UA78032C2 - Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors - Google Patents

Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA78032C2
UA78032C2 UA20041008336A UA20041008336A UA78032C2 UA 78032 C2 UA78032 C2 UA 78032C2 UA 20041008336 A UA20041008336 A UA 20041008336A UA 20041008336 A UA20041008336 A UA 20041008336A UA 78032 C2 UA78032 C2 UA 78032C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
amino
valkyl
hydroxyc
dalalkyl
Prior art date
Application number
UA20041008336A
Other languages
English (en)
Inventor
Brandt Sven Franciscus Ann Van
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Oleksii Borysovych Diatkin
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2003/002516 external-priority patent/WO2003076422A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA78032C2 publication Critical patent/UA78032C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, що мають гістон дезацетилазну (НОАС) інгібуючу ферментну активність. 2 Крім того, він стосується способів одержання цих сполук, композицій, що містять ці сполуки, так само як і їх застосування, як іп міо, так і іп мімо, для інгібування НОАС та як ліків, наприклад, як ліків для інгібування проліферативних станів, таких як рак та псоріаз.
В усіх еукаріотних клітинах геномна ДНК у хроматині зв'язується з гістонами з утворенням нуклеосом. Кожна нуклеосома складається із білкового октамеру, що утворений з двох копій кожного гістону Н2А, Н2В, НЗ та НА. 70 ДНК обвивається навколо цього білкового ядра, і основні амінокислоти зазначених гістонів взаємодіють з негативно зарядженими фосфатними групами даної ДНК. Найбільш загальною посттрансляційною модифікацією цих ядерних гістонів є оборотне ацетилювання в-аміногруп консервативних, високоосновних М-термінальних лізинових залишків. Стаціонарний стан гістонного адетилювання встановлюється шляхом досягнення динамічної рівноваги між конкуруючими гістон ацетилтрансферазою(ами) та гістон дезацетилазою(ами), на яку у даному 79 тексті робиться посилання як на "НОАС". Гістонне ацетилювання та дезацетилювання давно пов'язується з транскрипційним контролем. Нещодавнє клонування генів, що кодують різні гістон ацетилтрансферази та гістон дезацетилази, дало можливе пояснення щодо зв'язку між гістонним ацетилюванням та транскрипційним контролем. Зазначене оборотне ацетилювання гістонів може спричинити хроматинове ремоделювання, і як таке воно діє як контрольний механізм для транскрипції генів. Загалом, гіперацетилювання гістонів полегшує експресію генів, тоді як гістонне дезацетилювання корелює з транскрипційною репресією. Було показано, що гістон ацетилтрансферази діють як транскрипційні коактиватори, тоді як гістон дезацетилази, як було встановлено, пов'язані зі шляхами транскрипційної репресії.
Динамічна рівновага між гістонним ацетилюванням та дезацетилюванням є суттєвою для нормального росту клітин. Інгібування гістон дезацетилази призводить до затримки клітинного циклу, клітинної диференціації, с апоптозу та зміни трансформованого фенотипу. Тому інгібітори НОАС можуть мати високий терапевтичний (3 потенціал у лікуванні хвороб або станів, пов'язаних з проліферацією клітин (Магке еї аї., Майшге Кеміємв:
Сапсег 1: 194-202, 20011.
Дослідження інгібіторів гістон дезацетилаз (НОАС) вказує, що ці ферменти дійсно відіграють важливу роль у проліферації та диференціації клітин. Інгібітор трихостатин А (Тгісповіайп А) (Т5А) зумовлює затримку сч клітинного циклу як у С1, так і у 52 фазах, змінює трансформований фенотип різних клітинних ліній, індукує со диференціацію лейкозних клітин Френда (ЕРгіепа) та інших. Як повідомлялось, Т5ЗА (та субероїланілід гідроксамова кислота ЗАНА) інгібують ріст клітин, індукують термінальну диференціацію та запобігають о утворенню пухлин у мишей І(Ріппіпейа!., Макшге, 401: 188-193, 1999). (ее)
Трихостатин А, як також повідомлялось, є корисним у лікуванні фіброзу, наприклад, фіброзу печінки, та
Зо цирозу печінки (Сеегіз еї аі., Еигореап Раїепі Арріїсайоп ЕР 0827742, рибіїзпеа 11 Магсн, 1998). -
Патентна заявка МУО 01/383222 від ЗІ травня 2001 року розкриває, окрім іншого, інгібітори гістон дезацетилази загальної формули Су-І 1-Аг-У1-С2(03)-МН-7, композиції та способи лікування хвороб та станів, пов'язаних з проліферацією клітин. « 20 Патентна заявка МО 01/70675 від 27 вересня 2001 року розкриває інгібітори гістон дезацетилази формул шо
Гані Су-Х-У!1ММ та Су-8(0)5-МН-МЗу і запроваджує також композиції та способи лікування хвороб та станів, пов'язаних з проліферацією клітин. і» Проблема, яка має бути розв'язана, полягає у тому, щоб запровадити інгібітори гістон дезацетилази з високою ферментною активністю, котрі виявляють поліпшені властивості, такі як клітинна активність та підвищена біодоступність, краще, оральна біодоступність, та мають незначні або зовсім не мають побічних -І ефектів.
Нові сполуки даного винаходу розв'язують вищезазначені проблеми. Ці сполуки відрізняються від сполук со попереднього доробку за своєю структурою. о Сполуки даного винаходу виявляють чудову іп міо гістон дезацетилазну інгібуючу ферментну активність.
Зазначені сполуки мають поліпшені властивості щодо клітинної активності та специфічні властивості щодо і інгібування розвитку клітинного циклу як у 01, так і 052 контрольних точках (р21 індукційна здатність).
ГІ Сполуки даного винаходу виявляють добру метаболічну стійкість та високу біодоступність, і більш конкретно, вони виявляють оральну біодоступність. Крім того, сполуки даного винаходу мають низьку спорідненість до РА5О ферментів, що знижує ризик несприятливих взаємодій ліки-ліки і дозволяє також розширити границі безпеки.
Даний винахід стосується сполук формули (І)
Ф) мо дон Ат, Й з дит нн а-свьуА) бо їх е 7 їх М-оксидних форм, фармацевтично прийнятних солей приєднання та стереохімічно ізомерних форм, де 65 п дорівнює 0, 1, 2 або 3, і коли п дорівнює 0, тоді мається на думці прямий зв'язок; Її дорівнює 0, 1, 2,
З або 4, і коли ї дорівнює 0, тоді мається на думці прямий зв'язок;
кожна С являє собою азот або -ях ; кожна Х являє собою азот або -ях ; кожна У являє собою азот або -ях ; кожна 7 являє собою азот або й,
В являє собою /--С(ОМВ 7те8, -щ(НШС(ОКУ, 0 -С(0)-С.у валканділяВ У, -МА'оС(ОМЖЩОНЕУ, -МА 9С(О) С. валкандіїлевВ У, -МВ ОС(0)С-МЩ(ОНІЕЗ або іншу 7п-хелатуючу групу, де В та 8 кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, С. .валкілу, гідроксиС. валкілу, аміноС і валкілу або аміноарилу; о вибирається, незалежно, із водню, С. валкілу, Сі валкілкарбонілу, арилС). валкілу, Су валкілпіразинілу, піридинову, піролідинону або метилімідазолілу;
ВО вибирається, незалежно, із водню або С валкілу;
В? являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4валкіл, Су валкілокси, трифторометил, ди(С. далкіл)аміно, гідроксиаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; -Г- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С 4 валкандіїлу, аміно, карбонілу або амінокарбонілу; сч кожна ЕЗ репрезентує атом водню, і один атом водню може бути заміщений арилом;
В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 4 валкіл, С. валкіл, Сі валкілокси, арилес». валкіл, о амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміносС. валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксиамінокарбоніл, Сі валкілоксикарбоніл, С. валкіламінос / валкіл або ди(Сі валкіл)аміносС. валкіл; -ку собою радикал, що вибирається із Ге со (ав) (ее) ч- но с 1» -І (ее) (ав) се 70 ще) (Ф) ко бо б5
«х. пи лу: т й я У й і: Й КУ, «й ся
Я ни ще ек що я я есеї й б ссзйй : в. - ве ге, ї й (й тм
Ї «ай Щи "Ші ле Я ! й
ГО Уве Мей его пе щи сн І пил пла й те в. (нії я ж де 70 ее ї- я Б.Й и що вс із ій В но в : - зр Я т
Що а - Й п Щи «В о в) (ів; іти й сч й ж о
ПЕНЬ р ей й. Ще
Квт си сві же ЧА що щ . ча пр ї в са - ще ; х Їх ік. У ї й що у поки шв )» НІЕАНЯ ен с й о
С ДН ех ж Вся Жмоослюджетя ще Я стлиййн . щ: Дату а ий ща, і: а Ше Ша ше ША ШИ 1 -| т ще ре ЩЕ я Я ре й і тк В З |. й Й Н.. З щей ке ш-а І Е В. Фе й ше ій дет ші шив їв (ав) дя вій пн тех ва сю 20 що) де ВЕ я й. У, в й Є т -щ и ще лат І, сг щ т ж схоЙ с. 29 за св Я Млин ня | Ка ув пе Бе у один с со ШИ хо о» НИ с НЕ С бо фу асову 2 пі); 65 я, щк ж 5 й -: си Що . Но й и Вк се що Щі І г. заей з й Й й 7 й ту й Ї ї і і Ц ЕЕ | с Ї, .
