Ві пох т вх т й т
З Я Е, Е ' - : Ге плити види тки, мітли т лю Мур алею акт. зл де аж зло М ьслй зії лагів в 22 нні питніннніннні тіні: лайн нині ср нпсвлетяю ,, 30 А. і ОН петяне й , ди. чені сх, ре с. Нр дві є ов си прн; поле ій й 1 со
І чорт Ге сстовнирі ини пстисх звис дирлю сиг тиж сини их посол пост пе пи еп пп ве и пи ти пити кине пили р тесінкв 59
М скоужх З хе (ав)
Я я . : ре Ех: ДИН у р і; Зо ох сх ай З сова тд яйни - я Ще дяоі чів Я ї ЕВ І їн: В : ' ОО - Й ЩО ту; ї й с со
Її п БИ ти З У НН : и Ве п Я КИ ч
Зо ж як Ва Бай тех ї : ГР м Сен и Нв ні К ї- 40 й «дет ет НІ ма я: КК: (6 ЗМ УШШИНО МЕЧ В не пал ув КО ЧЕК ВВ од 4 7
Ффелегяенсям балка МЕТІ тн з Б бот Мк г Ми С Е 1» Ії я й гЯ Е ЧТ ж у. й Ще й - ї ЕМ, Я ТЕ. 2 Що. й з с ство 5 ще слі: т з Од чи ІК сла Ї і : М З ну еВ В Я ій кі 45 |. ; с? й Ш-ІЯ Шен : ЗВ їй с й ік з й : - І Й : и «ЖЕ й шт В со і 5 ЗНО: Мо: 0. ООН Ме хе НН пет гехлеус рр пжу кис пи аж ИН МУ КЛ т ПЕН зт. ї (ав) т що й ! й Н : Р ДА . й клич: а дах що Р
Б дня ен ри ка їх ! Била ий М КЕ - оз Ч. ше а їй В і ОБ й -йк І ! І їн їн лй й С - дея 1 мо? же ПРЕ тане І і в: Е (р. Е
Й з г рі а: ся: В х ' її. ЕЕ А у ку Я пе й -
Й «Яні Мая ні зе ще ї іо зв о. Е гія А в є де Ом я МЕ. я ЕДРЕБІРИКХ Й
ІФ, пів нінтьні Ві ібн тіні млі пн вит Ти М и тут ІЛ СТУ М УК ЛЕО БІ СИХ юю Сполука, якій віддається найбільша перевага, є сполукою за Моб. бо б5 ща шо.
ДИ
10
Сполука 6 15 Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і М-оксиди, та їх стереохімічно ізомерні форми можуть бути одержані у звичайний спосіб. Ряд загальних схем синтезу охоплює, наприклад: 1а) Гідроксамові кислоти формули (І), де Б! являє собою -С(О)МН(ОН), на зазначені сполуки робиться посилання як на сполуки формули (І-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІЇ) з відповідною кислотою, такою як, наприклад, трифторооцтова кислота. Зазначена реакція проводиться у 20 відповідному розчиннику, такому як, наприклад, метанол. ї й СЕН роя Сх ит кни
І : - Ї ння ня пив пн нин
С н нн и «сту А) сч ; о о); п: (1) 4 - Її сч зо но. из гл сь й
М - ши ші со у о о е со (Га) м. 15) проміжні сполуки формули (ІІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (І) з проміжною сполукою формули (М) у присутності відповідних реагентів, таких як
М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (ЕС) та 1-гідрокси-1Н-бензотріазол « (НОВТ). Дана реакція може проводитись у придатному розчиннику, такому як суміш ОСМ та ТНЕ. 41 но с А н жі )» н нов з МН; " о ан су) -х т | . о - я: (ПО) ах) со . й А Ї с) ЕОЄ 20. сп, нині лий панни ли шк «са х) о НОВ | ь ! в а) 1с) проміжні сполуки формули (ІІІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (М) з о відповідною основою, такою як Маон, у присутності придатного розчинника, такого як етанол. іме) 60 б5 ни Ге що Мн і: же та дике й їх й Кг У те АХ в 2. 5 ИЕЯ
Є й Ж ж ій нні я шк . што : піна ще й яті ст 2 ШІ тла, ШИ и
Не: "Ві Ки
ШК Кос Коні и НИК соіан У
Б й І: ж. ше З - (Я: Кр: пе йу й зва Ні и щі ТО 2) Гідроксамові кислоти формули (І), де В! являє собою -С(О)МН(ОН), на зазначені сполуки посилаються як на сполуки формули (І-а), можуть бути також одержані шляхом каталітичного гідрування проміжної сполуки формули (МІ) воднем у присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вуглеці (1095). Зазначену реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід (ОМЕ) або ТНЕ. Як альтернатива, дані сполуки можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (МІ) з циклогексадієном у присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вуглеці (1095). Зазначену реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, 1-пропанол. с сг ТЯ м - ШЕ -ЯЩИ м й: о виш і с У й 7 і дн шк Аж М НН І екба-- - зикили нини 7 Я: г г фу; Ге! й Її: б па со
Не: са В ЩЕ ее ЩЕ СБ п ВИЙ ре А п шекМи ши со у І ний Ж її - в. 3) Сполуки формули (І), де В! являє собою « у й -
ММ 00 ТоеЮои я р зн ШИ жа вк В в . Кя я и . та На в й ; б « - -е й збе: КЕ: на зазначені сполуки посилаються як на сполуки формули (І-Б), можуть бути одержані шляхом реакції - проміжної сполуки формули (МІЇ) з проміжною сполукою формули (МІ) со де сн. у присутності ї . М о « о. ОН | НМ ке ше М с , . М, Н ябо
Ко) М'-(етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну, моногідрохлориду (ЕС) та гідроксибензотриазолу (НОВТ).
Зазначена реакція проводиться у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, суміш дихлорометану (ОСМ) та
ТНЕ.
Ф) іме) 60 б5
Кк! і-я Ї С) вм Я тість ї й сно
НО аю) т " о 70 в Кк?
СУП,
ИН тр ою 15 . щі й до (Ь)
Сполуки формули (І) можуть бути також зручно одержані з використанням способу твердофазового синтезу.
Загалом, твердофазовий синтез включає реакцію проміжної сполуки у сполученні з полімерним носієм. Ця проміжна сполука на полімерному носії може потім використовуватись у ряді стадій синтезу. Після кожної стадії багаторазове фільтрування смоли та її промивання з використанням різних розчинників очищає її від забруднень та домішок. На кожній стадії дану смолу можна розділяти для проведення реакцій з різними проміжними сполуками на наступній стадії, що дозволяє синтезувати велику кількість сполук. Після останньої стадії даної сч процедури зазначену смолу обробляють реактивом для відщеплення від зразка. Більш детальне пояснення ге) способів, що застосовуються у твердофазовій хімії, подане у таких працях як, наприклад, ("Пе Сотріпайогіа!
Іпдех" (В. Випіп, Асадетіс Ргезв) та Момаріоспепт'з 1999 СаіаІодце 5. Реріїде Зупіпезіз Напабсок (Момаріоспет Ас,
Змігепапа), на які у даному тексті робиться посилання).
Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки можуть мати принаймні один стереогенний центр у своїй см 3о структурі. Цей стереогенний центр може бути присутній у К або 5 конфігурації. со
Сполуки формули (І), що отримані у процесах, описаних вище, являють собою, загалом, рацемічні суміші енантіомерів, котрі можуть бути відділені один від одного за допомогою відомих у даній галузі процедур о розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми (ее) шляхом реакції з придатною хоральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації, і енантіомери вивільнюють звідти лугом. -
Альтернативний метод розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що дана « дю реакція носить стереоспецифічний характер. Якщо потрібен специфічний стереоізомер, то зазначена сполука 7 може бути синтезована за допомогою стереоспецифічних способів одержання, чому віддається перевага. У цих с методах вигідно використовувати енантіомерно чисті вихідні матеріали. 1» Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та стереоізомерні форми мають цінні фармакологічні властивості, котрі полягають у тому, що вони мають інгібіторний ефект щодо гістон дезацетилази (НОАС). - 15 Даний винахід запроваджує спосіб інгібування аномального росту клітин, включаючи трансформовані клітини, шляхом застосування ефективної кількості сполуки даного винаходу. Аномальний ріст клітин стосується росту (ее) клітин, незалежного від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування). Це о включає інгібування росту пухлин як прямим шляхом, шляхом зупинки росту, термінальної диференціації та/або апоптозу ракових клітин, так і непрямим шляхом, інгібуванням реваскуляризації пухлин. (95) 20 Даний винахід також запроваджує спосіб інгібування росту пухлин шляхом призначення ефективної кількості "з сполуки даного винаходу суб'єкту, наприклад, ссавцю (і більш конкретно, людині), що потребує такого лікування. Зокрема, даний винахід запроваджує спосіб інгібування росту пухлин шляхом застосування ефективної кількості сполук даного винаходу. Приклади пухлин, що можуть бути піддані інгібуванню, включають, але не обмежуються цим, рак легень (наприклад, аденокарцинома та недрібноклітинний рак легень), панкреатичні форми 59 раку (наприклад, карцинома підшлункової залози, така як, наприклад, екзокринна панкреатична карцинома), рак гФ) товстої кишки (наприклад, колоректальні карциноми, такі як, наприклад, аденокарцинома товстої кишки та 7 аденома товстої кишки), рак передміхурової залози, включаючи застарілу хворобу, гемопоетичні пухлини лімфоїдного походження (наприклад, гострий лімфоцитарний лейкоз, В-клітинна лімфома, лімфома Беркіта), мієлоїдні лейкози (наприклад, гострий мієлобластний лейкоз (АМІ)), тиреоїдно-фолікулярний рак, 60 мієлодиспластичний синдром (МО5), пухлини мезенхімального походження (наприклад, фібросаркоми та рабдоміосаркоми), меланоми, тератокарциноми, нейробластоми, гліоми, доброякісні пухлини шкіри (наприклад, кератоакантоми), карцинома молочної залози (наприклад, задавнений рак молочної залози), рак нирок, рак яєчника, рак січового міхура та епідермоїдний рак.
Сполука згідно з даним винаходом може використовуватись для інших терапевтичних цілей, наприклад: бо а) сенсибілізація пухлин щодо променевої терапії шляхом застосування сполуки згідно з даним винаходом до,
підчас або після опромінення даної пухлини для лікування раку; р) лікування атропатій та остеопатологічних станів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, ювенільний артрит, подагра, поліартрит, псоріатичний артрит, анкілозивний спондиліт та системний червоний вовчак; с) інгібування проліферації клітин гладкої мускулатури, включаючи васкулярні проліферативні розлади, атеросклероз та рестеноз; а) лікування запальних станів та дермальних станів, таких як виразковий коліт, хвороба Крона, алергічний риніт, реакція "трансплантат проти хазяїна", кон'юнктивіт, астма, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (АКО5), хвороба Бехчета, відторгнення трансплантата, кропив'янка, алергічний дерматит, гніздова алопеція, 7/0 склеродермія, екзантема, екзема, дерматоміозит, акне, діабет, системний червоний вовчак, хвороба Кавасакі, множинний склероз, емфізема, кістозний фіброз та хронічний бронхіт; е) лікування ендометріозу, фіброми матки, дисфункціональної маткової кровотечі та ендометріальної гіперплазії; 7) лікування очної васкуляризації, включаючи васкулопатію, що вражає ретинальні та хоріоїдальні судини; 9) лікування серцевої дисфункції;
Р) інгібування імуносупресивних станів, таких як лікування ВІЛ інфекцій; ї) лікування ниркової дисфункції; ) приглушення ендокринних розладів;
К) інгібування дисфункції глюконеогенезу;
І) лікування невропатології, наприклад, хвороби Паркінсона або невропатології, що призводить до розладу пізнавальної системи, наприклад, хвороби Альцгеймера, або нейронних хвороб, пов'язаних з поліглютаміном; т) інгібування нервово-м'язових патологій, наприклад, бічного аміотрофічного склерозу; п) лікування спінальної м'язової атрофії; о) лікування інших патологічних станів, що піддаються лікуванню шляхом підсилення експресії гена; сч р) підсилення генної терапії.
Таким чином, даний винахід розкриває сполуки формули (І) для застосування як ліків, так само як і о); застосування даних сполук для виробництва ліків для лікування одного або більшої кількості із перелічених вище станів та захворювань.
Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та стереоіїзомерні форми можуть с зо мати цінні діагностичні властивості, які полягають у тому, що вони можуть використовуватись для виявлення або ідентифікації НОАС у біологічній пробі, що включає виявлення або вимірювання утворення комплексу між міченою о сполукою та НОАС. о
У способах виявлення або ідентифікації можуть використовуватись сполуки, котрі мічені агентами мічення, такими як радіоактивні ізотопи, ферменти, флюоресцентні речовини, світні речовини і т.д. Приклади со з5 радіоактивних ізотопів включають 291, 131І, ЗН та 77С. Ферменти звичайно роблять виявлюваними шляхом ча спряження з відповідним носієм, котрий, у свою Чергу, каталізує виявлювану реакцію. Прикладами таких ферментів є бета-галактозидаза, бета-глюкозидаза, лужна фосфатаза, пероксидаза та малатдегідрогеназа, краще, пероксидаза хрону. Світні речовини включають, наприклад, люмінол, похідні люмінолу, люциферин, екворин та люциферазу. «
Біологічні проби можуть визначатись як тілесні тканини або тілесні води. Прикладами вод організму є ше
Гані цереброспінальна рідина, кров, плазма, сироватка, сеча, слина і таке подібне.
Завдяки своїм корисним фармакологічним властивостям, розглядувані сполуки можуть бути використані для і» складання різних фармацевтичних форм, призначених для уживання.
Для приготування фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість даної сполуки у формі основної або кислої солі приєднання, як активний інгредієнт, поєднують у вигляді тонкої суміші з -І фармацевтично прийнятним носієм, котрий може приймати широкий різновид форм, у залежності від форми препарату, потрібної для уживання. Ці фармацевтичні композиції бажано мати в унітарній дозовій формі, що со придатна, краще, для перорального, ректального, черезшкірного застосування або у вигляді парентеральних ав! ін'єкцій. Наприклад, при приготуванні композицій у формі пероральних доз може використовуватись будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти і таке подібне, у о випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії,
Кз такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувальні речовини, дезінтегратори і таке подібне у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток.
Завдяки легкості уживання, таблетки та капсули являють собою найбільш придатні стандартні дозові форми для перорального застосування, і в цьому випадку використовуються, очевидно, тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно включає стерильну воду, принаймні, у більшій своїй частині, хоча о можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Для ін'єкцій можуть бути, ко наприклад, виготовлені розчини, в яких носій включає сольовий розчин, розчин, глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути також виготовлені суспензії для ін'єкцій, і в цьому разі можуть бор використовуватись відповідні рідкі носії, агенти для суспендування і таке подібне. У композиціях, що придатні для черезшкірного уведення, носій включає, при потребі, агент, котрий сприяє проникненню, та/або придатний змочувальний агент, що можуть бути, при потребі, скомбіновані з придатними добавками будь-якої природи у незначних пропорціях, добавками, котрі не чинять значної шкідливої дії на шкіру. Зазначені добавки можуть полегшувати нанесення на шкіру тал"або можуть бути корисними при виготовленні потрібних композицій. Ці 65 Композиції можуть застосовуватись у різні способи, наприклад, як трансдермальні петчі, як бляшки або як мазь.
Особлива перевага віддається складанню вищезазначених фармацевтичних композицій у стандартній дозовій формі для легкості уживання та однорідності дозування. Стандартна дозова форма в даній специфікації та формулі винаходу стосується фізично дискретних одиниць як уніфікованих дозових форм, кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, що розрахована на отримання бажаного терапевтичного ефекту, сумісно з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних дозових форм слугують таблетки (включаючи шорсткі таблетки або таблетки з покриттям), капсули, пілюлі, порошкові упаковки, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, чайні ложки, столові ложки і таке подібне, та кратні їм сегреговані порції.
Фахівці у даній галузі можуть легко визначити ефективну кількість за результатами тестів, що подані в тексті. Загалом, вважають, що ефективна кількість складає від О,005мг/кг до 1ООмг/кг ваги тіла, і зокрема, 70 від О,0О05мг/кг до 1Омг/кг ваги тіла. У деяких випадках доцільно потрібну дозу розділяти на дві, три, чотири або більше субдоз і вживати через відповідні інтервали часу протягом доби. Зазначені субдози можуть бути складені як стандартні дозові форми, що містять, наприклад, від 0,5 до 5О0Омг, і, зокрема, від 10 до 500мг активного інгредієнта на стандартну дозову форму.
Як інший аспект даного винаходу, передбачається комбінація НОАС-інгібітора з іншим протираковим агентом, 7/5 особливо для використання як ліків, зокрема, для лікування раку або споріднених хвороб.
Для лікування вищезазначених станів сполуки даного винаходу можуть бути з вигодою застосовані у комбінації з одним або більшою кількістю інших медичних препаратів, більш конкретно, з іншими протираковими агентами. Прикладами протиракових агентів є: - координаційні сполуки платини, наприклад, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин; - таксанові сполуки, наприклад, паклітаксел або доцетаксел; - топоіїзомеразні інгібітори (топоіїзомерази І), такі як камптотекінові сполуки, наприклад, ірінотекан або топотекан; - топоізомеразні інгібітори (топоіїзомерази І), такі як протипухлинні подофілотоксинові похідні, наприклад, етопозид або тенипозид; с - протипухлинні барвінкові алкалоїди, наприклад, вінбластин, вінкристин або вінорелбін; - протипухлинні нуклеозидні похідні, наприклад, 5-флюорсурацил, гемцитабін або капецитабін; о); - азотно-гірчичні або нітрозосечовинні алкілувальні агенти, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, кармустин або ломустин; - протипухлинні антрациклінові похідні, наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин або мітоксантрон; с зо - НЕК? антитіла, наприклад, трастузумаб; - антагоністи естрогенних рецепторів або селективні модулятори естрогенних рецепторів, наприклад, і, тамоксифен, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс або ралоксифен; о - інгібітори ароматази, такі як екземестан, анастрозол, летразол та ворозол; - агенти диференціювання, такі як ретиноїди, вітамін ЮО та агенти, що блокують метаболізм ретиноєвої со
Зв КИСЛОТИ (РАМВА), наприклад, акутан; ї- - інгібітори ДНК метилтрансферази, наприклад, азацитидін; - інгібітори кінази, наприклад, флавоперидол, іматиніб мезилат або гефитиніб; - інгібітори фарнезилтрансферази; або - інші НОАС інгібітори. «
Вираз "координаційна сполука платини" застосовується у даному тексті для позначення будь-якої шв с координаційної сполуки платини, що інгібує ріст пухлинних клітин, котра постачає платину у формі іонів.
Вираз "таксанові сполуки" вказує на клас сполук, що мають систему таксанового кільця і стосуються або )» одержані із екстрактів деревини дерев виду тисових (Тахив).
Вираз "топоізомеразні інгібітори" використовується для позначення ферментів, що здатні змінювати топологію ДНК в еукаріотних клітинах. Вони мають критичне значення для важливих клітинних функцій та -І проліферації клітин. Є два класи топоізомераз в еукаріотних клітинах, а саме, типу | та типу ЇЇ.
Топоізомераза І являє собою мономерний фермент з приблизною молекулярною вагою 100000. Даний фермент со зв'язується з ДНК і запроваджує тимчасовий розрив одиничної нитки, розкручує подвійну спіраль (або дозволяє о розкрутити її) і потім знову замикає даний розрив перед відділенням від нитки ДНК. Топоізомераза Ії має 5р схожий механізм дії, котрий включає індукування розривів ниток ДНК або утворення вільних радикалів. о Вираз "камптотекінові сполуки" використовується для позначення сполук, що стосуються або одержані із
Ге материнської камптотекінової сполуки, котра являє собою нерозчинний у воді алкалоїд, одержаний із деревини китайського дерева СатріоїНесіп аситіпайа або деревини індійського дерева МоіНнароауїез оеїйада.
Вираз "подофілотоксинові сполуки" використовується для позначення сполук, що стосуються або одержані із материнського подофілотоксину, котрий екстрагують із мандрагори.
Вираз "протипухлинні барвінкові алкалоїди" використовується для позначення сполук, що стосуються або іФ, одержані із екстрактів барвінку (Міпса гозеа). ка Вираз "алкілувальні агенти" охоплює різні групи хімічних речовин, загальною рисою яких є те, що вони мають здатність вносити, за фізіологічних умов, алкільні групи у біологічно життєві макромолекули, такі як бо ДНК. У випадку більшості найбільш важливих агентів, таких як азотні гірчиці та нітрозосечовини, активні алкілувальні частинки генеруються іп мімо після складних розщеплювальних реакцій, деякі з яких є ферментними.
Найбільш важливими фармакологічними діями зазначених алкілувальних агентів є такі, що порушують фундаментальні механізми, котрі стосуються проліферації клітин, зокрема синтезу ДНК, та поділу клітин.
Здатність алкілувальних агентів порушувати функцію та цілісність ДНК у швидко проліферуючих тканинах 65 Запроваджує основу для їх терапевтичного застосування та їх багатьох токсичних властивостей.
Вираз "протипухлинні антрациклінові похідні" включає антибіотики, що одержані із грибка Зігер. Реціісиз маг. саевій5, та їх похідні, котрі характеризуються наявністю тетрациклінової кільцевої структури з незвичайним цукром, донозаміном, що приєднаний глікозидним зв'язком.
Ампліфікація білка рецептора 2 фактору епідермального росту людини (НЕК 2) при первинних карциномах
Молочної залози корелює, як було показано, з несприятливим клінічним прогнозом для деяких пацієнтів.
Трастузумаб є олюдненим моноклональним Ідсі капа антитілом високої очистки, одержаним із рекомбінантної
ДНК, що зв'язується з високою спорідненістю та специфічністю з позаклітинним доменом НЕК 2 рецептора.
Багато видів раку молочної залози мають естрогенні рецептори, і ріст цих пухлин може стимулюватись естрогеном. Вирази "антагоністи естрогенних рецепторів" та "селективні модулятори естрогенних рецепторів" 7/0 Використовуються для визначення конкуруючих інгібіторів зв'язування естрадіолу з естрогенним рецептором (ЕК).
Селективні модулятори естрогенних рецепторів, коли вони зв'язані з даним ЕК, індукують зміни у тривимірній конфігурації даного рецептора, що інгібує його зв'язування з чутливим до естрогену елементом (ЕКЕ) на ДНК.
У жінок у постклімактеричному періоді головним джерелом циркулюючого естрогену є перетворення наднирковозалозних та оваріальних андрогенів (андростендіону та тестостерону) в естрогени (естрон та 7/5 естрадіол) ароматазним ферментом у периферичних тканинах. Депривація естрогену через інгібування або інактивацію ароматази є ефективним та селективним лікуванням для деяких постклімактеричних пацієнтів із залежним від гормону раком молочної залози.
Вираз "антиестрогенний агент" використовується у даному тексті для позначення не лише антагоністів естрогенних рецепторів та селективних модуляторів естрогенних рецепторів, а й для позначення інгібіторів 2о ароматази, як це розглянуто вище.
Вираз "агенти диференціювання" охоплює сполуки, що можуть, різними шляхами, інгібувати проліферацію клітин та індукувати диференціацію. Відомо, що вітамін О та ретиноїди відіграють головну роль у регулюванні росту та диференціації широкого різновиду нормальних та злоякісних типів клітин. Агенти, що блокують метаболізм ретиноєвої кислоти (КАМВА"5), підвищують рівні ендогенних ретиноєвих кислот шляхом інгібування сч ов опосередкованого цитохромом Р450 катаболізму ретиноєвих кислот.
Зміни у ДНК метилуванні є одними із самих звичайних аномалій у неоплазії у людини. о);
Гіперметилування у промоторах вибраних генів звичайно асоціюється з інактивацією залучених генів. Вираз "Інгібітори ДНК метилтрансферази" застосовується для позначення сполук, що діють через фармакологічне інгібування ДНК метилтрансферази та реактивацію експресії генів пухлинного супресора. с зо Вираз "інгібітори кінази" включає активні інгібітори кіназ, що задіяні у розвитку клітинного циклу та запрограмованому некрозі клітин (апоптозі). о
Вираз "Інгібітори фарнезилтрансферази" використовується для позначення сполук, що були розроблені для о запобігання фарнезилації Каз та інших внутрішньоклітинних білків. Було показано, що вони впливають на проліферацію та виживання злоякісних пухлин. со
Вираз "інші НОАС інгібітори" включає, але не обмежується цим, наступні сполуки: ї- - жирні кислоти з короткими ланцюгами, наприклад, бутират, 4-фенілбутират або валпроєва кислота; - гідроксамові кислоти, наприклад, субероїланілід гідроксамова кислота (ЗАНА), біарилгідроксамат
А-161906, біциклічні арил-М-гідроксикарбоксаміди, піроксамід, СО-1521, РХО-101, сульфонамідгідроксамова кислота, І АО-824, трихостатин А (Т5А), оксамфлатин, скриптед, т-карбоксицинамова кислота, бісгідроксамова «
Кислота або аналог трапоксин-гідроксамової кислоти; шо с - циклічні тетрапептиди, наприклад, трапоксин, апідицин або депсипептид; - бензаміди, наприклад, М5-275 або СІ-994, або )» - депудецин.
Для лікування раку сполуки згідно з даним винаходом можуть бути призначені пацієнту, як визначено вище, у сполученні з опромінюванням. Опромінення означає застосування іонізуючого випромінювання, і зокрема, -І гамма-випромінювання, особливо того, що емітується лінійними прискорювачами або радіоізотопами, котрі звичайно використовуються у теперішній час. Опромінення пухлини радіоїзотопами може бути зовнішнім або со внутрішнім. о Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом протиракового агента та інгібітора
НОАС згідно з даним винаходом. о Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом для застосування у фармакотерапії,
Із наприклад, для інгібування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом для інгібування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується способу інгібування росту пухлинних клітин у людського суб'єкта, котрий дв Включає призначення даному суб'єкту ефективної кількості комбінації згідно з даним винаходом.
Даний винахід також запроваджує спосіб інгібування аномального росту клітин, включаючи трансформовані
Ф) клітини, шляхом застосування ефективної кількості комбінації згідно з даним винаходом. ка Інший лікарський засіб та інгібітор НОАС можуть застосовуватись одночасно (наприклад, в окремих або єдиних композиціях) або послідовно у будь-якому порядку. В останньому випадку зазначені дві сполуки будуть бо застосовуватись протягом такого періоду їі у такій кількості, та у такий спосіб, котрі достатні для гарантії того, що досягається сприятливий або синергічний ефект. Зрозуміло, що спосіб, якому віддається перевага, порядок застосування, відповідні дозові кількості та схеми для кожного компонента даної комбінації будуть залежати від конкретного іншого лікарського засобу та інгібітора НОАС, що застосовуються, способу їх застосування, виду пухлини, котра піддається лікуванню, та конкретного хазяїна, що проходить курс лікування. 65 Оптимальний спосіб та порядок застосування, дозові кількості та схема можуть бути легко визначені фахівцями у даній галузі з використанням звичайних способів і з урахуванням поданої в даному тексті інформації.
Координаційна сполука платини застосовується, переважно, у дозі 1-500мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 50-400мг/м2, зокрема, цисплатин у дозі приблизно 75мг/м2 і карбоплатин у дозі приблизно Зб0Омг/м2 на курс лікування. 9 Таксанова сполука використовується, переважно, у дозі 50-400мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад, 75-250мг/м2, зокрема, паклітаксел у дозі приблизно 175-250мг/м2 і доцетаксел у дозі приблизно 75-150мг/м2 на курс лікування.
Кампотекінова сполука використовується, переважно, у дозі 0,1-400мг на квадратний метр (мг/м?) площі 70 поверхні тіла, наприклад, 1-300мг/м2, зокрема, ірінотекан у дозі приблизно 100-3Б5Омг/м2 і топотекан у дозі приблизно 1-2мг/м? на курс лікування.
Протипухлинна подофілотоксинова похідна використовується, переважно, у дозі 30-30Омг на квадратний метр (мг/м ) площі поверхні тіла, наприклад, 50-250мг/м2, зокрема, етопозид у дозі приблизно 35-100мг/м2 і тенипозид у дозі приблизно 50-250мг/м? на курс лікування. 15 Протипухлинний барвінковий алкалоїд використовується, переважно, у дозі 2-3Омг на квадратний метр (мг/м ) площі поверхні тіла, зокрема, вінбластин у дозі приблизно 3-12мг/м?, вінкристин у дозі приблизно 1-2 мг/м? і вінорелбін у дозі приблизно 10-ЗОмг/м2 на курс лікування.
Протипухлинна нуклеозидна похідна використовується, переважно, у дозі 200-2500мг на квадратний метр уй (мг/м2) площі поверхні тіла, наприклад, 700-1500мг/м2, зокрема, 5-БО у дозі 200-500мг/м2, гемцитабін у дозі приблизно 800-1200мг/м2 і капецитабін у дозі приблизно 1000-2500мг/м? на курс лікування.
Алкілувальні агенти, такі як азотно-гірчичні або нітрозосечовинні, використовуються, переважно, у дозі 100-500мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 120-200мг/м2, зокрема, циклофосфамід у дозі приблизно 100-500мг/м2, хлорамбуцил у дозі приблизно 0,1-0,2мг/кг, кармустин у дозі приблизно 150-200мг/м2 с 25 і ломустин у дозі приблизно 100-150мг/м? на курс лікування. (5)
Протипухлинні антрациклінові похідні використовуються, переважно, у дозі 10-75мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 15-6бОмг/м?, зокрема, доксорубіцин у дозі приблизно 40-75мг/м7, даунорубіцин у дозі приблизно 25-45мг/м2 і ідарубіцин у дозі приблизно 10-15мг/м2 на курс лікування.
Трастузумаб використовується, переважно, у дозі 1-5мг на квадратний метр (мг/м 2) площі поверхні тіла, см 30 зокрема, 2-4мг/м2 на курс лікування. (зе)
Антиестрогенний агент застосовується, переважно, у дозі приблизно 1-100мг на добу, у залежності від о конкретного агента та стану, що піддається лікуванню. Тамоксифен використовується, переважно, перорально у дозі 5-50мг, краще, 10-20мг два рази на добу, терапію продовжують протягом достатнього часу для досягнення та (ге) з підтримки терапевтичного ефекту. Тореміфен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно бОмг один М раз на добу, терапію продовжують протягом достатнього часу для досягнення та підтримки терапевтичного ефекту. Анастрозол застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно 1мг один раз на добу. Дролоксифен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно 20-100мг один раз на добу. Ралоксифен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно бОмг один раз на добу. Екземестан використовується, переважно, « 20 перорально у дозі приблизно 25мг один раз на добу. шо
Зазначені дози можуть призначатись, наприклад, одноразово, двічі або більше разів на курс лікування, с котрий може повторюватись, наприклад, кожні 7, 14, 21 або 28 діб. 1» З урахуванням своїх корисних фармакологічних властивостей компоненти комбінацій згідно з даним винаходом, тобто інший лікарський засіб та інгібітор НОАС, можуть використовуватись для складання різних 15 фармацевтичних форм, призначених для уживання. Зазначені компоненти можуть застосовуватись окремо в -1 індивідуальних фармацевтичних композиціях або в унітарній фармацевтичній композиції, котра містить обидва зазначені компоненти. (ее) Тому даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає інший лікарський засіб та о інгібітор НОАС сумісно з одним або більшою кількістю фармацевтичних носіїв. 50 Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом у формі фармацевтичної композиції, що (95) містить протираковий агент та інгібітор НОАС згідно з даним винаходом сумісно з одним або більшою кількістю
КЗ фармацевтичних носіїв.
Даний винахід також стосується використання комбінації згідно з даним винаходом у виробництві фармацевтичної композиції для інгібування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується продукту, що містить як перший активний інгредієнт інгібітор НОАС згідно з даним винаходом і як другий активний інгредієнт протираковий агент, як комбінований препарат для одночасного, (Ф) окремого або послідовного використання при лікуванні пацієнтів, що потерпають від раку.
Ге Наступні приклади запроваджені з метою ілюстрації даного винаходу.
У подальшому викладі під скороченням "АММеО" мається на думці 3-(2-(М,М-диетил-М-метиламіно)етилі|-7-метокси-4-метилкумарин, під скороченням "ВІМАР" мається на думці 60 й й й й й - й й й 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, під скороченням "Вос" третинний бутоксикарбоніл, під "Ви і" п-бутиллітій, "ВТЕАС" означає бензилтриетиламонійхлорид, під "ВБА" мається на думці альбумін бичачої сироватки, "ОСМ" означає дихлорометан, "БІС" означає діїзопропілкарбодімід, "ОІЕА" означає діізопропілетиламін, під "СІРЕ" мається она думці діззопропіловий ефір, "ОМАР" відповідає в5 диметиламінопіридину, "ОМЕ" означає диметилформамід, "ОМ5БО" відповідає диметилсульфоксиду, "ЕОС" відповідає М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну, монохлориду, "ЕОТА" означає етилендіамінтетраоцтову кислоту, "ЕОАс" відповідає етилацетату, під "ЕРтос" мається на думці флуоренілметоксикарбоніл, "Неревз" відповідає 4-(-2-гідроксиетил)-1-піперазин-етансульфоновій кислоті, "НОАс" відповідає оцтовій кислоті, під "МеОнН" мається на думці метанол, під "МТТ" мається на думці 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифеніл-2Н-тетразолій бромід, "ММР" відповідає М-метилпіролідинону, під "РВ5" мається на думці фосфатний буферний сольовий розчин, під "РуВор" мається на думці бензотриазол-1-іл-окси-трис-піролідино-фосфоній гексафторофосфат, під "РуУВгОР" мається на думці бромо-трис-піролідино-фосфоній гексафторофосфат, "ТЕА" означає триетиламін, "ТРА" означає трифторооцтову кислоту, "ТІ" відповідає триїізопропілсилану, "ТНЕ" відповідає тетрагідрофурану, "ТНР" відповідає 7/о тетрагідропіранілу і під ""ТМ5ОТР мається на думці триметилсилілтрифлат. Ехігеіцітм є продуктом Мегск КоаА,
Раптвіаді, Септапу, і являє собою коротку колонку, що містить діатомову землю. РіазпіШре тм є продуктом
Ттікопех, і являє собою поліетиленову трубку, що завантажена 8,0г кремнезему, котрий містить флуоресцентний індикатор.
А. Одержання проміжних сполук
Приклад А1 а) Суміш 4-(гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ілу-бензойної кислоти, етилового ефіру гідрохлориду (1:2) (О0,01моль) та 2-нафталінсульфонілхлориду (0,011моль) у ОСМ (безводн.) (150О0мл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали МансСоО» (насичений водний розчин, 5Омл), і дану реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Шари розділяли. Органічний шар осушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок розтирали під 2-пропанолом, відфільтровували та висушували з виходом 4,5г (кількісний вихід) 4-Ігексагідро-4-(2-нафталінсульфоніл)-1Н-1,4-діазепін-1-іл|-бензойної кислоти, етилового ефіру (проміжна сполука 1).