Бе сн МИ ча ! шле 77 7
ЖЕ ре яке ' М її г см (вав) їз» їм Бо 10 а й ; пе . сб; й ї тб . ря "
КК . ЖЕО сі НО Шк. те ик Я ГОШ сон пає Щ й Я Я. й с ні як Пе: й .- х 1 Не М ле м тн їв). Бон чу аа 20 їй па я ї-, І х же й шк їх а Но ШИ с ШИ кс Ше ! і З і-ї Е о ай й | З й ! Й з я Е їЬ33у (Я зу т щі сни БИК | ви й я зу, ШЕ рем ЖК с 30 й. 2 ке й й й т Ба й І . й в РО пл й ій ща Я й і Що
Й Ж с ке і: ж-:ій і т йне й т -я ц -їй є й ї шо ет, кв ; ч с са в к : со х ве. поч Не а я І. - її |. з Ти ї Й ве й о р Ен си ий 7 й Шк; 7 ей в. й І ай с з0 00 Човни ой ов ов сою ой З с ть сі я ть Но «Й о І: й па й о. 4 ще
ІЗ. «Вс тож се ле хе й (ее) в. --- й , кет . зе гей с 8. о її ве о ЛЕ ї ЖЖ З. а па. ик Ще фр СИх й каш
Як ЯК ст ее КИЙ АЙ Зв ийй М зойк, о ий Й св с) 0 й У ль І. і й І й Ї ще чив,
І» Ян і Бе М; Яни НН о ов повно реста Те Кн тій щи : х: св ЖніВ); дев їебу лаву іФ, І І
ЯКЕ ж й с ста Ніде. тя с ре ВИ й тя Я Р ; ін Бій ий 7
ВА а ев де кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
кожна Б? або В вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос 4 валкілу; тригалоС, валкілокси; Сі валкілу; Су валкілу, заміщеного арилом та Сзоциклоалкілом; С. валкілокси;
Сі валкілоксиС. валкілокси; Су валкілкарбонілу; С. валкілоксикарбонілу; С. валкілсульфонілу; ціаносу валкілу; гідроксиС. валкілу; гідроксиС. валкілокси; гідроксиС. валкіламіно; аміносС. валкілокси; ди(Сі.-валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксиС. валкіл)аміно; (арилу(С. валкіл)аміно; ди(С. валкіл)аміноС. валкілокси; ди(Су. валкіл)аміносС». валкіламіно; ди(Су валкіл)аміносСу валкіламінос 4 валкілу; арилсульфонілу; арилсульфоніламіно; арилокси; арилоксис). валкілу; арилео) валкендіїлу; ди(Сі валкіл)аміно; ди(Сі.-валкіл)аміноСу валкілу; ди(С. валкіл)аміно(С. валкіл)даміно; ди(Су валкіл)аміно(С. валкіл)аміносСу валкілу; 70 ди(Сі валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміно; ди(Сі валкіл )аміноС. валкіл(С. двалкіл аміносСу валкілу; аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміно; аміносульфоніламіно(С. валкіл)амінос далкілу; ди(Сі.-валкіл)аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміно; ди(С. валкіл)аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміносС. валкілу; ціано; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Сі валкіл)аміноСу валкіл(С. валкіл)аміносС». валкілом, ди(Су.-валкіл)аміноС. валкілом, Су валкілпіперазинілс у далкілом, гідроксиС). валкілпіперазинілс 4 далкілом, гідроксиС. валкілоксиСу валкілпіперазинілС 4 валкілом, ди(Су валкіляаміносульфонілпіперазинілс і валкілом,
Су валкілоксипіперидинілом, Су валкілоксипіперидинілС у валкілом, морфолініл. валкілом, гідроксиС. валкіл(С. валкіл)аміноС; валкілом, або ди(гідроксиС). валкіл)аміноС.- валкілом; фуранілу; фуранілу, заміщеного гідроксиС3 валкілом; бензофуранілу; імідазолілу; оксазолілу; оксазолілу, заміщеного арилом та
С. валкілом; С. валкілтриазолілу; тетразолілу; піролідинілу; піролілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу;
Сі валкілморфолінілу; морфолінілс 1 валкілокси; морфолінілс. валкілу; морфолінілс. валкіламіно; морфолінілС . вдалкіламіноС 4 валкілу; піперазинілу; Сі валкілпіперазинілу; С. валкілпіперазинілС 4 валкілокси; піперазинілс у валкілу; нафталінілсульфонілпіперазинілу; нафталінілсульфонілпіперидинілу, нафталінілсульфонілу; С. валкілпіперазинілсС у валкілу; С) валкілпіперазинілС у вдалкіламіно;
Су. валкілпіперазинілсС / валкіламінос 4. валкілу; Сі валкілпіперазинілсульфонілу; с аміносульфонілпіперазинілСі валкілокси; аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілС». валкілу; Ге) ди(Сі.валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; ди(С. валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 валкілу; гідроксиС. валкілпіперазинілу; гідроксиС). валкілпіперазинілсС 4 валкілу; С) валкілоксипіперидинілу;
Су валкілоксипіперидинілС валкілу; піперидиніламіноС. валкіламіно; піперидиніламіносС. валкіламінос / валкілу; (Су валкілпіперидинілугідроксисС .валкіл)аміносС. валкіламіно; с (Су. валкілпіперидинілугідроксисС валкіл)аміносСу валкіламінос / валкілу; со гідроксиС. валкілоксисСу валкілпіперазинілу; гідроксиСу валкілоксисС). валкілпіперазинілс / валкілу; (гідроксиС. валкіл)(Су валкіл)аміно; (гідроксиС)у валкілуСу валкіл)аміноС. валкілу; о гідроксиСу валкіламінос 4.валкілу; ди(гідроксиС. валкіл)аміносС. валкілу; піролідинілС. вдвалкілу; ФО піролідинілС валкілокси; піразолілу; тіопіразолілу; піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із Сівалкілу або тригалосС. валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного Сі валкілокси, арилокси або арилом; ге піримідинілу; тетрагідропіримідинілпіперазинілу; тетрагідропіримідинілпіперазинілС. валкілу; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, нітро, Сі валкілу, Су валкілокси, гідроксиС.- далкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідрокси « 20 Сі лалкілокси, С. лалкілсульфонілу, С. далкілоксиС. лалкілокси, Су лалкілоксикарбонілу, амінос). далкілокси, шо ди(С..лалкіл)аміноС. далкілокси, ди(С. лалкіл)аміно, ди(С. далкіл)амінокарбонілу, ди(С- лалкіл)аміносС. далкілу, с ди(Су лдалкіл)аміносС. далкіламінос 4.4алкілу, ди(С. лалкіл)аміно(С. далкіл)аміно, 1» ди(Су.далкіл)аміно(С.і далкіл)аміносС. далкілу, ди(С. далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміно, ди(Сі.-далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміносС. далкілу, аміносульфоніламіно(С. далкіл)аміно, аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносС. далкілу, ди(С..лалкіл)аміносульфоніламіно(С 4 лалкіл)аміно, - ди(Су.далкіл)аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносСу валкілу, ціано, піперидинілес. далкілокси, піролідиніл далкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, аміносульфонілпіперазиніло. далкілу, бо ди(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілу, ди(С. далкіл)яаміносульфонілпіперазинілс 4 далкілу, о гідроксиС. далкілпіперазинілу, гідроксиС. далкілпіперазинілс 4. далкілу, С) далкілоксипіперидинілу,
С1-лалкілоксипіперидинілС далкілу, гідроксиС. лалкілоксисС) далкілпіперазинілу, о гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніле у. далкілу, (гідроксиСу далкілу(С далкіл)аміно,
ГЯ6) (гідроксиС..4алкілу(Сі далкіл)аміноС.і далкілу, ди(гідроксиС. далкіл)аміно, ди(гідроксисС. далкіл)аміносС. далкілу, фуранілу, фуранілу, заміщеного -СНАСН-СНАСН-, піролідинілС.- лалкілом, піролідинілС. далкілокси, морфолінілом, морфолініло. далкілокси, морфолінілС далкілом, морфолінілО. далкіламіно, МорфолінілС ..далкіламінос 1.далкілом, піперазинілом, С. .4алкілпіперазинілом, Су .лалкілпіперазиніло лалкілокси, піперазинілС у далкілом, Су лалкілпіперазиніло у лалкілом, Су далкілпіперазинілс у далкіламіно,
Ф, С. далкілпіперазинілс у далкіламінос 4 валкілом, тетрагідропіримідинілпіперазинілом, ко тетрагідропіримідинілпіперазинілс 4. 4алкілом, піперидиніламіносС. далкіламіно, піперидиніламіносС». далкіламінос 4.4алкілом, (Су. лалкілпіперидиніл)(гідроксисС у далкіл)аміносС. далкіламіно, 60 (Сі.далкілпіперидинілу(гідроксиС і далкіл)аміносСу далкіламінос /.4алкілом, піридинілС. далкілокси, гідроксиСу 4алкіламіно, гідроксиСу далкіламінос 4. далкілом, ди(Сі.далкіл)аміноС. далкіламіно, амінотіадіазолілом, аміносульфонілпіперазинілС. далкілокси, або тіофенілС). лалкіламіно; центральна Сн складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи і" вв щи біциклічну складову) через метиленовий, етиленовий або пропіленовий місток; кожна ЕЕ? та В5 може бути поміщена на азот на заміну водню; вищезазначений арил являє собою феніл, або феніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників,
Кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, С 4 валкілу, Сі валкілокси, трифторометилу, ціано або гідроксикарбонілу.