Б) Суміш проміжної сполуки 1 (0,009їмоль) у НСІ 3595 (1Омл) та 1,4-діоксану (ЗОмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували, і результуючий осад Ге відфільтровували, промивали діоксаном та висушували. Частину (0,9г) залишку (3,9г, 9695) рекристалізували із етанолу з невеликою кількістю ОМЕ, відфільтровували та висушували, з виходом 043г о 4-(гексагідро-4-(2-нафталінсульфоніл)-1 Н-1,4-діазепін-1-іл|бСензойної кислоти (проміжна сполука 2). с) Суміш проміжної сполуки 2 (0,006б7моль), О-(феніл метил)-гідроксиламіну, гідрохлориду (2еквівал., 0,0134моль), 4-метилморфоліну (4еквівал., 0,027моль) та ОМАР (0,5г) у ОСМ безводн. (200мл) перемішувалипри «СМ кімнатній температурі. Додавали БІС (2еквівал., О0,0134моль), і дану реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Даний розчинник випарювали. Залишок розтирали під етанолом, о відфільтровували та висушували. Залишок очищали на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: ОСМ/МЕеОН 99/1). «З
Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок розтирали під ОСМ (ЗОмл), відфільтровували та висушували, Кк) виходом 1,9г (5590) со 4-(Ігексагідро-4-(2-нафталінсульфоніл)-1Н-1,4-діазепін-1-іл|-М-(фенілметокси)бензаміду (проміжна сполука 3). їч-
Приклад А2 а) Суміш 4-(4-карбоксифеніл)-1-піперазинкарбонової кислоти, 1-(1,1-диметилетилового)ефіру (0,032моль),
О-(феніл метил)-гідроксиламінгідрохлориду (0,064моль), ОМАР (0,0Змоль) у ОСМ безводн. (250мл) та ТЕА (14мл) « перемішували при кімнатній температурі. Додавали БІС (0,064моль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин, потім промивали водою, НСІ (0,5М) та водою. Відокремлений органічний (( ОЗ с шар осушували (Ма50;), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеОнН 98/2). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали, з і» виходом 13,7г 4-І4-І(фенілметокси)аміно|карбоніл|феніл|-1-піперазинкарбонової кислоти, 1,1-диметилетилового ефіру (проміжна сполука 4).
Б) Суміш проміжної сполуки 4 (0,0137моль) у ТЕА (57мл) та ОСМ (З300мл) перемішували при кімнатній - І температурі протягом 2 годин. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у суміші вода/ОСМ та підлуговували со МНАОН. Відокремлений водний шар насичували Мас! та екстрагували ЮОСМ. Комбінований органічний шар осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок суспендували у ПІРЕ. Осад відфільтровували (ав) та висушували, з виходом 1,6г (37,6905) М-(фенілметокси)-4-(1-піперазиніл)-бензаміду (проміжна сполука 5). с) Суміш проміжної сполуки 5 (0,011моль) у ОСМ (150мл) та ТЕА (1,75мл) перемішували при кімнатній температурі. 2-нафталінсульфонілхлорид (0,01З3моль) розчиняли у ОСМ (Т1Омл) і по краплях додавали до
Що) реакційної суміші. Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин і потім промивали водлю. Відокремлений органічний шар осушували (Ма950О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок суспендували у ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом /-3,6бг 4А-І(4-(2-нафталінсульфоніл)-1-піперазиніл|-М-(фенілметокси)-бензаміду (проміжна сполука 6).
Приклад АЗ о Суміш 1-(2-нафталінсульфоніл)-4-(4-нітрофеніл)-піперазину (7,5ммоль) у ТНЕ (15Омл) піддавали гідруванню іме) при 509207 з використанням Ра/С (1095) (1г) як каталізатора у присутності розчину тіофену (0,5мл). Після поглинання Н » (Зеквівал.) каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок піддавали бо кристалізації із 2-пропанолу. Утворений осад відфільтровували, промивали 2-пропанолом та висушували (559С, вакуум), з виходом 2,39г (87905) 1-(4-амінофеніл)-4-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (проміжна сполука 7).
Приклад А4 а) Ман 6095 (0,0217моль) додавали порціями при кімнатній температурі до розчину 1--2-нафталінсульфоніл)-піперазину (0,011моль) у ТНЕ (5Омл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при 65 кімнатній температурі протягом 1 години, потім охолоджували до 0 оС. Швидко додавали розчин
2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,014моль) у ТНЕ (ЗОмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливали у воду та екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували, Кк) виходом 3,92г (8496) 2-І4-(2-нафталінсульфоніл)-1-піперазиніл|-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (проміжна сполука 8), Тпл. 2260960.
В) Суміш проміжної сполуки 8 (0,011моль) та гідроксиду калію (4,/7моль) в етанолі (мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 години, потім охолоджували, виливали у льодяну воду та 70 Ппідкислювали НСІ 6М. Дану суміш частково випарювали та охолоджували. Осад фільтрували, промивали водою та висушували, з виходом 0,47г (10095). 2-І(4-(2-нафталінсульфоніл)-1-піперазиніл|-5-піримідинкарбонової кислоти (проміжна сполука 9), Тпл. 2260960, с) ТЕА (0,0011моль), ЕОС (0,0011моль), 1-гідроксибензотриазол (1,1 ммоль) та
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0011моль) додавали при кімнатній температурі до розчину 75 проміжної сполуки 9 (дмоль) у ОСМ/ТНЕ (50/50) (20мл) під струменем М»о. Дану суміш перемішували протягом 24 годин, потім виливали у льодяну воду та екстрагували ЕЇАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9590,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,5бг) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ 100 до ОСМ/Меон 90/10; 5мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали.
Залишок (0,417г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МЕ2еОН/МН,.ОН 92/8/1; 15-4Омкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, Кк) виходом 0,293г (6996) 2-(4-(-2-нафтатнсульфоніл)-1-піперазиніл|-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)|-5-піридинкарбоксаміду (проміжна сполука 10), Тпл. 19896.
Приклад А5 а) Одержання Ге іо) ; с
Й от їй з ій шк ; а. со о ч-
Проміжна сполука 11 «
Суміш /1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (Теквівал.; З7ммоль), 3-(бромометил)-бензойної кислоти, (/--
Ган метилового ефіру (0,00037моль) та морфолінометилполістиролу 296 МВ (0,2г, Момабіоснет 01-64-0171, 200-400меш, наповнення 3,2-3,8ммоль/г) у ОМЕ, безводн. (бмл) перемішували протягом ночі (20 годин) при і» 10020. Дану реакційну суміш фільтрували. Смолу промивали ОМЕ. Розчинник випарювали при 802С під слабким струменем Мо. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (елюент: СНоСіІо/ЕТОАс 1/1). Фракції продуктів збирали, з виходом 0,044г проміжної сполуки 11. -і 5) Одержання (ее) о У о 70 К плн о
Ко) гФ) : іме) о. сю Проміжна сполука 12
Суміш проміжної сполуки 11 (1ммоль) у ТНЕ безводн. (Змл) та Маон (мл) перемішували протягом ночі при 602С. Додавали НОСІ 1М (Імл). Додавали ОСМ (1Омл), і дану реакційну суміш фільтрували через Ехігеіцітм МТ (постачальник: МегскК). Фільтрат (органічний шар) випарювали, з виходом 0,036бг проміжної сполуки 12. 65 с) Одержання
А
Я шк: шле ве шва ї СВІ З - В т 4 " си я А тн іч 7 710 й. ж р рние ШЕ
ІЗ
: я й
Проміжну сполуку 12 (0,08в8ммоль) розчиняли у ТНЕ/ЮСМ 50/50 (бмл). Додавали ЕОС (1 Теквівал.), потім ТЕА (1,2еквівал.), потім 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (1,Теквівал.), потім
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (1,Зеквівал.). Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду (2мл), і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Додавали ОСМ
Омл), і дану суміш сушили над Ехігеіцім МТ (постачальник: Мегск). Органічний шар відокремлювали, і розчинник випарювали при 5092 під струменем азоту. Залишок очищали методом випарної хроматографії на Ріазпіретм 2008 (постачальник: Тгікопех) (елюент: ЕМЮАс). Фракції даних продуктів збирали (відсікали) і потім піддавали елююванню ОЮОСМ/Меон 90/10. Фракції продуктів збирали, і розчинник випарювали при 502С під струменем азоту, з виходом 0,025г проміжної сполуки 13. с
Приклад Аб іо) а) Одержання
Фе бури Га о со «в) ( с і -
Проміжна сполука 14 « 20 Суміш 4-((4-(феніл метил)-1-піперазинілІікарбоніл|іаміно|-бензойної кислоти, етилового ефіру (9,бммоль) в шо! етанолі (100мл) піддавали гідруванню при кімнатній температурі з використанням Ра/с 1095 (1г) як каталізатора. с Після поглинання Н 5 (Теквівал.) каталізатор відфільтровували через дикаліт, і фільтрат випарювали, з виходом 1» Зг проміжної сполуки 14. 5) Одержання
Ба -І г пе (ее) «М М о й щі с .
Ко) в Проміжна сполука 15
ГФ! Суміш проміжної сполуки 14 (9,бммоль) та ТЕА (0,012моль) у ОСМ (100мл) перемішували при кімнатній температурі. При кімнатній температурі порціями додавали 2-нафталінсульфонілхлорид (9,бммоль). Дану о реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім промивали водою, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ОІРЕ/СНЗСМ, відфільтровували та 60 висушували, з виходом 3,02г (67,495) проміжної сполуки 15, Тпл. 1822С. с) Одержання б5
Є т " , і у о
С
Проміжна сполука 10
Суміш проміжної сполуки 15 (2ммоль) у Маон ІМ (ЗОмл), ТНЕ (8Омл) та МеонН (20мл) перемішували протягом годин при кімнатній температурі. Дану суміш нейтралізували НСІ 1М (ЗОмл). Суміш розводили водою (100Омл) і т потім екстрагували три рази ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,9г (95,7905) проміжної сполуки 16, Тпл. 242960. а) Одержання
Проміжна сполука 17 20 Суміш проміжної сполуки 16 (0,2Зммоль), О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,25ммоль), 1-гідрокси-1Н-бенотриазолу (0,00025моль) та ТЕА (0,0003Омоль) у ОСМ, безводн. (1Омл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали ЕОС (0,00025моль), і дану реакційну суміш перемішували протягом тижня при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали водою, осушували (Ма504), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом проміжної сполуки 17. с
Приклад А7 а) Одержання (Фо)
Б. чиддиє як
М р тея І, ла З сй , Я "й : їх тя ї се й щ Е ях й й це шк Ще з й; со роя. с м.
ЛІВОБНжна СПОНУВИ ТВ:
Суміш 1-(2-нафталінсульфоніл)-4-(4-нітрофеніл)-піперазину (7,5мл) у ТНЕ (150мл) піддавали гідруванню при « 20 502 з використанням Ра/с 10960 (1г) як каталізатора у присутності розчину тіофену (0,5мл). Після поглинання Но ш с (Зеквівал.) каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок кристалізували із 2-пропанолу.
Утворений осад відфільтровували, промивали 2-пропанолом та висушували (552С, вакуум), з виходом 2,39г )» (87905) проміжної сполуки 18. 5) Одержання -І (ее)
М
(«в) о 50
Ко)
Ф) - м Проміжна сполука 19
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (8, 5ммМмоль) додавали при кімнатній температурі до 60 суміші о-оксо-бензолпропанової кислоти (7,9ммоль) у піридині (12мл) та етанолі (2Змл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (2,6г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеоОон/МнН.АОН 85/15/1 70/30/3; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 1,7г (8390) проміжної сполуки 19. с) Одержання б5 й
ЦІ
ФІ о и
КС ня о
Проміжна сполука 20
ЕС (1,Змоль) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 18 (1,1ммоль), (проміжна сполука 19) (1,3ммоль) та 1-гідроксибензотриазолу гідрату (1,3ммоль) у ОСМ/ТНЕ (8мл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали К»СО»з 1095. Суміш екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану.
Залишок (0,9г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/г(ОАс 65/35; 15-35мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,35г, 5295) кристалізували із СНзЗСМ. Осадй СІ відфільтровували та висушували, з виходом 0,3г (4595) проміжної сполуки 20, Тпл. 213260. о
Приклад АВ а) Одержання с со з5 "о ща . « а Проміжна сполука 21 З с Суміш 1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (7,2ммоль), 1-(4-фторофеніл)-етанону (11ммоль) та Ма»СО3 (1їммоль) у диметилацетаміді (бмл) перемішували при 1409Сб протягом 24 годин. Додавали і» 1--4-фторофеніл)-етанон (4ммоль). Дану суміш перемішували при 1402 протягом 48 годин, потім охолоджували, виливали у льодяну воду та екстрагували Е(Ас. Органічний шар промивали водою, осушували (Мозо ду), Фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (3,5г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі -І (елюент: циклогексан/Е(Ас 65/35; 15-35мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,95г, 34965) кристалізували із ацетонітрилу. Осад відфільтровували і висушували, з виходом 0,8г проміжної сполуки 21, (ее) о
Тпл. 218260. (ав) Ь) Одержання су 50 ї
Кз гі : й 9.
М.
Вг о га іме)
Е бо Проміжна сполука 22
Розчин проміжної сполуки 21 (2,2ммоль) у трихлорометані (15мл) додавали при кімнатній температурі до суміші СиВго (З,7ммоль) у ЕЮДАс (25мл). Дану суміш перемішували при 5092 протягом 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950О)), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 1г (9695) проміжної бо сполуки 22.
Приклад АЗ9 а) Одержання (7 г ї І 1
Е С, чи я о
Проміжна сполука 23
Суміш /1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (3, бммоль), 4-фторо-2-«трифторометил)-бензойної кислоти, етилового ефіру (7, 2ммоль) та Ма»СО» (7,2ммоль) у диметилацетаміді (1Омл) перемішували при 14023 протягом годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕЮАс.
Органічний шар промивали водою, осушували (Мо5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,93г) 20 очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 75/35; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (1,8г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували і висушували, з виходом 1,265г проміжної сполуки 23, Тпл. 12296, 5) Одержання
Її сч : (г о : о ї . с
І со о «в) - с з» Проміжна сполука 24 щ
Суміш проміжної сполуки 23 (З3,4ммоль) та КОН (0,017моль) в етанолі (15мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, виливали у льодяну воду та підкислювали НСІ ЗМ. Осад фільтрували, промивали сумішшю вода/діетиловий ефір та висушували, з виходом 1,255г (8095) проміжної сполуки 24, Тпл. 19496. « е) Одержання ш с ноя
І» речи я г й ги к я с й Ван сти іднй реа чо й ГУ Ця ся щі й з 'Н го уйе нс. ій (ог) п І ві я ШЕ, ЧЕ о кове о 50
Ко)
Жіят ШИ ЕВ В Спо тил 25
ТЕА (1,4ммоль), ЕОС (1,4ммоль), 1-гідроксибензотриазол гідрат (1,4ммоль), потім гФ) О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (14ммоль) додавали при 1292С7 до розчину (проміжної сполуки 24)
ГІ (Іммоль) у ОСМ/ТНЕ 50/50 (20мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували во (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із суміші ОСМ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,48г (79905) проміжної сполуки 25, Тпл. 192260.
Приклад А10 а) Одержання б5 нари Фе,
М
Проміжна сполука 26 ман бою (15ммоль) додавали порціями при кімнатній температурі до суміші 75. 1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (7,5ммоль) у ТНЕ (З5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години та 30 хвилин під струменем азоту. По краплях додавали розчин 4-хлоро-2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (9,Ф8 ммоль) у ТНЕ (З5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин та 30 хвилин, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо95045), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (4,6г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс від 80/20 до 20/80; 15-40мкм). Три фракції збирали, і розчинник випарювали. Одну із зазначених фракцій використовували на наступній стадії, з виходом 0,48г (1495) проміжної сполуки 26, Тпл. 123260. 5) Одержання с "а (о) о на ж ЇМ. м й со «в) с
Б.Й з Проміжна сполука 27 де
Суміш проміжної сполуки 26 (0,8ммоль) та КОН (4 ,2ммоль) в етанолі (1Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та підкислювали НСІ ЄМ. Осад фільтрували, промивали сумішшю вода/діетиловий ефір та висушували, з « 70 ВИХОДОМ О,3Зг (93965) проміжної сполуки 27, Тпл. 24496, шо!
Гані с) Одержання )» о о. ший м. еф
Ш- и
М
(ее) Ї («в) о 50 з Проміжна сполука 28
ТЕА (0,вммоль), 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,вммоль), ЕОС (0,вммоль), потім
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,8ммоль) додавали при кімнатній температурі до розчину (проміжної сполуки 27) (О0,бммоль) у ОСМ/ТНЕ (10мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній (Ф) температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, ко осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,47г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ЮСМ/Меон/Ммн.оОнН 98/2/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і бор розчинник випарювали, з виходом О,18г (5396) проміжної сполуки 28, Тпл. 802С,
Приклад А11 а) Одержання б5 лося «М. і 8. « Проміжна сполука 29
Ї-(фенілметил)-піперазин (0,125моль) розчиняли в ацетонітрилі (200мл). Додавали КьСО»з (0,34моль). По краплях додавали розчин 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,161моль) в ацетонітрилі (200мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розводили
ОСМ (1000мл) та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо50О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеОН 98/2).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок висушували під вакуумом при 502С, з виходом 33,6бг (82,595) проміжної сполуки 29. 5) Одержання с іо)
А м 4
С їй чн со «в) с з Проміжна сполука 30 зх
Суміш проміжної сполуки 29 (0,0Змоль) в етанолі (250мл) піддавали гідруванню при 502С з використанням Ра/сС 1095 (2г) як каталізатора. Після поглинання Н » (Теквівал.) каталізатор відфільтровували через дикаліт, і « фільтрат випарювали на приладі Коїомар. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/Меон/МмН») 90/10). Фракції продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 6,8г (29690) - с проміжної сполуки 30. с) Одержання у» ) Одер -І їй ФІ о) о Проміжна сполука 31 іме)
ТЕА (0,03в8моль) додавали до розчину проміжної сполуки 30 (0,029моль) у ОСМ (15Омл). Додавали во 2-нафталінсульфонілхлорид (0,032моль), і дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім дану суміш промивали водою. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, осушували (М95О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із СНЗСМ, відфільтровували та висушували у вакуумі, з виходом 7,4г (26095) проміжної сполуки 31, Тпл. 2260960. а) Одержання б5
Й «То вк те ів Проміжна сполука 32
Суміш проміжної сполуки 31 (0,017моль) у ТНЕ (250мл), Масн 1М (250мл) та Меон (50мл) перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Додавали НСІ 1М (250Омл), і дану суміш перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Осад відфільтровували та висушували (вакуум, 6б02С, протягом ночі), з виходом 6,Ог (8995) проміжної сполуки 32, Тпл. 2260960. е) Одержання
Фі А т о" М о) о с є со
Проміжна сполука 33
Проміжну сполуку 32 (0,015моль) розмішували у ЮСМ/ТНЕ 50/50 (б5О0мл). Додавали ЕОС (0,018моль). о
Додавали ТЕА (0,020моль). Додавали 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,018моль) з наступним уведенням со
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,018моль). Дану реакційну суміш перемішували протягом б годин
Зо при кімнатній температурі і потім промивали два рази водою, і додавали ОСМ. Органічний шар відокремлювали, в. осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок суспендували у киплячому СН зЗСМ, потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Утворений в результаті осад відфільтровували, промивали
СНЗСМ та висушували (вакуум; 502С), з виходом 6,1г (8295) проміжної сполуки 33, Тпл. 198260, «
Приклад А12 З а) Одержання с )» ра у (Є ще -І
КАХ М
(ее) ав) 0 о 50
Ко) .
Проміжна сполука 34
Ман (б,5ммоль) додавали при кімнатній температурі до розчину 4-(1-піперазинсульфоніл)-морфоліну (3,2ммоль) у ТНЕ (15мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години, потім охолоджували гФ) до 02. Додавали розчин 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (4,2ммоль) у ТНЕ
ГІ (дФмл). Дану суміш перемішували протягом 2 годин, виливали у льодяну воду. Осад відфільтровували та висушували. Залишок (0,665г) розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували. Фільтрат бо Випарювали та об'єднували з осадом, з виходом 0,408г проміжної сполуки 34. 5) Одержання б5 и й м' нії, о
С
Проміжна сполука 35
Суміш проміжної сполуки 34 (тІммоль) та ГІОН НоО (З3,ммоль) у ТНЕ (бмл) і води (бмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували. Розчинник випарювали. Дану суміш підкислювали НСІ ЗМ. Додавали ЕЮАс. Суміш фільтрували через целіт. Органічний шар екстрагували
ЕЮАс. Даний органічний шар відокремлювали, осушували (М95054), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,139г проміжної сполуки 35. с) Одержання о ; ; щі і с 7 щОх о - о с со «в)
Проміжна сполука 36 со 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,5ммоль) та ЕОС (0,5ммоль) додавали при 102С до розчину проміжної сполуки Їж. 35 (0,Зммоль) та ТЕА (0,5ммоль) у ТНЕ/ОСМ (бмл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (О,5ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали лід та воду. Дану суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, « осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,259г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ/РГОН/МНАОН 98/2/0,2;. 10мкм). но с Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,024 г проміжної сполуки 36. у» Приклад А13 а) Одержання їх кЕ с ві Ів со ч/ І о Кк о 50 ж : о Проміжна сполука 37 юю Проміжну сполуку ЗО (114ммоль) розмішували у В00мл ЮОСМ, додавали ТЕА (180ммоль), порціями додавали 4-йодо-бензолсульфонілхлорид (149ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали ЮОСМ (100О0мл) та воду (ЗООмл). Органічний шар екстрагували, відокремлювали та 60 осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Продукт (неочищений) суспендували у киплячому ацетонітрилі, доводили до кімнатної температури та фільтрували. Даний продукт висушували у вакуумі при 502С, з виходом 51,4г (89,595) проміжної сполуки 37. 5) Одержання б5 й й
Су Ї дк М
Проміжна сполука 38 т Розчин проміжної сполуки 37 (0,1ммоль) та карбонату цезію (0,15ммоль) у ОМЕ (2мл) додавали до розчину (З-метоксифеніл)-боронової кислоти (0,149ммоль) у ОМЕ (мл). Дану реакційну суміш струшували під струменем азоту протягом 2 хвилин. Додавали паладій (І) ацетат (0,02ммоль) та 1,3-біс(ідифенілфосфіно)пропан (0,02ммоль). Дану реакційну суміш струшували при 8092 протягом 4 годин і потім доводили до кімнатної ор температури. Розчинник випарювали під вакуумом при 802С. Залишок розчиняли у ОСМ (20мл) та Меон (2мл), і потім промивали Змл 1095 Ма»СОз у воді. Дану реакційну суміш осушували з допомогою Ехігеіцім МТ (постачальник: Мегск) та концентрували при 502 продуванням азотом. Продукт очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі. Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали та висушували при 5092С при продуванні азотом, з виходом проміжної сполуки 38. с с) Одержання о
СУ ок сч то йк й со н «в)
І; н с і -
Проміжна сполука 39 «
Проміжну сполуку 38 (0,0352ммоль) розчиняли у ТНЕ (4мл) та МеонН (мл). Додавали Маон (1,5ммоль). Дану 7 : : й : не й й й суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали суміш НОСІ (1,5мл) та від 10 до 20мл ТНЕ. с Дану суміш осушували Ехігеіцітм МТ (постачальник: Мегск). Розчинник випарювали (602С, продування азотом). 1» Додавали толуол. Розчинник випарювали під вакуумом при 702С. Знову додавали толуол. Розчинник випарювали при 802С під вакуумом, з виходом 1бмг (10095) проміжної сполуки 39. а) Одержання -і о со ет о СХ " : . (95) о
Іо й:
Ф) тю Проміжна сполука 40 во Розчин 1-гідроксибензотриазолу (0,1ммоль), ЕОС (0,1ммоль) та ТЕА (0,12ммоль) у ОСМ (Змл) і ТНЕ (4мл) додавали до проміжної сполуки 39 (0,1ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (О,їммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду (Змл) та ОСМ (1Омл). Реакційну суміш висушували. Дану реакційну суміш концентрували під Мо при 602. Залишок розчиняли у ОСМ (5мл) та обережно до Струшували протягом 4 годин з 150мг метилізоціанатполістиролу 296 МВ 200-400меш, наповнення 1,4-1,8ммоль/г (постачальник: Момабіоспет 01-64-0169) для видалення надлишку О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну.
Дану суміш фільтрували, смолу промивали два рази ОСМ (2мл). Дану суміш концентрували при 40 2С під М» і потім очищали методом колонкової хроматографії (елюент: 50956 ЕАсС/ОСМ). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом проміжної сполуки 40.
Приклад А14
Одержання
Ще оо я
Проміжна сполука 41
Суміш 3,6б-дихлоро-піридазину (0,00З4моль) та 1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (0,0034моль) у ОМЕ (2мл) перемішували при 110927 протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та виливали у
ЕАсС/Н2О. Дану суміш відфільтровували. Фільтрат екстрагували. Органічний шар промивали водою, осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,85г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (20-45мкм) (елюент: циклогексан/Е(ОАс 90/10). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали (0,56г, 42905). Дану фракцію кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,178г (1495) проміжної сполуки 41, Тпл. 21390, сч
Приклад А15 а) Одержання (Фо) й вдеФ ій хни с «в) с (5 5) і -
Проміжна сполука 42 «
Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,00б6бмоль) у ОСМ (15мл) додавали по краплях при 09С до суміші З с 2,5-діазабіцикло|2.2.1|1гептан-2-карбонової кислоти, 1,1-диметилетилового ефіру, (15, 45) (0,0051моль) та ТЕА у» (0,0098моль) у ОСМ (15мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар промивали карбонатом калію 1095, осушували (Мо50о уд), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 2,05г (8595) проміжної сполуки 42 (5, 5), Тпл. 12996. - 5) Одержання (ее) («в) о 50
Ко) з (8, 5) о Проміжна сполука 43 ді Суміш проміжної сполуки 42 (5, 5) (0,0049моль) у НСІ 6М (20мл) та ТНЕ (5мл) перемішували при 802С протягом 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду, підлуговували МН ОН та 60 екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок (1,4г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,5г (3690) проміжної сполуки 43 (5, 5), Тпл. 15990, с) Одержання б5 ї й Я
Мч 0 Оромі 44
Гідрид натрію 6095 (0,0051моль) додавали при 02С до суміші проміжної сполуки 43 (5, 5) (0,0034моль) у ТНЕ (20мл) під током азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години. По краплях при 0 «С додавали розчин 75 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,0045моль) у ТНЕ (1Омл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та виливали у льодяну воду. Додавали ЕЮАс. Дану суміш фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,4г проміжної сполуки 44 (5, 5),
Тпл. 21220. Даний фільтрат екстрагували. Органічний шар промивали водою, осушували (Ма95О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,7г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-35мМкм) 2о (елюент: циклогексан/ЕОАс 60/40). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 1г (66705) проміжної сполуки 44 (5, 5). а) Одержання - с 25 чу | о о м й (55) сч со - - ж -
Натрієва сіль проміжної сполуки 45 о
Суміш проміжної сполуки 44 (5, 5) (0,0021моль) та гідроксиду натрію (0,0042моль) у ЕН (40мл) «с 35 перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин, потім охолоджували. Осад м фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,56г (6295) проміжної сполуки 45 .Ма (5, 5). е) Одержання 7 54 « й но с й й ;
Н .
І» зе 45 СА -І со Проміжна сполука 46 о ЕС (0,0017моль) та ОСМ (20мл) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 45 (0,001Змоль), О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,0017моль) та 1-гідроксибензотриазолу о (0,0017моль) у ТНЕ (20мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливали у кз воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма95О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,8г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: росм/меон 90,5/0,5). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,43г, 6690) кристалізували із суміші діетиловий ефір/ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,36бг проміжної сполуки 46 (5, 5), Тпл. 17626. іФ) Приклад А16 ка а) Одержання 60 б5
І М" ї ши"
Е м ї іі
Проміжна сполука 47
Суміш проміжної сполуки 26 (0,001моль), М-метил-1-метанаміну, гідрохлориду (0,0015моль) та карбонату калію (0,00Змоль) в ацетонітрилі (10мл) перемішували при 802С протягом 24 годин, потім охолоджували, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо50О 4), фільтрували, і 75 розчинник випарювали. Залишок (0,45г) кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,254г (5395) проміжної сполуки 47, Тпл. 1172960. 5) Одержання
І т -Ї о пт
М й с іо)
Проміжна сполука 48
Суміш проміжної сполуки 47 (0,0008моль) та гідроксиду натрію (0,0019моль) у ЕЮН (1Омл) перемішували та сч нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, со виливали у льодяну воду, підкислювали НСІ ЗМ та екстрагували ЕТАс. Органічний шар відокремлювали, о осушували (М950)5), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,25г (6790) проміжної сполуки 48. Даний продукт був використаний безпосередньо на наступній реакційній стадії. (ее) с) Одержання ?9 і - ик ври о « з ХК м но с
І» о
Проміжна сполука 49 - 1-гідроксибензотриазол (0,0007моль) та ЕОС (0,0007моль) додавали при кімнатній температурі до розчину со проміжної сполуки 48 (0,0005моль) та ТЕА (0,0007моль) у ТНЕ/ОСМ (бмл). Дану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0007моль). Дану суміш перемішували при о кімнатній температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду. Дану суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний со 20 шар відокремлювали, осушували (Мо5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,48г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ЛОмкм) (елюент: ОСМ/МеОН 98/2). Чисті фракції збирали, і г» розчинник випарювали. Залишок (0,127г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,12г (4095) проміжної сполуки 49, Тпл. 118260.
Приклад А17 52 а) Одержання
Ф) іме) 60 б5 с у ва ! гі
Проміжна сполука 50
Гідрид натрію (0,0181моль) додавали при кімнатній температурі до розчину 1--2-нафталінсульфоніл)-піперазину (0,009моль) у ТНЕ (15мл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували т протягом 1 години, потім охолоджували до 02С. Додавали розчин 5-хлоро-піразинкарбонової кислоти, метилового ефіру (0,013бмоль) у ТНЕ (5мл). Суміш перемішували при 902С протягом ночі, потім охолоджували та виливали у льодяну воду. Осад фільтрували, промивали водою, потім діетиловим ефіром і висушували, з виходом 3З,Зг (89905) проміжної сполуки 50, Тпл. 21620. 5) Одержання 7 і
С с 7 ша о с є со
Проміжна сполука 51
Суміш проміжної сполуки 50 (0,007ОУмоль) та гідроксиду калію (0,039моль) у Меон (50мл) перемішували та о нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі, потім охолоджували, виливали у льодяну воду та со підкислювали НСІ ЗМ. Осад фільтрували, промивали водою та висушували, з виходом 2,88г (9295) проміжної сполуки 51, Тпл. 2732С. ї- с) Одержання "7 ї « о) - с
І» к є й щі -І со Проміжна сполука 52 о ЕС (0,0092моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0092моль) додавали при кімнатній температурі до розчину с 20 проміжної сполуки 51 (0,007моль) та ТЕА (0,0092моль) у ТНЕ/ОСМ (96бмл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0092моль). Дану суміш кі» перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (4,2г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеОон/МН.ОнН 98/2/0,1). Дві 2о фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 2г Е1 та 1,2г Е2. Е1 кристалізували із діетилового ефіру. о Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,84г проміжної сполуки 52, Тпл. 20120. Е2 кристалізували із суміші діетиловий ефір/ОСМ/Меон. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,2г (2495) проміжної о сполуки 52. Загальний вихід 2,576г (77905) проміжної сполуки 52.
Приклад А18 6о а) Одержання б5
0
Проміжна сполука 53
Гідрид натрію бою (0,0052моль) додавали при кімнатній температурі до розчину 1--2-нафталінсульфоніл)-піперазину (0,002бмоль) у ТНЕ (10мл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім охолоджували до 0 2С. Швидко додавали розчин 4-хлоро-2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,0008моль) у ТНЕ (5мл). Суміш перемішували при 092 протягом З годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар т відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,86г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ЛОмкм) (елюент: циклогексан/Е(ОАс 80/20). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,29г) розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,264г (4395) проміжної сполуки 53, Тпл. 124260, 5) Одержання я роде . " й сч н
Ї о с со «в) с м.
Проміжна сполука 54
Суміш проміжної сполуки 53 (0,000Змоль) та гідроксиду калію (0,0012моль) в ЕЮН перемішували та нагрівали /«Т зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли З у льодяній воді, підкислювали НСІ ЗМ та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували с (Ма9504), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,14г проміжної сполуки 54. Дану фракцію
І» використовували безпосередньо на наступній реакційній стадії. с) Одержання
Фе Г й со рездео (ее) . («в) о 50 ю ( че
Ф) ; іме) 60 .
Проміжна сполука 55 1-гідроксибензотриазол (0,0002моль) та ЕОС (0,0002моль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 54 (0,0002моль) та ТЕА (0,0002моль) у ТНЕ/ЮОСМ (бмл) під струменем азоту. Дану суміш в5 перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0002моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок (0,1бг) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (МОмкм) (елюент: ОСМ 100, потім ром/меон 99/1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,023г проміжної сполуки 55.
Приклад А19 а) Одержання де їк
Проміжна сполука 56
Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,0022моль) у ОСМ (мл) додавали по краплях при 09С до суміші 3-(амінокарбоніл)-1-піперазинкарбонової кислоти, 1,1-диметилового ефіру (0,0022моль) та ТЕА (0,0044моль) у
ОСМ (5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок (0,9г) кристалізували із ОСМ/метиловий спирт/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,7г (7695) проміжної сполуки 56, Тпл. 200960. 5) Одержання в Тл А: с
Й о . "З її
І с 30 со
Проміжна сполука 57 о
Трифторооцтову кислоту (2мл) додавали до розчину проміжної сполуки 56 (0,0015моль) у ОСМ (20Омл) та со 35 перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Дану суміш виливали у льодяну воду, підлуговували їм-
МН,АОН та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,44г (9095) проміжної сполуки 57, Тпл. 14896. с) Одержання ц,м ч 40 но с . )» До о 45 с -І о - (ее) о Проміжна сполука 58 г) 20 Розчин 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинової кислоти, етилового ефіру (0,01б4моль) в ацетонітрилі (ЗОмл) додавали при 102С до розчину проміжної сполуки 57 (0,0164моль) та карбонату калію (0,019моль) в ацетонітрилі ї» (ЗОмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (8,4г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: осмМ/мМеон/Ммн. он 97/3/0,1). Дві фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 1,49г Е1 та 2,41г Е2. Е1 гФ) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,42г (1995) проміжної юю сполуки 58, Тпл. 171920. Е2 кристалізували із суміші діетиловий ефір/МеонН. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,405г (1895) проміжної сполуки 58. Загальний вихід складає 2,8г (3790) проміжної сполуки 58. 60 а) Одержання б5 щі - й ЩІ ноя
Проміжна сполука 59
Суміш проміжної сполуки 58 (0,0059моль) та гідроксиду літію, моногідрату (0,0095моль) у ТНЕ (5Омл) та 7/5 ВОДІ (5Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, виливали у льодяну воду та підкислювали
НСІ ЗМ. Осад фільтрували, промивали водою та висушували діетиловим ефіром під вакуумом, з виходом 1,96г (7695) проміжної сполуки 59, Тпл. 27720. Цю фракцію використовували безпосередньо на наступній реакційній стадії. е) Одержання ним. ? - «УА с ! Ц (Се М о г . с зо Проміжна сполука 60 щ
ЕС (0,0058моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0058моль) додавали при 102С до розчину проміжної сполуки 59 (0,0044моль) та ТЕА (0,0058моль) у ТНЕЮСМ (4Омл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом о 1 години. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0058моль). Дану суміш перемішували при о температурі від 102 до кімнатної протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар "а відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,95г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеОН/МН. ОН 97/3/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (1,6г) кристалізувати із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,355г (57905) проміжної сполуки 60, Тпл. 160290. «
Приклад А20 о с а) Одержання і» ї (я й о чі, -І (ее) ! («в) о 50 | , "з Проміжна сполука 61
Суміш проміжної сполуки 26 (0,004Змоль) та гідроксиду літію, моногідрату (0,01Змоль) у ТНЕ (бОмл) та воді (бОомл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду, підкислювали НСІ
ЗМ та екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950О5), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,37г) кристалізували із діегилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з і) виходом 1,76г (9495) проміжної сполуки 61. ко Б) Одержання 60 б5
; т 7 . н І
М" й й
І ів Проміжна сполука 62
ЕС (0,0007моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0007моль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 61 (0,0005моль) та ТЕА (0,0007моль) у ТНЕ/ОСМ (бмл). Дану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0007моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Знову додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0007моль). Дану суміш перемішували протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ЮСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,47г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (1Омкм) (елюент: ОСМ 100, потім ОСМ/Месн 99/1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,25г, 8290) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,215г (7095) проміжної сполуки 62, Тпл. 122960. Ге
Приклад А21 о а) Одержання гав сч 7 - . Ф «в) с і -
Проміжна сполука 53
Суміш проміжної сполуки 41 (0,001Змоль), Ра(ОАс)» (0,000бмоль), 1,3-пропандіілбісідифеніл-фосфіну « 20 (0,000бмоль) та оцтової кислоти, солі калію (0,002бмоль) у МеОнН (З5мл) перемішували при 10022; протягом 5 ш с годин під тиском 5бар СО та виливали у льодяну воду. Додавали ОСМ. Дану суміш фільтрували через целіт.
Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О54), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,06г) і» очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОНн 97/3/0,1).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,40г (7495) проміжної сполуки 63. 5) Одержання -І (ее) ( Гі о 50 | .
Ко) о , о Проміжна сполука 64 ко Суміш проміжної сполуки 63 (0,0014моль) та гідроксиду калію (0,0059моль) у МеонН (15мл) перемішували при 602С протягом 5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та підкислювали 6бо НС ЗМ. Осад фільтрували, промивали сумішшю вода/діетиловий ефір та висушували, з виходом 0,47г (8090) проміжної сполуки 64, Тпл. 2382С. Даний продукт використовувався безпосередньо на наступній реакційній стадії. с) Одержання б5
"т
Я; ! 9 М к.
Проміжна сполука 65
Розчин ЕС (0,0015моль) та 1-гідроксибензотриазолу (0,0015моль) додавали при кімнатній температурі до 79 розчину проміжної сполуки 64 (0,0012моль) та ТЕА (0,0015моль) у ТНЕ/ОСМ (50/50) (16мл) під струменем азоту.
Дану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0015моль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували
ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеоОон/МнНАОН 98/2/0,1).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,36бг) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,275г (4695) проміжної сполуки 65, Тпл. 211260.
Приклад А22 а) Одержання с о й с со «в) с м.
Проміжна сполука 06 «
Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,028моль) у ОСМ (40мл) додавали по краплях при 09С до суміші
А-(трифенілметил)-2-піперазинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,025моль) та ТЕА (0,038моль) у ОСМ (7Омл) З с під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливали у льодяну у» воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар промивали водою, осушували (Ма950О)4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (15г) кристалізували із ацетонітрилу. Осад відфільтровували та висушували, з виходом бг проміжної сполуки 66, Тпл. 14520. Маточний шар випарювали та кристалізували із суміші СНуУСМ/діетиловий ефір.
Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 2,2г проміжної сполуки 66. Маточний шар випарювали. Вихід: 4,5г це. проміжної сполуки 66.
Го) 5) Одержання "н («в)
Ой и о зв (я Й
Ф) її іме) ю Проміжна сполука 67
Проміжну сполуку 66 (0,0102моль) додавали порціями при 02С до суспензії ГІАІ!НА (0,020Змоль) у ТНЕ (боОмл) під струменем азоту. Потім додавали ТНЕ (200мл). Дану суміш перемішували протягом 2 годин при температурі від 02С до кімнатної. Додавали Е(ОАс, потім воду. Дану суміш фільтрували через целіт. Целіт промивали Меон.
Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 5,3г бо (95965) проміжної сполуки 67. Частину цієї фракції (0,15г) кристалізували із суміші діетиловий ефір/ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,049г проміжної сполуки 67, Тпл. 27796. с) Одержання лн. |у "й о «А
Проміжна сполука 68
Суміш проміжної сполуки 67 (0,0091моль) у НСІ ЗМ (Змл) та 2-пропанону (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник випарювали. Додавали воду. Дану суміш екстрагували два рази 75 діетиловим ефіром. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 1,4г (5095) проміжної сполуки 68. Частину даної фракції (0,2г) кристалізували із СІРЕ.
Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,08г проміжної сполуки 68, Тпл. 130960. а) Одержання он у і
Я)
Гі іо) . с зо Проміжна сполука 69 с
Суміш проміжної сполуки 68 (0,003бмоль), 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового о ефіру (0,0047моль) та карбонату калію (0,0072моль) в ацетонітрилі (8Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у воду та екстрагували Е(ОАс. Органічний шар відокремлювали, осушували со (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,5г) очищали методом колонкової хроматографії на їм- силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МнН.ОнН 97/3/0,1). Дані фракції збирали, і розчинник випарювали.
Вихід 0,91г проміжної сполуки 69. Частину цієї фракції (0,59г) кристалізували із СНЗСМ/ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,3г проміжної сполуки 69, Тпл. 151960. е) Одержання « шкі о но с .
І» в
М. І
Ї
-і І М (ее)
М
(«в)
ІЗ ря й че с 2 Напрієва сіль проміжної сполуки 70
ГЯ6) Суміш проміжної сполуки 69 (0,0011моль) та гідроксиду натрію (0,0022моль) у ЕЮН (ЗОмл) перемішували при 802С протягом 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували, промивали ЕН, потім діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,36бг (7295) проміжної сполуки 70 .Ма, Тпл. 2260260.
У Одержання
Ф) іме) 60 б5
«ів йо "й Е ; п о
Проміжна сполука 71 1-гідроксибензотриазол (0,001моль), потім ЕОС (0,001моль) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 70 (0,0007моль) та О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (О0,00моль) у ОСМ (2Омл) та
ТНЕ (20мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливали у воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок (0,4г) кристалізували із суміші СНзСМ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 017т (4195) проміжної сполуки 71, тпл. 194960.
Приклад А2З3 а) Одержання с ув о
Ге ми с о со
Проміжна сполука 72 о
Суміш 2-піперазинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,0108моль), Фо 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,012моль) та карбонату калію (0,0215моль) 39 в ацетонітрилі (20мл) перемішували при 802 протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, в виливали у льодяну воду та екстрагували ЮСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Маз5о /), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 2,65г проміжної сполуки 72. Даний продукт використовували безпосередньо на наступній реакційній стадії. « р) Одержання 20 ) р. шо с й ре
Мн М : С, -і і - («в) о 50 в і Проміжна сполука 73 щі Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,0095моль) у ОСМ (ЗОмл) додавали при 102 до розчину проміжної сполуки 72 (0,008бмоль) та ТЕА (0,0172моль) у ОСМ (ЗОмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (6,04г) очищали методом колонкової хроматографії на гФ) силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 80/20; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. г) Залишок (0,69г, 1690) кристалізували із суміші діетиловий ефір/ОСМ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,45г (1095) проміжної сполуки 73, Тпл. 148960. во с) Одержання б5
«о м сте
КА
Проміжна сполука 74.
Суміш проміжної сполуки 73 (0,0011моль) та гідроксиду літію моногідрату (0,0044моль) у ТНЕ (5мл) та воді 72 (Бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 27 годин, виливали у льодяну воду, підкислювали НСІ ЗМ та екстрагували ЕАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М95045), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,62г) кристалізували із діегилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,26г (5495) проміжної сполуки 74, Тпл. 247260. а) Одержання ;
М й шопле ;
Я с - со
Проміжна сполука 75 о
ЕС (0,0027 моль), потім 1-гідроксибензотриазол (0,0027моль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 74 (0,001моль) у ТЕА (0,0027моль) та ТНЕ/ОСМ (1бмл) під струменем азоту. Дану суміш 9 перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. 1 . і і ї-
Органічний шар відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,22г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (еглюент: ОСМ/М2еОН/МН.ОН 97/3/0,1).Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,242г проміжної сполуки 75.
Приклад А24 « 20 а) Одержання з с л і» і - й й со 8: о о о 50 т Проміжна сполука 76
Розчин 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти , етилового ефіру (0,0048моль) в ацетонітрилі (20мл) додавали при 1092 до розчину М,М-диметил-2-піперазинметанаміну (0,0їмоль) та карбонату калію (0,02моль) в ацетонітрилі (2О0мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі (Ф) протягом 4 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували ко (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,25г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОнН 96/4/0,5). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з бо Виходом 1,34г (91965) проміжної сполуки 76. 5) Одержання б5
І,
К.
ЖИ чу
Кк п
Проміжна сполука 77 /5 Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,0027моль) у ОСМ (5мл) додавали по краплях при 1092С до розчину проміжної сполуки 76 (0,0018моль) та ТЕА (0,0037моль) у ОСМ (1Омл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,22г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеоОон/МнНАОН 98/2/0,1).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (1,1г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,74г (84905) проміжної сполуки 77, Тпл. 138260. с) Одержання як " у с ; ий іо) чу
І) те см со о | «в)
Н - І" - сть . 78 ее) атрієва сіль Проміжної сполуки м.
Суміш проміжної сполуки 77 (0,0014моль) та гідроксиду натрію (0,0057моль) в ЕН (20Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 6 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,56г (8495) проміжної сполуки 78 .Ма. даний продукт використовувався безпосередньо на наступній реакційній стадії. « а) Одержання о я ; " АХ Її о бо й тя («в) о 50 й Промі роміжна спопука 79
ЕС (0,0015моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0015моль) додавали при кімнатній температурі до розчину го проміжної сполуки 78 (0,0012моль) у ТНЕ (Бмл) та ОСМ (Б5мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували
ГФ) протягом 45 хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0015моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ЮСМ. Органічний шар о відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,62г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеОН/МН.ОН 94/6/0,1). Чисті фракції збирали, 60 і розчинник випарювали, з виходом 0,55г (77905) проміжної сполуки 79, Тпл. 10026.
Приклад А25 а) Одержання б5 -БО0-
0) "З, ви
Проміжна сполука 50
Суміш проміжної сполуки 30 (0,0б6бмоль) у ТЕА (0,1моль) та ОСМ (500мл) перемішували при кімнатній 75 температурі, потім по краплях додавали при кімнатній температурі розчин 4-йодо-бензолсульфонілхлориду (0,079моль) у ОСМ (50мл), і дану реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Дану суміш промивали водою, осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок суспендували у СНЗСМ, результуючий осад відфільтровували, потім промивали СНЗСМ та висушували,з виходом 27г (81,4905) проміжної сполуки 80, Тпл. 25726. 5) Одержання ки
ФІ с іо) г 5. б с со «в)
Проміжна сполука 81 со
Проміжну сполуку 80 (0,0995моль) суспендували у ОМЕ (25Омл), і дану суміш розмішували протягом 5 хвилин М під атмосферою азоту. Додавали карбонат цезію (0,0184моль), потім (2-форміл-3-тієніл)-боронову кислоту (0,0149моль), і реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин під атмосферою азоту. Нарешті, додавали дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладій (0,00199моль), і дану реакційну суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником при 80-1002С7 протягом 3,5 годин під атмосферою азоту. Дану суміш доводили до « кімнатної температури, і розчинник випарювали (вакуум). Залишок суспендували в ацетонітрилі, і результуючий (2
Гані осад відфільтровували, потім очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/Меон від 100/0 до 98/2). Фракції даних продуктів збирали, розчинник випарювали, і залишок відфільтровували, потім )» висушували (вакуум), з виходом 4,250г (87,8905) проміжної сполуки 81. с) Одержання ва -і Я: со пи («в) о 50
Ко)
Г 77 о 0 Проміжна сполука 82 ко Суміш М-метил-метанаміну (0,011моль) та проміжної сполуки 81 (0,0021моль) в ЕЮН (100мл) піддавали гідруванню протягом ночі при 502 з використанням Ра/С 1095 (1г) як каталізатора у присутності тіофенового бо розчину (мл). Після поглинання Н 5 (Теквівал.) дану реакційну суміш фільтрували через дикаліт, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання:
ОСМ/Меон віл 100/0 до 97/3). Фракції продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,54г (51905) проміжної сполуки 82. а) Одержання б5
« Що; вів й
Проміжна сполука 83
Суміш проміжної сполуки 82 (0,001моль) та гідроксид натрію (0,01Омоль) у ТНЕ (1Омл) перемішували протягом т 4 діб при кімнатній температурі, потім додавали НСІ 1М (1Омл), і дану реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Утворений в результаті осад відфільтровували та висушували під вакуумом при 5092С протягом 5 годин, з виходом 0,47г (92905) проміжної сполуки 83. е) Одержання ай ге ав с
МН
Я Я
Г ий
М, с со - Ж
Проміжна сполука 84 о
Проміжну сполуку 83 (0,0009639моль) розмішували у ОСМ (20мл) та ТНЕ (20Омл), потім послідовно додавали со
М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (0,001253моль),
Зз5 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,001253моль) та О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,00125З3моль), і ї- дану реакційну суміш перемішували протягом 2 діб при кімнатній температурі. Додавали воду, і органічний шар відокремлювали, осушували (М9503), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ОСМ/Меон від 100/0 до 97/3). Фракції даних « продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,5г (88,41905) проміжної сполуки 84.
Приклад А26 З с а) Одержання і» в 1 у -І -М (ее) («в) н о 50
Ко)
Б.
Проміжна сполука 85
Суміш проміжної сполуки 80 (0,015моль) у ОМЕ (700Омл) перемішували протягом 15 хвилин під атмосферою
Ге) азоту, потім додавали карбонат цезію (0,02Змоль), і дану суміш перемішували протягом 5 хвилин під атмосферою азоту. Додавали 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-фенол (0,02Змоль), потім іме) дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладій (0,0003Омоль), і дану реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при 802 під струменем азоту. Дану суміш фільтрували через дикаліт, і зазначений дикаліт промивали ОСМ та ОМЕ. 60 Органічний шар відокремлювали та концентрували. Додавали ОСМ, і дану суміш промивали 1095 розчином карбонату натрію, потім органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (евлюент: ОСМ/МЕОН 97/3).
Фракції даних продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 5,6г (79905) проміжної сполуки 85. 5) Одержання б5 ї н Ф -0. ю М
Проміжна сполука 856
Перша частина цієї процедури робилась десять разів: суміш 1-(2-хлороетил)-піролідину гідрохлориду (0,000бмоль) у ТНЕ (4мл) та проміжної сполуки 85 (0,0002моль) у ТНЕ (4мл) і гідроксиді натрію (2мл) піддавали 2о реакції з використанням мікрохвильового нагрівача при 1509 протягом 2 годин. Потім десять зазначених реакційних сумішей поєднували, розводили водою та підкислювали НСІ (1М) до рН 4,5-5,5. Утворений в результаті осад відфільтровували та висушували (вакуум), з виходом 2г проміжної сполуки 86. с) Одержання с іо) с со : і - | «в) о не ШИ), со о і -
Проміжна сполука 87
Проміжну сполуку 86 (0,00372моль) розмішували у ОСМ (5Омл) та ТНЕ (5Омл). Додавали ТЕА (0,03594моль), « потім М'-««етилкарбоноїмідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (0,00372моль), потім ЩЗ
Гані 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,00483бмоль) і нарешті О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,00483бмоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня, потім дану суміш )» розчиняли у ОСМ та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5О 4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (Віоїаде, 4ОМ, градієнтне елюювання: ОСМ/АМеон/мнН з) від 100/0 до 93/7). Фракції даних продуктів збирали, і розчинник -І випарювали, з виходом 0,770г проміжної сполуки 87.
Приклад А27 бо а) Одержання («в) . с» о ре
М г о пр іме) 60 а
Проміжна сполука 88
Проміжну сполуку 80 (0,020моль) розмішували у ЕН (500Омл), потім перемішували протягом 20 хвилин під атмосферою азоту при кімнатній температурі. Додавали (2-формілфеніл)-боронову кислоту (0,03Омоль), потім карбонат цезію (0,0ЗОмоль) і нарешті дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладій (0,0004Омоль). Дану реакційну суміш 65 перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 6 годин під атмосферою азоту, потім розчинник випарювали. Залишок розчиняли у ОСМ та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, осушували
(М950,)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ОСМ/Меон від 100/0 до 98/2). Фракції даних продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 5,1г (5395) проміжної сполуки 88. 5) Одержання би тв м ! навік , .
Проміжна сполука 89
Суміш проміжної сполуки 88 (0,00208моль) та М-метил-метанаміну (0,0222моль) у Меон (100мл) піддавали гідруванню при кімнатній температурі протягом 1 доби з використанням Ра/С 1095 (0,5г) як каталізатора у присутності тіофенового розчину (мл). Після поглинання Н» (Теквівал.) дану реакційну суміш фільтрували через дикаліт, і фільтрат випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ОСМ/Меон від 100/0 до 90/10). Фракції даних продуктів збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ацетонітрилу, утворений в результаті осад відфільтровували, промивали та висушували (вакуум), з виходом 0,7 10г (66,995) проміжної сполуки 89. с с) Одержання о с я ке с | со
М . «в) -о с
Н М м.
Проміжна спо 90 ро лука «
Суміш проміжної сполуки 89 (0,00139моль) та гідроксиду натрію 1М (0,01Омоль) у ТНЕ (1Омл) та Меон (2мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім додавали НСІ 1М (1Омл), і дану реакційну суміш З с перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Утворений в результаті осад відфільтровували та у» висушували (вакуум, 602С), з виходом 0,610г (90,995) проміжної сполуки 90. а) Одержання
Ж. щ-- -І (ее) («в)
Ко) е о Проміжна сполука 91 де Проміжну сполуку 90 (0,001267моль) розмішували у ОСМ (50мл) та ТНЕ (50мл). Додавали ТЕА (0,00718У9моль), потім М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (0,001647моль), потім бо 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,001647моль) і нарешті О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,001647моль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 доби, потім суміш розчиняли у ОСМ та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5О 4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ацетонітрилу, утворений в результаті осад відфільтровували та висушували (вакуум, 502С), з виходом 0,560г (76,1395) проміжної сполуки 91. бо Приклад. А28 а) Одержання -Б4-
п оту ю Проміжна сполука 92
МВи і 1,6М у гексані (000бОмоль) додавали по краплях при -70 9Сб до розчину (2-(3-бромофеніл)етокси)(/1,1-диметилетил)диметил-силану (0,006Змоль) у ТНЕ (20мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години. По краплях додавали трисізопропоксиборан (0,0069моль). Дану суміш перемішували при -702С протягом ЗО хвилин, потім доводили до -202С. Додавали воду. Дану суміш екстрагували то рем, Органічний шар відокремлювали, осушували (М95054), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану, з виходом 1,8г (10095) проміжної сполуки 92. 5) Одержання (те ши о о сч о іо) й с 30 . со
Проміжна сполука 93
Розчин проміжної сполуки 92 (0,006бЗ3моль) у ОМЕ (бОмл) додавали до суміші проміжної сполуки 80 о (0,0045моль) та карбонату цезію (0,006З3моль) у ОМЕ (20мл). Дану суміш перемішували протягом 15 хвилин. (ее)
Додавали тетракіс(трифенілфосфін)-паладій (0,0004моль). Дану суміш перемішували при 802 протягом 18 "а годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали НСІ ЗМ. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім фільтрували через целіт. Целіт промивали кілька разів водою. Фільтрат кілька разів розчиняли у ОСМ. Органічний шар промивали водою, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (2,4г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) « 20 (елюент: ОСМ/МеЕеОН 99/1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 1,76бг (7895) проміжної шо сполуки 93. с с) Одержання і» -І (ее) («в) о 50
Ко) Ше що я
Пройй жав сполуки ої пе ва і о и рт ся б ЗЕ са, ЖІ
Метансульфонілхлорид (0,013З3моль) додавали по краплях при 5 9С до суміші проміжної сполуки 93 (0,0044моль) та ТЕА (0,0177моль) у ОСМ (ЗОмл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 іФ) години, потім доводили до кімнатної температури. Додавали льодяну воду. Дану суміш екстрагували ОСМ. ко Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану, з виходом 3,43г (210095) проміжної сполуки 94. Даний продукт використовували без додаткової очистки. 60 а) Одержання б5
(7 ї 9 ера
Проміжна сполука 95
Суміш проміжної сполуки 94 (0,0014моль), піролідину (0,0147моль) та карбонату калію (0,0222моль) в ацетонітрилі (20мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Додавали воду.
Дану суміш екстрагували ЮОСМ/Меон. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (1г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (70-200мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МН.ОнН 95/5/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом баг (4995) проміжної сполуки 95, Тпл. 190260. е) Одержання ще с
Ми В о ел . 0 гу с со «в) й р і
Натрієва сіль проміжної сполуки 96 со
Суміш проміжної сполуки 95 (0,0007моль) та гідроксиду натрію (0,0014моль) в ЕН (1Омл) перемішували та М нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували, промивали ЕН, потім діетиловим ефіром та висушували при 5092С у вакуумі, з виходом 0,35г (8895) проміжної сполуки 96 .Ма.
У Одержання « но с г щі йо о )» , 5) з й -І (ее) о Проміжна сполука 97 (95) 50 ЕОС (0,0008моль) додавали до суміші проміжної сполуки 96 (0,000бмоль),
Кз О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,0008моль) та 1-гідроксибензотриазолу (0,0008моль) у ОСМ/ТНЕ (1Омл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додавали воду. Дану суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (0,7г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі 59 (мкм) (елюент: ОСМ/МеОН/МН.ОН 92/8/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,31г гФ) (7790) проміжної сполуки 97. 7 Приклад А29 а) Одержання 60 б5 -58в-
, пух об лк.
Проміжна сполука 98
Суміш проміжної сполуки 30 (0,00021моль), (|(1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлориду (--0,00032моль, 1,5еквівал.) та морфолінометил-РЗ-поглинача (постачальник: Момаріоспет катал. Мо01-64-0171) (0,150г) у ОСМ (5мл) перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі, потім додавали тріс(2-аміноетил)амін-?5 поглинач (постачальник: Момаріоспет катал. Мо01-64-0170) (0,150г), і дану суміш перемішували ще протягом 4 годин, з виходом проміжної сполуки 98. с 5) Одержання Ге) он с й
С "і
І со і Я
Один о с м. « і но с
І» :
Проміжна сполука 99
Суміш проміжної сполуки 98 (0,00021моль) у гідроксиді натрію 1М (1,5мл), Меон (Імл) та ТНЕ (4мл) -І перемішували при 602С протягом 2 годин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. со Дану реакційну суміш нейтралізували 1,5мл НСІ 1М. Потрібний продукт збирали та висушували, з виходом проміжної сполуки 99. (ав) с) Одержання о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
І
Проміжка сполука 100
Суміш проміжної сполуки 99 (0,00021моль), 1-гідрокси-1Н-бензотриазолу (0,00014 моль),
М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну, моногідрохлориду (0,00015моль) та
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,00015моль) у ТЕА (0,025мл) та ОСМ/ТНЕ (1Омл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім додавали воду (2мл), і дану реакційну суміш фільтрували через
Ехігеїшітм МТ (постачальник: МегсК). Додавали ізоціанат-Р5-смолу (постачальник: Агдопаці катал. Мо800260) «М (0,100г), і дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім дану смолу о відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на РіазпіШретм 2008 (постачальник: Тгікопех) (елюент: ЮСМ/ЕЮАс 1/1). Фракції даних продуктів збирали, і розчинники випарювали, з виходом проміжної сполуки 100.
Приклад АЗО с а) Одержання со
З о ги со нари ! ї- сни М « но
Со Натрієва сіль проміжної сполуки КІ і» Суміш проміжної сполуки 93 (0,001моль) та гідроксиду натрію (0,004моль) в ЕН (20мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали Ддіетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,476г (9795) проміжної сполуки 101 .Ма. - І 5) Одержання со |: о г ни
ФУ "ака зототех " т - о Проміжна сполука 102
ЕС (0,0014моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0014моль) додавали при кімнатній температурі до розчину о проміжної сполуки 101 (0,0009моль) у ТНЕ (бмл) та ОСМ (бмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0014моль). Дану суміш 60 перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,62г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (бмкм) (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОнН 97/3/0,3).. Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,38г, 6995) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,3Зг (5495) проміжної сполуки 102, Тпл. 214260. бо В. Одержання кінцевих сполук
Приклад В1
М-Етос-гідроксиламін 2-хлоротритилову смолу (Момабіоснет, 01-64-0165) піддавали депротектуванню 5090 піперидину у ОМЕ (кімнатна температура, 24 години)!. Дану смолу промивали кілька разів ОСМ та ОМЕ, і вона піддавалась набуханню у ОМЕ. Однією порцією додавали два еквіваленти кислоти, РУВГОР" та 4 еквіваленти
ПІЕА. Дану суміш струшували протягом 24 годин, рідину відводили, і смолу промивали кілька разів ОСМ та ОМЕ.
Дана смола піддавалась набуханню у ОМЕ, що містив 2 еквіваленти аміну, та струшувалась протягом 24 годин при кімнатній температурі. Рідину відводили, і смолу промивали ОСМ та ОМЕ. До смоли, що піддавалась набуханню у
ОМЕ з 4 еквівалентами ТЕА, однією порцією додавали арилсульфонілхлорид (2еквівал.). Дану реакційну суміш 70 перемішували протягом ночі, відводили рідину, і смолу промивали ОСМ та ОМЕ. Кінцевий продукт віддеплювали 5у ТРА у ОСМ, аналізували методами високоефективної рідинної хроматографії та мас-спектроскопії і випарювали у попередньо зважених пробірках. 18 одному прикладі використовувалась сполука 16, гліцинол 2-хлоротритилова смола (Момабіоспет, 01-64-0087). У двох інших прикладах використовувались 2-хлоротритилхлоридна смола (Момаріоспет, 01-64-0114) та 1,2-фенілендіамінова сполука 17 або етилендіамінова сполука 18. Ще в одному прикладі використовувалась сполука 19, карбоксиметантіол 4-метокситритилова смола (Момаріоспет, 01-64-0238). 2У кількох випадках також використовувався МеОн у різних процедурах промивання сполук 16, 17, 18 та 19.
ЗВиходячи із наповнення смоли. 1У деяких випадках замість РУВЮР використовувався РУВОР, сполуки 16, 17, 18 та 19.
З метою ілюстрації нижче наведена схема. г
М. на
Ас, сч велів РУбеор, СИКА . п лиш ув пет до М в, ом ? і9) мо о с со цем Га»)
Ге т с ащОог . Піни й о чо « щі но с і» Зоре тА ки тва Ф -І (ее) М "и о ни о 50
Приклад В2
Ко)
Одержання
НК, о н ю Й, 60
Сполука 65 Суміш проміжної сполуки З (0,0027моль) у ОМЕ (100мл) піддавали гідруванню протягом 48 годин при кімнатній температурі з використанням Ра/С 10905 (0,5г) як каталізатора. Після поглинання Н 5» (Теквівал.) каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок розтирали під ОСМ, відфільтровували та рекристалізували із
НОАс, відфільтровували, промивали НОАс та етанолом. Потім висушували, з виходом 0,75г (6595) сполуки 1.
Приклад ВЗ
Одержання то «щ ув Сполука 2
Проміжну сполуку 6 (0,0022моль) у ТНЕ (100Омл) піддавали гідруванню протягом 5 годин з використанням Ра/сС 1095 (1г) як каталізатора. Після поглинання Н 5 (Теквівал.) каталізатор відфільтровували через дикаліт, і розчинник випарювали. Залишок суспендували у ОСМ. Осад відфільтровували, промивали невеликою кількістю
ОСМ та висушували (вакуум), з виходом 0,9г (10095) сполуки 2.
Приклад 84
Одержання т сч о "З 2 іо) а сч со
Сполука 3 о
ТЕА (0,0008моль), потім ацетилхлорид (0,0008моль) додавали до суміші проміжної сполуки 7 (0,0008моль) у со
ОСМ (Ббмл) під струменем азоту. Дану суміш витримували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, ї- виливали у К»СОз 10956 НьО та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (МаозО)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (0,41г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеОнН 98/2; 1Омкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали.
Залишок (0,22г, 6690) кристалізували із ОСМ/СНУСМ. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та « висушували, з виходом 0,18г (5495) сполуки 3, Тпл. 20090. ш
Гані Приклад В5
Одержання )» нн нг со С. о о о 50 йо Сполука 4 1,1-карбонілдіімідазол (0,000Змоль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 7 (0,0002моль) у ОСМ (мл) під струменем азоту. Дану суміш витримували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали гідроксиламін (0,000Змоль). Суміш перемішували протягом ночі. Додавали К»СО»з 1095. Дану (Ф) суміш екстрагували ОСМ. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,034г
ГІ (29905) сполуки 4, Тпл. 210260.
Приклад Вб во Одержання б5
М
(1 я
ФІ
М м
Сполука 5
Суміш проміжної сполуки 7 (0,001Змоль), 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (0,002моль), ЕОС (0,002моль) та 1-гідроксибензотриазолу (0,002моль) у ОСМ/ТНЕ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, виливали у К»СО»з 1095 та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (1,3г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеОнН 98/2; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали.
Залишок (0,25г, 3990) розчиняли у СНЗСМ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,15г (23965) сполуки 5, Тпл. 25296.
Приклад В7
Одержання с а і о нн
М
І с со «в)
Сполука 6 со
ТРА (4мл) додавали при 02С до розчину проміжної сполуки 10 (0,0005моль) у МеоН (20мл). Дану суміш р перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,195г (83905) сполуки 6, Тпл. 26596. «
Інша процедура для одержання сполуки 6:
СЕЗСООН (25мл) додавали до суміші проміжної сполуки 33 (0,012моль) у ОСМ безводн. (250мл) та Меон - с безводн. (25О0мл). Дану реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Осад у» відфільтровували, суспендували у гарячому СН 3СМ, потім охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні, потім відфільтровували, промивали СНузСМ та висушували (вакуум, 5022), з виходом 3,43г сполуки б. Відповідний фільтрат концентрували. Твердий залишок суспендували у гарячому СН зСМ, перемішували, охолоджували до кімнатної температури, відфільтровували та висушували (вакуум, 5023), з - виходом 1,22г сполуки 6. Загальний вихід 4,65г (94905) сполуки 6.
Го! Приклад В8
Одержання («в) оз 7 ле іо ї
М
Ф) іме) 60
Сполука 7
Суміш проміжної сполуки 13 (0,000049моль) у 5906 СЕЕЗСООН/Меон (5мл) струшували протягом 40 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під струменем азоту при кімнатній температурі. Додавали ОСМ і бо потім знову випарювали. Додавали діоксан, і потім знову випарювали під струменем азоту при кімнатній температурі. Додавали ОСМ, і розчинник випарювали при 309 під струменем азоту. Залишок висушували протягом уїк-енду при 402С у вакуумі, з виходом 0,024г сполуки 7.
Приклад В9
Одержання
Го н 7 5
М
70 : ; 1 їв Сполука 5
Суміш проміжної сполуки 17 (0,00018моль) у 596 СЕЗСООН/Меон (бмл) перемішували протягом уїк-енду при кімнатній температурі. Дану суміш висушували обдувом слабким струменем азоту. Залишок суспендували у
Ес, потім відфільтровували та висушували у вакуумі, з виходом 0,0222г сполуки 8.
Приклад В10
Одержання " В о й мон сч со «в)
Сполука 9 со
Метансульфонову кислоту (1,5мл) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 20 (0,0018моль) у МеонН (15мл). Дану суміш витримували протягом 18 годин. Додавали лід. Суміш підлуговували
К»СО5з 1095 та екстрагували ОСМ. Органічний шар промивали водою, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (1,1г) кристалізували із ОСМ/Меон. Осад відфільтровували і « висушували, з виходом 0,6а8г (7695) сполуки 9 (Е конфігурації), Тпл. 226260.
Приклад В11 З с Одержання у» 7 гово 7 о М -І (ее) («в) о (95)
Ко)
Сполука 10
Етантіокислоту (0,002З3моль) додавали при 09С до суміші проміжної сполуки 22 (0,0021моль) та ТЕА
ГФ! (0,0032моль) у 2-пропаноні (1Омл). Дану суміш доводили до кімнатної температури і потім перемішували протягом 2 годин. Додавали воду. Дану суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар двічі промивали водою, осушували о (Мо50,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,85г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 70/30; 1Омкм). Фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок 60 кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,088г (10905) сполуки 10,
Тпл. 17926.
Приклад В12
Одержання б5
І ач й нон о ве о Сполука 11
СЕЗСООН (0,7мл) додавали до розчину проміжної сполуки 25 (0,0007моль) у МеОнН (7мл) та ОСМ ( мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували. Залишок (0,2 г, 6895) висушували знову, з виходом 0,194г (5795) сполуки 11, Тпл. 19620.
Приклад В13
Одержання вп 7 вот
Н
- М н о с
Сполука 12 о
СЕЗСООН (2,бмл) додавали до розчину проміжної сполуки 28 (0,0005моль) у МеонН (12мл) та ОСМ (1Омл).
Дану суміш перемішували при 249С протягом ночі. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок сч зо кристалізували із суміші ОСМ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,124г (4995) сполуки 12, Тпл. 19726. о
Приклад В14 Га»)
Одержання о с -Ї і - чи б ! 1. н «
Н Мч но с і» - Сполука 13 со ЕС (0,002бмоль) та 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,002Змоль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 32 (0,0017моль) та ТЕА (0,0021моль) у ОМЕ (14мл). Дану суміш перемішували («в) протягом 1 години. Додавали 1,2-бензолдіамін (0,0021моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі сю 50 протягом ночі, потім при 602С протягом З годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М95054), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,9г) очищали методом кі» колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОнН 97/3/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,45г) кристалізували із діетгилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,414г (4895) сполуки 13, Тпл. 238960.