Вираз "гістон дезацетилазний інгібітор' або "інгібітор гістон дезацетилази" застосовується для ідентифікації сполуки, котра здатна взаємодіяти з гістон дезацетилазою та інгібувати її активність, більш конкретно, її ферментну активність. Інгібування ферментної активності гістон дезацетилази означає зниження 70 здатності гістон дезацетилази вилучати ацетильну групу із гістону. Краще, коли таке інгібування є специфічним, тобто інгібітор гістон дезацетилази знижує здатність гістон дезацетилази вилучати ацетильну групу із гістону при концентрації, що є нижчою, ніж концентрація даного інгібітора, котра потрібна для одержання деякого іншого, неспорідненого біологічного ефекту.
Як застосовується у попередніх визначеннях так і у подальшому викладі, вираз гало є дженериком до фторо, 75 хлоро, бромо та йодо; Сі.лалкіл визначає насичені вуглеводневі радикали з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл і таке подібне; С. валкіл включає Су; лалкіл та його вищі гомологи, що мають від 5 до 6 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил і таке подібне;
Су. валканділ визначає бівалентні насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що 2о мають від 1 до 6 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіл, та їх розгалужені ізомери, такі як 2-мтилпентандіїл, З-метилпентандіїл, 2,2-диметилбутандіїл, 2,3-диметилбутандіїл і таке подібне; тригалосС. валкіл визначає С. валкіл, що містить три ідентичних або різних гало замісників, наприклад, трифторометил; С» валкенділ визначає бівалентні вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що містять один подвійний зв'язок та мають від 2 Га до б вуглецевих атомів, такі як, наприклад, етендіїл, 2-пропендіїл, З-бутендіїл, 2-пентендіїл, З-пентендіїл,
З-метил-2-бутенділл і таке подібне; арил визначає феніл та феніл, заміщений одним або більшою кількістю о замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, С 1.валкілу, Сі. валкілокси або трифторометилу, ціано, гідроксикарбонілу; аміноарил визначає арил, заміщений аміно; Сз.оциклоалкіл включає циклічні вуглеводневі групи, що мають від З до 10 вуглецевих атомів, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, сі циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклооктил і таке подібне.
Вираз "інша 7п-хелатуюча група" стосується групи, котра здатна взаємодіяти з 7п-іоном, що може бути о присутнім на ферментному зв'язувальному сайті. о
Фармацевтично прийнятні солі приєднання охоплюють фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та фармацевтично прийнятні основні солі приєднання. Фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання, як со 3з5 згадувались вище, включають, як мається на думці, терапевтично активні нетоксичні форми кислих солей рч- приєднання, котрі здатні утворювати сполуки формули (І). Сполуки формули (І), котрі мають основні властивості, можуть перетворюватись у свої фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання обробкою зазначеної основної форми відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, « такі як галоїдоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота; сірчана; азотна; 420 фосфорна і подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, трифторооцтова, пропанова, -ш с гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова (тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, і» р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, р-аміносаліцилова, памова і подібні кислоти.
Сполуки формули (І), що мають кислотні властивості, можуть перетворюватись у свої фармацевтично прийнятні основні солі приєднання обробкою зазначеної кислотної форми придатною органічною або -І неорганічною основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і таке подібне, солі з со органічними основами, наприклад, бензатинові, М-метил-О-глюкамінові, гідрабамінові солі та солі з ав | амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке подібне.
Вираз "кисла або основна сіль приєднання" включає також гідратні та сольватні форми приєднання, котрі
Мамі здатні утворювати сполуки формули (І). Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке подібне.
ІЗ Вираз "стереохімічно ізомерні форми сполук формули (І)", як застосовується у даному тексті, визначає всі можливі сполуки, що складаються із однакових атомів, котрі зв'язані тією самою послідовністю зв'язків, але мають відмінні тривимірні структури, що не є рівнозначними, які можуть мати сполуки формули (І). Якщо окремо
Не зазначено або не вказано, хімічне позначення сполук відповідає суміші всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які можуть мати зазначені сполуки. Зазначена суміш може містити усі діастереомери та/або іФ) енантіомери базової молекулярної структури зазначеної сполуки. Як мається на думці, всі стереохімічно ко ізомерні форми сполук формули (І), як у чистій формі, так і у суміші одна з одною, входять до обсягу даного винаходу. 60 М-оксидні форми сполук формули (І), як мається на думці, включають ті сполуки формули (І), де один або кілька атомів азоту є окисненими до так званого М-оксиду, зокрема, ті М-оксиди, де один або більше піперидинових, піперазинових або піридазинілових азотів є М-окисненими.
Деякі зі сполук формули (І) можуть також існувати у своїй таутомерій формі. Хоча такі форми й не вказані у явному вигляді у вищенаведених формулах, вони також включені, як мається на думці, в обсяг даного винаходу. 65 Як мається на думці, вираз "сполуки формули (І)" при його застосуванні у подальшому викладі включає також фармацевтично прийнятні солі приєднання та всі стереоіїзомерні форми.
Як застосовується у даному тексті, вирази "гістон дезацетилаза" та "НОАС", як мається на думці, стосуються будь-якого представника сімейства ферментів, котрий вилучає ацетильні групи із в-аміногруп лізинових залишків у М-кінці гістону. Якщо окремо не зазначено у контексті, вираз "гістон'ї як мається на думці, стосується будь-якого гістонного білка, включаючи НІ, Н2А, Н2В, НЗ, НА та Н5, від будь-якого виду.
НОАС білки людини або генні продукти включають, проте не обмежуючись цим, НОАС-1, НОАС-2, НОАС-3,
НОАС-4, НОАС-5, НОАС-6, НОАС-7, НОдАС-8, НОАС-9 та НОАС-10. Гістон дезацетилаза може бути також одержана із протозойного або грибкового джерел.
Перша група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або 7/0 більше із наступних обмежень: а) п дорівнює 1 або 2;
Б) І дорівнює 0, 1 або 2; с) кожна 7 являє собою азот; 4) 279 являє собою водень; е) 2 являє собою водень, нітро, С 4. валкілокси, трифторометил, ди(Су валкіл)аміно, гідроксиаміно або нафталінсульфонілпіразиніл;
У -І- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С 4 валкандіїлу, карбонілу або амінокарбонілу; 9) кожна ВЗ репрезентує атом водню;
Р) Вл являє собою водень, гідроксиС 1-алкіл, амінокарбоніл, гідроксиамінокарбоніл або ди(С, валкіл)аміноС, далкіл; ї) -в собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-7), (а-9), (а-10), (а-12), (а-14), (а-19), с
С(а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-30), (а-34), (а-49) або (а-50); |) кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5;
КМ кожна (із 5 та в вибирається, незалежно, із водню; гало; нітро; тригалоС 3. валкілу; о тригалоС, валкілокси; Сі валкілу; Су валкілокси; Сі валкілсульфонілу; (арилу(С. валкіл)аміно; арилсульфонілу; арилокси; арилС» валкендіїлу; ди(Сі валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Сі.-валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміноСі валкілом, ди(С. валкіл)аміноС. валкілом, с
Су валкілпіперазинілС у вдалкілом, гідроксиС)у валкілпіперазинілС / валкілом, со гідроксиС. валкілоксиСу валкілпіперазиніло у валкілом, ди(С. валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 валкілом,
Сі валкілоксипіперидинілС 4 валкілом, морфолінілСі валкілом, гідроксиС. валкіл(С: валкіл)аміноС. валкілом, або «2 ди(гідроксиС. валкіл)аміноС- валкілом; фуранілу; оксазолілу; піролілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, со заміщеного С). валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома
Зо замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С 4. валкілу, Су валкілокси, гідроксиС. лалкілу, о трифторометилу, трифторометилокси, ди(Су.лалкіл)аміносС. далкілокси, ди(С. далкіл)аміно, ди(Су.далкіл)аміносС. далкілу, ди(С. лалкіл)аміносС. лалкіл(С. далкіл)аміно, ди(Сі.-4алкіл)аміносС. далкіл(С. далкіл)аміносС. далкілу, гідроксисС. далкілпіперазинілс 4 далкілу, « гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніло у 4алкілу, ди(гідроксиС. лдалкіл)аміноС. лдалкілу, піролідинілС. далкілу, піролідинілС. далкілокси, морфолінілС далкілокси, морфолінілсС. далкілу, Сі далкілпіперазинілС 4 далкілу, або но) с центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи і» -Х й- біциклічну складову) через метиленовий місток. -І Друга група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: со а) п дорівнює 1 або 2; о Б) Ії дорівнює 0 або 2; с) кожна 7 являє собою азот; (95) 50 а 1 . ) АК являє собою -С(О)МН(ОН);
Кз е) В2 являє собою водень;
У -І- являє собою прямий зв'язок; 9) кожна ВЗ репрезентує атом водню;
І) К являє собою водень; о ї) -квЕ собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-9), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), по (а-49) або (а-50); ) кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5; бо К) кожна із о та в вибирається, незалежно, із водню; гало; тригалос 3.валкілу; тригалосС). валкілокси;
С. валкілу; Сі валкілокси; арилс». валкенділу; ди(Су валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Су. валкіл)аміносС. валкіл(Сі валкіл)аміноСу валкілом, ди(С. валкіл)аміноС. валкілом,
Су валкілпіперазинілС у валкілом, гідроксиС)у валкілпіперазинілс / валкілом, 65 гідроксиС. валкілоксиСу валкілпіперазинілс у далкілом, Сі валкілоксипіперидинілс 4 вдалкілом, морфолінілС. валкілом, гідроксиС. валкіл(С. валкіл)аміноС; двалкілом, або ди(гідроксиС.і валкіл)аміносС. валкілом;
фуранілу; оксазолілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С. валкілу, С. валкілокси, гідроксиС. лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, ди(Сі далкіл)аміноС. далкілокси, ди(Су.далкіл)аміно, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкілу, ди(Су.далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміносС. далкілу, гідроксиС. далкілпіперазинілс і далкілу, гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніло у. 4алкілу, ди(гідроксиС. лдалкіл)аміноС. лдалкілу, піролідинілС. далкілу, піролідинілС. залкілокси, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС. далкілу, Сі .лалкілпіперазинілС 4 .алкілу, або центральна А Снів складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи -У дня біциклічну складову) через метиленовий місток;
Третя група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: а) п дорівнює 1;
Б) Е дорівнює 0; с) кожна 7 являє собою азот; а) ВЕ" являє собою -С(О)МН(ОН); е) К являє собою водень;
У -І- являє собою прямий зв'язок; 9) кожна ВЗ репрезентує атом водню;
Р) ВЕ являє собою водень; ї) -5у7 собою радикал, що вибирається із (а-1) або (а-20); сч о ) кожна з дорівнює, незалежно, 0 або 1;
К) кожна із БО та 9 вибирається, незалежно, із водню; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(С далкіл)аміноС, далкілом або С. валкілпіперазинілС ї валкілом; фуранілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним замісником, що вибирається, незалежно, із ди(С о 4.алкіл)аміноСі длалкілокси, ди(Су далкіл)аміно, с ди(Сі лалкіл)аміноС. далкілу, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкіл(С. лалкіл)аміносСу далкілу, піролідинілС. далкілу, с піролідинілС. далкілокси або С. лдалкілпіперазинілс 4 лалкілу.