Приклад В15
ГФ) Одержання іме) 60 б5
Ж п Ве
М, о
Сполука 14
СЕЗСООН (0,2мл) додавали при 02С до суміші проміжної сполуки 36 (0,0005моль) у МеОнН (мл) та ОСМ (мл). 12 Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник випарювали до сухого стану, з виходом 0,0174г (8995) сполуки 14.
Приклад В16
Одержання йо ші сч м іо) мін й с . со
Сполука 15 ій
Проміжну сполуку 40 (0,090Змоль) розчиняли у ОСМ (2мл) та МеонН (Змл). Додавали трифторооцтову кислоту (25О0мкл). Дану суміш перемішували протягом 2 діб при кімнатній температурі. Розчинник випарювали при с з кімнатній температурі шляхом обдуву азотом. Два рази додавали діоксан. Продукти обдували та висушували при М 402С струменем азоту, з виходом сполуки 15.
Приклад В17
Одержання « но с і» І і р -ш т со Єполуга 113 о РЯ(РРИзЗ) (0,0002моль) та карбонат калію (0,005бмоль) додавали до суміші проміжної сполуки 41 (0,0028моль) у ЕЮН (22мл) та ОМЕ (22мл). Дану суміш перемішували при 802С протягом 48 годин під 5бар СО, (95) потім розчиняли у ЕТАсС/Н ОО та фільтрували через целіт. Органічний шар промивали водою, осушували
КЗ (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОнН 98/2/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,27г (23905) сполуки 113, Тпл. 200960. 5Б Приклад В18
Одержання
Ф) іме) 60 б5
"Ї '
М М | о шо.
АКА но о ів (5, 5)
ТЕА (0,5мл) додавали при 09С до суміші проміжної сполуки 46 (5, 5) (0,000бмоль) у Меон (1Омл).
Температуру даної суміші доводили до кімнатної, потім суміш перемішували протягом 12 годин. Знову додавали
ТЕА. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Осад фільтрували, промивали
Меон, потім діетиловим ефіром та висушували. Залишок (0,272г) висушували при 6б02С протягом 4 годин, з виходом 0,258г, потім сушили при 752С протягом 8 годин, і потім розчиняли у ОСМ та перемішували при кімнатній температурі. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,158г (5690) сполукий С 114 (5,5).
Приклад В19 о
Одержання
Я с б ОААКТСО й т п н | «в) не" " со їз і - « 70 «СОНЕеХ» - с і» Сполука 115
Суміш проміжної сполуки 49 (0,0001моль) у ТРА (2мл), МеонН (4мл) та ОСМ (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 19 діб. Розчинник випарювали. Залишок кристалізували із діетилового ефіру. Осад
Ше фільтрували, з виходом 0,0852г (8595) сполуки 115, Тпл. 135960. (ос) Приклад 820
Одержання о й 9
Мамі "а и
Ко)
М. м 595 М
Ф) іме) во Сполука 116
ТЕА (10мл) додавали при 02 до розчину проміжної сполуки 52 (0,0051моль) у МеонН (5Омл) та ОСМ (5Омл).
Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 2,07г (9795) сполуки 116, Тпл. 249960.
Приклад В21 бо Одержання
"и й пе по" "а св би
М
70 С
І с, «СНЕзОЬ (1:2) с
Сполука 117 о
Суміш проміжної сполуки 55 (0,0000Змоль) у ТРА (0,5мл), Меон (Змл) та ОСМ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 діб. Розчинник випарювали до сухого стану, з виходом 0,017г (6295) сполуки 117 2 СОНЕзО», Тпл. 8026.
Приклад 822 с
Одержання со
Нім 1 о - (ее) об
М. М 0 но с » ! Сполука 118
Суміш проміжної сполуки 60 (0,0022моль) у ТЕА (Змл), Меон (1Омл) та ОСМ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з 7 виходом г (97905) сполуки 118, Тпл. 21020, (ее) Приклад 823
Одержання о дер о о 50 й їз н г о нм юю о 60 ;
Сполука 119
Суміш проміжної сполуки 62 (0,0024моль) у ТЕА (5мл), Меон (22мл) та ОСМ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 8 діб, потім фільтрували. Осад відкидали, і фільтрат випарювали. Залишок (1,4г) кристалізували із суміші ОСМ/Меон/СНзСМ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з бо виходом 0,388г (36905) сполуки 119, Тпл. 2252С (чистота: 90905).
Приклад 824
Одержання - ак зв дар
М н й ул па о
Сполука 120
Суміш проміжної сполуки 65 (0,0004моль) у ТЕА (2мл), Меон (20мл) та ОСМ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Розчинник випарювали. Додавали діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,19г (9495) сполуки 120, Тпл. 226020,
Приклад 825
Одержання о шодо с
І т Ї і9) ще ! с со
Сполука 121 Фо
Суміш проміжної сполуки 71 (0,000Змоль) у ТРА (їІмл) та Меон (1О0мл) перемішували при кімнатній со температурі протягом 4 діб. Осад фільтрували, промивали Меон, потім діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,096г (7295) сполуки 121, Тпл. 22096. ї-
Приклад 826
Одержання « ю о. ї З с «он
І» Є 9 І
М
-І (ее) («в) ст) Сполука 122
ГІ Суміш проміжної сполуки 75 (0,000Змоль) у ТРА (2мл) та МеонН (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,112г (63905) сполуки 122, Тпл. 16620.
Приклад 827
Одержання
Ф) іме) 60 б5 м
І
КОЮ чн но" й ї5 «СОНЕХ
Сполука 123
Суміш проміжної сполуки 79 (0,00009моль) у ТЕА (0,5мл) та МеонН (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у суміші МеОН/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,42г (8295) сполуки 123 "СоНЕзО», Тпл. 11426.
Приклад 828
Одержання ро се | о, о
Як с
М со и о ин їю со м. « т СНЕзО» (1:23 щ с Са пеЗОз ЦІ; )» 7
Сполука 124
Проміжну сполуку 84 (0,000852моль) перемішували у ТЕА (596 у МеОН/ОСМ) (40мл) протягом З діб, потім -І утворений осад відфільтровували та висушували (вакуум, 5023), з виходом 0,316г (6095) сполуки 124 «СоНЕзО»,
Тпл. 19296. со пл
Приклад 829 (ав) Одержання о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 ки "же р і н ! 0,2 НО ОНЕО»
Сполука 125 в Суміш проміжної сполуки 87 (0,00121моль) у ТЕА (595 у Меон) (бОмл) перемішували протягом 6 діб при сч кімнатній температурі (за чотири доби додавали 0,25мл ТЕА), і розчинник випарювали (вакуум) при кімнатній (3 температурі. Залишок кристалізували із Е(ОАс при нагріванні зі зворотним холодильником, утворений в результаті осад відфільтровували та висушували (вакуум), з виходом 0,356бг (44,295) сполуки 125 .0,2
Н2О.СоНЕзО», Тпл. 146,96. сч зо Приклад 830
Одержання Ге) чно о ре со й вай й - но н я с і» -І со «НЕО, («в) с) Сполука 126
Кз Проміжну сполуку 91 (0,00096 моль) перемішували у ТРА (40мл, 595 у ОСМ/Меон)) при кімнатній температурі протягом 4 діб, і розчинник частково випарювали (вакуум) при кімнатній температурі. Осадження приводило до концентрування, і осад відфільтровували, потім висушували (вакуум, 502С, з виходом 0,455г (7895) сполуки 126 «СоНЕзО», Гпл. 190,796.
Приклад 831 о Одержання іме) 60 б5
"т -й- 0 й " и "и. є г В,
Ц16 СОНезО,
Сполука 127
ТЕА (0,5мл) додавали до суміші проміжної сполуки 97 (0,0004моль) у МеонН (1Омл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,22г (6690) сполуки 127 .1,16 СОНЕзО», Тпл. 243960.
Приклад 832
Одержання сч іо) о ко сч об со «в) с і - « но с і»
Сполука 128
Суміш проміжної сполуки 100 (0,00021моль) у ТРА (5мл, 595 у МеонН) та ОСМ (мл) перемішували при і кімнатній температурі протягом 48 годин, потім розчинник випарювали, з виходом сполуки 128. (ос) Приклад 833
Одержання 7 ї о 50 , і г
ЦІ в " о 0 іме) 60
Сполука 129
Суміш проміжної сполуки 102 (0,0005моль) у ТЕА (1,2мл), Меон (1Омл) та ОСМ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Додавали діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,232г (94905) сполуки 129, Тпл. 226096. бо У Таблиці Е-1 подано перелік сполук, що були одержані згідно з одним із вищерозглянутих Прикладів. У даних таблицях використано наступні скорочення: Со.Мо. означає Мо сполуки, Ех. (Вп 7| стосується того самого способу, що описаний у Впо прикладах, СОНЕзО» означає трифтороацетатну сіль. Деякі сполуки характеризуються через точку плавлення (тпр.), інші -через мас-спектральні дані (МН (пив).
Таблиця Б-1
ВК НК срйксстае і : й :
Вр й Тк Й . й т Й 1 ч
Ле й т шо: щи з Бе и ЕД Б, . ДУ І. ще й Ти щі ЗО т яоя ШЕ За: ши й і ДЯ - ї. ї 1 ГА ча В : 7 пай 4. ой і
ЩО рн ШЕрся сус пк пол дивних или МИТ и т т все НКИ сет тисни ти нЕкНИН ні : Я Ве Би А НЕ і: М ев: ГЕКЯЯ: я С ре. сне ий др ви й || СК 0 Зеник са : . т У КЕ Е Ж з я й й : вах МО ота Я Ми лі Н т по пр оп: 1. таль о пф Ся ОЙ І
Н Г.Я Й й :
У МЕ ЕЙ Бен пи р в оп спе о ниви Нв пото п в спри см пе п
Гб ме нави нооріє 1 ж МеВ варни і б Мене ВИ тріЯюЮ 0 00 боемеа ве (Вр ромє п зу " в Я Я от та, Я ще и р: З і. : й (її ЩЕ: се й Де ще: же нн вд же я ' ШК Я і. я Я ця ї п Бі в Що Б: са: з СИВИНИ І с ! Б -Тй : : ДОоове й ; : ЗА Я І І: ОМ о со ой шк) : Се пі ран У р. "є БИЙ г; Я ща х : ЧЕ. це ї В. Я ! се о ай вики : ве Ех
А пдианни пк и суку т п сн я дише ся дат е От шк
Т і я . 7 пах з ' га со ей. й 5 ля й С, охоти І о пе ШИ! СК І
І а .-. НН Не ДЕК Б и тре и ше) ше ешвй ШЕ ша ! «и Хоть сек ренішак» І НЕ т- я : Я сера шо іні 2. ш-, піс пн с-г АЕН ТИ -й ее АНА соте ПІН НИ ШКАСЕН -то ше Бінсж ПлЕ, «нд « й Що гор про ан "ШИК 5. зак Укр р х ре на шини ш - 02 с К зі вв Ва З . Р М 5 БА Ех. Яка І. сть ил ил ї но с па інн т рн Пи в жя--о тя ВШ ШТ Е ЕСИВЕМО Му. ЩІ я - ах т ВЕИТЯ М: ІКТ сов щі Мо, то ще схо В то - з ; г ж, Дн в ж : і. ЗЕ Ва А зано зай Н
З » й й сон ЯН Є й лі гей ; яв и К. и Ї ї са : ще І на сил ща ; В Яке За Ше й Ії НЯ Де Ше ее г В й ев З Й з: тин ПН в спайок Е : ка ЗИ су ми «І у Ше п ОО : - . НН Кї що Ц Й . І 7 щі - Що З І ЕЕ ; й - ВН І Н; у (ее) : й еВ : І як й шшвт Й и ев в нн вна йо Я окр А Пити ж р, заикн пол настав п кети т- я девлажетеек Ли певен ян рипроир такт сс о Мр рн мир іст преп -. се» 70 К ШЕ фе ія Е " и, І Й Беят НВ й п т пн и ШИ ШНШНА які бе ді
Т Й хо В слйні ж ук і Ї пе в а Ж пай : " І ря саке Е жан лине с Еш т іо гаї. те - Сер ня Кжснай ее ялкняня Ши; Древній ін кни НА йти сн слишщій зе о Я-х ол інн оон ше Ініжль гФ) : ніки зі Е тет ШЕ пав 3 вану лді ле ТАЗ рост о ее ля Й іме) 60 б5
Ка те : і ЕМ : пли і це й я ще с й - Й че Те ї й М. й ко Ще де; й й " т В я вад і ВУ; ее їде ее п вах: Ти Мой й ще ; се: г ей ща цей --й Е зе кн п й. що. ді ре щ й: ч
Я й шк о | лі : Мас тях ач Щі голи з сш МА ші й Е особове віро 0 бо во МОВ ВІЗ МН 70 н я рен т : нь й Би р : ДИ я ті ;
Я ся отой З
Ж шо меси нших се ! ий ЩЕ СІ !
З й т й я й "7 7 іт Що Й Й
Че ем Й :
Щ Я птоз вн ер ву я на з и ти ис пре жива г и щі пі з аще» Й й я деле сь пи рот ати ис Еоя й;
НЕ ао б АВ АН : паля сосен НИ. 2000 ЖИ ту, : І Чо, ц ; о прис ор с М; ли й Й з т: я та дек ще ; ій: --3 Же .
В в ще ми: і Щ й і я
Ж. : | Я ЗЕ ЯЩИК У ї
В ставте коли плели шили: винен жнелн горе е-тило лини ак и залий мн інн ссзвнжа-к Й : і гч ДИ Ж п і : "Я бач емо І; Ше свй со і а Б 2 і 1 Я НЕЗОО(О); со. вв; ВХ | Ше ЗО юю чо елек: (ВИ ; ; до . сли з гу ц й - - піл пий бита юн ше ниня й тв БлЕл Що її вв й ятати пиши аа рлилтчь -к т те ся - Мк -иЕ . : М ся Й щи Оу, .
Й яКОоозах : ода ж ; « в вежі ни шишки а ще
Й 7 дев ДНК ее сек, Й ! Бей в ЧАН ек М. Ше Ц / сей В: т рої М й Й як Щ Бех я Я; й 1» Фея с вон ся знеккиьнє інднетей ін піртістйт В Кос плете Я ш сити тісне тож за СВІ в. й:
Я м рн а ен и ли Я щи, сут т Ва АЧХ Як в'я сних в СИ: лит ! КОоНезОУ Со Що. 207ех. Вт, р 2 Яких ше о: МО: вх, де Нет і; ! Бах. У х М . пе. и - МІ литих я ще Ц 45 за : «а я -І Я--е - етан шссится пня ; с п їни - я ткож зок, иа й й Піт сни - сф о м сошви шар герб клас САШКА - на ; ій | шт і о Я. гетто одко- Е ї де Е ї З ще - и й Є Я Й 50 . т й ж з; Х Щ М ії Й -- те шо те Ж що К. щі К НІ (65) І же В ' А : що Х : Ж й . і: ДЯ А ШЕ Кс ге
В В епффвсіене г" хі гчей й та и сх тА, й м йо са ет я як й - і т аарідт ли КВ іх г и се В у ні шви й
ОН Ох 151, Со. чо. вх Ва. «СоНЕЗО» Со Кора НХ, ІВ тв :. пт у джин «ЩЕ. гЕшли: г ше: ! З пошті ше іш КО ке йод нт ее шли й влшиини квитки вені шт КО ліУ но БАНЯ -- Кк - - Н У бЕТТОЖЖЕля іФ) | БІТ І-й І р. Пр й
Не з й С : п роя Мр, ? : 60 ЩО ни В З Я нано ї то Я в. 1 подана МАКИ М шиш пші піни дідо снетшнаиши ЖулеЙ оснпеер су що оонкакоінівику женні й ско шал ве е яма СВ ДЕ се Щі Б Й ге ї я Б сі Ж: Тез плани т 5 НАЗОз И:;Ою. Мо; Зк. (Вест. ІСоНЕЗОоІ я, со, но. ей Ех ІВ ето. . со шиють. шо ША Я їх С МУ ЯЛИНА) Б. січе ВИК КУ ЕРА ой в и РУК С шої
ЖИ вай нки | : І й Й Й и
Е ЦІ ; с В КО "ТК ня Кл ще Н
К Кей се дя РИН - зопду са ; ЩЕ з ди а М Б ще Ліжавь гій й я Е
Й -е ЩЕ ле ее зе УЩИН І МН З Піни В зай й З 1 ще р ча ж ЧЕ. й В й дет, З ' й в. сира ННЯ ві . КО " ж г я Кей г; й ніки й Биія ми З
Б Мн а ї сан Мо НЕ вк ЛІНК вен ТРИЕН сне я в р Во них ЩІ З зол: вс ЖК я ЩЕ я: 8 раю. ЕК. ни ее а я Же ж Й Кт С нг ий а БІ МНН п Й Я чн» и ще М !
Я пав Я Ше Пере Аля кі Й :
М. плн акрів са вх люлют Ки арлвепв пе оо пт А сти ст ся А ос кое спи о Я: о о ПЕН потрстеу ст ТТ йти сотні М
Як з Я "Щі Чен ї ї ша ить Я ї ох ' ї Ще Де» й ЕЙ .. Ге . І с рдйннна інв їй с Як .- ж тку бін. ще ай : ! ши : ЩЕ В: ще ЩЕ ся й Берт зі М сно ЧЕ А 4
А й У Н . " й - ІА й пн нн ттен не ВК ср нірнтті уучістнн тінітетнт і Род нти ніби Кент ху днини нетінентн тн тео рин нс тонні
БО рати Осн з, Що: СХ сет: Ж з Тег се Ол кое рас т Ед я г 59: Б веде роси бу ї і, пр "ее з СЯ ч : її а У: тя я ще з РЕ й Я рено рО пово мо ов ву ТВО у вт: соНЕБО сов ув вх; (В) ть. шен Й гла, ї , - 435; 2 лез ї
Я слшонялх 0 заглянув ОНКО теле вічно я пе ДАЧА И -- цілих ук ВИН І А АН Я І
Її Ех ЩЕ ? " хз й й Й А - я пе я они їх. ня 1. ж М ' ва пт Й ше с. ї с У ЕНЕт ЩЕ дже. З я - с Ж с й у - Ех Деко : р. Ел 7 Я Ні їх делі НО, «Е
Ф т д. ее. - МИ Я . вве НН с: СИНИ : тва фах и се г ще с; К Кри ДЕ мий . ' я с, я Я т сте т дя я щ-- :
М ее ее Не С Же "м Н І гер Що х
І - ня ТК Я свині сх тосддю КІ плн ак я сіни, дити кі лк нт щ спон нь шен ее теит
НФУ) Соло; 30 Ви. (ВІ яв. ОХНЕЧЮВ СІ бно: Зі: ВАТНІ й
І у. п й іш : з; ши й лк : с
І он: | Е тні Я 1 . ран і й шк ' ав ! н що вн и їй шк яке В; ай тя Міс: кв. , шк Ще НІ Н
ЕЙ В: ШИ ли ШК я ! ен ана М их Ме Е со , Стос У кад кр, ВИД Я В се МИ ше сь МЕ . 35 . ЕЕ жнив: Ор Чі у й не наша ам. З ей х ї-
Й «ла. Ти й п й К. ! : з ще: й ік: Є. Я -, яосло а и МН ЕК А ж НАД АНА ЯНЬН ИМЕНИ а с В НН ИН те жен вже и що БИК ж КК, Л с рик: 0 ба з КГ 53 і Теж из з г Я, кр «й в М К в з і В М Ц ля «Ся ї 5 с Й т Б ян Н 2 Кі же т конус, мет Ек ДВ Метоя ВСЗНЕУОВІ І, Со Мо З35 ВХ Вт с « доЖетй мий тт ! ет нем - : й - го В : : сот «по сіб пні с Б «то амер т ам'яелуть ми ссо«оДутя сльсьсь аг. ім осттувну стул ДІ й нт: сімсот. гілля мості З )» щі Шин УББ Мн де їй і З. ій их сао: Ж І й Кий ОК Ми ЖК ї т ЩО я-- ОО :
Й «НИ- че г. й ван Белийкить | ї й ця т. й ре -к 7 -І Гага сш тя сті не Модні ст і Ж -ї- хоч я пит кв я в т ц те - схо Л-ті шк ті
Се Ь, ік й і: ЯЩИ с й щи ШИ ий і С ув тй із-р шт: ій - я к сі «ГЕ й и
Го) - їж. і-й ях: й дк її По рей КН ше цй сижко пон тісна линни ос жи и лік льнисня питан т ЗЕ " ака ВО яра мть ноесксакі: Н же , Й. оз пли ії: Я ти; г і Є рнгеону Ж. ож й . гій Й М ще рн . чне т се, да й Ще ее я тк Я й
ЗИ - Ше Грея ет й яння с Й Й пр ї Й ЕН
Із іо в КЗ р тя за т Я рай З " ві й щі.
І в твій ас ї КЕ і Я і: Й. ї .
Бе" Я й ж М НК, Й
Я су. ї г т с п - к ї «в пюре нн ; я п Не й Й грн Пк тт прим МН І яв сан рда нку трат ких тт І ге; ЕЕ с вух ро їх В СЯ я Я є о ль шо їх; Бк. я лі Я гФ) СОНЕТ Пелетні тен вон Мети ЖЕ ств, ет Ж з ПИ Ме Ек нти тн и - я є шати хі род: Й в ко даю шити ретуш оту зм В .оосідекії лі зитлівжти саду, діжі ел гот ши шо ши о з х шов дію щиютї шелест шстое с та Де 60 б5
Н Б -. - 7 с Ж. р лилия прин н те сис
Й І він ко чі щі й ся й Її ». як ЖИТЬ ан ок ТЕ М,
НЯ . В Ще а. Донтнфеов тс мелюдвь уві ять Гедііясів Ід естсвя; Бі сни
І. Я. з Ж. я Я. х Со /о
КОН я сою: 4 БА Нам МОНО ОБ Со В ВДВ 7 щі ' Вк. - со о і ка йо са Щ я ; 3» я нь К со
ГЕН В окт Ті ГНН ПТ НЕНЬКИ ; вінки нині зна ДЯ, ііі бікіні іній ній я др
Ш- 7 4 - й Я т я - " поля. Я х садовий сь, ом. овянтя ! со БЕН сю, Мо жін НЕД Ну Соло. ЖВХ, В; о | - гай т "Й ій Й ! щ в У 7 й. й рр г : я інші й - і рив ШЕ аву щу т ск ; о Гек ювіки нина вЕсів ше тане иа ная ВК
Я аніс вні вівіні інно 60 бо
І пив ие вд І що що я шк ги З оддлї п п савани ; в одно УК У а ШРлй й Я-р ж нш -
Ша ета ШО вна й : ак Да ДЕ. К о и а Щі
І: з іа З В -
ТЕН нітн ст нний кий сна ве пряжі Мантеєвтнят Я З соск нен КК кет шт я Сі вон НИ сеужнтн я 12 «СеНЕЗ0 Со: Ко; Зб БХ-ІВ Пола СаНЕзО 3, боочо, зі: Ба; тк.
Ск Ех р і: жо ; ко ї сте.
Ки ЗИМИ ШИ сш ЖЕН ірозосх сш що її да слина ЧИ ред ОВ ся ват ся
ДИ сатин пив и сне ск т плини шин
Е В ке те с ї; ї ко ха й . и но і ий х, В Я "ік ай к й та В м: сад й ї й щ19 Я ок КИ то з во дл зп слу В їй . дКНЕ стен и ЕС ж орки МЕНЮ жит годе плн вв порив
ЦД с вее я я АК Бех, | яв КА Й от КК йо Він. ЕТ і ТЕНи Й м сно Со. Ме: піки І АВ и М ві в вай 3 зро -Б- 2 Лв «Й сало кинь "КЕ ; «С Не 4.
ЧЕ. В Я я . оз асо жа ЗИ Не 5 ау. - посі . Й й не писали вини оп прісні кни; пелет ати рітеяскН сленг чаш Тиси я рневеьснв: 1 і Є і шк ! я. її ле і й я "я до . й Ве Ка . Ко ян З В » й ж за. Й 7 . і ж й й шк В сей Ще | й Щі не й ; Ме ве є В І В з Що ве Й Є и МИ с Шин У сч
ОВ: зунй !
ЩІ ВРАЯЧЯНИ .втишнт нт де се ць ЕН . - ЩЕ ПОД ЕЕ МВ В ДН Е сильної с. писарі соти зт шшсатаиадин що -
СЗНЕзО» Ох со осях ЕВ кв, саНЕЗО» Всю; во, Зах, ІВИЇ, ків,
Н т-те Клея дей Ч т . І ин ИННо МН ИН, : «ЕЕ : В : І НН 1. ! ШЕ ше Шо ех ЖК в ше й -о ШУ шал шок р НК А те-енж о уяии НИ ве ТЖ-н щу аж; і 1 Кс я я ня й ША Ана ; со "редис облі снів зборі иіннівнінтиттк нія ий ся ний нія, Я кети міні фік тис Кінні інн чит фрі нний отенасня ен РО й спі неті нити іній Майк й з ПОЗОВ, стьМо. 5; БАНЬ о НеУО; С,Сю ЩО 5Я, БА В | С ! Що що Ганні зі. І | : сто Ж рак й й : « б ще я де Я й -й ЧІ 1 шй дет 2 т ніяк «а їй Ши Я с ароя 0ОЕтНих З Й хе я й Нирки Я
З й М. М Уся : 7 птаий а я » К Де еВ й тн їж
А де й о АЖ ВЕ йо Я но о і и т І: НУ Ж Не Я Я чі -ї ав ЕВ ТРОа М, Се Мов вхо В та | СОНЕТ; Со, Мос59 вк ВН тв».
Й нн ни пикні с в шли твка Й У пали ке шва па и пк чі тракт оре вв Те трива й 0000 ша. бе вв я Обов: Могбі: Вк (ВІТ оюр, 228 С 55. са ки В І ж Ве и Ї гФ) ЧУ. Е Кох 7 Руси «І.
НЯ А. Не |; ко І мана с й | | . й Я й | Б й во ХосМо. б; БІВ бо МЧе о3: Е.В р. ке в 65 -1ї5-
КК и ИН В и а З Я ВИ
Е Її я ри в: ЛЕ "в а . . . 5 ТТ
Й тя Е; Же 7; сій т. де: - МО сині ЧАША, ї
Й В ява в НИ З їн ІЙ тю ач, в й
Я ча а дія рай. ЩЕ ой реа Н ДВ т С Й
З ню ЗК ій Е сек ва ни й з, ; Ж: кий Яке й
Ї інт! ТІ Бех ПУ Ат, ІЙ щи Й ! чн й 1 я ЗІ щі г
Я: Ше з п: ОО ; 1 тен. | : ше Сн ІЙ
Ще іш чи и г КДД Те Ян З о Ал ПК А А А НАЧИННЯ КЕ " си шля т ша, ж СКЛРЕ Де їн с сер ПД в ЖИВ Та ; здо аж ЗБ Б о а і с во ід Не а жи. З
Ї нн нка нка знан кн: ИН ІНВ ННсь сс ние їх Кт т інтен ! с й ЧЕ А Н й ца : оЛюших ість ГЕ: | | Я у те а р соні а є Б З, : дв я Ше й Й -ае-- ДЖ ше ШИ На ЗІ, ее р сій Сни й ЩІ КИ сп: ЯЙ бло Ме ДВ. Ей
Я ж Я З й 74 Й ї . й на лк я Кк я
І тв Дн т; 2 ї
З - ж, В Я Ко : ; В г ' Ще г
Й - шк кни Ск шосе т ри ДНИЩА НОВ тент І ЛИ ді нні лати; 7
Й я отри ЕН д Тон и Шрі ле сад вне ри. у Шооиснитсвс мні т «У лист 3-Х вола еН вх. ТВ о ля ул ЕНН ШНКДНе и о ДВ Кай Я. ЕВ БІ Др явй пл. шиАШЛИовлЕ я тЕт лю ПЕшкис ДЛ ас ЄМ АКА я ри се в М ВЕ пер ве о а а пи и пс т й - плин о " Ще. Ж су з. г
ГИ (В Ех Ж Я о НЯ 5 сф В я іде са все ги де нЕ-о ; Не я - - -Н Є.
ЛЕ сі, ВО дя НО ! ок
Кг Щи р 1 Меч зі : г ше Й й и й. Де у оо. ши - а па й ; Єв: че: ВК ТВ, Кев-вів-6о; ха ТВ) "й. що пи ж в по ДВ ЕТИ я й ! ! и піку пгт зве з я сш З ще. з . о й як шили с й Я. й з і Й Як; а й. А Щі А Я ' пе Ой : па в ване ред я нти Бест ШЕ дал, | | ТІЙ Я ! ння о й с ї ї чи ДЕ с с АН НИКА віти орних п ше ев дн щ гене жекесться рсро ВИ нсьсаіі нитки питав базиекя річках тк ї : Ро дну ШО Щи г я ЯК . р ле ЦИ Я я: ро Й ее де. НВ й со : бос: ЄІБ трав. | щ ш-- 00.1: БВ, ВИНИ і 1 ртаінаттетіч читця п нет пенні нин ееня ще СЕ СТоН ска ШК сісти Нас аск Еко тивним - з як Й 39. Щойно й ож Н - : валі інн й : що Я Р у тя т р о яд 7. 1 Й ПА че ЧА стилю іш ловля СОН рму ло. о уєш пато шо с: Мале. - Ден
Й детектор с ово ЕЕ іно БА ЕН КДЖ МНК потовк Вата ки ВВЕ ет тн секс тан лк айс Й ї 5 їз жу а. Таж ГРЗ; У и г. я саше: ЦИТ "В й іп вул ет ВІДО Директив ясел ристпрке петьсегЬл - Не с піннянх йо З е тпжда: тонн чт я дер їй «
Е, о ея М и, ї и т. Ви т т в і --ое Це 50 ; - ба У 1 тт нд Санін Я "Кі ) " " А й нка ЕЕ: Ех. їй вки. ІЯ й с и, гу Шкоосре ит кош т М "Д. ; З г а 4
Я В и
З » орли посів Об пасів ил й. ИН сис Мис ПЕ МНН НЕННЯ дев в двох я її ни це те (й Й І . т . І З. о ее ВЕК ке: пак мае нУ а х "ЩЕ пить ні с пи ко нин, з шось и. для нтоетюлв шій тії и ЕНЕК пнів нано ков ой йеЗ с ТІ з ши ЗЕНИК нні іон нні рт ясні нні ту три и сг зниг сао як я пет за втстть ак ЧІ
Що ї Вам ї й БА -т «і и Ії Ох т Й 1 и Ж У - я: и І 2 іх Ве сат» І оту 3 н -
ЕЙ НТ и три. Душі І ва ВЕ де ее с о -І т Бек ау УНК Сл у ее с Б В п а га Й Е . ав КК, Й ЯК аа сних Її кош ПЕ Й роя :
ЗШ сан. ик п 2 ее І ' МК с З їй й Шк: І недо Е : 7 їй Біт Ше ї | Га рий; ї ав) т де: 7 свв. ї пяти по ЕЕ йде ви вельвет кіш є ке ех. п ий яр ї Ж з ших з Би ВН КЕ У Я. й НЕ Блю сів со бо ІВ : Со мо то; Бх-. отр
Я певна і ай спек стін ен кв ві всі кв пкт ПИ Ь ВЕК Кекс жене всех плавне іннйх утнии
Із " сл В !
А ( я и: У ссин ЗВ й : "І; ва В й ке г, щі
Й в нин ее 0 Друк
Й ' «вка Ка б; пінь й Ї й Ще ча чо ве . й лк А согертшп они алі паролі саавсвлю тт си: кими ЖЕ: совісті се ко па х ги в ннаеля ся -- - ноти кісті попи сесія що гФ) М н пох шо ий тк ек: ВЕК: В
Долоні інн у вот влове я ші: ди пли тилшхдяотх со-ї шшатии ДІ про сип шле ет Ат це ав, МИ м АНУ З в ЩИ "М я ці ях в. Й , тк це Я. ета. ТО п «Я при ВДЕ .
Н Зшай ЗШ: ЙО о ще кЕ Бен а ТЕ, І я же З я ав ше В снеки КЕ са, С Й фони» ії . бо Я: як пе ш-- ві я Я я - ще щит :
М р тая .- г. ї. Ей шт ня Й с 1 ня пеки ВИ ; Її й. лиж рек пан ій: чі ше пиши енКЙ, пане з ЛЕ тори свя тенет У попи пін тлиненині га пи села т, й ; і п: Вас паста. ЗВ ев К - сни В А ак ЕВ іі лнідадео ня г М Я
МЕ тов вир иріемиє 01 бе век ВІ про Ї сх їх в ст б5
І "як , ЕЕ й "Ж З ще НК ей Пк ще т я п СЕ, Й й Я рес он 2. ості Хгий ї . с. Соні тот й; ДЕ ль Мийн т нон Е ; Ку шт т ЗОВ
М Малі Я Е Ж. г Ж й й іє й -М й :
Ш сь Й З Ш сп й. А
ІМ ВІ ЕЕГ В ідо
ЩІ в іа піп в г шо М она тато ПЕ; оплі ак в тдшнезжслак и Я інв Моно лен што йденисгрит слепІї ! Я сема вЕКІВ -ї й нелди пі Дрнкссрка А и Ко кл ке кю ти ЕТ Т- ве пли иккрвев т й о р «Ж Я В с М віданкм Ще З : осо кожно, їЕ К ю КЕ Ба я ! дів р сн Е І ето пеЕх . | Кя, НЕ лише. ЗД С як; сля о . Дт св сетей т. ; жи шани з І НИ Енн - Ще Я й І : г В і ЩА ЩЕ КД сі сл сера тях - їй Я ою ся ! ся і - є І я В р "і... Бій й снгій ще 19 В прик вити о пен и о ит ТлИНН песня дитин ШЕ тання р СКК ВЖЕ М певен тн есте тей ре вх. Сет и Со.мо. Ві пе ща Ям я А рол ії пилинки тн о кити и есе пошта те пит п ретро неворльссешитьс пеки т хистюрьй с пррв гієни
Й т ант КТ аю ть, й Че. Мо зок "
У -Д: ї сь, . Мр пк. гля М брат де де: й | : дн а я ї и я. «Б о т: щ-- ЕН тет, І : з ' ше: зе ПИ 1 т я й ау: випари б :
ВК КН Що ; зе Я Е
К - ця - «ау; , ке : : ; х нс в-я ! псів Й тей в р ій шо Е; І погли ста «св кшчедосбв пить: сло: МТЕЕ. долин отити де хіх я і дир пілоні ав : - тастрє т КЛ шилеишє у! ги гало шия ді Е А алу поши: я ши шт кипснвня т пен т трйлняя шк Я се же. ЩО с зр: НК. вл ПВ Ї що ЖБАс. ще Кене ів ту ! : 5. -О мо НЯ зи ВЕ М Те за, ДИ ВИДАНЬ, зн їв; -Я І аа ке о ті лив СВУ ТТ и ЛК т т пече З : пу НН: зач й
Я Вр еМК, І Бо, НИ Я : адеіН : Й : ; 7 Я шк Я ї 23 Й ї к Й В п ДЕ : се Як - зд їе й , ї я с у я й І ха В і ; нан ие» я в ШК ; ; хів Мой шк, ода ех : і: я часту га ВИМИ :
Що ки ЯК оса зі Бажнн М 7 ЗаФє М КО Не й : її лу ' е : 1. да Но, а ї со
Е В й М а лий з: : ори и Н
Т Я. їй "ЕХ Й (ав) я я » : я сиди; пря - ї т інінн я
Ме пс сита сажею РКП вет В Ки ї лев: ру р в Ем г я піди ож ї. Той ке Е у й Бе дя ей стать, ЗЕ т. Що ти - : і зе Зак їй НІ в ; цк КК З арх злий у: ср ЗИ й п Ї |. Я. Н й Я " ' птоз я і т 7 т ся у кН чи; и не : р в В рі Кк сс с др: свй Ж ' п НЯ ПУ '- '
Іти сен й со щі пон зей ж яті зак тик І й дея Мн нежнжи иЯ й ЕЙ . р пл вк НМ . «
Н пили чли ли тик 7 акт ння нини ни пи ЗриннЕ с ИЕ Ешлеитьн ли ! ш пе: вх фе: ги Я ГО М; УСЕ. "ВО й
ОН ї- їх в в : - й ке ї 4 1.
З » 7 нки т ний є: т х з дя ж, кр Шк : - МЕ л БЕ Бе Й ке НВ - В ЖЕН я. зи: ж зоні ди Й Я | М в щН ; Н 2 де по Ши КО і й
Не. |, г. М "Щи - т Ме у. -І сад ис лей г дять аАе " п шх г Й т ї, - КЯ - ри. г чи КЕ с : "В в Й т Ді МН т ха г Ж, и й т
Н З Й кі Я й : Люсие . Й Ц («в) Янів нин пи ва пон вд и дв сяк КАЛІЙ СНІВ тя оку вони т ЕК вето етан НЕ ї ' що я свя г в й ПЕ же ие КК г щ 5
Я 1. - й. ле люркнщк: у: й
Ея іс зал т І ЕК я нк НА Я ЛЕ
Кз Е Фі ую Ше І. й я КЕ Че х с З с... ж М: З НИЄ мн: ШИ сих ІЙ Ле
ЕЕ Кз Й Н п |. закл и ші Не ЗИ Я у ТІ р си " й хр лігщьиі й Кі виь З Я. с-г ; К Тл ен: НЕ
В що Ми Ж Бл . ; й си В
К по ' що й
Шк ' БИ яння В
Н що ПечИЕ ЧИУ ож певну Кл рни и З сно З
ГФ Сет ет тіентотЕттА тіттеттйнтнтен ос нин НУ; КЕН ніх МУК НК Кс Зк нава пильні бо б5 в и ПО пила тес Др ие спо де р ние пр пн ННІ п сип» син пт вс ск а ТЕ ЗВТ и за, : ін ля ле й ни т т шк каскРИНЯ стр: лей ; ке а ЩІ Я тестя і СЯ й Я. Н. т, .- . ц Я Еш чі сялн - а сла: щШрх ле при. Я 2 Кін Пий Я! и. І яд ве, Ж. Мо Чі . Ж ЩЕ. ша ЖЕ р. ШИК. НН Чи й - : Шк й БА ТЕ: тЕ шва п и У айшни Є "7 зве ки ЕЙ, пе г КТ я р кри ще
Я ти ЩЕ. й ! З ре ОК с «А, Ки ї 9 й с ач с Й ; й я я у аж. з КОН М й : рек 1ЯН й з о я Й п Є :
Як Каре ' с: Я ср тн А| 4:
І он іі зт и М КЕ НС ее рія зах АК фе ні сід ті : 2 вт : к нн ЕВО ПОЕМИ, ПНЯ Но ЕЕ ух ке Пи С ИН ОН; / В ве жи: ря ср ни тт: оратний Сер леви вих пені ойЯ есе т ЧК я ТРАК тк товк нив ни й . ак зх а Е щ-ва а Кн ши КЕ й : фон КВИВВОВЯНВЕСТВІВ сосок есе зи НВО: 05: ВХ. ІВВЇ і г писк В Пе із (Я ци зт сьетіни й - сонеті винкс тя -- дк чини В -г
І гару і, нрав НУ ві Щи х Е дае ан шій "В Дт а а І о а сви Ще і
Й зо МА Де, КИ СК Є Й ся, ій Її ренні ц й ря х га Шк Ши й як от НІ с "ВХ ЕВ з ще я В ка щі й Б. - ; ве їй - зв Ще я АД
Ж Во ЕЕ Я ОО ЖЕО г! . - В ' - ї
Я НИМИ тий - Й їх
Ден "ТВА дина, кн зб пероні заряд. сг дили Шооедятля Яво зсв- к й я ашлжаюі С-. ЯКІЙ Ушшнх 2 ЕЕ чо г т Н я соні іцічйя с пінисті Й
Е дере Вот сообйнасья ву я й Й зда З Щі Пл ст пи ті пориста бозоних 96. БЖ ТВ, сб нах
Фе ШИ В ЕС с оо. шеро с пошоВ З 3 в; БА БЕДО: зу й
Е "я пт - лен ания секс Й ї о о. Тех р. а а НИ и: Й 2 В - кри ще т й «кути: лаки не Ящи Я . і о | . . І (- Ся те ци Я з з . - с АЙ ". вич Си чЯ І пе ' . 2 їв ї
А ві Яке х 2 ря БАН: КЕ я ЧЕ айс: рда ! я я: Че а . й т І : Ой корм ни ІГ що о Як й Щ : ще дося т есте Ї жо Е фасон :
І м х В ' х ев тней с. в Й сч яв не К Н 5 Н. МИ (В й. й сне щ он 4 систе Я В п
Е нс ува ету присннин соках т т Пт х Дер нев сера ха срак с Гр сут сьо.
Я тет пак а а о рел т В ес : т си дея ст йнй ій ій й ки піки що й т сит: солити пивних іх БЕН татттох тя с вет я НИМИ етан вьктсьшвко (М ! її НК. В ДВК І НІ пн нерідкі т ро вс Че : ща , й "Я з ; деки: Бай Я : ди Я соні тій не : Гео) пр І. Я п З КО - В їн й Божі ВО сі з " ЕЕ соти НИ і; вто ИН КЗ : г В о не. З се ей ї есе Я я Па й
Н їй ве т б НАШ В хдре 7 . свя іде Й : як" ;
Й іч Й ум Ії т и шстхлтіми СМ. орі шу пні ншиши: сно шани що ле я Я.. готи ж В й " сінльсниї МА ши сосни в вахта п - ож пера зв Піх ке ода вепіанис колл пев пі то шк: ом й хати р заг, сел: ЇУ и і. ШИ пе Б Ей ра й па. У; ЗИ Ж В В: з Ей її. ях КИ шк що! ч- сі іні І ван 0000-00 ЗОБІ ре У І Я В: ; ИН
І З 5 М І З вряй р зо - В У й і " Ше гвдя я Ве й тору ж: злий Е
Я І КІ В | В Й Бонн ай» НЕ: я
Ж | дек: тати ий ай он і есть ні сх р ; са я Я у їі що Десять МЕ: Т ще Шк Я - с й вед ван ке тс: лід і Ме дення і Б тай - ; ТЯ я те КЕ те ПЕ З як з нс ле І й сади ВІН; » Ж сне ссслте кет ли та туш
Філ ЕЕ А нтвои, журі тих сут тіше вт ЕИ и, З гар вит. І сімя це Е Її рік пед їв га вен ЖЕ ння іден б ндурту ех долонь ЗШ ікс при теітої о позлосеккднью впр пт, за | пе ЕЕ ще стос, ер свв пояс
МБО ЕеІВІЄЇ сс. бе; Мо; о: БТІ Ї
К, пон ост клини ЕЕ сонні ніна ик --иніннни іній ктів і з рі мі нлой тові ож нів сніжки, ше я бобах ра шОСТЕ пес ва т. пот ІЕМ фран нут р
К . М : - і Я -й ДИ шах: " : ит. Я
Вр уд Ж дане как дис ув. ДИ Н ! тк й са, ке с І (ее) И ку зх й с Й й ї- . . ї ї и щі . ї ря МНК ск хор, ІН р МА РЕЧЕЙ т і с ! ї ще Ми -шй ї Ї ше й зані і й ! : я Н лі. ' М. п; Є ї г
І со й й Бе чия ковила "ль з х с: Е чі зе
ЕН гл АН - й и ох пін линии уплив нини пов сп КК; пи и а о Кот поживи конів ник пон ни льки й г. и рай й В як, тн се В елек ее КЕКВ ке Ен р е-Р Ще сс З Е ; пкт сій І ТЯ В діння Биков со Швкйшківнй Шкькіь в ері ше сви: ДЕ и, з ее з ій : т
Й та . Де Ві . схе сей нн стик Нове и
М ен сю с їй . и А ри, ЗВ . " з НЯ " В м Б не- г: -Г Б: НІ і Х : : і1 Й ей: І , 4 ше х т -Я : с( ) : В ди у Мі и я. й Я ре КИ й ТЯ й ; ї Би саше нія кА Мне 7 Ге Яд их с В сера и
В І ще ' : шо й Ме й ко й Не ех ВІ ве й І. пе ис Же» х сін, ний ване и Ц «то 7 Ше. вже і З Я -- В п, - СТЕ Я : ї й ої ї «ж сяг Щ Ми. ї. 60 ніш ис. НК. Кя (ГА СЕМ Ех удо адд и Митні в и плит т тятщоке Екшн зими ож свлься м то Із
ТЕКИ дж в СД ія алініння ой ит ТТ п рин а - шо Яні пінні бойні тн Конні - я в 1 гу Ук КНТ -ї: й Я НЕ се НІ т ї пря З КК пи б5
'
Є В я - 1: Ге ЗИ - ї "5 т
ВЕ шт о. : й ин К ! нентів з. люди з т З ' ТУ й Я Її й Р пет п кисьввсассь 7 сна ей і, : ' нк вк НВ ще є пс ля зак й "В Но інсти «ящк, В й ї іній и нів Я у ни ние Я з
Е зо КЕ І У І и Ве Ж ще: і : на нт, ! | . си ой сайх у т ЕЕ Я а в ' з її ї ті текти 3-й су сі - Щ Я сх свій , сте» | тан дн свй М ; й щи " т сй ря Й р. Ярромсстик І ' щі Е
Канів кан ас Й у сн «ке з й певют сні Кі іні се сьй йо віни: " шо 1 Ман ей : тт гніт , пагавою а . я ДИ - Ж Ам дея и касвови и "кві МН Тк х и й я со НЕ зни йти т- Й тт не: в лов вин В ї ї пен нини ша дея мо: СО»; птн екрана ї : зо МО ' селен Ен тая ГВт й ! ШО а, т Я Я. у паж лий: ж. :
З о: це. Й . з г зх КА сть Я - я у З ПС Ж
Е з - На танін ла кий йз БИ: -щру АД: Я -жй : 75: до й Й. Й щі ; ін тях ї й : ; яв їй су с ри се; і Її К й Н. чи о наве : ко В і вив. о МО. ? «паші Ї Я
А с. нЕечи! ЕЕ ї тіж Же ий нен никнення він інсти Е БУ й І панни стече нд нн у гі. в я и и Ин ї Я з НТ ря іній ління жан пера: КЕ тя ВІ недок нок нн в сви вану т перщй ; 2 : І потіння Бкоклїновй М ої Що р й па кн за єв Нет я. ї. 0 і. де ин ссвсквши ї й дк ЕТО ЕиТтй І аж т Е є ТМ вать З р ШЕ Щ Я кінні ірон ринаніннічі ВЕ в, й Е
Е ДК с ся ие С зай ра кни інн засн . МР ану в: ЗА вс й й ОО Я ; с Й ія , Я : В г
Я - ЩІ пи с ВАД Я . рт ї- фс: тету, « т. 2 й й и й, : с. ер вк Я : і "щ- в К " р: стві ВЕ и Й В Я : що ший т осн й мк : г Ще я і Щі рортя М: ї з й роти з г ії шо Її Їй с "й сиг Ле ИтИ, прітищітт т ї 7 ен ї -Я тла КБ дини плиаетятт ІВ йо ол УЯОвоме ВХ ВІ6) понечеакеі | вкнатс щ со
І ши Іі НЕк ЯН Кіль каб Шанс І Кк ч пилюки НИК Ї
Діян валася Межі Кіслвн Ду ІДИ К ет ще зо | ен ів с нини о. Мо. 130: БЖ ТЕ ання Е г іа сек; зп сснньх кос ев Ше, ВещХ ет нання З спр «ЕХ й солі сей пиві ев Кай «Вт Й я ; скл І з | ї г Ки п. й я Я ее А еластан " лей. , са. "КЕ гази . о ре сей тій: ГЕЙ у зак Де т У щи ПІ Й "2 й Щі " о: жд т т па! нс. і: ШЕ Я.
Я РЩЩНІ ї з У |; з ія сн й т Й вно З ї со з йезвь т, с й У ' ії и НИ
Б ВК Кв пре «Й: Бу й тр
Г. - ів чи й т Н х ей С (ав) : я ди . ж й пу х ї сг Й - пдркеха. вх Ге) лиш Дня нти Еуслаютья Щ ід гаки Н Сх. - КУ
Ї паці с оце: здесь я Нм, І "Ще
Ще ес ВІЙ пит рда ші. Й й кс лек у вальні НЕ Нед и В, кн пі я око днк Те жой ц. кн ко А НИ Як «В: Пед тет парт рь Ї най І зо В не понввнськине ф.. ЯЗ Ки я пив сви І я ПЕ ркн інки 50 ща БК пери как інст с : М и А ДТ о В свід ШИ ЛЕТ рент й : оре збу рртйи г ря вно кнв тк й ет вкіних Нм
Я й кій "З тк спр ви ія о
І» Шк да НИ НН Є й ши
В: ШК сини Не ЕІ - - - ий сто ц Ї з
Ї пов З! Як я М пря пр Ше х ї Й вк. т. це ех й Н й «І: Б є го є Я й дими їй х х ; В й КК Же і я | З. дей і не НИ її - В Яке с Зако І ї - й й Я Й ше ЩЕ В т ян сн НК РМ. я -і В ее ЗИ ши щі з й фс: І Вії ; ВИШ Ш й ' нн аа, ви оніа і олклви вс С ДьтУ | / шви Й; ай Не їй Ї і плющ: що ут сша Я й І ік й с пис р. ев: р. НЯ сонет т плечу я: Аве: КК НЕ пит Й и ГЕ. . 23 ЛЯ Птн ст піди . І: з КЕ бо Я БО ех, (В: згіе До наттею рт Ж я є сни Дей «ее п еатеу третя що Н з М о і сна ши й о а ЧА: Ех ер ді - Б клен Мр посі жа; Ж ши м дію уришех я стик жен НЕШЕ ТЕНЕТА й Вежа шт Е; 7
Я отр й ТИЙ ї соти ст торс нсти лі с со 50 : АЖ: а р ей сля Я р І ши Ж вояк ж тя
Я ГЕ і БИ й под ж : не и Те: не К:
ГЯ6) ; Кр. я і. й зар: і хи - о . п. ' 2, | 4.
Я Гея ж сон "Ч я «Де. Кік. сан т Ко сир з й і Я Бо й пр и: : гі ЛЕ ее ев їй 2,
Флсорютия дк Ше ПІ Мне ню з н 7 Е ; 7 З
К СЕ я "Де кури в щі їй НОЯ пНОДВІ ЗЕЕнККот поет нетрів 2 з; СН кінь "й фе ря Мещеяи їй пі адоевшх дети Квт з ее РИ се со Ж бно б. о. ЕВ лоно нюваннн нина В; т 4" тя нен ак А и с В В Я ( )) ї та ч Штіпчнний ВАННИ РНК : жає же і. и тент Е я ті пошли Вк інн, Кежа во 516 | т ке Е й ди ще -и «р зрив тий й м линии с я ' ія НС бе Бе Е А сли лшкенсстиннихкихя СУ
Я ій « КЗ кю ще 2. з ї ноя дра и я шт І Й
І; -й І Її. Без сісти ко с й Я що зу: . Щ Ні Кк ЩІ тк че у «й . же 60 тя Дн з І ТЕ ТК. Коси рі г ща "В ли т У. Е Ж 1-В ні сан НИЙ рин ТІ ли і м І пят секс | й сан Я хо ак СКД вн : зломити Я "ЮК Щі. з "ЕК пот Я р зи що син де дині зла: 2 мит Крарожуяя Й 7 ее ТОМИ т т Й тк рез Н І ЗЕ В ІЗ М и яке тайна пря ШІ щи ле. я ве гг НЕ я (я сф тет арте г ІЙ є
Ь :х Пуння ЩА хі Ні де» е Ї т ги у веде шле Кк. притиют іній є, З Юр п: т Я с Ей внинть жо ія інст їх ЗВУ притч с ЕЕ сс вк сг пз ка тв вилки тенту і іннніатіінн пінні панстійній ни іній її В шк ле М : Ії о аа й : Я УЖ Ге : В Ще й гай с
Й пана пі як й й : соня М ї с і т 1 а з ОО ! «йо ас 1 ї сах У, Я сте В. Бех ЩЕ 1 ї С . ля " синіє Й щ Я
Н й сін сік. Бе ле Й щи ня Но спині лі ігюше о пьжкотвяв ЗЕ дню Й
Ця на що фа спналнннниня ШИ вв в пс ви пи я пили янк - Е я та се на Й : ЩЕ Я вано ян вини оч Я Ь зоре ель тел НІ тю У 0-Х о. зна Сиве, МОнЕя ВГ. й пот т т пт б т Що т т т т тт 1. тт т т т пт Й щі: р . Не дж Й хи є сні б р. и ; Ще й С ! Й ее Б Б це т з . К ший . є Ж І. З 4) . с т ств в ге Ї. й - Й й
З Ії вв Яке сь Шо В шк М ол й В ТИХ. й; в ни :. гаї де ол: 7.
Но Зо с й й Я Я
Її зання тех Екон в в ес вий Щи р В ох пев зо ПІД ни
Ї. «Євоче й З;Бко Вк: т: С, ТБ ОА свонов евж СВТ В) сова я вес
ХК ре ме г: реж: ДР: се ке, З ї ще БЯЕ Д Е : м чн и те й к ни ж с, МА с хлоп зе РЕЗЕН Е: Ше іт пас оп: Е
Ж. їх В я: й ї : ще сх си сто еВ - -е Ме зи Я г НС ЕщО- «ШЕ ре ШО ; я Ї - Ці с тя М МаНОвс о; ПВА ДВІН яв. ше нон ни 4х З п й бос
Е: М пяюиа сно: слухову. І Я де. ДАН їв
У т ЧЕ Бр Е: Й ї х є: Й На НК со
Т. і Не ЗШ й : ши : Мн т ак з із: «Все фо со - НИ по . зт Я І. й я мае ШТ Зак т ЕЕ свя, тла са зе ще пишИьн во і; я бот т вх. ТВ с п плине спр ви й -
Я па: - -. турку м и, (1 ей тях Вик Чу Ти ж З Бк Е то на В
ІЙ щи щи Т.
Чу тай й ЯК. б ки. не тя й ж. й.
НИ с Ки тав "Я ре же . к 4. 40. 5 у Киів ї
ЛІ А о й т. В.А :
Т Що | сн шк ше ї ї РИ : тд есе си вв Й ї
ДЕ Як Босий шенні й - ій зве: : фі ; я зт з ча й со г | ! !
Щ- як; ' (ав) : Ї. | й і ; ! --- ій бсовій 7 - -к іній стаєте ВЕ уіріни вче почни га св и ЧИХ НН виш яеНя і
Ге) І це я ст ав ли Пе овАже КРИЗ еВвЕвіь Ме кт ВеТВАНЬ й ле
Ве и хека й Я елооо Вн оте ен Він цс вожанья пі Сб; ж: р ее ДК й кореня Я Й :
ЕЕ з з Я атлет, пУКАЯ " с Мет т. тт У Н
ЕІ м НУ сх од, т 2. РЕ: ПЧ у по ЗИ у В ВА
К хист ни ст кол ситет пре ник ступ сини ея проти Стильні г - п т т
Ї В БВ
- С -в зл, ї ом, РЕМ ЩЕ ІЙ Я : т Що вл й ой я. Я ве осно су ї гФ) НІ песен жени 0 пи Е Ка: Я бю ей Уа ие д ІЗ й МУ ІБ з Янь В ї: о . й Я в м й де м Щ-х З Е ЕЙ дик Я Е В ко 1 закін дис сивній Я ін екакьЙ і р Я і: ЕВ "ЛП ; не З .
Й ДИ: пи и ДА А ще «естдт в нврцетикм с Дн осороа піюорють КИ пор с вити и в ЗМО он НМА
Н -- тіні тнненкіт пВісе НН пий тини г бо тя т ЕІ ж Же форЕс зруснвря 7 зи: яЕНо зи ке ДЕК ИУссья пев жлирит й б5
Дн тент ТЕТ ет інн сов іконі ниж он ввід стій пін сні інфін іі стіни ! а : Й 7" рин кої мк дж кт ту поверх ж і Е ще ци : Й
Н Е; В : СИ ТА Я : Н) па Вера й Я х ї 1 ЇН га х я в - ДИНЯ М. : 5 і. Й Щ- й св й п і т ау стваий се ша ик, щ
У. Й іл ой / щі а: і з виші щі С ій й : нг Б ОЗ | І - рю, : б. ре А х В Я
Ина лин ан я ВВ Вл ВИ "Є й рови ен Н еДН й ю Ж ще що; Ї Ле Вх ее з пава ЦІ Ес ее херес я ун еф пе а не ЗД . зх т: ЕКО ; ЕК
МЕнй нин яшях ТВА у ІД се : ке «Ма. Сіон ж ІОВ тар; те БД ; Я й ї : т тт - и п їз ля шт л
Е са сн кВ АЕ ЧТ : ТК Е «а в Ж ; Щ н Кі як-от т я «жесті са іде. З Щк і На с: шик Че
ДК ве ЖЕ Дь Її я щі Я ние пю В Ще т і іно шва ай Минай щі т «не ЗНМ, се и сил р
БА То М ше і ШЕ На: пе ЗА птн ве ан ревея чо ре ву Кк ТЕ доя ХГ. ЕЕ линии ники о р дл де арт теж кс ЕПОДЕ КАК сь ам -й з
Пен сел в: вес ВН вАсв в Вова Ба го |: ОНИ Се: Мо; ПДВ; ВХ ПВА Ляпр. Її «ОБЛКМрасю: Ме; М; Кж. ІВ; р т. ї Є ; й - . пнів Бе шах лових вт и Б лось. ЕМО т ЯН ОН МО Астон 6.4 пр іга ще . пал А БД они с о п люють реч щі зас тікутния н : нище : ето інв й
ЧІ Я я ? 1 п кори а РЕ ЛОВ ТІ ЕТ В ТЕН СР ЮВ плиию вЕ че ск зойк А Бо дій, Й її Ж с т рони СвеСьку, і зви Я щ й. Го ; ЩЕ Б сдеЯ І. рес ИЙ БО
Й ж дей З: й Кн З НБУ : і Й з ; ті і; 30. ще | | св
Нині дені иа ві Еш інь просо ій іінйиня Ясіня ггсл ло фу дл стенд сени А се Яр кова НЯ ; і. : у; (я сі У дра Вб тоИг Ко ГВоВ вен і хек; про й ї се ис Боско ття я Тент ве рено Бісх Й
А саке тні ко дес нен М ой, ех БІ каре ; Кен в яд й нос. То ТЯ Ех ; о 4 гр ож М Що А ЯК нлеьх Й І й щ Шк то Кен ОЗ ; і денне - К піппфішетєь син ки похж ж ЕК дн пешлаих з 5 сзлятьм ЕТ АК нг З СЕ, р ся Ії ау, ях ТВО т оЕд-ттіпл. рих ти Ї; со ! й ш | тд тя в (5 В ЕЕ тт жом ім тт й у Б ї НН ! - ! ЩІ ше -Я ії: че зі т "й | пе . Т. те- Ксьттья я :
Ну р: КЕ ; «ЯМ. дами , с : ее | Те я ї Я ще в
В ще А Й У - Ще НУ е ! що г Ж Я й жо «і
І» ! о ш Ще. у п: " Яд їх Я
Е пе тече Ж руни си Кр не ект і о дно вк тив сенсі Еш
Е Ж: г М 5 Я ,. про : Бк сві н | я. Ь, аа и, : ЕЕ г.
Е іщ в а антів кни вія птічрннна в й пебст ; в «ДЕ: Яке «х в в ШИ ше / о ї З. сети ї ой знай С я й В
Ї 2 А ниви : -х В сет Й г; о: с» о | Шк ЩЕ зо Ся й : КЕ Як сі й. Т
Го) : лк: г ІМЯ. 4; ий фо" ТЕ : че: Й р; в'я й оо ох «І ня КЗ тк й Лі а - ки в палить ЩА жк працівники во ві род стінні новні кри сво й Ще т шпак мах мс: Щк т еле ле ств поря Зкасвийєе стін, ше І ис ласшят нин жи пенею. Зоя 1. «ВН ве тат: БкоДВОВІ; вір ПТ «Но СОВИ хсемо; мае вк(ВОВ Х о й пе В ож шоу від 2» І чт Е.-Я ра В З Бі Р ня плечах Й - - ГК йо ! я Я. мні ЯКЕ сраня І 6о 65 ве ач ще! й іч о ці їх г. у "| «де ОЇ ке В на з | «нкауса в ленвківає | своя ме іянає ИН | с, п. З НН ПИ. х ЛІМННННННИИНИ ;
Є с 15 | Ї Е і он ан їх нано, ча "Ж ай: та : Бжя го пи вияві вив в . що А.
В али йй їж ях сн міс Дю» Во; ВДЕ ПІІ Ї ч снелня ин вно станкі слини як льнмн пак станини ким ско: Й «й і Я лиичи Ж Шк Я Я: щ 45 де й. ! е аа і Я Т со ї й "Пий | І па м о оз аа УЧ ШИ ен я / во : і | Й й т
НА ЗУ КНКосвх й як НВО тоне ВК В б5
Да ваний МИ Бак
Н й с ; - В ПТК т ітинів - по стра т прется пені тіж,
Я: Е Же; сс Е тк т "о М "Й тро НИ" '
Но р в СН Я - пн пе ар !
ТК. не и ооо са ' х й й ЛУ Дата я
Ц щй Й І с й м " зі ДІ Е Ї 1 Щ З ж тех Ж зе й Й ЩЕ; М: свя са У Н ч Мк й (ау зве ак ще ї: з і й е й т вия с зх -4 ще й ц т: . ти: : х іт Н! я жк і ї . їщ. І Дт : юю Кей дода кій. 1 . Є Ей пін Б дн ЕВ
ЕІ В я Ч. 1 г Е о іній лини - ли СМС та. ким ту КИ Сех ли й ин зо ав ее ово Ше ше ее м : й -8- ат шНЕАе Шви ХИ- ХЕ Я Кр ; М : я ПК Ея се нсьнятть пк. Я : яку В я От нестійкі й Пелеря. зятя У СОМ | и а гіч, йо Ічні й М я са КА Тай ВИ Я : ЕН З од ДТ З : б Б о ви . т 1) т5 я са п ИН Кс ; у до ях кіс ік сн
І теавн ЧИЙ - ЧО. І ники Ас тт вись й -к п І Кін у у нидх. - й. и ну - й : же М сдйжнке.. Й стисла Й Й і й 2Д, ШТ
І ЩІ прак Не сет 5. і ва Е Це 7 1 я т а КН Н в Я Р :
Я о Ваня ш Що ! ї й Її : у Що; - Кй я й а АД: о Й :
Її щ В що 7 , "Щ; нь Е Ек БІ Я Я : р киш Ей І ні Д і Фі : й Ка я ці т нс елео чить шк г го оо Кене ев" КЩ й "і. М с . т тій зи во барна плеври і еие й вкрите тт ш І жо .
НЯ ОЗЬО; З НЯ осв. МЕ: пи тт Я Б Й 25. вве о Дане МТА я ві БК кт. й с ев й и КО шт : ан тн кодові ХА Кк А ЕХ. ЕН с. С Я пе г: ч Р тдлшя пеня лоту -
Я хання: Ко рюевринис ікс інн си ре жі я КЕ я АЙ: рити. Як й
Я У вв: ян, М й дій я ие; о Пе г С ! .ш ши спите евитини МЕ ет ТП ть сту я ва Й ї (о,
Я 1 Я тд й сф пдикоє свт, ко ї заг. оц Еш аспек Й
Й жо шлЕ іншо ж ж ст т. ілвня схо з я - І, зо зр "ЩІ РЕ шк с-і я От ис, Я й В т нн ший к.з гі Б ДАВ ще чи ! весні ах бе Я зар ч ! Бай Крій а, ее : с я есдних свй: Вій ще ЕЕ "М ї ба В с й я І се дн й Їй н пк ипи порно «ст нт яр, і ше вн г о , І с з та ре Ме вів те й шк г: ав ствутнтИ же зе еттснонт ДВ :: с - ав)
Й Ше Ще ще шині : ДАЕ 1 сі в. Я не п я ВІ иа селери вс лей Я
В ето вдрани Я. вне пень НИ Сени Це ср г х. Еко і хо з зн Я з о: Е нів кв нія: пря Же З Б С со ; т нніннінчи нн ш кт, й і СИ ; й пен конк Я , (ее) - ріст тро сн ч- тла сь ВЕ В;
Я (З: спра ит НВО я заяя М о ло НИ ШИ з
В п т піні іні кві В отвір сват Не їй ї- с, У Зк Н й ЩЕ . - х ; Ж й : . г. Я зт І РЕ ин с ее. - - г окр СЕ фе! | Й соми ти лайен-я В Х ж и та с рН ЖИ | ще « с ; ПЕ свй з я не Ж, уй ЕСЕ ЧЕ я нт т КИ ке чт - Щи ліз і ле зії Ме паввь тай Н сх 36. НУ з ; Би ЛИ Чу Щ ЗЕ Ши рин Кона - Й )» сл ке НЕ мик ви им ВИ ВИ ЕЕ г Її 8 ши і Т ца Й налий вини ТТ - прос Ко шт У й
Жоегс соски вве! що тел помиа се лати ит оси я НИВІ Я и ее т зр ре ред зла бр сапки с. КО Ти я су, шал дерти . і і Ве ше НЕ я з да Я Гео Ще -- її о ЕН ЩІ й ВО. УТА В вк І; тв й сх Якій ото ши Я:
БЮ сх й ДЕ ен су ШЕ Й чі т Кк ШИЛО о я ; Ж я. я - кет вт нива Є ніс о же и пиши сел к ак НК о й ЩО І А Пр Кир. З Не Кг етьтя по с ннтнтннннинтнн Менні --ДВАОВр ВУ ї
Ге) Е жі й Її Я нив тин П, беентн-
Мн дя тіше ай ТЕ чл ' о ; - «вх, І. сою щи сі сви ще й «нн К й Не бржени Пан а Й М ще ще сь Ж: НП Що ША. т вч Її й о еВ ав : В Я капі вний" НИ З її ре в іс дій Й, же вх тт і во М ан фон с Мой ле Я Ши т Б с о с ШЕ (9) . кед ЛЕ КитА и т НЕ хо тая ; З о мо ВН. БІ Ву
В) Шо Що саден нях ки, М |: й й їй
Кеш УА І СТИ пні скошені плоті Її, ооо ін віннснй Х
Із К с : : ра й нори пен ТИН ЕК рок еся летів шипи ВЕ У шолвгогия са злі Кк ки пріо Й в 1 що кт вне Ії й р Ве Ех сг виє НИЙ ру нн ШК о ко Мо: Шй5.вх ПЗОБОе. | «АБИ С; Ме; 166; Б --Ї . лист. Б) не р У т Ж я т. З піде в. рони Се; Мо, Тб6:БХДВЯОКВ
Я. Рі В ле т й екс аеро нак нм НСБ чі р Зі т інн лини ага ін х Поети кає и, ї спри хронік пінні «дах БИ ск Де поша НищЩЯ "ЕК и 29 | с. нення ки Шана вк іль НЯ ОКО у ооо ве я У заст винне ов сн ен вх М нн, ПИ Н пенні іні нн здій ке І. щ Ще І Орлик Р | «де Те и Я г в те ре Я : Ялти ний АК СИ с Я ї й жан: й ся Ж ошй НЯ яє о зи Ко дов о: І ви: р. М за, и ни оман гій НІ "В с; г 7 Н - "я пед" іній з бо є чі Ей Нд Ен і АД см, З й Е
Б г т ї-- ' тен кій се Чері і
КЛ слой В й шт наймі ой Е ї р п ; В Я я г А ств «Я "і ЖЕ Й ге песто витік кислу: :
Й ск. Я о вв ай он Тон ЛЕ: : гіди кн І Е 0 дено со що. ех. ЇЇ полетять й дент Е нн ой ов
Кн вин оте ек ГЕНА Б стін жита с й. в шок ЖІ пекан вн пеннннвннвни т зібьни Длки кг оби АТ йо Дован Я Ще ІС з ік : 2. в : й сна б5 й ча понині ря осі ні: Збиті иа САТ Ще Я і т п - пес ель
' і - " т " Яр й о т попи пив те В Й Бе и її с Й яки бз- тля дини ни с АХ Б кі М Дитя ня є вро їй : » ' г Що . -
Т шо й ке. й: Це к Бе ун ду ге ай сс Шків сих . пе ану с сх ані "Такий «в тво: ай лим . т: г
КУ ЛЕ й й Я пи ТК бай кт фр ЕННИ іл інвойс о в іліда вості сіні Ж ідка за шві орден ето ет пивдтть о. ША Я З се ціях: се В юр го я й як сні я: сесвяи, пеДДИН зай ка. сві п: знов я й
І є вісьмома бо ІВ 4 «Фен В в ІОВ. : ВЧ ОКА тпм їх ють М ення нет пе км осли пвх и ее Б, Єві КС
Ж сгдюестя ВВ ї сншеств о вів -Д. г МА А ЗЕ Я же А Ні з Ж 1 В Б Й п и НИ Ди я ч ї ся вки НКИ еервднит свсн ден: сан ЯК ЗД БЕ В... шен до свт кі : Уч чия Панін Й
В ре у шк оця ЩЕ ". ї АН - іі Й Ге - т. сеаг. ск це З ад - Н Ї Й 5 х ще - й в ие нє виття с я З яти ди то х що од, -
ДИНА: ДИ: З х ви У й Е рез: ДІД затв ' ь з ї- чі йо свй» ие тт Нео | Й зно нею Са ТВЕН: среди Д. як нок ; щи Колія ТЕЗ» й ріж щш ла вх шосе Ето тт. т, реле пегтні Янв злі г ск . ше ще ней ій я м й хто ;«ТОЗСНВЮз См; МО НАІВЯОМ | «ЛЮ Єнот ТВяИ : ОЗ СВО во: МО; хр БКсІВО | «Блю єНЕ св мое вві ие ос ект т сне окт. ВИ г вва сажки УКНИ я тн я і ще і а Ся ї. т й св. Ей А і-й тд 1 ее рей В Я: . Я І ї я ме ек и ях Н
Вт це ! й Б ій я : : 25 шк Ше Я МЕ й. : «Й Шк в ше Ше
Й АК в й 5 га лайн роми | р
І ев ки ех . да ай Шк се ій . (о) «СН т у т й беж. В: НК - переко Анну кис еряи пестінднетнннив Одолену зай еко нев осн ни кістікфнттіаст нт пакети тент Тиси сені) ож: вне . педи дл ія, ББЖ тНнЕ: о Ж УвК идаа ШЕ тишю Ж, сами йо Ме ЕЕ
МІВ СНВОд вима 175 ХВ; | «СНО в. мае вж Ва : и ІЗ су ; ! й со зай ій Е (ав) 35 рату ча : з п т цен во воли В дин ей Ставки я ДЯ «Щі " о ті п рн : ря і й з Е й, і К ; і ; ве ; їж СЯ І Й « ! В ЕН
Е і їз и стнншисат ПИ ПИШИ сиищище. м Пі, Лот й іа. дя 7 етдтсо мили а. еоЕЛИУНЬн: пшоно Ії
Тедеся ! со. памяти М МИ НИ ! 2 с. Іо щи . зате --0 Ще. аелтяат о: лес хотюивіт то. пес шли Мин- льо-- 5 о -Я; и сс в с сн В ов с ВИНИ ; В -І й Й й : Т. (ее) г зх і ї Ії ащех й Те Ї т '
І Ме ве ж . й їв ї. Ч. 9 "и Я зи М І; о ях с ; т й дає ЗИСОТАО ЗЕ. І :
ОАЕ о Ж Кв ЩЕ (В ток Я сю 70 ве ев Ода й зійе т ор, Ж; «Ще ор . 16 Я : «й | ї «М : гл Я й :
КЕ ще: ! ср ! ї; В - . : хр . ле т й ! т це .