Четверта група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), де В! являє собою -С(О)МН(ОН), і о -І- являє собою прямий зв'язок. с
П'ята група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), де В являє собою -С(О)МН(ОН), В 2 являє собою водень, і -І- являє собою прямий зв'язок. -
Шоста група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: а) ї дорівнює 0; « з Б) В" являє собою -С(О)М "й, «С(О)-Сі валканділей У, «МА "С(ОЩОНІ?, -МА'ОС(О) С. валканділят У, ту с -МВ "с(0ОС-М(ОНІВЗ або іншу 7п-хелатуючу групу, де В та 28 кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксиСі-балкілу або амінос. валкілу; )» с) К являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 3з.валкіл, С. валкілокси, трифторометил або ди(Суі валкіл)аміно; а) -Г- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С і. валкандіілу або карбонілу; - і е) Вл являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 3 валкіл, Су валкіл, Су валкілокси, арилС). валкіл, со амінокарбоніл, амінос. вдалкіл, С. валкіламінос 4 валкіл або ди(С. валкіл)амінос. вдалкіл;
У являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), а 000 -0 (4) 50 (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), їз (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) або (а-51); 9) кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1,2,3 або 4;
Р) ВЕ? являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалосС 4 валкіл; тригалосС. валкілокси; С. валкіл;
С, валкілокси; С. валкіл карбоніл; С) валкілоксикарбоніл; С. валкілсульфоніл; гідроксиС. валкіл; арилокси; (Ф) ди(Сі.-валкіл)аміно; ціано; тіофеніл; фураніл; фураніл, заміщений гідроксиС. валкілом; бензофураніл; імідазоліл; ко оксазоліл; оксазоліл, заміщений арилом та С; валкілом; Сі валкілтриазоліл; тетразоліл; піролідиніл; піроліл; морфолініл; Су валкілморфолініл; піперазиніл; С. валкілпіперазиніл; гідроксиС). валкілпіперазиніл; 60 Су. валкілоксипіперидиніл; піразоліл; піразоліл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються із
Сі.валкілу або тригалосС». валкілу; піридиніл; піридиніл, заміщений С..валкілокси, арилокси або арилом; піримідиніл; хінолініл; індол; феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, С. валкілу, Сі валкілокси або трифторометилу; ї) 25 являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалосС / валкіл; тригалоС. валкілокси; Су валкіл; 65 С. валкілокси; Сі валкіл карбоніл; С) валкілоксикарбоніл; С) валкілсульфоніл; гідроксиСі валкіл; арилокси; ди(С.-валкіл)аміно; ціано; піридиніл; феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, Сі. валкілу, Сі. валкілокси або трифторометилу; ) центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи ч рн
Ми біциклічну складову) через етиленовий місток.
Сьома група інтересних сполук складається із тих сполук формули (І), щодо яких застосовуються одне або більше із наступних обмежень: а) кожна із В та 8 вибирається, незалежно, із водню, гідрокси, гідроксисС і валкілу, аміноСі валкілу або 70 аміноарилу;
Б) В2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, Су валкіл, С валкілокси, трифторометил, гідроксиаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; с) В являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС /4.валкіл, Сі валкілокси, арилС. валкіл, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміноС». валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксиамінокарбоніл, їз С. валкілоксикарбоніл, С. далкіламінос 4. валкіл або ди(С. валкіл)аміносС». валкіл; а) -05 являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), «(а-9), (а-10), (а-11), «(а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), го С(а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) або (а-44); е) кожна із Е5 та в вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос / валкілу; тригалосС) валкілокси; Су валкілу; Су валкілокси; Су валкілоксиС. валкілокси; Су валкілкарбонілу;
Сьбалкілсульфонілу; ціаноС і.балкілу; гідроксиС і.балкілу; гідроксиСі. балкілокси; гідроксиСі-балкіламіної СМ аміноСі валкілокси; ди(С. валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксиС. валкіл)аміно; ди(С.- валкіл)аміноС. валкілокси; о ди(С.. валкіл)аміноС. вдвалкіламінох арилсульфонілу; арилсульфоніламіно; арилокси; арилс)і валкендіїлу; ди(Суі валкіл)аміно; ціано; тіофенілу, тіофенілу, заміщеного ди(Сі.-валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміноСі валкілом, ди(С. валкіл)аміноС. валкілом,
С. валкілпіперазинілС 1 валкілом або ди(гідроксиС)у валкіл)аміноС. валкілом; фуранілу; імідазолілу;ї СМ
Сі. валкілтриазолілу; тетразолілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу; Су валкілморфолінілу; со морфолінілО . валкілокси; морфолініло і валкілу; С) валкілпіперазинілС 4 далкілокси;
С. валкілпіперазинілсС у валкілу; Су валкілпіперазинілсульфонілу; аміносульфонілпіперазиніло. валкілокси; о аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілС. валкілу; ди(Сі валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; со ди(Су валкіл)яаміносульфонілпіперазинілс і валкілу; гідроксиСу валкілпіперазинілу; гідроксиС)у валкілпіперазинілс / валкілу; Су валкілоксипіперидинілу; Су валкілоксипіперидинілс 4. валкілу; - гідроксиС. валкілоксисС. валкілпіперазинілу; гідроксиС. валкілоксиС. валкілпіперазинілс і валкілу; (гідроксиС. валкілу(С. валкіл)аміно; (гідроксиС у валкіл)(Сі валкіл)аміносС валкілу; піролідинілС. валкілокси; піразолілу; тіопіразолілу; піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із С івалкілу або «ТК тригалоСі. валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси або арилом; піримідинілу; хінолінілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, - с аміно, С. валкілу, Сі валкілокси, гідроксиС. далкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідроксиС). далкілокси, у» Су далкілоксиСу лалкілокси, аміноСуі далкілокси, ди(Сі.-далкіл)аміносС. далкілокси, ди(Сі. далкіл)аміно, піперидинілС. далкілокси, піролідинілС. далкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, аміносульфонілпіперазинілС лалкілу, ди(С. лалкіл)аміносульфонілпіперазинілу, 75 ди(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілс у далкілу, гідроксиС. лдалкілпіперазинілу, їх гідроксиС. далкілпіперазиніле у. 4алкілу, Су далкілоксипіперидинілу, Су далкілоксипіперидинілс і далкілу, (ее) гідроксиС. далкілоксисС. далкілпіперазинілу, гідроксиС. далкілоксиС. далкілпіперазинілс і далкілу, о (гідроксиС. далкілуС. лалкіл)аміно, (гідроксиС у. далкіл)(Сі далкіл)аміносС у далкілу, піролідинілС. лалкілокси, морфолінілО далкілокси, морфолінілс і далкілу, С. далкілпіперазинілс у далкілокси, (95) 20 Сі. далкілпіперазинілС 4 далкілу, гідроксиСу далкіламіно, ди(гідроксиСу далкіл)аміно,
КЗ ди(Су.далкіл)аміносСу далкіламіно, амінотіадіазолілу, аміносульфонілпіперазиніло лалкілокси, або тіофенілС .4алкіламіно.
Група сполук, яким віддається перевага, складається із тих сполук формули (І), де кожна В / та З 5Б вибирається, незалежно, із водню, гідрокси, гідроксисС і валкілу, аміноС; валкілу або аміноарилу;
В2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4 валкіл, Сі валкілокси, трифторометил, гідроксиаміно
Ф, або нафталінілсульфонілпіразиніл; ко В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 4.валкіл, Сі. валкілокси, арилС. валкіл, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміноС». валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксиамінокарбоніл, бо Сі валкілоксикарбоніл, С. далкіламінос 4.валкіл або ди(С. валкіл)аміносС». валкіл; -53 являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-143, (а-153), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), бо (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) або (а-44);
кожна Б? або В вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос 4 валкілу; тригалосС, валкілокси; Су валкілу; Су валкілокси; Су валкілоксиСу валкілокси; Су. валкілкарбонілу;
Сі валкілсульфонілу; ціаноСі валкілу; гідроксиСі валкілу; гідроксиС. валкілокси; гідроксиСу валкіламіно; аміноС;у валкілокси; ди(С. валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксиС. валкіл)даміно; ди(Сі валкіл)аміносС. далкілокси; ди(С.. валкіл)аміноС. вдвалкіламінох арилсульфонілу; арилсульфоніламіно; арилокси; арилс)і валкендіїлу; ди(Суі валкіл)аміно; ціано; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Су. валкіл)аміносС. валкіл(Сі валкіл)аміноСу валкілом, ди(С. валкіл)аміноС. валкілом,
С. валкілпіперазинілС 1 валкілом або ди(гідроксиС)у валкіл)аміноС. валкілом; фуранілу; імідазолілу; 70 Су валкілтриазолілу; тетразолілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу; Сі валкілморфолінілу; морфолінілО . валкілокси; морфолініло і валкілу; С) валкілпіперазинілС 4 далкілокси;
С. валкілпіперазинілсС у валкілу; Су валкілпіперазинілсульфонілу; аміносульфонілпіперазиніло. валкілокси; аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілС. валкілу; ди(С. валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; ди(Су валкіл)яаміносульфонілпіперазинілс і валкілу; гідроксиСу валкілпіперазинілу; 79 тідроксиСу валкілпіперазинілс у валкілу; Су валкілоксипіперидинілу; Су валкілоксипіперидинілс 4. валкілу; гідроксиС. валкілоксисСу валкілпіперазинілу; гідроксиСу валкілоксисС). валкілпіперазинілс / валкілу; (гідроксиС. валкілу(С. валкіл)аміно; (гідроксиС у валкіл)(Сі валкіл)аміносС валкілу; піролідинілС. валкілокси; піразолілу; тіопіразолілу; піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із С 3 валкілу або тригалоСуі. валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси або арилом; піримідинілу; хінолінілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, Сі. валкілу, Сі валкілокси, гідроксиС. далкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідроксиС). далкілокси,
Су далкілоксисС. далкілокси, аміносС). далкілокси, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкілокси, ди(Су далкіл)аміно, піперидинілС. далкілокси, піролідинілС. далкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, аміносульфонілпіперазинілС. 4алкілу, ди(С.у далкіл)аміносульфонілпіперазинілу, с 29 ди(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілс у далкілу, гідроксиС. лдалкілпіперазинілу, ге) гідроксиС. далкілпіперазиніле у. 4алкілу, Су далкілоксипіперидинілу, Су далкілоксипіперидинілс і далкілу, гідроксиС. лалкілоксисСу лдалкілпіперазинілу, гідроксиСу далкілоксисС. далкілпіперазинілс / лалкілу, (гідроксиС. далкілуС. лалкіл)аміно, (гідроксиС у. далкіл)(Сі далкіл)аміносС у далкілу, піролідинілС. лалкілокси, морфолінілО далкілокси, морфолінілс і далкілу, С. далкілпіперазинілс у далкілокси, с
Су далкілпіперазинілсС у далкілу, гідроксиС. лалкіламіно, ди(гідроксиСу далкіл)аміно, (зе) ди(Су.далкіл)аміносСу далкіламіно, амінотіадіазолілу, аміносульфонілпіперазиніло лалкілокси, або о тіофенілС . далкіламіно.
Ще одна група сполук, яким віддається перевага, складається із тих сполук формули (І), (ее) де Ії дорівнює 0; і -
В' являє собою -С(О)МВ 8, -С(0)-С.; валканділяВ У. -МА'сС(ОЖОНІВУ, -МА'9С(О)С. валкандіїлО В У, -МАВ ЗсС(0)С-М(ОН)ВУ або іншу 7п-хелатуючу групу, де Б/ та КЗ кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксиС. валкілу або амінос далкілу; « 2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4-валкіл, Сі. валкілокси, трифторометил або ди(С. валкіл)аміно; - с -Ї- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С п 34 валканділу, аміно або
І» карбонілу;
В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 3 валкіл, Су валкіл, С. валкілокси, арилс. валкіл, амінокарбоніл, амінос. вдалкіл, С. валкіламінос 4 валкіл або ди(С. валкіл)амінос. вдалкіл; являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), 7-5 (ее) (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), о (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) або (а-51); (95) кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1,2,3 або 4;
Із ВО являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалоС 4 валкіл; тригалоС). валкілокси; С. валкіл;
С, валкілокси; Сі валкілкарбоніл; С. валкілоксикарбоніл; С. валкілсульфоніл; гідроксиСі валкіл; арилокси; ди(Сі.-валкіл)аміно; ціано; тіофеніл; фураніл; фураніл, заміщений гідроксиС). валкілом; бензофураніл; імідазоліл; оксазоліл; оксазоліл, заміщений арилом та С. валкілом; Сі валкілтриазоліл; тетразоліл; піролідиніл; піроліл; морфолініл; Су валкілморфолініл; піперазиніл; С. валкілпіперазиніл; гідроксиС). валкілпіперазиніл; о Сі. валкілоксипіперидиніл; піразоліл; піразоліл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються із ко Сі.валкілу або тригалосС». валкілу; піридиніл; піридиніл, заміщений С..валкілокси, арилокси або арилом; піримідиніл; хінолініл; індол; феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, 60 незалежно, із гало, Сі валкілу, Сі. валкілокси або трифторометилу;
ВЗ являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалоС 3 валкіл; тригалоС) валкілокси; С. валкіл;
С, валкілокси; Сі валкілкарбоніл; С. валкілоксикарбоніл; С. валкілсульфоніл; гідроксиСі валкіл; арилокси; ди(Сі.-валкіл)аміно; ціано; піридиніл; феніл; або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, Сі. валкілу, Сі. валкілокси або трифторометилу; або б5 центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи біциклічну складову) через етиленовий місток.
Ще одна додаткова група сполук, яким віддається перевага, складається із тих сполук формули (І), де п дорівнює 1 або 2; Її дорівнює 0, 1 або 2; кожна 7 являє собою азот; К 10 являє собою водень; Б? являє собою водень нітро, С. валкілокси, трифторометил, ди(Су валкіл)аміно, гідроксиаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; -Ї- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із
Су валкандіілу, карбонілу або амінокарбонілу; кожна КЗ репрезентує атом водню; БК" являє собою водень, гідроксиС. валкіл, амінокарбоніл, гідроксиамінокарбоніл або ди(Су валкіл)аміносСу валкіл; -кЕ7 собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-7), (а-9), (а-10), (а-12), (а-14), (а-19), (а-20), (а-21), «(а-22), 75 С(а-23), (а-30), (а-34), (а-49) або (а-50); кожна 5 дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5; кожна із В? та К5 вибирається, незалежно, із водню; гало; нітро; тригалоС.і валкілу; тригалоСі валкілокси; С. валкілу; Су валкілокси;
С. валкілсульфонілу; (арил)(С. валкіл)аміно; арилсульфонілу; арилокси; арилс). валкендіїлу; ди(С. валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Су. валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміноСу валкілом, ди(Су.-валкіл)аміноС. валкілом, Су валкілпіперазинілс у далкілом, гідроксиС). валкілпіперазинілс 4 далкілом, гідроксиС. валкілоксисС)у валкілпіперазинілС 4 валкілом, ди(С. валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 вдалкілом,
Сі валкілоксипіперидинілС і валкілом, морфолінілС. валкілом, гідроксиС. валкіл(С.- валкіл )аміноС. валкілом, або ди(гідроксиС. валкіл)аміноС- валкілом; фуранілу; оксазолілу; піролілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С). валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С з.валкілу, Сі. валкілокси, гідроксиС. дзалкілу, Ге трифторометилу, трифторометилокси, ди(Су. лалкіл)аміносС. далкілокси, ди(С. далкіл)аміно, ди(Су.далкіл)аміносС. далкілу, ди(С. лалкіл)аміносС. лалкіл(С. далкіл)аміно, о ди(Су.далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміносС. далкілу, гідроксиС. далкілпіперазинілс і далкілу, гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніло у 4алкілу, ди(гідроксиС. лдалкіл)аміноС. лдалкілу, піролідинілС. далкілу, піролідинілС. залкілокси, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС. далкілу, Сі .лалкілпіперазинілС 4 .алкілу, або с центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи со ч ря
Мои о біциклічну складову) через метиленовий місток. ее
Група сполук, яким віддається більша перевага, складається із тих сполук формули (І), де п дорівнює 1 або 2; ї дорівнює 0 або 2; кожна 7 являє собою азот; В являє собою -ССО)МН(ОН); К являє собою водень; -І - являє - собою прямий зв'язок; кожна ВЗ репрезентує атом водню; В" являє собою водень; -5у7 собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-9), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-49у або (а-50); кожна з дорівнює, « незалежно, 0, 1, 2 або 5; кожна із Во та В5 вибираються, незалежно, із водню; гало; тригалос 4 валкілу; З с тригалосС, валкілокси; С. валкілу; С. валкілокси; арилС» валкендіілу; ди(С. валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу,
І» заміщеного ди(Су валкіл)аміносСу валкіл(Су валкіл)аміноС. валкілом, ди(Су валкіл)аміноСу далкілом,
Су валкілпіперазинілС у валкілом, гідроксиС)у валкілпіперазинілс / валкілом, гідроксиСу валкілоксисС. валкіллпіперазинілс 4 валкілом, Су валкілоксипіперидинілс у валкілом, морфолінілС. валкілом, гідроксиС. валкіл(С. валкіл)аміноС. валкілом, або ди(гідроксиС. в)алкіл)аміносС. валкілом; і фуранілу; оксазолілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси; хінолінілу; індолілу;
Ге | фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С. валкілу, С. валкілокси, гідроксиС. лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, о ди(Су.далкіл)аміносСу далкілокси, ди(Су.далкіл)аміно, ди(Сі.далкіл)аміносС. далкілу, о 50 ди(Су.далкіл)аміносС. далкіл(Сі далкіл)аміносС. далкілу, гідроксиС. далкілпіперазинілс і далкілу, гідроксиС. далкілоксисС. лдалкілпіперазиніло у 4алкілу, ди(гідроксиС. лдалкіл)аміноС. лдалкілу, піролідинілС. далкілу,
Іо піролідинілС. лалкілокси, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС. лалкілу, С. лалкілпіперазинілС і. далкілу, або центральна дике складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто утворюючи --М М ля іФ) біциклічну складову) через метиленовий місток. ко Група сполук, яким віддається навіть більша перевага, складається із тих сполук формули (І), де п дорівнює 1; Її дорівнює 0; кожна 7 являє собою азот; В являє собою -ФЩОМН(ОН); 22 являє собою водень; -1 - 60 являє собою прямий зв'язок; кожна ВЗ репрезентує атом водню; В" являє собою водень; -к7 собою радикал, що вибирається із (а-1) або (а-20); кожна в дорівнює, незалежно, 0 або 1; кожна із В? та 5 вибираються, незалежно, із водню; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ди(Сі валкіл)аміноСу валкілом або ве Су. валкілпіперазинілС у валкілом; фуранілу; фенілу; фенілу, заміщеного замісником, що вибирається, незалежно, із ди(С. далкіл)аміносСу далкілокси, ди(Су лалкіл)аміно, ди(Су далкіл)амінос. далкілу,
ди(С. лалкіл)аміносС. далкіл(С. лалкіл)яаміноС.- лалкілу, піролідинілСі лалкілу, піролідинілСі лалкілокси або
Су. далкілпіперазинілс / далкілу.