Ф) : ей ! не в Т " ся: І в й й . т 00000 ки же сив; Пи о ил М коків ся ьо ЄВ аниоя І о Мел: Ек ел ДЕ З во гі пір роді офонннінині ск яні зе ск зв Кт Тов ПЕВНЕ ях СТЕ БОС а сви ЕК тнстотис кр ерек и кри н т ти ра 65 канів вки линии вх ання пнів нини линнннх я ся: і гі риє КИ Е : ї Ще ДЕ "е че іс: М БЕ сі : й ро а ло дети В І й ї ї НК Чі р ' 5 Ір ЕН ї сен Ж -й і тв Я Я | т
Бе Знято ре плотах й ; о: ння іх: р ї
Н зву ще по у :
Я ах і: г Я Й з В Де ; ; І «ее Й пе. ЦІ Н : Бен. В ей, і і Ей у: Я ; й а : З ; ун в ВК В З нищин с ВК. ВА - ї й я пивні ель СТ ТЕБЕ Ле я я ре ж п он т голрстістоюьни Пре тр т переви пли во: сторсьне сни в денні фиунидненьий ть т. пк : ! но "Є «й: гак ЙО ЯК З пемпар сдтмях, Ж т й же нер: В "В: МЕ НЯ ВН : ва ВИК я : - Я я и В сек її Бе я , нн ша т.
К й «Я ох : щі: Я Я Я ї
Н М г жк тя : у --- ЇЇ 1 се Мария я . ж за р
ЛЕ: ї де
В їй ве , се В НІ я Б " : ! п ї- з Ге
Щ Би вель "7. І і - 4 й КЗ х «КА с чо у. ! ж ЖЕ і
Е - й овію, ша ли ЕН вм ов Вс тн
ЕІ ч нуля ш д п со рем пилки - юр рі п п м М 7 сшше Й. в, Те | со . ство, деко ! ; Й її . Ка ві ле Й «Ще й є ня Т, ние: В ав) и а ух в ОО ! й дать дини і-Я і со : Ме н це Де ЛШ ЗИ р Я 351 Де, ; в Яні ! в.
Н Би Н 4-й : Й Я ЩА пас З
В. тер | ! | Р 40.1 Я. | й вій ! -
Н З. : Я ЛЕК: : кдн чАй г я. А ки пи ЕТ НИЙ МАК ЕІ
З В. : сю Ж зво Ж
Т я. ДК ; : веж КИ Й :
Її щи и і о ЩА ше па
Я ше: ве я : Ши 2ІИШНІЇ Їй 7 ; ря Пе В ' ЕЕ Я їв: ! не с й Ве А ! з 1 а ше . уд ; т іч ше г 1 я би ! ї КЕ " БИ ! ї. Гук; ' «РИМ - » рія їх
Ч. ра ДЕ: М. . І сл ї
Хар ї Ле Й | ФІ сіканічкієевін Кнпіяя іт рентні «фена зник тних от жін тяетв В ет -ветінсня о Ті. ев ВІ) асо сла ЦЕН КАТЕ Й по ДИНИ Є ко 60 б5 шпітіни псжжнтаж ліски ср рьоствинсьвсстивься іній й й піни вісі пох ий ііі ін ріцрііпніііннні іонів іп рота нт сут ДЕН іВі хи Я. й ще ії . іній ка Троя Ель : хз ВИЙ А ще БД о й ; : же піни в не З: тіж ше нау: - д рас те БА й я щит есе як В.
КЕ да З ше Е ві "Ша Ф
Є Баш с Н Ку - Н 7 ї ! й З п Шк й З сортам Й
В па: Ж К 7 : 1 н ц пи й я т
Я кН : , ши МН пон й МК;
Кетосттсстннк Мен ветнянй септик ко Ен кас иа нок тони кажи жі С ниви сі сни В хв я ВНУТ Тр нт лен нн ан Кен. Я Б я ст НЯ . «дя ее УСЕ з ! і я " Т ' Т й Ж. з й а Ин ах ся те Й си зі сеяи: ї. Ї ів ж В Й и
Ме. ТЕ ОД В і Я КІ
В тр: сг Бе с Ї Й пи, -
ЩЕ " Я
Ех Я ж ПО ха, СО ! й
С. Фармакологічний приклад: о
У іп міо пробі на інгібування гістон дезацетилази (дивись приклад С.1) вимірюється інгібування НОАС ферментної активності, що досягається з допомогою сполук формули (1).
Клітинну активність сполук формули (І) визначали на клітинах пухлини А2780 з використанням колориметричної проби на токсичність або виживання клітин |Мозтапп Тіт, уУошгпаї! ої Іттипоіодіса! Мейоад3з 65: с 55-63, 1983) (дивись приклад С.2). со
Кінетична розчинність у водних середовищах вимірює здатність сполуки залишатись у водному розчині при розведенні (дивись приклад С.3). о
Маточні ОМ5БО розчини розводять простим водним буферним розчинником у три послідовні стадії. Для со кожного розведення за допомогою нефелометра вимірюють каламутність.
Зо Проникність ліків виражає їх здатність до транспортування із одного середовища в інше або Через інше в. середовище. Більш конкретно, їх здатність проникати через інтестинальну мембрану у кровотік та/або із кровотоку у дану мішень. Проникність можна вимірювати (дивись приклад С.4) шляхом формування іммобілізованого на фільтрі штучного мембранного фосфоліпідного бішару. У пробі з використанням зазначеної « штучної мембрани з іммобілізацією на фільтрі "сандвіч" утворюється з допомогою 96-коміркового титраційного планшету та 96-коміркового фільтраційного планшету у такий спосіб, що кожна складена комірка поділена на дві З с камери з донорним розчином на дні і акцепторним розчином у верхній частині, розділені 125мкм )» мікро-фільтраційним диском (пори 045мкм), покритим 295 (вага/об'єм) додекановим розчином діолеоїлфосфатидил-холіну, за умов, що мультиламелярні бішари утворюються усередині фільтраційних каналів, коли дана система контактує з водним буферним розчином. Проникність сполук через цю штучну мембрану вимірюється у см/с. Метою є вивчення проникності даних ліків через паралельну штучну мембрану при 2 різних - величинах рн: 4,0 та 7,4. Виявлення сполуки проводиться методом УФ-спектрометрії при оптимальній довжині со хвилі у межах 290-500нм.
Метаболізм ліків означає, що розчинна у ліпідах ксенобіотична або ендобіотична сполука трансформується о ферментативним шляхом у полярний(ні), водорозчинний(ні) та здатний(ні) до екскреції метаболіт(и). Основним со 20 органом, де здійснюються метаболічні перетворення ліків, є печінка. Метаболічні продукти є часто менш активними, ніж вихідні ліки, або є інактивними. Проте, деякі метаболіти можуть мати підвищену активність або г» токсичні ефекти. Тому метаболізм ліків може включати процеси як "детоксикації", так і "токсикації". Одна із головних ферментних систем, що визначає здатність даного організму взаємодіяти з ліками та хімічними речовинами, репрезентується цитохром Р450 монооксигеназами, котрі є НАДФ (МІАОРН)-залежними ферментами. 22 Метаболічна стійкість сполук може визначатись іп міго з використанням субклітинної тканини людини (дивись
ГФ) приклад С.5). У даному тексті метаболічна стійкість сполук виражається як 9о ліків, що піддались метаболічному перетворенню після 15 хвилинного інкубування цих сполук з мікросомами. Кількісні дані щодо сполук даного о винаходу були одержані з використанням І С-М5 (рідинно-хроматографічного та мас-спектроскопічного) аналізу.
Протипухлинний супресор р53 транскрипційним шляхом активує ряд генів, включаючи УУАЕ1/СІР1 ген, як 6бО реакція на ушкодження ДНК. 21кОа продукт гена МУМАЕТ1 знайдений у комплексі що включає цикліни, циклін-залежні кінази (СОК) та проліферувальний клітинний ядерний антиген (РСМА), у нормальних, але нетрансформованих клітинах, і, як ввижається, є універсальним інгібітором активності СОК. Одним із наслідків зв'язування р21МуАЕ1 з СОК та інгібування останнього є запобігання залежному від СОК фосфорилуванню та наступній інактивації КЬ білка, що суттєво для розвитку клітинного циклу. Тому індукція р21УУАРІ як реакція на бо клітинний контакт з інгібітором НОАС є ефективним та специфічним індикатором інгібування розвитку клітинного циклу як у О1, так і 52 контрольних точках.
Здатність даних сполук індукувати р21МуАЕ1 визначали з використанням твердофазового імуноферментного р21УМАєІ аналізу (МУАРІ ЕЇІ5БА ої Опсодепе). Зазначений р21уУуАг1 аналіз являє собою "сандвічевий" імуноферментний аналіз із застосуванням як моноклонального антитіла миші, так і поліклонального антитіла кроля. Поліклональне антитіло кроля, що є специфічним щодо людського білка УУАЕТ1, іммобілізували на поверхні пластикових комірок, запроваджених у наборі. Будь-який р21УуУАЕ1, присутній у пробі, що має аналізуватись, зв'яжеться з іммобілізованим антитілом. Біотинильоване детекторне моноклональне антитіло також розпізнає р21УМАєг1 білок людини і зв'язується з будь-яким р21уУАг1, що утримується зазначеним іммобілізованим антитілом. Дане детекторне антитіло, у свою чергу, зв'язується пероксидаза-кон'югованим стрептавідином. Дана /о пероксидаза хрону каталізує перетворення хромогенного субстратного тетра-метилбензидину із безбарвного розчину у блакитний розчин (або жовтий після додавання інгібітора), інтенсивність якого пропорційна кількості р21УУАРНТ1 білка, зв'язаного з цією поверхнею. Зазначений забарвлений реакційний продукт аналізують кількісно з допомогою спектрофотометра. Кількісні дані одержують шляхом побудови еталонної кривої з використанням відомих концентрацій р2ТУуАНТ1 (за умови ліофілізації) (дивись приклад С 6).
Специфічні НОАС інгібітори не повинні інгібувати інші ферменти, такі як чисельні СУР Р450 білки. СУР Р4А50 (експресовані Е.соїї) білки ЗА4, 206 та 229 перетворюють свої специфічні субстрати у флуоресцентну молекулу.
СУРЗА4 білок перетворює 7-бензилокси-трифторометил кумарин (ВЕС) у 7-гідрокси-трифторометил кумарин.
СУР2Об білок перетворює // 3-І2-(М,М-діетил-М-метиламіно)етил)|-7-метокси-4-метилкумарин (АММС) у 3-(2-(М,М-діетиламіно)етил|-7-гідрокси-4-метилкумарин гідрохлорид, і СУР2ОСО9 білок перетворює 7-метокси-4-трифторометилкумарин (МЕС) у 7-гідрокси-трифторометилкумарин. Сполуки, що інгібують дану ферментну реакцію, спричинять послаблення флуоресцентного сигналу (див. приклад С.7).
Приклад С.1: Іп міїго проба на інгібування гістон дезацетилази:
Нега ядерні екстракти (постачальник: Віотої) інкубували при бОмкг/мл з 2х10 ЗМ міченим радіоактивним ізотопом пептидним субстратом. Як субстрат для визначення активності НОАС використовували синтетичний Га пептид, тобто амінокислоти 14-21 гістону Ні. Даний субстрат був підданий біотинилюванню у МНео-кінцевій частині б-аміногексаново-кислотним спейсером та захищений у СООН-кінцевій частині амідною групою, і і9) специфічно ІНІадцетильований по лізину 16. Даний субстрат, біотин-(б-аміногексановий)СІу-Аїа-(| НІ-ачегап-іІ уз-Аго-Ніз-Аго-І уз-МаІ-МНо), додавали у буфері, що містив 25ММ
Нерез, 1М цукрози, 0,1мг/мл ВЗА (альбумін бичачої сироватки) та 0,0195 Ттйоп Х-100 при рН 7,4. За ЗО хвилин.й ЄМ реакція деацетилювання була припинена шляхом додавання НОСІ та оцтової кислоти (кінцева концентрація со складала, відповідно, О0035ММ та 3,8ММ). Після припинення даної реакції вільний ЗН-ацетат екстрагували етилацетатом. Після перемішування та центрифугування радіоактивність в аліквотній кількості верхньої о (органічної) фази вимірювали з допомогою р-лічильника. со
Для кожного експерименту паралельно проводили контрольні досліди (використовували контрольні зразки, що містили Неї а ядерний екстракт та ОМ5О без сполуки), сліпу інкубацію (з ОМ5О, але без Неї а ядерного екстракту - або сполуки) та дослідження випробуваних зразків (що містили сполуку, розчинену у ОМ5О, та Неї а ядерний екстракт). У першому прикладі сполуки випробували при концентрації 109М. Коли дані сполуки виявляли активність при 10М, була побудована крива концентрація-реакція, де сполуки випробувались при концентраціях «
У межах 1075-10712М, У кожному тесті значення для сліпого досліду віднімали як від контрольного значення, так шв с і значення для випробуваних зразків. Контрольний зразок репрезентував 10095 дезацетилювання субстрату. Для кожного випробуваного зразка радіоактивність виражали як відсоток від середнього значення для контрольних )» зразків. Відповідні ІСво-значення (концентрація ліків, що потрібна для зниження кількості метаболітів на 5090 відносно контрольних зразків) обчислювали з використанням пробіт-аналізу для ранжованих даних. У даному тексті ефекти випробуваних сполук виражені як ріС во (від'ємний логарифм значення ІС 50). Усі випробувані -І сполуки виявили ферментну активність при тестовій концентрації 10 9М, і 144 сполуки мали значення ріс 5о»5 со (дивись Таблицю Е-2).
Приклад С.2: Визначення антипроліферативної активності на клітинах А2780 (ав) Усі випробувані сполуки розчинялись у ОМ5О, і додаткові розведення робились у культуральному середовищі. о 50 У пробах на проліферацію клітин кінцеві концентрації ОМ5О не перевищували 0,195 (об'єм/об'єм). Контрольні зразки містили клітини А2780 та ОМ5О, і не містили сполуку, і зразки для сліпих досліджень містили ОМ5О, але що) не містили клітин. МТТ розчиняли при Ббмг/мл у РВ5 (фізіологічний розчин із фосфатним буфером). Готували гліциновий буфер, що містив О0,1М гліцину та 0,1М Масі, величина рН якого встановлювалась на рівні 10,5 з допомогою Маон (1М) (усі реактиви були від фірми Мерк). 5Б Ракові клітини яєчника людини А2780 (люб'язно надані д-ром Т.К. Гамильтоном (Бох Спазе Сапсег Сепіге,
Реппзуїмапіа, ОБА)) культивували у середовищі КРМІ 1649 з додатком 2мМ І!-глутаміну, 5Омкг/мл гентаміцину та о 1096 сироватки плода корови. Клітини, як належить, витримували як моношарові культури при 372С у зволоженій іме) атмосфері з 595 вмістом СО». Раз на тиждень клітини пасирували з використанням розчину трипсин/ЕОТА при відношенні розщеплення 1:40. Усі середовища та додаткові препарати були одержані від фірми І Те Тесппоіодіев. 60 Клітини не містили мікоплазмових забруднень, як було визначено з використанням набору Сеп-Ргорбе Мусоріазта
Тіввце Сишге (постачальник: ВіоМегівеих).
Клітини висівали у 96б-коміркові культуральні планшети МОМСтм (постачальник: і Ше Тесппоіодіев) та дозволяли їм прилипнути до пластика протягом ночі. Щільності посіву складали 1500 клітин на комірку У загальному об'ємі середовища 200мкл. Після прилипання клітин середовище змінювали, і до кінцевого об'єму бо 200мкл додавали ліки та/або розчинники. Після інкубації протягом чотирьох днів середовище було замінено 200мкл свіжого середовища, і щільність клітин та їх життєздатність оцінювали з використанням аналізу на основі МТТ. До кожної комірки додавали 25мкл розчину МТТ, і дані клітини піддавались додатковому інкубуванню протягом 2 годин при 372С. Потім дане середовище ретельно відсмоктували, і блакитний МТТ-формазановий продукт був солюбілізований шляхом додавання 25мкл гліцинового буфера з наступним додаванням 10Омкл
ОМ5О. Дані планшети струшували протягом 10 хвилин на планшетному шейкері, і оптичну густину на хвилі 540нм вимірювали за допомогою 96-коміркового спектрофотометра Макс (Етах) (постачальник: фірма Зораспет). У межах даного експерименту результати для кожної експериментальної умови є середніми із З ідентичних комірок.
З метою первинного скринінгу сполуки випробувались при одній фіксованій концентрації 10М. Для активних сполук дані експерименти повторювались з метою одержання повних кривих концентрація-реакція. Для кожного 70 експерименту паралельно проводились контрольні досліди (в яких ліки були відсутні) та сліпе інкубування (при якому були відсутні клітини або ліки). Значення для сліпого досліду віднімали від усіх контрольних значень і значень для випробуваних зразків. Для кожного випробуваного зразка середнє значення щодо росту клітин (в одиницях оптичної густини) виражали як відсоток від середнього значення для росту клітин контрольних зразків.
Відповідні ІСвсо-значення (концентрація ліків, що потрібна для зниження росту клітин на 5095 відносно 75 контрольних зразків) обчислювали з використанням пробіт-аналізу для ранжованих даних. |Ріппеу, О.)., Ргобії
Апаїузев, 279 Ед. Спарієг 10, Сгадей Кезропвзев, Сатьгідде Опімегейу Ргевзв, Сатьгідде 1962). У даному тексті ефекти випробуваних сполук виражені як ріс со (від'ємний логарифм значення ІС 50). Більшість випробуваних сполук виявили клітинну активність при тестовій концентрації 109М, і 129 сполук мали значення ріСво»5 (дивись
Таблицю Е-2).
Приклад С.3: Кінетична розчинність у водних середовищах
На першій стадії розведення лОмкл концентрованого вихідного розчину даної активної сполуки, солюбілізованого у ОМ5О (5ММ), додавали до 100мкл фосфатно-цитратного буфера рн 7,4 та перемішували. На другій стадії розведення аліквотну кількість (2О0мкл) розчину першої стадії розведення додатково вливали у 100мкл фосфатно-цитратного буфера рн 7,4 та перемішували. Нарешті, на третій стадії розведення проба (20мкл) с другої стадії розведення додатково розводилась у Л1О0О0мкл фосфатно-цитратного буфера рН 74 та о перемішувалась. Усі розведення проводились у 9б-коміркових планшетах. Зразу ж після останньої стадії розведення каламутність зазначених трьох послідовних стадій розведення визначали з допомогою нефелометра.
З метою виключення випадкових похибок для кожної сполуки робили по три розведення. Виходячи із вимірювань каламутності, проведено ранжування даних сполук на три категорії. Сполуки з високою розчинністю отримали З с категорію, і для цих сполук перше розведення дає прозорий розчин. Сполуки з середньою розчинністю отримали 2 со категорію. Для цих сполук перше розведення дає каламутний розчин, і друге розведення дає прозорий розчин.
Сполуки з низькою розчинністю отримали 1 категорію, і для цих сполук як перше, так і друге розведення дає о каламутний розчин. Була виміряна розчинність 112 сполук. Із зазначених сполук 42 виявили З категорію, 32 Ге) виявили другу категорію, і 38 сполук продемонстрували 1 категорію (див. Таблицю Е-2).
Приклад С.4: Аналіз проникності із застосуванням паралельної штучної мембрани -
Вихідні проби (аліквоти по 1Омкл вихідного розчину 5ММ у 10095 ОМ5О) розводили у глибокій комірці планшета попереднього змішування, що містить 2мл водної буферної системи рН 4 або рН 7,4 (РЗК4 Бувіет ЗоіІшіоп
Сопсепігайе (ріІОМ). «
Перед уведенням проб в еталонний планшет до комірок додавали 150мкл буфера і проводили сліпе
УФ-вимірювання. Після цього даний буфер зливали, і даний планшет використовували як еталонний. Усі З с вимірювання проводились у стійких до УФ випромінювання планшетах (постачальник: фірми Созіаг або Огеїіпег).
І» Після проведення сліпого вимірювання еталонного планшета 150мкл розведених проб додавали до еталонного планшета і 200мкл розведених проб додавали до донорного планшета 1. Акцепторний фільтраційний планшет 1 (постачальник: Міййроге, тип: МАР М45) покривали 4мкл розчину, що утворює штучну мембрану (1,2-діолеоїл-зп-гліцер-З-фосфохолін у до декані), котрий містив 0,195 2,6-ді-трет-бутил-4-метилфенолу, та
Ше помішували на верхню частину донорного планшета 1 з утворенням "сандвіча". Буфер (200мкл) виливали в о акцепторні комірки у верхній частині. Даний сандвіч накривали кришкою та зберігали протягом 18 годин при кімнатній температурі у темряві. о Сліпе вимірювання акцепторного планшета 2 проводилось шляхом додавання 150мкл буфера до комірок з
Ге) 20 наступним проведенням УФ-вимірювань. Після проведення сліпого вимірювання акцепторного планшета 2 даний буфер зливали, і 15О0мкл акцепторного розчину переносили із зазначеного акцепторного фільтраційного планшета і» 1 до акцепторного планшета 2. Потім зазначений акцепторний фільтраційний планшет 1 вилучали із даного сандвіча. Після проведення сліпого вимірювання донорного планшета 2 (дивись вище) 150мкл донорного розчину переносили із донорного планшета 1 у донорний планшет 2. УФ спектри комірок донорного планшета 2, 29 акцепторного планшета 2 та еталонного планшета сканували (з допомогою приладу ЗресігамАХ 190). Усі спектри
ГФ) піддавали комп'ютерній обробці для обчислення проникності за допомогою програмного забезпечення РОКа4р
Соттапа Зоїймжаге. Вимірювання для всіх сполук проводили трикратно. Як еталони у кожному експерименті о використовували карбамазепін, грізеофулвін, ациклогуанізин, атенолол, фуросемід та хлоротіазид. Сполуки ранжували на З категорії, як такі, що мають низьку проникність (середній ефект «0,5х10Усм/с; категорія 1), 60 середню проникність (1х10'Єсм/с»середній ефект»0,5х10бсм/с; категорія 2) та високу проникність (50,5х10 см/с; 20, ; 20, ; категорія 3). Чотирнадцять із 22 випробуваних сполук виявили категорію принаймні З при одному із двох виміряних рН. Три сполуки виявили категорію принаймні 2 при одному із виміряних рн, і п'ять сполук виявили лише 1 категорію при одному із значень рн. в5 Приклад С.5: Метаболічна стійкість
Субклітинні тканинні препарати виготовляли згідно з Соїтой еї аї. (Хепобіоїїса 5: 453-462, 1975) шляхом центрифугального розділення після механічної гомогенізації тканини. Тканину печінки промивали у льодяному буфері 0,1М Тріс(Тгів)-НСІ (рН 7,4) для вимивання надлишків крові. Потім тканину промокали до сухого стану, зважували та грубо розрізали з використанням хірургічних ножиців. Шматки тканини гомогенізували у З об'ємах льодяНноГго 0,1М фосфатного буфера (рН 7,4) з використанням гомогенізатора або марки Робег-5 (фірма Вгацп,
Нау), обладнаного тефлоновим товкачиком, або ЗогмаіїЇ Отпі-Міх протягом 7х10с. В обох випадках посудину підчас процесу гомогенізації тримали у/на льоді.
Тканинні гомогенати піддавали центрифугуванню при 9000хд протягом 20 хвилин при 42С з використанням центрифуги марки ЗогмаїЇ або ультрацентрифуги марки ВесКтап. Утворений в результаті супернатант зберігали 70 при -802С і позначали як 59.
Фракцію 59 можна додатково центрифугувати при 100000ху9 протягом 60 хвилин (42) з використанням ультрацентрифуги ВесКтап. Утворений в результаті супернатант ретельно відсмоктували, поділяли на аліквотні кількості та позначали як "цитозоль". Дану таблетку піддавали повторному суспендуванню в 0,1М фосфатному буфері (рН 7,4) у кінцевому об'ємі 1мл на 0,5г ваги оригінальної тканини і позначали як "мікросоми". 15 Усі субклітинні фракції були поділені на аліквотні кількості миттєво заморожені у рідкому азоті та поміщені на зберігання при -802С до використання.
Для випробуваних зразків інкубаційна суміш містила РВ5 (0,1М), сполуку (5мкМ), мікросоми (мг/мл) та
МАОРН-генеруючу систему (0,8ММ глюкоза-6-фосфату, О0,8мММ хлориду магнію та 0,8 одиниць глюкоза-б-фосфат дегідрогенази). Контрольні зразки містили той самий матеріал, але мікросоми були замінені на інактивовані 20 теплом (10 хвилин при 9523) мікросоми. Відновлення сполук у контрольних зразках у всіх випадках складало 10095. Дані суміші піддавали попередній інкубації протягом 5 хвилин при 372С. Дана реакція розпочиналась у нульовий момент часу (1-0) шляхом додавання 0,8ММ МАОР, і зразки інкубували протягом 15 хвилин ((-15).
Реакцію завершали шляхом додавання 2 об'ємів ОМ5О. Потім дані зразки піддавали центрифугуванню протягом хвилин при 900ха, і супернатанти зберігали при кімнатній температурі не більше 24 годин перед проведенням с аналізу. Усі інкубації проводили по два рази. Аналіз супернатантів проводився з використанням І С-М5 аналізу. Ге)
Елюювання зразків робили на колонці типу Хіега М5 С18 (50х4,бмм, 5мкм, УУаїегв, 05). Застосовували систему високоефективної рідинної хроматографії типу АНапсе 2790 (постачальник: фірма УУай(ег, 05). Елюювання проводили буфером А (25мМ амонійацетату (рН 5,2) в НоО/ацетонітрил (95/5)), розчинником В був ацетонітрил, і розчинником С метанол при швидкості потоку 2,4мл/хвилину. Використовувався градієнт, що підвищував сч концентрацію органічної фази від 095 до 5090 В та 5095 С протягом 5 хвилин і до 10095 В протягом 1 хвилини у со лінійний спосіб, і концентрацію органічної фази підтримували на стаціонарному рівні протягом ще 1,5 хвилини.
Загальний інжекційний об'єм зразків складав 25мкл. Як детектор застосовувався потрійно-квадрупольний о мас-спектрометр Оцайго (постачальник: фірма Місготавзз, Мапспезіег, ОК) з джерелом Е5І. Температури джерела (о та де сольватації встановлювались на рівні, відповідно, 120 та 3502С, і як розпилювальний та осушувальний газ використовувався азот. Збирання даних проводилось способом позитивного сканування (реакція однозарядного - іона). Конусна напруга встановлювалась на рівні 108, і час перебування складав 1с.
Метаболічна стійкість виражалась як 9о метаболізму даної сполуки після 15 хвилин інкубування у присутності активних мікросом (Е(акт)) « ліонний струм (ЗІС )Е(акт)при / - З с 95 метаболізму - 10096 - Загальнийіонний струм (ЗІС /Е(акт/)приї - 15 х100
ЗІС Е(акт)при! -0 і»
Сполуки, котрі мали відсоток метаболізму менше 2095, визначались як такі, що мають високу метаболічну стійкість. Сполуки, котрі мали метаболізм у межах 20-7095, визначались як такі, що мають проміжну метаболічну - стійкість, і сполуки, котрі виявляли відсоток метаболізму вище 70, визначались як такі, що мають низьку оо метаболічну стійкість. Коли проводився скринінг метаболічної стійкості завжди включали три еталонних сполуки. Верапаміл включали як сполуку з низькою метаболічною стійкістю (96 метаболізму - 73965). Цисаприд о включали як сполуку з помірною метаболічною стійкістю ("ометаболізму - 4595), і пропанол був включений як с 50 сполука з проміжною - високою метаболічною стійкістю (2590 метаболізму). Зазначені еталонні сполуки використовувались для підтвердження достовірності аналізу метаболічної стійкості. Було випробувано п'ять кі» сполук. Три сполуки виявили метаболізм менше 2095, і дві сполуки мали метаболізм у межах 20-70905.
Приклад С.6: Здатність до індукування р21
Наступний протокол застосований для визначення рівня експресії білка р21 у ракових клітинах яєчника 22 людини А2780. Клітини А2780 (20000Оклітин/18Омкл) висівали у 96-мікрокоміркових планшетах у середовищі КРМІ
ГФ! 1640, до якого додавали 2мМ І! -глутаміну, 5Омкг/мл гентаміцину та 1095 сироватки плода корови. 24 години перед лізисом даних клітин додавали сполуки при кінцевих концентраціях 10, 1076, 107 та 109М. Усі випробувані ді сполуки розчиняли у ОМ5О, і подальші розведення були зроблені у культуральному середовищі. За 24 години після додання даної сполуки супернатанти відокремлювались від даних клітин. Клітини промивали 20Омкл 60 льодяного РВ5. Комірки відсмоктували, і додавали ЗОмкл лізисного буфера (50мММ Тгіз.НСІ (РН 7,6), 150МмМ Масі, 195 Мопідеї р40 та 1095 гліцерину). Планшети інкубували протягом ночі при -702С.
Відповідна кількість комірок мікротитрувального планшета була вилучена із фольгового пакета і поміщена у пустий тримач комірок. Був зроблений робочий розчин (їх) промивного буфера (20х промивний планшетний концентрат: 1Т00мл 20-кратно концентрованого розчину РВЗ та поверхнево-активної сполуки. Містить 290 бо хлороацетаміду). Ліофілізований еталон р21уУуАЕ був відновлений дистильованою водою і додатково розведений зразковим розріджувачем (що запроваджений у наборі).
Зразки готували шляхом їх розведення 1:4 у зразковому розріджувачі. Зразки (10Омкл) та еталони р21МуАг1 (100мкл) піпетували у відповідні комірки та інкубували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Комірки промивали З рази їх промивним буфером, і потім 7ООмкл реактиву детекторного антитіла (розчин біотинильованого моноклонального антитіла р21УуАг1) піпетували у кожну комірку. Дані комірки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім промивали тричі їх промивним буфером. 400 х кон'югат (пероксидаза стрептавідиновий кон'югат: 400-кратний концентрований розчин) розводили, і до даних комірок додавали 1ООмкл їх розчину. Дані комірки піддавали інкубуванню при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і 7/0 потім промивали три рази 1 х промивним буфером та 1 раз дистильованою водою. До комірок додавали субстратний розчин (хромогенний субстрат) (10Омкл), і дані комірки інкубували протягом 30 хвилин у темряві при кімнатній температурі. Інгібуючий розчин додавали до кожної комірки у такому самому порядку як і попередньо доданий субстратний розчин. Оптичну густину у кожній комірці вимірювали з використанням спектрофотометричного планшетного зчитувача при довжинах хвиль 450/595нм.
Для кожного експерименту паралельно проводились контрольні досліди (в яких ліки були відсутні) та сліпе інкубування (при якому були відсутні клітини або ліки). Значення для сліпого досліду віднімали від усіх контрольних значень і значень для випробуваних зразків. Для кожного випробуваного зразка значення для індукції р21 М/АЕ1 (в одиницях оптичної густини) виражали як відсоток значення для р21МуАН1, присутнього у контрольних зразках. Відсоток індукції вище 13095 визначали як значну індукцію. У цьому аналізі випробувались тридцять чотири сполуки. Двадцять вісім виявили значну індукцію.