Е В | Щ | І Іграх сн І. | Щ Шаг ; й га ! Че Ж ; сени 00 ЖИ ве соя ! і: НОЙ Е - щкя і я !
Наглтяу тат Шик: нн Ше ай Т 70 й : Мт зй ; ; ї ' свв: ; голо Ка ! ри Ин атя ЗТ У МК т жи ВІЄЩ УК ВОК ЕТ лек гл па те тости М сою г я й з с ет. Я те й ту ,
СЕ її В й сук ж Й о Й ' як М
Тай 2Щ. й Ки ЩІ Й "ноя В ; ї ДЕ й
Шо ГУ й ся Н. К ' «вен в кр: Я і гиаині : | ! ке «Вч. і до др одер нт н К нид ЕЕ днквдТКдр слов ол іо тні рАЛЕ кл поні, в п скит тя ст все ок З се, рий і се дв н.е: шо НД ш дов ШОБЛМОБКВ. сід пло гель тив хе виток тн пр в о ви о в ан у (о) ж Е Я зр -В т пе ЗК. ; пев з. же й Вес . З ЩЕ Я Я; в я Реоонечени і-й ше З й шк Ж ва сс Я. се п сен я Шо й ЩО ЩА ери, п Ши с Й
Ж й Міль С пн що : Ей
М що а «Ж я : ї З , Ге: Й ! й со
Оз Ох , ямі І Я зе ЯК й і її х Я З. о у ТЕ й Бк що їй ! вия С, ! Ж дить 7
Р Тє Й дай" : Я ній їй В
ЩЕ шків Й а й щ Ге
Н Ні . Г.Я . . т ША Тв я с че сх ВІКОН Бе НО ЕРИ сте
Дубні нтів 0 еняснннттюми БЛЕК нн вв КВ во ВЕ о усни вВ її : Ас сти й сн й Пре ей: ! Кк сф я Рая и В Й
М: Леді сел ах МК | «Соник со Мо і. я. -- нн вл туп чіврни чи ти т з я УТ - тва мит КК на тв жо НЕ Дис и ВсЕТВ : щі фе сло КК БУ . не: В, с Що : о КЕ тн тей я в, Е ї « дае в КО ук ; ве ее Де ЕВ ні 40. ї Кв а ЦІ. 7 Б дів ЧИ ді вд шо!
Ган | ї : дя Яку жи : с жк ні тт - І. - АЙ я Що 12 сій ув " ще се і й зе КЕ з й )» У БИ ек ї, - і» С ВДЕ ий че г і ей : й ей З
ЖК претх , Й Ве К й - | ' й тк. ДН о АНЯ й зт шт дар ст солені і тю пеню мс с сстуваен рили міт досту -;
Дол: в и и а ДИТИ, сег папи идй : щу 2 денна А и нон Аа тр пеманох Ї: Ек вті ек вис тинееи Пжх її ! - : бен Кит ЖИ : ча вк ня ери а ОД шт - В ; со Т, о «6 вас НУК у її Ач 154. нкх ДЕ ско В у МЕД х з дівЕу бога: я ЕЯНЕАЯ й (ав) Найбільша перевага віддається сполукам (у Таблицях Со.)за номерами Моб, Мо100, Мо104, Мо128, Мо144, Мо124, с 50 Мо154, Мо125, Мо157, Мо156, Мо159, Мо163, Мо164, Мо168, Мо169, Мо127, Мо171, Мо170, Мо172 та Мо173.
І» ко 60 б5
НЯ пики поті лк плн пи нак р пер ПАЧЕ тк в Билини пис ОБ Ера ство Б тет паніні аніс пінні Е
Ї М й Я із се. сей . НЯ «дяк. ів ота : ї ОО Я ' от, В і во ней щ. й кі, : це їх ! Я і ої я ЩЕ Я я НЯ 2 . АК. ЩЕ й Й сою тланй в Я ,
Ї я Ф | « ; є й Бе й Я ; ее : у 70 з т, " Ще "І і КУ ; !
Ї кре код нс ться ПН ЕМ не пак Ес нн НЕ вис ник ; ет ши ке, ТЯ НЕ Я но Я ср ЖЖ ЩЕ же а; с Бех Ж. фоні " т ці Й Я под по и РЕ НИК пали і ї гий : ТЯ п. ре ДЕ й пал, ЇВ 15 Ук М тк ; ст
ФГ "ЕЕ Си Й Я : пл Д г пд о - М 20 До: НЕ НИ і ше. ще пише Ше: Я : Де: ов І в як, Я ід шищкея р НИ І ідилію нм: пт дк ке жару спідкоюкікт оф Під ПИ ПТДЯК м яхту др дл МН Я тий ПЕ : чн ак ли як й од і ї ги і ги; ий с: о Ве щ ши ; Й й б А ся Я ї, гдеереея СЯ іх й соя чт. їх де. стей І т й
МАНІ. НО со ма о льно: пів» мо. ОХ : -о МЕ ох Й си сля ви ПМ щі НН а и кв З Ж: - КЕ ж я о т ОО суч ЗИ та я м, о шк: НИЙ ши І З ші и З
ІА зей я я й ооо М тери : ї. сть 5 й ах п 3 й ї Н. Ві пох т вх т й т
З Я Е, Е ' - : Ге плити види тки, мітли т лю Мур алею акт. зл де аж зло М ьслй зії лагів в 22 нні питніннніннні тіні: лайн нині ср нпсвлетяю ,, 30 А. і ОН петяне й , ди. чені сх, ре с. Нр дві є ов си прн; поле ій й 1 со
І чорт Ге сстовнирі ини пстисх звис дирлю сиг тиж сини их посол пост пе пи еп пп ве и пи ти пити кине пили р тесінкв 59
М скоужх З хе (ав)
Я я . : ре Ех: ДИН у р і; Зо ох сх ай З сова тд яйни - я Ще дяоі чів Я ї ЕВ І їн: В : ' ОО - Й ЩО ту; ї й с со
Її п БИ ти З У НН : и Ве п Я КИ ч
Зо ж як Ва Бай тех ї : ГР м Сен и Нв ні К ї- 40 й «дет ет НІ ма я: КК: (6 ЗМ УШШИНО МЕЧ В не пал ув КО ЧЕК ВВ од 4 7
Ффелегяенсям балка МЕТІ тн з Б бот Мк г Ми С Е 1» Ії я й гЯ Е ЧТ ж у. й Ще й - ї ЕМ, Я ТЕ. 2 Що. й з с ство 5 ще слі: т з Од чи ІК сла Ї і : М З ну еВ В Я ій кі 45 |. ; с? й Ш-ІЯ Шен : ЗВ їй с й ік з й : - І Й : и «ЖЕ й шт В со і 5 ЗНО: Мо: 0. ООН Ме хе НН пет гехлеус рр пжу кис пи аж ИН МУ КЛ т ПЕН зт. ї (ав) т що й ! й Н : Р ДА . й клич: а дах що Р
Б дня ен ри ка їх ! Била ий М КЕ - оз Ч. ше а їй В і ОБ й -йк І ! І їн їн лй й С - дея 1 мо? же ПРЕ тане І і в: Е (р. Е
Й з г рі а: ся: В х ' її. ЕЕ А у ку Я пе й -
Й «Яні Мая ні зе ще ї іо зв о. Е гія А в є де Ом я МЕ. я ЕДРЕБІРИКХ Й
ІФ, пів нінтьні Ві ібн тіні млі пн вит Ти М и тут ІЛ СТУ М УК ЛЕО БІ СИХ юю Сполука, якій віддається найбільша перевага, є сполукою за Моб. бо б5 ща шо.
ДИ
10
Сполука 6 15 Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі і М-оксиди, та їх стереохімічно ізомерні форми можуть бути одержані у звичайний спосіб. Ряд загальних схем синтезу охоплює, наприклад: 1а) Гідроксамові кислоти формули (І), де Б! являє собою -С(О)МН(ОН), на зазначені сполуки робиться посилання як на сполуки формули (І-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ІЇ) з відповідною кислотою, такою як, наприклад, трифторооцтова кислота. Зазначена реакція проводиться у 20 відповідному розчиннику, такому як, наприклад, метанол. ї й СЕН роя Сх ит кни
І : - Ї ння ня пив пн нин
С н нн и «сту А) сч ; о о); п: (1) 4 - Її сч зо но. из гл сь й
М - ши ші со у о о е со (Га) м. 15) проміжні сполуки формули (ІІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (І) з проміжною сполукою формули (М) у присутності відповідних реагентів, таких як
М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (ЕС) та 1-гідрокси-1Н-бензотріазол « (НОВТ). Дана реакція може проводитись у придатному розчиннику, такому як суміш ОСМ та ТНЕ. 41 но с А н жі )» н нов з МН; " о ан су) -х т | . о - я: (ПО) ах) со . й А Ї с) ЕОЄ 20. сп, нині лий панни ли шк «са х) о НОВ | ь ! в а) 1с) проміжні сполуки формули (ІІІ) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (М) з о відповідною основою, такою як Маон, у присутності придатного розчинника, такого як етанол. іме) 60 б5 ни Ге що Мн і: же та дике й їх й Кг У те АХ в 2. 5 ИЕЯ
Є й Ж ж ій нні я шк . што : піна ще й яті ст 2 ШІ тла, ШИ и
Не: "Ві Ки
ШК Кос Коні и НИК соіан У
Б й І: ж. ше З - (Я: Кр: пе йу й зва Ні и щі ТО 2) Гідроксамові кислоти формули (І), де В! являє собою -С(О)МН(ОН), на зазначені сполуки посилаються як на сполуки формули (І-а), можуть бути також одержані шляхом каталітичного гідрування проміжної сполуки формули (МІ) воднем у присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вуглеці (1095). Зазначену реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід (ОМЕ) або ТНЕ. Як альтернатива, дані сполуки можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (МІ) з циклогексадієном у присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вуглеці (1095). Зазначену реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, 1-пропанол. с сг ТЯ м - ШЕ -ЯЩИ м й: о виш і с У й 7 і дн шк Аж М НН І екба-- - зикили нини 7 Я: г г фу; Ге! й Її: б па со
Не: са В ЩЕ ее ЩЕ СБ п ВИЙ ре А п шекМи ши со у І ний Ж її - в. 3) Сполуки формули (І), де В! являє собою « у й -
ММ 00 ТоеЮои я р зн ШИ жа вк В в . Кя я и . та На в й ; б « - -е й збе: КЕ: на зазначені сполуки посилаються як на сполуки формули (І-Б), можуть бути одержані шляхом реакції - проміжної сполуки формули (МІЇ) з проміжною сполукою формули (МІ) со де сн. у присутності ї . М о « о. ОН | НМ ке ше М с , . М, Н ябо
Ко) М'-(етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну, моногідрохлориду (ЕС) та гідроксибензотриазолу (НОВТ).
Зазначена реакція проводиться у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, суміш дихлорометану (ОСМ) та
ТНЕ.
Ф) іме) 60 б5
Кк! і-я Ї С) вм Я тість ї й сно
НО аю) т " о 70 в Кк?
СУП,
ИН тр ою 15 . щі й до (Ь)
Сполуки формули (І) можуть бути також зручно одержані з використанням способу твердофазового синтезу.
Загалом, твердофазовий синтез включає реакцію проміжної сполуки у сполученні з полімерним носієм. Ця проміжна сполука на полімерному носії може потім використовуватись у ряді стадій синтезу. Після кожної стадії багаторазове фільтрування смоли та її промивання з використанням різних розчинників очищає її від забруднень та домішок. На кожній стадії дану смолу можна розділяти для проведення реакцій з різними проміжними сполуками на наступній стадії, що дозволяє синтезувати велику кількість сполук. Після останньої стадії даної сч процедури зазначену смолу обробляють реактивом для відщеплення від зразка. Більш детальне пояснення ге) способів, що застосовуються у твердофазовій хімії, подане у таких працях як, наприклад, ("Пе Сотріпайогіа!
Іпдех" (В. Випіп, Асадетіс Ргезв) та Момаріоспепт'з 1999 СаіаІодце 5. Реріїде Зупіпезіз Напабсок (Момаріоспет Ас,
Змігепапа), на які у даному тексті робиться посилання).
Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки можуть мати принаймні один стереогенний центр у своїй см 3о структурі. Цей стереогенний центр може бути присутній у К або 5 конфігурації. со
Сполуки формули (І), що отримані у процесах, описаних вище, являють собою, загалом, рацемічні суміші енантіомерів, котрі можуть бути відділені один від одного за допомогою відомих у даній галузі процедур о розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми (ее) шляхом реакції з придатною хоральною кислотою. Зазначені діастереомерні сольові форми потім розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації, і енантіомери вивільнюють звідти лугом. -
Альтернативний метод розділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів за умови, що дана « дю реакція носить стереоспецифічний характер. Якщо потрібен специфічний стереоізомер, то зазначена сполука 7 може бути синтезована за допомогою стереоспецифічних способів одержання, чому віддається перевага. У цих с методах вигідно використовувати енантіомерно чисті вихідні матеріали. 1» Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та стереоізомерні форми мають цінні фармакологічні властивості, котрі полягають у тому, що вони мають інгібіторний ефект щодо гістон дезацетилази (НОАС). - 15 Даний винахід запроваджує спосіб інгібування аномального росту клітин, включаючи трансформовані клітини, шляхом застосування ефективної кількості сполуки даного винаходу. Аномальний ріст клітин стосується росту (ее) клітин, незалежного від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування). Це о включає інгібування росту пухлин як прямим шляхом, шляхом зупинки росту, термінальної диференціації та/або апоптозу ракових клітин, так і непрямим шляхом, інгібуванням реваскуляризації пухлин. (95) 20 Даний винахід також запроваджує спосіб інгібування росту пухлин шляхом призначення ефективної кількості "з сполуки даного винаходу суб'єкту, наприклад, ссавцю (і більш конкретно, людині), що потребує такого лікування. Зокрема, даний винахід запроваджує спосіб інгібування росту пухлин шляхом застосування ефективної кількості сполук даного винаходу. Приклади пухлин, що можуть бути піддані інгібуванню, включають, але не обмежуються цим, рак легень (наприклад, аденокарцинома та недрібноклітинний рак легень), панкреатичні форми 59 раку (наприклад, карцинома підшлункової залози, така як, наприклад, екзокринна панкреатична карцинома), рак гФ) товстої кишки (наприклад, колоректальні карциноми, такі як, наприклад, аденокарцинома товстої кишки та 7 аденома товстої кишки), рак передміхурової залози, включаючи застарілу хворобу, гемопоетичні пухлини лімфоїдного походження (наприклад, гострий лімфоцитарний лейкоз, В-клітинна лімфома, лімфома Беркіта), мієлоїдні лейкози (наприклад, гострий мієлобластний лейкоз (АМІ)), тиреоїдно-фолікулярний рак, 60 мієлодиспластичний синдром (МО5), пухлини мезенхімального походження (наприклад, фібросаркоми та рабдоміосаркоми), меланоми, тератокарциноми, нейробластоми, гліоми, доброякісні пухлини шкіри (наприклад, кератоакантоми), карцинома молочної залози (наприклад, задавнений рак молочної залози), рак нирок, рак яєчника, рак січового міхура та епідермоїдний рак.
Сполука згідно з даним винаходом може використовуватись для інших терапевтичних цілей, наприклад: бо а) сенсибілізація пухлин щодо променевої терапії шляхом застосування сполуки згідно з даним винаходом до,
підчас або після опромінення даної пухлини для лікування раку; р) лікування атропатій та остеопатологічних станів, таких як ревматоїдний артрит, остеоартрит, ювенільний артрит, подагра, поліартрит, псоріатичний артрит, анкілозивний спондиліт та системний червоний вовчак; с) інгібування проліферації клітин гладкої мускулатури, включаючи васкулярні проліферативні розлади, атеросклероз та рестеноз; а) лікування запальних станів та дермальних станів, таких як виразковий коліт, хвороба Крона, алергічний риніт, реакція "трансплантат проти хазяїна", кон'юнктивіт, астма, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (АКО5), хвороба Бехчета, відторгнення трансплантата, кропив'янка, алергічний дерматит, гніздова алопеція, 7/0 склеродермія, екзантема, екзема, дерматоміозит, акне, діабет, системний червоний вовчак, хвороба Кавасакі, множинний склероз, емфізема, кістозний фіброз та хронічний бронхіт; е) лікування ендометріозу, фіброми матки, дисфункціональної маткової кровотечі та ендометріальної гіперплазії; 7) лікування очної васкуляризації, включаючи васкулопатію, що вражає ретинальні та хоріоїдальні судини; 9) лікування серцевої дисфункції;
Р) інгібування імуносупресивних станів, таких як лікування ВІЛ інфекцій; ї) лікування ниркової дисфункції; ) приглушення ендокринних розладів;
К) інгібування дисфункції глюконеогенезу;
І) лікування невропатології, наприклад, хвороби Паркінсона або невропатології, що призводить до розладу пізнавальної системи, наприклад, хвороби Альцгеймера, або нейронних хвороб, пов'язаних з поліглютаміном; т) інгібування нервово-м'язових патологій, наприклад, бічного аміотрофічного склерозу; п) лікування спінальної м'язової атрофії; о) лікування інших патологічних станів, що піддаються лікуванню шляхом підсилення експресії гена; сч р) підсилення генної терапії.
Таким чином, даний винахід розкриває сполуки формули (І) для застосування як ліків, так само як і о); застосування даних сполук для виробництва ліків для лікування одного або більшої кількості із перелічених вище станів та захворювань.
Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні кислі солі приєднання та стереоіїзомерні форми можуть с зо мати цінні діагностичні властивості, які полягають у тому, що вони можуть використовуватись для виявлення або ідентифікації НОАС у біологічній пробі, що включає виявлення або вимірювання утворення комплексу між міченою о сполукою та НОАС. о
У способах виявлення або ідентифікації можуть використовуватись сполуки, котрі мічені агентами мічення, такими як радіоактивні ізотопи, ферменти, флюоресцентні речовини, світні речовини і т.д. Приклади со з5 радіоактивних ізотопів включають 291, 131І, ЗН та 77С. Ферменти звичайно роблять виявлюваними шляхом ча спряження з відповідним носієм, котрий, у свою Чергу, каталізує виявлювану реакцію. Прикладами таких ферментів є бета-галактозидаза, бета-глюкозидаза, лужна фосфатаза, пероксидаза та малатдегідрогеназа, краще, пероксидаза хрону. Світні речовини включають, наприклад, люмінол, похідні люмінолу, люциферин, екворин та люциферазу. «
Біологічні проби можуть визначатись як тілесні тканини або тілесні води. Прикладами вод організму є ше
Гані цереброспінальна рідина, кров, плазма, сироватка, сеча, слина і таке подібне.
Завдяки своїм корисним фармакологічним властивостям, розглядувані сполуки можуть бути використані для і» складання різних фармацевтичних форм, призначених для уживання.
Для приготування фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість даної сполуки у формі основної або кислої солі приєднання, як активний інгредієнт, поєднують у вигляді тонкої суміші з -І фармацевтично прийнятним носієм, котрий може приймати широкий різновид форм, у залежності від форми препарату, потрібної для уживання. Ці фармацевтичні композиції бажано мати в унітарній дозовій формі, що со придатна, краще, для перорального, ректального, черезшкірного застосування або у вигляді парентеральних ав! ін'єкцій. Наприклад, при приготуванні композицій у формі пероральних доз може використовуватись будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти і таке подібне, у о випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії,
Кз такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувальні речовини, дезінтегратори і таке подібне у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток.
Завдяки легкості уживання, таблетки та капсули являють собою найбільш придатні стандартні дозові форми для перорального застосування, і в цьому випадку використовуються, очевидно, тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій звичайно включає стерильну воду, принаймні, у більшій своїй частині, хоча о можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Для ін'єкцій можуть бути, ко наприклад, виготовлені розчини, в яких носій включає сольовий розчин, розчин, глюкози або суміш сольового розчину та розчину глюкози. Можуть бути також виготовлені суспензії для ін'єкцій, і в цьому разі можуть бор використовуватись відповідні рідкі носії, агенти для суспендування і таке подібне. У композиціях, що придатні для черезшкірного уведення, носій включає, при потребі, агент, котрий сприяє проникненню, та/або придатний змочувальний агент, що можуть бути, при потребі, скомбіновані з придатними добавками будь-якої природи у незначних пропорціях, добавками, котрі не чинять значної шкідливої дії на шкіру. Зазначені добавки можуть полегшувати нанесення на шкіру тал"або можуть бути корисними при виготовленні потрібних композицій. Ці 65 Композиції можуть застосовуватись у різні способи, наприклад, як трансдермальні петчі, як бляшки або як мазь.
Особлива перевага віддається складанню вищезазначених фармацевтичних композицій у стандартній дозовій формі для легкості уживання та однорідності дозування. Стандартна дозова форма в даній специфікації та формулі винаходу стосується фізично дискретних одиниць як уніфікованих дозових форм, кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, що розрахована на отримання бажаного терапевтичного ефекту, сумісно з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких стандартних дозових форм слугують таблетки (включаючи шорсткі таблетки або таблетки з покриттям), капсули, пілюлі, порошкові упаковки, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, чайні ложки, столові ложки і таке подібне, та кратні їм сегреговані порції.
Фахівці у даній галузі можуть легко визначити ефективну кількість за результатами тестів, що подані в тексті. Загалом, вважають, що ефективна кількість складає від О,005мг/кг до 1ООмг/кг ваги тіла, і зокрема, 70 від О,0О05мг/кг до 1Омг/кг ваги тіла. У деяких випадках доцільно потрібну дозу розділяти на дві, три, чотири або більше субдоз і вживати через відповідні інтервали часу протягом доби. Зазначені субдози можуть бути складені як стандартні дозові форми, що містять, наприклад, від 0,5 до 5О0Омг, і, зокрема, від 10 до 500мг активного інгредієнта на стандартну дозову форму.
Як інший аспект даного винаходу, передбачається комбінація НОАС-інгібітора з іншим протираковим агентом, 7/5 особливо для використання як ліків, зокрема, для лікування раку або споріднених хвороб.
Для лікування вищезазначених станів сполуки даного винаходу можуть бути з вигодою застосовані у комбінації з одним або більшою кількістю інших медичних препаратів, більш конкретно, з іншими протираковими агентами. Прикладами протиракових агентів є: - координаційні сполуки платини, наприклад, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин; - таксанові сполуки, наприклад, паклітаксел або доцетаксел; - топоіїзомеразні інгібітори (топоіїзомерази І), такі як камптотекінові сполуки, наприклад, ірінотекан або топотекан; - топоізомеразні інгібітори (топоіїзомерази І), такі як протипухлинні подофілотоксинові похідні, наприклад, етопозид або тенипозид; с - протипухлинні барвінкові алкалоїди, наприклад, вінбластин, вінкристин або вінорелбін; - протипухлинні нуклеозидні похідні, наприклад, 5-флюорсурацил, гемцитабін або капецитабін; о); - азотно-гірчичні або нітрозосечовинні алкілувальні агенти, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, кармустин або ломустин; - протипухлинні антрациклінові похідні, наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, ідарубіцин або мітоксантрон; с зо - НЕК? антитіла, наприклад, трастузумаб; - антагоністи естрогенних рецепторів або селективні модулятори естрогенних рецепторів, наприклад, і, тамоксифен, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс або ралоксифен; о - інгібітори ароматази, такі як екземестан, анастрозол, летразол та ворозол; - агенти диференціювання, такі як ретиноїди, вітамін ЮО та агенти, що блокують метаболізм ретиноєвої со
Зв КИСЛОТИ (РАМВА), наприклад, акутан; ї- - інгібітори ДНК метилтрансферази, наприклад, азацитидін; - інгібітори кінази, наприклад, флавоперидол, іматиніб мезилат або гефитиніб; - інгібітори фарнезилтрансферази; або - інші НОАС інгібітори. «
Вираз "координаційна сполука платини" застосовується у даному тексті для позначення будь-якої шв с координаційної сполуки платини, що інгібує ріст пухлинних клітин, котра постачає платину у формі іонів.
Вираз "таксанові сполуки" вказує на клас сполук, що мають систему таксанового кільця і стосуються або )» одержані із екстрактів деревини дерев виду тисових (Тахив).
Вираз "топоізомеразні інгібітори" використовується для позначення ферментів, що здатні змінювати топологію ДНК в еукаріотних клітинах. Вони мають критичне значення для важливих клітинних функцій та -І проліферації клітин. Є два класи топоізомераз в еукаріотних клітинах, а саме, типу | та типу ЇЇ.
Топоізомераза І являє собою мономерний фермент з приблизною молекулярною вагою 100000. Даний фермент со зв'язується з ДНК і запроваджує тимчасовий розрив одиничної нитки, розкручує подвійну спіраль (або дозволяє о розкрутити її) і потім знову замикає даний розрив перед відділенням від нитки ДНК. Топоізомераза Ії має 5р схожий механізм дії, котрий включає індукування розривів ниток ДНК або утворення вільних радикалів. о Вираз "камптотекінові сполуки" використовується для позначення сполук, що стосуються або одержані із
Ге материнської камптотекінової сполуки, котра являє собою нерозчинний