Приклад С.7: Здатність до інгібування РА50
Усі випробувані сполуки розчинялись у ОМ5О (5мМ), і додаткове розведення до 5.10 "М проводилось в ацетонітрилі. Подальші розведення робились у пробному буфері (0,1М Мак фосфатний буфер рн 7 4), і кінцева концентрація розчинника ніколи не перевищувала 295. Га
Проба на білок СУРЗА4 включає на комірку 15 пмоль Р4БО/мг білка (у О0001М МакК фосфатному буфері ях 1,15965
КСІ), МарРН генеруючу систему (3З3,3ММ глюкоза-б6-фосфату, О4одиниць/мл глюкоза-б-фосфат дегідрогенази, і9) 1,3мМ МарР та 3,3мММ Мосі».бНьЬО у пробному буфері) та сполуку у загальному об'ємі проби 10Омкл. Після
Б-хвилинної передінкубації при 372С дана ферментна реакція розпочиналась з додаванням 150мкМ флуоресцентного зондового субстрату ВЕС у пробному буфері. Після проведення інкубації протягом 30 хвилин Ге при кімнатній температурі дана реакція була завершена шляхом додавання 2 об'ємів ацетонітрилу. Вимірювання флуоресценції проводились на хвилі збудження 405нм та хвилі емісії 535нм. У цьому експерименті як еталонна о сполука був включений кетоконазол (ІСво-значення-Зх10 М). | «в)
Проба на білок СУР2О6 включає на комірку бпмоль Р450/мг білка (у 0,01М Мак фосфатному буфері «ж 1,15960 со
КСІ), МарРН генеруючу систему (0,41мМ глюкоза-б6-фосфату, О4одиниць/мл глюкоза-б-фосфат дегідрогенази, 0,0082мММ Маорр та 0,41мММ Мосі».вНоО у пробному буфері) та сполуку у загальному об'ємі проби 10Омкл. Після ї- 5-хвилинної передінкубації при 372 дана ферментна реакція розпочиналась з додаванням ЗмкмМ флуоресцентного зондового субстрату АММС у пробному буфері. Після проведення інкубації протягом 45 хвилин при кімнатній температурі дана реакція була завершена шляхом додавання 2 об'ємів ацетонітрилу. Вимірювання « флуоресценції проводились на хвилі збудження 405нм та хвилі емісії 4АбОнм. У цьому експерименті як еталонна сполука був включений хінідин (ІСсо-значення «БХ10 М). Проба на білок СУР2С9 включає на комірку 15пмоль З с РАБО/Ммг білка (у 0,01М Мак фосфатному буфері ж- 1,1595 КОСІ), МаОРН генеруючу систему (3,3ММ
І» глюкоза-б-фосфату, О4одиниць/мл глюкоза-б6-фосфат дегідрогенази, 1,3мММ МарР та 3,3мММ Мосі».бНьЬО у пробному буфері) та сполуку у загальному об'ємі проби 10Омкл. Після 5-хвилинної передінкубації при 372С дана ферментна реакція розпочиналась з додаванням 200мкМ флуоресцентного зондового субстрату МЕС у пробному 15 буфері. Після проведення інкубації протягом 30 хвилин при кімнатній температурі дана реакція була завершена - шляхом додавання 2 об'ємів ацетонітрилу. Вимірювання флуоресценції проводились на хвилі збудження 405нм та (ее) хвилі емісії 5З3бБнм. У цьому експерименті як еталонна сполука був включений сульфафеназол о (ІСво-значення-6,8х10-7М). 20 З метою первинного скринінгу сполуки випробувались при одній фіксованій концентрації 1х10М. Для і активних сполук дані експерименти повторювались з метою одержання повних кривих концентрація-реакція. Для кз кожного експерименту паралельно проводились контрольні досліди (в яких ліки були відсутні) та сліпе інкубування (при якому були відсутні ферменти або ліки). Усі сполуки аналізували чотирикратно. Значення для сліпого досліду віднімали від усіх контрольних значень і значень для випробуваних зразків. Для кожного випробуваного зразка середнє значення активності Р450 (у відносних одиницях флуоресценції) виражали як відсоток від середнього значення активності Р450 контрольного зразка. Відсоток інгібування виражали як 10090 (Ф, мінус середнє значення активності Р45О випробуваного зразка. При потребі обчислювали ІС во-значення ко (концентрація ліків, що потрібна для зниження активності Р450 на 5095 відносно контрольного зразка). У даному дослідженні аналізувались чотири сполуки. У випадку білла СУРЗА4 лише для однієї сполуки можна було бо визначити значення ІСво 7,9хХ1 0-6,
Приклад С.8: Ксенотрансплантатна модель - миша А 2780
Імунодефіцитним мишам робили підшкірні ін'єкції ракових клітин яєчника А 2780 (10 "клітин/200мкл/мишу).
Потім їх лікували 10, 20 та 40мпк (трК) сполуки, яку уводили перорально раз на добу в інтервалі 4-32 днів.
Дану сполуку розчиняли у 0,995 масі, 2095 р-циклодекстрину. На 32-й день пухлини збирали, і визначали окрему 65 вагу пухлини кожної миші. Кожен експеримент включав 10 мишей.
Два незалежних А 2780 ксенотрансплантатних дослідження з дозуванням сполуки Моб у кількості 10, 20 та
4Омпк раз на добу виявили сильний протипухлинний ефект при всіх дозах, з максимальним інгібування один раз при 20мпк та один раз при 40мпк. й ві в 1о
МИ ПЕ ОЛЯ ПО ОН ПО вив 1786102 ни ли ЗИ ПОЛ ПО ря 1вв18 вв ве вв
ВЕС ПО Я ПО ОН ПО сч о
ВИС ПОВЕ ОН ПО НО в
ВИДЕО ПО ОЛЯ ПО НО см зо нг т ВЕ І ПО ПО со м в
ЕТО ПОВЕ ОН ПО НО о вва со 15 щі ПЕТ ВЕ З ПО ПО -
ВДЕ ПО ПО ПО ПО
ВЕ ТИ ПОЛЕ ЗП ПОЛ ПО вам 1 « же 151 7 ЕЕ ВЕ З ПОЛ ПО З с а 15
І» нти я ПО
ВГ ПИ ОХ ПО ПО
15 1501 - тт ПО Я ПОН НО
ВЕ: ДИ ПИВО ПО НО со в 15001 о ввіз 0 їз з в вв о вв ю в вяв0001183113 во
Еш и ох з п б5 77 5,937 5149 бю 1веи000100вю00001 пис ни І по я ПОЯ в 18018001 о ев 500111 85000000 18018001 ев 56и0001000 бю 10001053 ів в 1твв001вм 29 в1т111вив0111133 1 тея000100вю000000 вт 001вї01112 в 1тяв600010вв003 сч 2 сю 1 в60 о ши нших з Но сч зо со
Ф со з щ
ПЕН НИ ЗНЯ ПОЛ Я ПОЛЯ
« б 61801 в010 З с 1115010 з» вив 00010080 в - п» 17611800 со о зо
Фо з зв о 17011766 ю во п» 1651100 65 юю пе | 77780111 180. вв 143 7,002 5,879 З
17 вво0001000вяю1100 о 81 в вв в тет 111111 ввів і ис ни НИ них о По сч 5 о) сч зо о о со з щ в ч ю З с
І» - с
О. Приклад на складання композиції: Таблетки з покриттям со Приготування ядра таблетки о Суміш 100г сполуки формули (І), 570г лактози та 200г крохмалю ретельно змішують і потім зволожують 5р розчином 5г натрій додецилсульфату та 10г полівінілпіролідону у приблизно 200мл води. Вологу порошкову суміш і95) просівають, висушують і знову просівають. Потім додають 100г мікрокристалічної целюлози та 15г гідрованої
Кз рослинної олії. Усі речовини ретельно змішують та пресують у таблетки з одержанням 10000 таблеток, кожна з яких містить 10мг сполуки формули (1).
Покриття
До розчину 10г метилцелюлози у 75мл денатурованого етанолу додають розчин 5г етилцелюлози у 150мл дихлорометану. Потім додають 7/5мл дихлорометану та 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. 10г поліетиленгліколю гФ) розплавляють і розчиняють у 75мл дихлорометану. Останній розчин додають до попереднього, і потім додають г 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівінілпіролідону та ЗОмл концентрованої забарвленої суспензії, і потім усе гомогенізують. Ядра таблеток покривають одержаною у такий спосіб сумішшю в апараті для нанесення покрить.
Claims (15)
1. Сполука формули (І), б5 ві (0 В Га! а-х Ден У я З г 000 -Мж-8--(с83д -(А) 70 ч КІ / о Е- її М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні солі приєднання та стереохімічно ізомерні форми, де п дорівнює 0, 1, 2 або 3, і коли п дорівнює 0, тоді мають на увазі прямий зв'язок; Ї дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і коли ї дорівнює 0, тоді мають на увазі прямий зв'язок; кожна С являє собою азот або ра ; с шо кожна Х являє собою азот або ; -ег й о о кожна У являє собою азот або ри ; -бе с зо й: со кожна 7 являє собою азот або р ; о - -сн со те ї- В являє собою --АС(ОМВ 7тВ8, -ЩНС(ОВУ, 0 -С(0)-Су валканділяВУ, /-МА осС(ОМОНВУ, -МА 9С(О0)С. валкандіїле ВУ, -«МВ 9С(0)-М(ОН)ВЗ або іншу 7п-хелатуючу групу, де В" та 28 кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, С. валкілу, гідроксіС. валкілу, аміноС. валкілу « або аміноарилу; шв с о вибирається, незалежно, із водню, С. валкілу, Сі валкілкарбонілу, арилС). валкілу, Су валкілпіразинілу, піридинову, піролідинону або метилімідазолілу; і» 'о вибирається, незалежно, із водню або С. валкілу; ВК? являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4валкіл, С. валкілокси, трифторометил, ді(С. валкіл)аміно, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; - -Г- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С / валкандіїлу, аміно, карбонілу Го! або амінокарбонілу; о кожна ЕЗ репрезентує атом водню, і один атом водню може бути заміщений арилом; В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксіс 4 валкіл, Су валкіл, Сі валкілокси, арилс). валкіл, (95) амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміноСу валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС валкіл, Кз гідроксіамінокарбоніл, С. валкілоксикарбоніл, С. валкіламінос 4. валкіл або ді(С. валкіл)аміносС. валкіл; (8) являє собою радикал, що вибирається із о (Рв (РБ)н (8 ке . М бо ре. . р (ал) (а-) (а-3) б5
(Ред (Р б (в) Що р -щ М. ше АМН (а-4) (а-5) (а-6) то (Ред (Ред в й в (Ке с ш й х / (а-т) (а-8) (а-5) (Р (Ре (5 хи хи о я МІ ) // с о (а-л0) (а) (а-12) (вв) но РО (25) сч я М (зе) зи Х і 0 й -- х 4 со Зо (а-13) (а-14) (а-15) т у (ов (Б (53 й о-ви . о « 60000 м, о.
І ? 5 дм МН рак щ 45 (а-16) (а-17) (а-18) (Беж (ее) йо (Б (КЗ (ав) Шия - с 50 щи | - - о ше 22 (а-19) (а-20) (а-21) (Ф) (Ре (Рон (Рон бо - щі й ри (а-22) (а-23) (а-24) б5
(Рв (Ред (5) В І б я Ще й с р 4 о то (а-25) (а-26) (а-27) (РЕ) (РЕ) ех Н в ; 5 ( ) а
МІ . й | г - в І во й што (а-28) (а-29) (а-30) (РЕ) (ее) а а (Кк В я 8 о с | | Ш-- М ве ф че ? | я-- о о дм Н с 3о (а-31) (а-32) (а-33) со (Р Ї (Р (23 ав) ух А : ще щ в і 7 М. сш ї- 5 М й « (а-34) (а-35) (а-36) - с (Бод (пе (КЗ І» гу / Мей ак Ше - ї я) т (ее) Ши М (ав) (а-37) (а-38) (а-39) 9 (Ред (Р (3 в до) с яр ! | о ре ЗА Ше о Гх) М. шк 60 (а-40) (а-41) (а-42) 65
Шк (Рон Б шк о (Кк Ів : ков 7 зм і Бей (а-43) (а-л4) (а-45) (ке) 0 в о й я (РК) ни - М | З М | Ше М М н (а-46) (а-4т) (а-48) (Ред (Рід (23 З сч 8 о іо) щи сч Зо со (а-48) (а-40) (а-51), о де кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2, 3, 4 або 5; ее кожна Б? або В вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос 4 валкілу; м тригалосС, валкілокси; С. валкілу; Су валкілу, заміщеного арилом та Сз зоциклоалкілом; Сі валкілокси; С. валкілоксіС: валкілокси; С. валкілкарбонілу; Сі валкілоксикарбонілу; Сі валкілсульфонілу; ціаносС)у валкілу; гідроксіС. валкілу; гідроксіС. валкілокси; гідроксіС. валкіламіно; аміноСу валкілокси; ді(С-валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксісС. валкіл)аміно; (арилу(С. валкіл)аміно; ді(С. валкіл)аміносС. валкілокси; « ді(С. валкіл)аміносС)у валкіламіно; ди(Сі валкіл)аміносС. далкіламінос 4. валкілу; арилсульфонілу; (7-3 Гані арилсульфоніламіно; арилокси; арилоксісС. валкілу; арилС» валкендіїлу; ді(Сі валкіл)аміно; ді(Су валкіл)аміносС. валкілу; ді(Су валкіл)аміно(Суі валкіл)аміно; ді(Сі. валкіл)аміно(Сі валкіл)аміносСу валкілу; )» ді(С. валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміно; ді(Сі валкіл)аміноСу валкіл(С. валкіл)аміносС» валкілу; аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміно; аміносульфоніламіно(С. валкіл)амінос валкілу;
ДКС. валкіл)аміносульфоніламіно(С валкіл)аміно; ді(Су валкіл)аміносульфоніламіно(С валкіл)аміноС. валкілу; -І ціано; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ді(Сі валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміносСу валкілом, ді(С-валкіл)аміносС. валкілом, Су валкілпіперазинілс у далкілом, гідроксіС вдалкілпіперазинілсС 1 вдалкілом, бо гідроксіСі валкілоксіс: валкілпіперазинілс у валкілом, ді(Су-валкіл)аміносульфонілпіперазинілс / валкілом, ав! Су валкілоксипіперидинілом, Су валкілоксипіперидинілС у валкілом, морфолініл. валкілом, гідроксіСу валкіл(Су валкіл)ламіноСі валкілом, або ди(гідроксиС. валкіл)аміноС- валкілом; фуранілу; фуранілу, о заміщеного гідроксіСі валкілом; бензофуранілу; імідазолілу; оксазолілу; оксазолілу, заміщеного арилом та ІЗ С. валкілом; С. валкілтриазолілу; тетразолілу; піролідинілу; піролілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу; Су валкілморфолінілу; морфолінілс 1 валкілокси; морфолінілс. валкілу; морфолінілс. валкіламіно; морфолінілС . вдалкіламіноС 4 валкілу; піперазинілу; Сі валкілпіперазинілу; С. валкілпіперазинілС 4 валкілокси; піперазинілС 4 валкілу; нафталінілсульфонілпіперазинілу; нафталінілсульфонілпіперидинілу, о нафталінілсульфонілу; С. валкілпіперазинілсС у валкілу; С) валкілпіперазинілС у вдалкіламіно; Су валкілпіперазинілсС / валкіламінос 4. валкілу; Сі валкілпіперазинілсульфонілу; іме) аміносульфонілпіперазинілС валкілокси; аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілО. валкілу; ді(Су валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; ді(С- валкіллуаміносульфонілпіперазиніле / валкілу; бо гідроксіСі валкілпіперазинілу; гідроксісі валкілпіперазинілС 1 валкілу; С. валкілоксипіперидинілу; Су валкілоксипіперидинілС валкілу; піперидиніламіноС. валкіламіно; піперидиніламіносС. валкіламінос / валкілу; (Су валкілпіперидинілугідроксісС / валкіл)аміносС». валкіламіно; (Сі-валкілпіперидинілугідроксісС 4 валкіл)аміносС». валкіламінос 4.валкілу; гідроксіСі валкілоксисС)у далкілпіперазинілу; гідроксіС. валкілоксиС)у валкілпіперазинілес у валкілу; бо (гідроксісС. валкілуСу валкіл)аміно; (гідроксіс. валкілу(С. валкіл)аміноСуі валкілу; гідроксісС.і валкіламінос / валкілу; ди(гідроксиС. валкіл)аміноС. валкілу; піролідинілС. валкілу; піролідинілс. далкілокси; піразолілу; тіопіразолілу;
піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із С 4. вдалкілу або тригалос). валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси, арилокси або арилом; піримідинілу; тетрагідропіримідинілпіперазинілу; тетрагідропіримідинілпіперазинілс і валкілу; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, нітро, С 4.валкілу, С. валкілокси, гідроксіС. лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідроксіС. лалкілокси, Сі далкілсульфонілу,
С. далкілоксіс. лалкілокси, С. далкілоксикарбонілу, аміносС. далкілокси, ді(Сі.далкіл)аміносС. далкілокси, ді(С4-4алкіл)аміно, ді(Сі далкіл)амінокарбонілу, ді(С- далкіл)аміносС. далкілу, ді(С4.лалкіл)аміносС. далкіламінос 4.4алкілу, ді(С- лалкіл)аміно(С. далкіл)аміно,
70. ді(Сі-лалкіл)аміно(С. лалкіл)аміносС. лалкілу, ді(С. далкіл)аміноС. далкіл(С. далкіл)аміно, ді(Су-далкіл)аміносС. далкіл(С далкіл)аміносС. далкілу, аміносульфоніламіно(С. лдалкіл)аміно, аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносС. далкілу, ді(С. длалкіл)яаміносульфоніламіно(С. далкіл)аміно, ді(С-4алкіл)аміносульфоніламіно(С. далкіл)аміносСу валкілу, ціано, піперидинілС. лалкілокси, піролідинілС. далкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, аміносульфонілпіперазиніло. далкілу, 75 ді(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілу, ді(Сі лалкіл)яаміносульфонілпіперазинілс 4 далкілу, гідроксісі далкілпіперазинілу, гідроксісі далкілпіперазинілО 1. далкілу, С. далкілоксипіперидинілу, Су далкілоксипіперидиніле / далкілу, гідроксіСі далкілоксиС)у далкілпіперазинілу, гідроксіСі- далкілоксисСу далкілпіперазинілс у алкілу, (гідроксіс: далкілу(С далкіл)аміно, (гідроксіС. далкілу(С. лалкіл)даміноСі далкілу, ди(гідроксіс- далкіл)даміно, ди(гідроксіс. лалкіл)аміносС. далкілу, фуранілу, фуранілу, заміщеног -СНАСН-СНАСН-, піролідинілС- лалкілом, піролідинілС. лалкілокси, морфолінілом, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС 4 далкілом, морфолінілС. далкіламіно, морфолінілС . далкіламінос 4.4алкілом, піперазинілом, С. далкілпіперазинілом, С. лалкілпіперазинілоС 4 далкілокси, піперазинілС у далкілом, Су лалкілпіперазиніло у лалкілом, Су далкілпіперазинілс у далкіламіно,
Су. далкілпіперазинілс у далкіламінос 4 валкілом, тетрагідропіримідинілпіперазинілом, с тетрагідропіримідинілпіперазинілс у далкілом, піперидиніламіносС. лдалкіламіно, о піперидиніламіносС». далкіламінос 4.4алкілом, (Су. лалкілпіперидиніл)(гідроксісС 4 лалкіл)аміносС. далкіламіно,
(Сі.далкілпіперидинілугідроксісС і лалкіл)аміносС». далкіламінос 4.4алкілом, піридинілС у. далкілокси, гідроксіС- далкіламіно, гідроксісС. лалкіламіносС 3. 4алкілом, ді(С3 лалкіл)аміноС. далкіламіно, амінотіадіазолілом, аміносульфонілпіперазиніл у; лалкілокси або тіофенілС). далкіламіно; с центральна (сна складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто со Мі М о КС / о в. утворюючи біциклічну складову) через метиленовий, етиленовий або пропіленовий місток; кожна ЕЕ? та В5 може бути поміщена на азот на заміну водню; вищезазначений арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен « із яких вибирається, незалежно, із гало, С.валкілу, Сі. валкілокси, трифторометилу, ціано або гідроксикарбонілу.
2. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній кожна із ВЕ та В8 вибирається, незалежно, із водню, - с гідрокси, гідроксіС. валкілу, аміноС. валкілу або аміноарилу; у» В2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4 валкіл, Сі валкілокси, трифторометил, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 3. валкіл, С. валкілокси, арилС); валкіл, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміноС. валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксіамінокарбоніл, 7 Сі валкілоксикарбоніл, С. далкіламінос 4. валкіл або ді(С. валкіл)амінос. вдалкіл; Ге | являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), о со 20 (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), г» (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) або (а-44); кожна із В? та 5 вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос / валкілу; тригалосС, валкілокси; Су валкілу; Су валкілокси; Су. валкілоксіс- валкілокси; Су валкілкарбонілу;
С. валкілсульфонілу; ціаносС. валкілу; гідроксісС валкілу; гідроксіС. валкілокси; гідроксіС. валкіламіно; гФ) аміноСі валкілокси; ді(С. валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксісС.- валкіл)аміно; ді(Су валкіл)аміноС. валкілокси; з ді(Сл. валкіл)аміноС.- валкіламіно; арилсульфонілу; арилсульфоніламіно; арилокси; арилС» валкендіїлу; ді(Сі-валкіл)аміно; ціано; тіофенілу, тіофенілу, заміщеного ді(С. валкіл)аміноС- валкіл(С- валкіл)аміносС. валкілом, во ді(Сі.валкіллуаміноСі валкілом, С. валкілпіперазинілС- валкілом або ди(гідроксісС. валкіл)аміноСуі валкілом; фуранілу; імідазолілу; Су валкілтриазолілу; тетразолілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу; Сі валкілморфолінілу; морфолінілС. валкілокси; морфолінілСі валкілу; Су валкілпіперазинілс 1 валкілокси;
С. валкілпіперазинілсС у валкілу; Су валкілпіперазинілсульфонілу; аміносульфонілпіперазиніло. валкілокси; аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілС. валкілу; ді(С- валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; 65 ді(С. валкіл)аміносульфонілпіперазиніл і валкілу; гідроксіСі валкілпіперазинілу; гідроксіСі валкілпіперазинілс у валкілу; Су валкілоксипіперидинілу; Сі валкілоксипіперидинілс 4 далкілу;
гідроксіСі валкілоксисС)у далкілпіперазинілу; гідроксіС. валкілоксиС)у валкілпіперазинілес у валкілу; (гідроксіС. валкілуС. валкіл)аміно; (гідроксісС і валкілу(Сі валкіл)аміносС валкілу; піролідинілС. валкілокси; піразолілу; тіопіразолілу; піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із С 4 валкілу або тригалоСі валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного Сі валкілокси або арилом; піримідинілу; хінолінілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С. валкілу, С. валкілокси, гідроксіС. лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідроксіСі далкілокси, Су далкілоксіс.: лалкілокси, аміносС. далкілокси, ді(Сі далкіл)аміноСу далкілокси, ді(С.-лалкіл)аміно, піперидиніло. далкілокси, піролідиніло длкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, 70 аміносульфонілпіперазинілс / далкілу, ді(С.4 лалкіл)яаміносульфонілпіперазинілу, ді(С4.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілс у далкілу, гідроксіС далкілпіперазинілу, гідроксіСі далкілпіперазиніло у. далкілу, Су далкілоксипіперидинілу, Сі далкілоксипіперидинілс 4 далкілу, гідроксіСсі далкілоксисСу далкілпіперазинілу, гідроксіС. лалкілоксиС. далкілпіперазинілес у далкілу, (гідроксіС- лалкілу(С.і далкіл)аміно, (гідроксіС. далкілу(Сі далкіл)аміносС. далкілу, піролідинілС. далкілокси, 75 морфолінілС 4 лалкілокси, морфолінілс і далкілу, С. далкілпіперазинілс у далкілокси, Су далкілпіперазинілсС у далкілу, гідроксісі далкіламіно, ди(гідроксісС. лалкіл)аміно, ді(С-4алкіл)аміносС)у далкіламіно, амінотіадіазолілу, аміносульфонілпіперазиніло і далкілокси, або тіофенілС у лдалкіламіно.
3. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній ї дорівнює 0; В' являє собою -С(О)МЕ "8, -С(0)-Су валкандіїля ВУ, -МА осС(ОМОНВУ, -МА9С(О)С. валкандіїлУ ВУ, -МА УсС(0)С-МОНІВЗ або іншу 7п-хелатуючу групу, де В та 83 кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксіС- валкілу або аміносС». валкілу; 22 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 3-валкіл, Сі. валкілокси, трифторометил або сч ді(С, валкіл)аміно; -Ї- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із Си Ж. валкандіїлу, аміно або о); карбонілу; В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксіС 4. валкіл, С.-валкіл, С. валкілокси, арилс-ч валкіл, амінокарбоніл, аміносС. вдалкіл, Сі валкіламінос 4 валкіл або ді(С. валкіл)аміносС. валкіл; Ге СА) являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), со «в) (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-143, (а-153), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), со (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) або (а-51); їм- кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2, З або 4; В? являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалоС 3 валкіл; тригалоС) валкілокси; С. валкіл; С, валкілокси; Сі валкілкарбоніл; Су валкілоксикарбоніл; С). валкілсульфоніл; гідроксіСі валкіл; арилокси; « ді(С--валкіл)аміно; ціано; тіофеніл; фураніл; фураніл, заміщений гідроксіС- валкілом; бензофураніл; імідазоліл; оксазоліл; оксазоліл, заміщений арилом та С); валкілом; С. валкілтриазоліл; тетразоліл; піролідиніл; піроліл; - с морфолініл; Су валкілморфолініл; піперазиніл; С. валкілпіперазиніл; гідроксіС. валкілпіперазиніл;
Су. валкілоксипіперидиніл; піразоліл; піразоліл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються із )» Сі.валкілу або тригалосС». валкілу; піридиніл; піридиніл, заміщений С..валкілокси, арилокси або арилом; піримідиніл; хінолініл; індол; феніл або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, С. валкілу, Сі валкілокси або трифторометилу; - КЗ являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалоС 4 валкіл; тригалоС). валкілокси; С. валкіл; со С, валкілокси; Сі валкілкарбоніл; Су валкілоксикарбоніл; С). валкілсульфоніл; гідроксіСі валкіл; арилокси; ді(Сі валкіл)аміно; ціано; піридиніл; феніл або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, о незалежно, із гало, С. валкілу, Сі валкілокси або трифторометилу; або г) 20 центральна (СН складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто го Мі М К утворюючи біциклічну складову) через етиленовий місток. іФ)
4. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній п дорівнює 1 або 2; ї дорівнює 0, 1 або 2; кожна іме) 7 являє собою азот; В 19 являє собою водень; Б. 2 являє собою водень, нітро, С 4. валкілокси, трифторометил, ді(Сі валкіл)аміно, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; -Ї- являє собою прямий зв'язок або 60 бівалентний радикал, що вибирається із С .валкандіїлу, карбонілу або амінокарбонілу; кожна КЗ репрезентує атом водню; К являє собою водень, гідроксісС валкіл, амінокарбоніл, гідроксіамінокарбоніл або ді(С. валкіл)аміносС». валкіл; СА) являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-7), (а-9), (а-10), (а-12), (а-14), (а-19), б5 (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-30), (а-34), (а-49) або (а-50); кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5; кожна із Б?
та 85 вибирається, незалежно, із водню; гало; нітро; тригалосС 4. валкілу; тригалоС;. валкілокси; С. валкілу;
С. валкілокси; Сі валкілсульфонілу; (арилу(С; валкіл)даміно; арилсульфонілу; арилокси; арилсС» валкендіїлу; ді(С/ валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ді(С. валкіл)аміноС. валкіл(С- валкіл)аміноС. валкілом, ді(Сі.валкіл)аміноСуі валкілом, Су валкілпіперазинілс у далкілом, гідроксіС вдалкілпіперазинілсС 1 вдалкілом, гідроксіСі валкілоксисСу валкілпіперазинілС / валкілом, ді(Сі.валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 валкілом, Сі валкілоксипіперидинілС і валкілом, морфолінілСі валкілом, гідроксісС. валкіл(С.і валкіл)яаміноСі валкілом або ди(гідроксіС. валкіл)яаміноСі валкілом; фуранілу; оксазолілу; піролілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С). валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома 70 замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С з.валкілу, С. валкілокси, гідроксісС. далкілу, трифторометилу, трифторометилокси, ді(Сі.далкіл)аміносС. далкілокси, ді(Сі далкіл)аміно, ді(С.далкіл)аміносС. далкілу, ді(Сі.лалкіл)аміносС. лалкіл(Сі далкіл)аміно, ді(С-далкіл)аміносС. далкіл(С лдалкіл)аміносС. далкілу, гідроксіС. далкілпіперазинілс 4 далкілу, гідроксіСі.далкілоксісі далкілпіперазинілс у лалкілу, ди(гідроксіс. лалкіл)аміноС. далкілу, піролідинілС. далкілу, 79 піролідинілС. залкілокси, морфолінілС. лалкілокси, морфолінілС. далкілу, Су лалкілпіперазинілсС у залкілу, або центральна (СНІ, складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто Моя м; утворюючи біциклічну складову) через метиленовий місток.
5. Сполука згідно з пп. 1 або 4, яка відрізняється тим, що в ній п дорівнює 1 або 2; ї дорівнює 0, 1 або 2; кожна 7 являє собою азот; Б.19 являє собою водень; В2 являє собою водень, нітро, Сі валкілокси, трифторометил, с Ді(С-.валкіл)аміно, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; -/- являє собою прямий зв'язок або о бівалентний радикал, що вибирається із С 4 валкандіїлу, карбонілу або амінокарбонілу; кожна КО репрезентує атом водню; 7 являє собою водень, гідроксіСс 1-валкіл, амінокарбоніл, гідроксіамінокарбоніл або ді(С, валкіл)амінос, рбалкіл; являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-7), (а-9), с (а-10), (а-12), (а-14), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-30), (а-34), (а-493у або (а-50), кожна з (З дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5; кожна із 2? та во вибирається, незалежно, із водню; гало; нітро; с тригалосС, валкілу; тригалоС; валкілокси; Сі валкілу; Су валкілокси; Су валкілсульфонілу; (арилу(С. валкіл)аміно; 32 арилсульфонілу; арилокси; арилС»о валкендіїлу; ді(Сі валкіл)даміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного - ді(Су валкіл)аміносС. валкіл(С валкіл)аміноС. далкілом, ді(С.-валкіл)аміноСуі валкілом,
Су. валкілпіперазинілС у валкілом, гідроксіС. валкілпіперазинілС 41 валкілом, гідроксіСі-валкілоксисСу валкілпіперазинілС / валкілом, ді(Сі.валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 валкілом, « Сі валкілоксипіперидинілС і валкілом, морфолінілС. валкілом, гідроксісС.- валкіл(С. валкіл)яаміноС. валкілом, або З т0 ди(гідроксіС. валкіл)яаміноСі валкілом; фуранілу; оксазолілу; піролілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, с заміщеного С. валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома у» замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С 5. валкілу, С. валкілокси, гідроксіС.- лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, ді(Сі.далкіл)аміносС. далкілокси, ді(Сі далкіл)аміно, ді(С.далкіл)аміносС. далкілу, ді(Сі.лалкіл)аміносС. лалкіл(Сі далкіл)аміно, 75 ді(С-далкіл)аміносС. далкіл(С лдалкіл)аміносС. далкілу, гідроксіС. далкілпіперазинілс 4 далкілу, їх гідроксіСі далкілоксісі далкілпіперазинілс у лалкілу, ди(гідроксіс. лалкіл)аміноС. далкілу, піролідинілС. далкілу, (ее) піролідинілС. залкілокси, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС. далкілу, Сі .лалкілпіперазинілС 4 .алкілу, або о центральна (сна, складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто о 50 щі з Ко) У, 7 утворюючи біциклічну складову) через метиленовий місток.
6. Сполука згідно з пп. 1, 4 або 5, яка відрізняється тим, що в ній п дорівнює 1; ї дорівнює 0; Ф! кожна 7 являє собою азот; В являє собою -СОМН(ОН); В2 являє собою водень; -І-- являє юю собою прямий зв'язок; кожна В З репрезентує атом водню; Б" являє собою водень; СА) являє 60 собою радикал, що вибирається із (а-1) або (а-20); кожна в дорівнює, незалежно, 0 або 1; кожна із В? та 9 вибираються, незалежно, із водню; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ді(С / валкіл)аміноС; валкілом або
Су. валкілпіперазинілС у валкілом; фуранілу; фенілу; фенілу, заміщеного замісником, що вибирається, незалежно, із ди(Сі далкіл)аміносС. далкілокси, ді(Сі-далкіл)аміно, ді(Сі.лалкіл)аміносС. далкілу, ді(С.далкіл)аміносС. далкіл(С далкіл)аміносС. далкілу, піролідиніло. далкілу, піролідинілС далкілокси або бо Су. далкілпіперазинілс / далкілу.
7. Сполука згідно з пп. 1, 4, 5 або 6, яка відрізняється тим, що вибирається із сполук за номерами Моб, Мо100, Мо104, Мо128, Мо144, Мо124, Мо154, Мо125, Мо157, Мо156, Мо159, Мо163, Мо164, Мо168, Мо169, Мо127, Мо171, Мо170, Мо172 та Мо173 ко М М Ми лади тя н | що а а 10 М - М но о
Со. Мо. 6, опа 15 4 шо шо а ІЧ 20 о а МН на
Со. Мо. 100, а сч 25 0 й ? шо зо со шу ай - 1 ій о - М о З (ее) МН нах -
Со. Мо. 104, о й « я ру і з Ган нак Н о оком )» и й -І со тео (ав) М р о Со. Мо. 128, о) зн а ра я 5 Ки и М Що З (Ф, й - й ко й р, М а М 60 Мн З но т
-0.65 НЬО .СоНЕз50»; Со. Мо. 144, б5
Ощи ана ; и т-, М їх я во с М о ши МН но «СоНЕзО»; Со. Мо. 124, о Сто са г СХ 7 0-й, й 20" чл
/
0.6 НО «СоНЕзО»; Со. Мо. 154, а рнови с Я ля су С о о-чн й що н А сч н У; Фо
0.2 НО .СоНЕзО»; Со. Мо. 125, о Ов со рай ЩЕ ї- І р щ
М--. хе Му й - « ком Ї зо а м - - 7 МН і» но! -к -І 0.5 НоО .1.2 СОНЕзО»; Со. Мо. 157, оо о о 5 ре ш- : сю | М у | Ше: ще) М М р 525 Н. М с-м ре о о З о ді а 60 -т Ї 65
0.3 НоО .1.2 СОНЕзО»; Со. Мо. 156,
х ча ПИ ще НМ Й Ге п с ак 5-М ав- кА о
0.3 НьЬО .1.5 СОНЕЗО»; Со. Мо. 159, о й ШУ сч Н ол ні | Ш-е о На о А. В Їй о М ій
0.6 НЬО «СоНЕзО»; Со. Мо. 163, со о м- ; -: : ши шеше мо М р оі| їх є но п -е а | жк | з с )» На о кт М те В а й. 0.7 НьО 1.5 СОНЕЗО»; Со. Мо. 164, Ох Ф х гом не 1 25 НД М с О.М т о о т о зо «СоНЕЗО»; Со. Мо. 168, б5 ес ше: Н ати Орг вол | 4 и, й б 41 СОНЕзО»; Со. Мо. 169, о тем п | р МС М М - нт з на м її те з М о М
1.16 СОНЕз5О»; Со. Мо. 127 с
1. 27392; СО. МО. , о 5) тем ее сч Зо | | | со Ам ноя о дО Ше Ш-т о 4 | | й масине не М ж м о
1.03 СОНЕЗзО»; Со. Мо. 171, « о З
: . АЛ ХК - ре -к Шк ех бо Н п | Й (ав) но. М о М що с» 70 о З то о
0.94 СОНЕЗзО»; Со. Мо. 170, (Ф, ко бо б5 о М М р о | М -к Ш-г що ше - н на Ам - М т о З о
41.18 СЬНЕзО»; Со. Мо. 172, о 5 р м. м. ло ле - дО ше р н | | сч 2 НО. о -М З з- М Шк о о
41.17 СоНЕзО»; Со. Мо. 173. с
8. Сполука, згідно з пп.1, 2, 3,4, 5, 6 або 7, яка відрізняється тим, що являє собою сполуку за Моб с б ж о ц | що аЙалта їт- М -М но й « Сполука 6. но с
9. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятні носії та як активний інгредієнт - у» терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пп. 1-8.
10. Спосіб одержання фармацевтичної композиції згідно з п. 9, де зазначені фармацевтично прийнятні носії та сполуку згідно з пп. 1-8 ретельно змішують.
11. Сполука згідно з будь-яким із пп. 1-8 для використання як ліків. -
12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-4 для виробництва медикаментів для лікування о проліферативних хвороб.
13. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який характеризується тим, що («в а) проміжну сполуку формули (ІЇ) піддають реакції з відповідною кислотою, такою як, наприклад, 2) 20 трифторооцтова кислота, з одержанням гідроксамової кислоти формули (1-а), де В! являє собою -С(ООМН(ОН) Ко) Ф) іме) 60 б5 ра о (8)
0. а. 0-х (сна І сгМсООН Су о- САМ в-ва (А) 00-Х й ке ДИ (8) а ре (0 В а (8) Нори ех Де, І - я м 0 Х- вВ- (С, -(х) Н й що ме ДИ о р П-а) Б) проміжну сполуку формули (МІ) піддають каталітичному гідруванню воднем у присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вуглеці (1095), з утворенням гідроксамової кислоти формули (І-8), де Б являє собою -С(О)МН(ОН) в -- Го Ї п-Х Ден Її н ся - - 7 н У Й- ГГ -- М тх- 8-і с -х) ? о т м ДИ в) т іт сл) й сч а о со но. 0-х у ї ге И- 0-0 Е- 5-8, -Ф(к) о й ре ДИ со
0 м. ЕЕ Са) с) проміжну сполуку формули (МІЇ) піддають реакції з проміжною сполукою формули (МІЇЇ), « 20 дев'є сна , й ц ; сн, в / ,; або ж у, шв с ' ; С | з о » / че НМ. М : й - о (ее) присутності М'-«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну, моногідрохлориду (ЕБС) та о гідроксибензотриазолу (НОВТ), з одержанням сполуки формули (І-Б), де В! являє собою , Н , СН М ! або о 50 сна о М а ло Н м | | в по їз С щ о м г - М. М н г о о М - о Н о а Ф) т ж 60 Н НМ ! М ро а о б5 ве Ї я в-С-ОН нам 0-Х / Спа | Со) 2-0 Й- 0-6 00ж-8-- (СТУ -(АК) 00------ х - (0) ЇЇ а С) щі п Е пп-х сь их з х рин с-м хК- 585--9 (025х я ре ДИ о Е2 (П-8)
14. Спосіб виявлення або ідентифікації НОАС у біологічній пробі, що включає виявлення або визначення утворення комплексу між міченою сполукою за п. 1 та НОАС. с
15. Комбінація протиракових агентів та інгібітора НОАС за будь-яким із пп. 1-8. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с со «в) с ч- « но с і» -І (ее) («в) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36379902P | 2002-03-13 | 2002-03-13 | |
PCT/EP2003/002516 WO2003076422A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-03-11 | Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA78032C2 true UA78032C2 (en) | 2007-02-15 |
Family
ID=27805289
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041008336A UA78032C2 (en) | 2002-03-13 | 2003-11-03 | Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors |
UA20041008334A UA78031C2 (en) | 2002-03-13 | 2003-11-03 | Histone deacetylase inhibitors |
UA20040907276A UA77263C2 (en) | 2002-03-13 | 2003-11-03 | Histone deacetylase inhibitors |
UA20041008337A UA78033C2 (en) | 2002-03-13 | 2003-11-03 | Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041008334A UA78031C2 (en) | 2002-03-13 | 2003-11-03 | Histone deacetylase inhibitors |
UA20040907276A UA77263C2 (en) | 2002-03-13 | 2003-11-03 | Histone deacetylase inhibitors |
UA20041008337A UA78033C2 (en) | 2002-03-13 | 2003-11-03 | Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (16) | US7541369B2 (uk) |
EP (4) | EP1485370B1 (uk) |
JP (4) | JP4644428B2 (uk) |
KR (2) | KR20040090985A (uk) |
CN (2) | CN1642551B (uk) |
AR (1) | AR039566A1 (uk) |
AT (4) | ATE425152T1 (uk) |
AU (4) | AU2003218736B2 (uk) |
BR (2) | BR0307624A (uk) |
CA (4) | CA2475764C (uk) |
DE (3) | DE60326436D1 (uk) |
DK (1) | DK1485353T3 (uk) |
EA (2) | EA007272B1 (uk) |
ES (4) | ES2371632T3 (uk) |
HK (1) | HK1078473A1 (uk) |
HR (2) | HRP20040799A2 (uk) |
IL (7) | IL164003A0 (uk) |
MX (2) | MXPA04008806A (uk) |
NO (2) | NO20044113L (uk) |
NZ (2) | NZ534832A (uk) |
OA (2) | OA12790A (uk) |
PL (2) | PL212089B1 (uk) |
TW (1) | TW200400822A (uk) |
UA (4) | UA78032C2 (uk) |
WO (4) | WO2003076400A1 (uk) |
ZA (6) | ZA200407233B (uk) |
Families Citing this family (187)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6951862B2 (en) | 1998-06-30 | 2005-10-04 | Neuromed Technologies, Inc. | Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties |
US7186726B2 (en) | 1998-06-30 | 2007-03-06 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Preferentially substituted calcium channel blockers |
AU2002327627B2 (en) | 2001-09-14 | 2006-09-14 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7390813B1 (en) | 2001-12-21 | 2008-06-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents |
EP1485348B1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
CN100445276C (zh) * | 2002-03-13 | 2008-12-24 | 詹森药业有限公司 | 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物 |
US7767679B2 (en) | 2002-03-13 | 2010-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
WO2003076438A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
EA007272B1 (ru) * | 2002-03-13 | 2006-08-25 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Новые ингибиторы гистондеацетилазы |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
EP1547617B1 (en) * | 2002-08-20 | 2010-04-28 | Astellas Pharma Inc. | Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor |
WO2004024710A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain |
US20040127571A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-07-01 | University Of South Florida | Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate |
WO2004052292A2 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | University Of South Florida | Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis |
PL1622569T3 (pl) | 2003-04-24 | 2016-06-30 | Incyte Holdings Corp | Pochodne aza spiro alkanów jako inhibitory metaloproteaz |
WO2005011654A2 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents |
AU2004261267B9 (en) | 2003-07-30 | 2009-04-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents |
BRPI0412348A (pt) | 2003-07-30 | 2006-09-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de piperazina e seu uso como agentes terapêuticos |
JP4831577B2 (ja) | 2003-07-30 | 2011-12-07 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピリダジン誘導体および治療剤としての用途 |
ES2568769T3 (es) | 2003-07-30 | 2016-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos |
US7754711B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-07-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents |
WO2005030705A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7253204B2 (en) | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
JP2007532492A (ja) * | 2004-04-09 | 2007-11-15 | ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド | カルシウムチャネルブロッカーとしてのジアリールアミン誘導体 |
WO2005110413A2 (en) | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Medicaments containing n-sulfamoyl-n'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions |
GB0412072D0 (en) * | 2004-05-28 | 2004-06-30 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
CA2566525A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
CA2566515A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors |
EP1781639B1 (en) * | 2004-07-28 | 2012-01-25 | Janssen Pharmaceutica NV | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
ME01058B (me) * | 2004-07-28 | 2012-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze |
EP1776358B1 (en) * | 2004-07-28 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
MX2007001634A (es) * | 2004-08-11 | 2007-04-23 | Kyorin Seiyaku Kk | Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico. |
TW200626155A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
AR051095A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
AU2005329423A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
CN101083982A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物 |
WO2006034279A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
BRPI0515478A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
TW200626154A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
GB0421908D0 (en) | 2004-10-01 | 2004-11-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | New uses |
US7855205B2 (en) * | 2004-10-29 | 2010-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
WO2006082834A1 (ja) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Kowa Co., Ltd. | ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤 |
EP2502649A1 (en) | 2005-02-03 | 2012-09-26 | TopoTarget UK Limited | Combination therapy using HDAC inhibitors and erlotinib for treating cancer |
CA2596015A1 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Sampath K. Anandan | Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase |
CA2598456A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Schering Corporation | Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity |
CN101203509B (zh) * | 2005-02-16 | 2013-05-08 | 默沙东公司 | 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶 |
AU2006223086A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | The Regents Of The University Of Colorado | Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors |
CN101163471A (zh) | 2005-04-20 | 2008-04-16 | 默克公司 | 含有氨基甲酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的苯并噻吩异羟肟酸衍生物 |
WO2006115845A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-11-02 | Merck & Co., Inc. | Benzothiophene derivatives |
JP2008536925A (ja) | 2005-04-20 | 2008-09-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体 |
GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
GB0509223D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
KR101329437B1 (ko) | 2005-05-13 | 2013-11-14 | 토포타겟 유케이 리미티드 | Hdac 억제제의 약학 제형 |
WO2006122926A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
GB0510204D0 (en) * | 2005-05-19 | 2005-06-22 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
BRPI0611187A2 (pt) | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
CA2610196A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
ATE533759T1 (de) * | 2005-06-23 | 2011-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolinon- und hydantoinderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase |
CA2612420A1 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Modified malonate derivatives |
CN101263121A (zh) * | 2005-07-14 | 2008-09-10 | 塔克达圣地亚哥公司 | 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 |
WO2007009236A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス,インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
US20070088043A1 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-19 | Orchid Research Laboratories Limited. | Novel HDAC inhibitors |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
AU2006307918B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-06-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
KR100696139B1 (ko) * | 2005-11-01 | 2007-03-20 | 한국화학연구원 | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법 |
JP5377968B2 (ja) | 2005-11-10 | 2013-12-25 | トポターゲット ユーケー リミテッド | 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ(hdac)阻害剤 |
AR057579A1 (es) | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
CA2635015C (en) * | 2006-01-19 | 2014-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
US7888360B2 (en) | 2006-01-19 | 2011-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
CN101370790B (zh) | 2006-01-19 | 2015-10-21 | 詹森药业有限公司 | 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物 |
EP1979327A1 (en) | 2006-01-19 | 2008-10-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
PT1981874E (pt) | 2006-01-19 | 2009-09-02 | Janssen Pharmactuica N V | Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase |
ES2376121T3 (es) | 2006-01-19 | 2012-03-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
US20070202186A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
AU2007221207A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
GB0605573D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-04-26 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic Compounds |
US8598168B2 (en) | 2006-04-07 | 2013-12-03 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
AU2007243519A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Disubstituted aniline compounds |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US8119652B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl-fused spirocyclic compounds |
EP2049124A4 (en) | 2006-07-20 | 2010-02-10 | Merck & Co Inc | PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER |
EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
KR101181194B1 (ko) | 2006-10-18 | 2012-09-18 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 바이아릴 에터 우레아 화합물 |
BRPI0622100A2 (pt) | 2006-10-30 | 2011-12-27 | Chroma Therapeutics Ltd | hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona |
US20080242648A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-10-02 | Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation | COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US8030344B2 (en) | 2007-03-13 | 2011-10-04 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
DK2142529T3 (da) | 2007-04-27 | 2014-02-10 | Purdue Pharma Lp | Trpv1-antagonister og anvendelser deraf |
US7737175B2 (en) | 2007-06-01 | 2010-06-15 | Duke University | Methods and compositions for regulating HDAC4 activity |
US8110550B2 (en) | 2007-06-06 | 2012-02-07 | University Of Maryland, Baltimore | HDAC inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer |
JP5464709B2 (ja) | 2007-06-08 | 2014-04-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ピペリジン/ピペラジン誘導体 |
AU2008258487B2 (en) * | 2007-06-08 | 2012-11-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
CA2687912C (en) | 2007-06-08 | 2015-11-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
EP2170339B1 (en) | 2007-06-27 | 2014-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors |
CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
WO2009015237A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and methods of using them |
WO2009015203A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and methods of using them |
CA2697551C (en) | 2007-09-20 | 2013-03-12 | Irm Llc | Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity |
CN101868446A (zh) | 2007-09-25 | 2010-10-20 | 托波塔吉特英国有限公司 | 某些异羟肟酸化合物的合成方法 |
WO2009058895A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor |
US20090131367A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado | Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors |
EP2274301B1 (en) | 2008-03-27 | 2012-09-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
US20110182888A1 (en) * | 2008-04-08 | 2011-07-28 | Peter Ordentlich | Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator |
AU2009253892B2 (en) | 2008-06-05 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist |
CN102118969B (zh) * | 2008-06-12 | 2017-03-08 | 詹森药业有限公司 | 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂 |
BRPI0921496A2 (pt) | 2008-11-04 | 2016-01-19 | Chemocentryx Inc | composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença ou distúrbio, para inibir ligação de quimiocinas a um receptor, para formar imagem de um dito tumor, orgão ou tecido, e para detectar níveis elevados de cxcr7 em uma amostra |
US8853202B2 (en) | 2008-11-04 | 2014-10-07 | Chemocentryx, Inc. | Modulators of CXCR7 |
TWI558710B (zh) | 2009-01-08 | 2016-11-21 | 古利斯股份有限公司 | 具有鋅連接部位的磷酸肌醇3-激酶抑制劑 |
MX2011007864A (es) | 2009-01-28 | 2011-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Isosteros para realzar la transcripcion y su uso en terapia. |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
GB0903480D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
AU2010234526B2 (en) | 2009-04-06 | 2016-07-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use |
TWI598337B (zh) | 2009-06-29 | 2017-09-11 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
EP3520749A1 (en) | 2010-10-15 | 2019-08-07 | Clearside Biomedical, Inc. | Device for ocular access |
PT2640709T (pt) * | 2010-11-16 | 2016-07-13 | Acetylon Pharmaceuticals Inc | Compostos de pirimidina hidroxiamida como inibidores de proteína desacetilase e métodos de utilização dos mesmos |
WO2012071369A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
CA2821975A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Shunqi Yan | N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators |
ES2569712T3 (es) | 2010-12-21 | 2016-05-12 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Activadores de PKM2 bicíclicos |
TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
US8404738B2 (en) * | 2011-01-21 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer |
AU2012226586B2 (en) | 2011-03-09 | 2017-04-13 | Cereno Scientific Ab | Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors |
HUE028910T2 (en) | 2011-04-01 | 2017-01-30 | Curis Inc | Phosphonoinoside-3-kinase inhibitor with zinc-binding radical |
KR101873543B1 (ko) | 2011-05-03 | 2018-07-02 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제 |
CN102807526B (zh) * | 2011-06-21 | 2015-12-02 | 寿光富康制药有限公司 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用 |
CA2837178C (en) | 2011-06-22 | 2016-09-20 | Purdue Pharma L.P. | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
FR2976943B1 (fr) * | 2011-06-23 | 2013-07-12 | Metabolys | Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance |
WO2013142817A2 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
US9333202B2 (en) | 2012-05-01 | 2016-05-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
US20150141470A1 (en) | 2012-05-08 | 2015-05-21 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
JP6329958B2 (ja) | 2012-11-07 | 2018-05-23 | カルス セラピューティクス リミテッド | 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用 |
CN105189484B (zh) | 2012-11-29 | 2018-05-04 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | Cxcr7拮抗剂 |
WO2014124219A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | General Mills, Inc. | Reduced sodium food product |
DK2968304T3 (en) | 2013-03-14 | 2019-01-28 | Univ Columbia | 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE. |
US9944644B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use |
US9637450B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use |
US9938291B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-10 | The Trustess Of Columbia University In The City Of New York | N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use |
CN105246529B (zh) | 2013-05-03 | 2019-06-14 | 科尼尔赛德生物医学公司 | 用于眼部注射的设备和方法 |
KR20160007577A (ko) | 2013-05-10 | 2016-01-20 | 카루스 떼라퓨틱스 리미티드 | 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들 |
WO2014197317A1 (en) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs |
EP3027607B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-08-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
EP3054952B1 (en) | 2013-10-08 | 2022-10-26 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer |
US9278963B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-03-08 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors |
EP3060217B1 (en) | 2013-10-24 | 2022-06-08 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor |
CA2932411A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
CN104725359B (zh) | 2013-12-20 | 2017-05-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
US9464073B2 (en) | 2014-02-26 | 2016-10-11 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors |
MX2016011833A (es) | 2014-03-12 | 2017-03-29 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
DK3137168T3 (da) | 2014-04-30 | 2022-03-21 | Univ Columbia | Substituerede 4-phenylpiperidiner, deres fremstilling og anvendelse |
EP3166603B1 (en) | 2014-07-07 | 2020-02-12 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors |
US10722147B2 (en) | 2014-08-13 | 2020-07-28 | Nightbalance B.V. | Activation by temperature sensor |
GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
UY36391A (es) * | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen |
CA2969790A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | University of Modena and Reggio Emilia | Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine |
KR20170095964A (ko) * | 2014-12-12 | 2017-08-23 | 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 | Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체 |
MA41291A (fr) | 2014-12-30 | 2017-11-07 | Forma Therapeutics Inc | Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer |
TWI698436B (zh) | 2014-12-30 | 2020-07-11 | 美商佛瑪治療公司 | 作為泛素特異性蛋白酶7抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶 |
US9932351B2 (en) | 2015-02-05 | 2018-04-03 | Forma Therapeutics, Inc. | Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
JP2018504430A (ja) | 2015-02-05 | 2018-02-15 | フォーマ セラピューティクス,インコーポレイテッド | ユビキチン特異的プロテアーゼ7阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン |
US9938300B2 (en) | 2015-02-05 | 2018-04-10 | Forma Therapeutics, Inc. | Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
US10272084B2 (en) | 2015-06-01 | 2019-04-30 | Regenacy Pharmaceuticals, Llc | Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy |
MD3307271T2 (ro) | 2015-06-11 | 2024-01-31 | Agios Pharmaceuticals Inc | Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază |
EP3398598B1 (en) * | 2015-12-31 | 2022-04-06 | Hitgen Inc. | Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof |
JP2019515909A (ja) | 2016-04-19 | 2019-06-13 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするhdac阻害剤単独またはbtk阻害剤との配合物 |
WO2017192565A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
CN110177527B (zh) | 2016-08-12 | 2022-02-01 | 科尼尔赛德生物医学公司 | 用于调节药剂递送用针的插入深度的装置和方法 |
WO2018204515A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Georgia Tech Research Corporation | Targeted drug delivery methods using a microneedle |
JP7402792B2 (ja) | 2017-09-26 | 2023-12-21 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 多発性骨髄腫を治療するための新規なusp7阻害剤 |
EP3774815A1 (en) | 2018-03-30 | 2021-02-17 | Biotheryx Inc. | Thienopyrimidinone compounds |
EP3849554A4 (en) | 2018-09-11 | 2022-06-01 | Curis, Inc. | POLYTHERAPY WITH A PHOSPHOINONOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR HAVING A ZINC-BINDING METAL |
AU2019368263A1 (en) * | 2018-10-22 | 2021-04-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | USP7 inhibition |
MX2021006915A (es) | 2018-12-12 | 2021-08-24 | Chemocentryx Inc | Inhibidores de cxcr7 para el tratamiento de cancer. |
EP4387609A2 (en) | 2021-08-18 | 2024-06-26 | ChemoCentryx, Inc. | Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors |
EP4387965A2 (en) | 2021-08-18 | 2024-06-26 | ChemoCentryx, Inc. | Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors |
WO2023222115A1 (zh) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种羟基酰胺类衍生物及其应用 |
CN117263936B (zh) * | 2023-11-21 | 2024-02-23 | 中国中医科学院医学实验中心 | 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用 |
Family Cites Families (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB901749A (en) * | 1957-12-06 | 1962-07-25 | Ciba Ltd | New 2-substituted pyrimidines |
US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
US3331845A (en) * | 1963-04-04 | 1967-07-18 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines |
BE637271A (uk) * | 1963-04-04 | 1900-01-01 | ||
US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
US4049811A (en) | 1968-07-23 | 1977-09-20 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use |
US3966743A (en) | 1968-07-23 | 1976-06-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives |
GB1345872A (en) | 1970-09-03 | 1974-02-06 | Wyeth John & Brother Ltd | Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives |
JPS5755714B2 (uk) * | 1972-03-18 | 1982-11-25 | ||
US4186199A (en) * | 1978-11-02 | 1980-01-29 | American Hoechst Corporation | Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines |
DE2939292A1 (de) | 1979-09-28 | 1981-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
PH17194A (en) | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
CA1183847A (en) | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
JPS6143173A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 新規ピリミジン誘導体およびその製法 |
JPS6187672A (ja) * | 1984-10-08 | 1986-05-06 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 新規ピリミジン誘導体 |
EP0188095A1 (en) | 1984-12-13 | 1986-07-23 | East Rock Technology Inc. | Process for the manufacture of a toroidal ballast choke and machine for use in such process |
CA1307786C (en) * | 1984-12-14 | 1992-09-22 | Keiichi Yokoyama | Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components |
JPS61140568A (ja) * | 1984-12-14 | 1986-06-27 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤 |
US4840947A (en) * | 1986-10-14 | 1989-06-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas |
JP2744663B2 (ja) * | 1988-12-29 | 1998-04-28 | 三井化学株式会社 | ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
DK0382185T3 (da) * | 1989-02-10 | 1994-07-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater |
JP2664238B2 (ja) | 1989-03-01 | 1997-10-15 | 日清製粉株式会社 | ニコチン酸またはそのエステル誘導体 |
US5342846A (en) | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
EP0524146A1 (de) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Ciba-Geigy Ag | Aminosubstituierte Piperazinderivate |
TW213903B (uk) * | 1991-08-16 | 1993-10-01 | Boehringer Ingelheim Kg | |
DE4228792A1 (de) | 1992-08-29 | 1994-03-03 | Hoechst Ag | Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide |
US5338738A (en) | 1993-04-19 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines |
US5459151A (en) | 1993-04-30 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents |
FR2722788B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-10-04 | Pf Medicament | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant |
US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
ES2104509B1 (es) | 1995-06-13 | 1998-07-01 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina. |
JPH0959236A (ja) * | 1995-08-23 | 1997-03-04 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンズアミド化合物 |
EP0862463A1 (en) | 1995-11-23 | 1998-09-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion |
ZA9610745B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
US5952349A (en) * | 1996-07-10 | 1999-09-14 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists for treating memory loss |
US5866702A (en) | 1996-08-02 | 1999-02-02 | Cv Therapeutics, Incorporation | Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 |
EP0827742A1 (en) | 1996-09-04 | 1998-03-11 | Vrije Universiteit Brussel | Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis |
SE9604786D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
FR2761960B1 (fr) | 1997-04-09 | 1999-05-28 | Pechiney Emballage Flexible Eu | Film a base de polyolefine pour former un emballage par pliage |
AUPO721997A0 (en) * | 1997-06-06 | 1997-07-03 | Queensland Institute Of Medical Research, The | Anticancer compounds |
EP0891930A1 (de) | 1997-07-17 | 1999-01-20 | Alusuisse Technology & Management AG | Verpackungsfolie |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
US6750228B1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
KR100699514B1 (ko) | 1998-03-27 | 2007-03-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Hiv를 억제하는 피리미딘 유도체 |
US6384080B1 (en) * | 1998-04-20 | 2002-05-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase |
JPH11335375A (ja) * | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体 |
JP2002522421A (ja) * | 1998-08-04 | 2002-07-23 | アストラゼネカ アクチボラグ | サイトカイン産生の阻害剤として有用なアミド誘導体 |
GB9823873D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents |
KR100658489B1 (ko) | 1998-11-10 | 2006-12-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Hiv 복제를 억제하는 피리미딘 |
BR9916211A (pt) | 1998-12-14 | 2001-09-11 | American Home Prod | Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4 |
US6635657B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Eli Lilly And Company | Aromatic amides |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
CN100354271C (zh) * | 1999-03-03 | 2007-12-12 | 三进制药株式会社 | 哌嗪衍生物及其制备方法 |
DE60009777T2 (de) | 1999-04-01 | 2004-08-19 | Pfizer Products Inc., Groton | Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes |
EP1185512A2 (en) | 1999-05-24 | 2002-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | INHIBITORS OF FACTOR Xa |
US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
AU5108000A (en) * | 1999-06-10 | 2001-01-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
GB9918035D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2383781A1 (en) * | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments |
US6541661B1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-04-01 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
ATE322494T1 (de) | 2000-01-07 | 2006-04-15 | Universitaire Instelling Antwe | Purin derivate, ihre herstellung und verwendung |
US6608052B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
CA2404002A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
DE10023484A1 (de) * | 2000-05-09 | 2001-11-22 | Schering Ag | Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
WO2002018335A1 (fr) | 2000-08-28 | 2002-03-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'amine cyclique |
ES2167276B1 (es) * | 2000-10-20 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
BR0209128A (pt) * | 2001-04-18 | 2005-11-01 | Euro Celtique Sa | Compostos, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de dores, métodos para a modulação de uma resposta farmacológica e usos de compostos |
SE0101769D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0101771D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US6784173B2 (en) * | 2001-06-15 | 2004-08-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic dicarboxylic acid derivatives |
DE10130374A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7129034B2 (en) | 2001-10-25 | 2006-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Differentiation of whole bone marrow |
GB0127929D0 (en) | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
GB0229931D0 (en) | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
ES2416304T3 (es) * | 2002-01-18 | 2013-07-31 | Astellas Pharma Inc. | Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo |
US20060058553A1 (en) | 2002-02-07 | 2006-03-16 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase |
AU2003202115A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Pfizer Inc. | Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) |
EA007272B1 (ru) | 2002-03-13 | 2006-08-25 | Янссен Фармацевтика Н. В. | Новые ингибиторы гистондеацетилазы |
EP1485378B1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
CN100445276C (zh) | 2002-03-13 | 2008-12-24 | 詹森药业有限公司 | 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物 |
WO2003076438A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
EP1485348B1 (en) | 2002-03-13 | 2008-06-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
US7767679B2 (en) | 2002-03-13 | 2010-08-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
US6897307B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-05-24 | Novartis Ag | Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives |
ATE399012T1 (de) | 2002-04-03 | 2008-07-15 | Topotarget Uk Ltd | Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE10233412A1 (de) | 2002-07-23 | 2004-02-12 | 4Sc Ag | Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren |
BR0313371A (pt) | 2002-08-02 | 2005-07-05 | Argenta Discovery Ltd | Composto, uso de um composto e método de tratamento de doença |
ITMI20030025A1 (it) | 2003-01-10 | 2004-07-11 | Italfarmaco Spa | Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria. |
TW200418806A (en) | 2003-01-13 | 2004-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HDAC inhibitor |
US7465719B2 (en) | 2003-01-17 | 2008-12-16 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors |
TW200424174A (en) | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
AU2003900608A0 (en) | 2003-02-11 | 2003-02-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hdac inhibitor |
US7244751B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-07-17 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. | Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity |
KR20050122210A (ko) | 2003-03-17 | 2005-12-28 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 |
TW200424187A (en) | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
AU2004230889B2 (en) | 2003-04-07 | 2008-03-13 | Pharmacyclics Llc | Hydroxamates as therapeutic agents |
KR20060119705A (ko) | 2003-07-30 | 2006-11-24 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 인다졸 유도체 |
TWI351963B (en) | 2003-09-17 | 2011-11-11 | Yeastern Biotech Co Ltd | Fungal immunomodulatory protein (fip) prepared by |
EP1673349B1 (en) | 2003-09-22 | 2010-06-30 | S*Bio Pte Ltd | Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
WO2005028447A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | S*Bio Pte Ltd | Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications |
WO2005030705A1 (en) | 2003-09-24 | 2005-04-07 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2005040161A1 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-06 | S*Bio Pte Ltd | Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications |
TW200530166A (en) | 2003-10-27 | 2005-09-16 | S Bio Pte Ltd | Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates |
GB0402496D0 (en) | 2004-02-04 | 2004-03-10 | Argenta Discovery Ltd | Novel compounds |
US20050197336A1 (en) | 2004-03-08 | 2005-09-08 | Miikana Therapeutics Corporation | Inhibitors of histone deacetylase |
CA2559733C (en) | 2004-03-26 | 2014-05-13 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
EP1781639B1 (en) | 2004-07-28 | 2012-01-25 | Janssen Pharmaceutica NV | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
ME01058B (me) | 2004-07-28 | 2012-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze |
EP1776358B1 (en) | 2004-07-28 | 2009-05-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
WO2006122926A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
ATE533759T1 (de) | 2005-06-23 | 2011-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolinon- und hydantoinderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase |
UA92608C2 (en) | 2005-06-30 | 2010-11-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Cyclic anilino - pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors |
WO2007016532A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac4 |
AU2006307918B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-06-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
US7888360B2 (en) | 2006-01-19 | 2011-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
ES2376121T3 (es) | 2006-01-19 | 2012-03-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
PT1981874E (pt) | 2006-01-19 | 2009-09-02 | Janssen Pharmactuica N V | Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase |
CN101370790B (zh) | 2006-01-19 | 2015-10-21 | 詹森药业有限公司 | 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物 |
EP1979327A1 (en) | 2006-01-19 | 2008-10-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
CA2635015C (en) | 2006-01-19 | 2014-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
US20090270419A1 (en) | 2006-09-15 | 2009-10-29 | Janine Arts | Combinations of class-i specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors |
US20100270419A1 (en) | 2007-12-14 | 2010-10-28 | Raphael Yoeli | Redundancies and flows in vehicles |
GB0901749D0 (en) | 2009-02-03 | 2009-03-11 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Adaptor method |
-
2003
- 2003-03-11 EA EA200401201A patent/EA007272B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 US US10/507,784 patent/US7541369B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 EP EP03708216A patent/EP1485370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 ES ES03711980T patent/ES2371632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 CA CA2475764A patent/CA2475764C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-11 AT AT03708214T patent/ATE425152T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 ES ES03708216T patent/ES2322252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 DE DE60326436T patent/DE60326436D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 AU AU2003218736A patent/AU2003218736B2/en not_active Ceased
- 2003-03-11 WO PCT/EP2003/002514 patent/WO2003076400A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-11 CA CA2476065A patent/CA2476065C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 BR BR0307624-5A patent/BR0307624A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 EP EP03711980A patent/EP1485353B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 IL IL16400303A patent/IL164003A0/xx unknown
- 2003-03-11 AU AU2003212335A patent/AU2003212335B8/en not_active Ceased
- 2003-03-11 AU AU2003218737A patent/AU2003218737B2/en not_active Ceased
- 2003-03-11 CN CN038058332A patent/CN1642551B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 US US10/507,271 patent/US7501417B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 US US10/506,998 patent/US7816363B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-11 KR KR10-2004-7011509A patent/KR20040090985A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 DE DE60326549T patent/DE60326549D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 PL PL370991A patent/PL212089B1/pl unknown
- 2003-03-11 PL PL370992A patent/PL213783B1/pl unknown
- 2003-03-11 EP EP03711981A patent/EP1485099B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 JP JP2003574621A patent/JP4644428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-11 BR BR0308081-1A patent/BR0308081A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 CN CNB038056755A patent/CN100519527C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-11 EP EP03708214A patent/EP1485364B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 JP JP2003574640A patent/JP4836405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 MX MXPA04008806A patent/MXPA04008806A/es active IP Right Grant
- 2003-03-11 AT AT03711980T patent/ATE521592T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 US US10/507,785 patent/US7615553B2/en active Active
- 2003-03-11 IL IL16400603A patent/IL164006A0/xx unknown
- 2003-03-11 JP JP2003574203A patent/JP4725944B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 WO PCT/EP2003/002513 patent/WO2003076430A1/en active Application Filing
- 2003-03-11 JP JP2003574647A patent/JP4472353B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 CA CA2476583A patent/CA2476583C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 DE DE60333260T patent/DE60333260D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 ES ES03711981T patent/ES2347544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 CA CA2476296A patent/CA2476296C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 AT AT03708216T patent/ATE424395T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 IL IL16400403A patent/IL164004A0/xx unknown
- 2003-03-11 DK DK03711980.7T patent/DK1485353T3/da active
- 2003-03-11 ES ES03708214T patent/ES2322950T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-11 WO PCT/EP2003/002515 patent/WO2003075929A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-11 KR KR10-2004-7011024A patent/KR20040090979A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 IL IL16400703A patent/IL164007A0/xx active IP Right Grant
- 2003-03-11 OA OA1200400244A patent/OA12790A/en unknown
- 2003-03-11 AU AU2003212337A patent/AU2003212337B2/en not_active Ceased
- 2003-03-11 EA EA200401199A patent/EA008245B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 WO PCT/EP2003/002511 patent/WO2003076421A1/en active Application Filing
- 2003-03-11 OA OA1200400245A patent/OA12791A/en unknown
- 2003-03-11 NZ NZ534832A patent/NZ534832A/en unknown
- 2003-03-11 NZ NZ534834A patent/NZ534834A/en unknown
- 2003-03-11 AT AT03711981T patent/ATE473005T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-11 MX MXPA04008797A patent/MXPA04008797A/es active IP Right Grant
- 2003-03-11 IL IL16400503A patent/IL164005A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-12 TW TW092105284A patent/TW200400822A/zh unknown
- 2003-03-12 AR ARP030100854A patent/AR039566A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-03 UA UA20041008336A patent/UA78032C2/uk unknown
- 2003-11-03 UA UA20041008334A patent/UA78031C2/uk unknown
- 2003-11-03 UA UA20040907276A patent/UA77263C2/uk unknown
- 2003-11-03 UA UA20041008337A patent/UA78033C2/uk unknown
-
2004
- 2004-09-03 HR HR20040799A patent/HRP20040799A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-09-03 HR HR20040803A patent/HRP20040803A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-09-09 IL IL164006A patent/IL164006A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-09 ZA ZA200407233A patent/ZA200407233B/en unknown
- 2004-09-09 IL IL164007A patent/IL164007A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-09 ZA ZA200407234A patent/ZA200407234B/en unknown
- 2004-09-09 ZA ZA200407232A patent/ZA200407232B/en unknown
- 2004-09-09 ZA ZA200407235A patent/ZA200407235B/en unknown
- 2004-09-09 ZA ZA200407236A patent/ZA200407236B/en unknown
- 2004-09-09 ZA ZA200407237A patent/ZA200407237B/en unknown
- 2004-09-28 NO NO20044113A patent/NO20044113L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-10-01 NO NO20044194A patent/NO20044194L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-18 HK HK05110453.4A patent/HK1078473A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-27 US US12/360,139 patent/US8114999B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-18 US US12/372,801 patent/US8268833B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-18 US US12/372,785 patent/US8343988B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-24 US US12/429,838 patent/US20090227558A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-16 US US12/560,657 patent/US8455498B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-12-30 US US13/341,316 patent/US20120108603A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-15 US US13/471,579 patent/US8524711B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-05-06 US US13/887,681 patent/US8697717B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-07-22 US US13/947,308 patent/US8916554B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-21 US US14/186,343 patent/US9150560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-11 US US14/538,317 patent/US9533979B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-08-21 US US14/832,101 patent/US9556161B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA78032C2 (en) | Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors | |
TWI283676B (en) | Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase | |
ES2306859T3 (es) | Derivados de sulfonil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. | |
JP4648628B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのカルボニルアミノ誘導体 | |
TW200406382A (en) | Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase | |
UA119136C2 (uk) | Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки | |
UA77264C2 (en) | Pyperazinyl, pyperidinyl and morpholinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors |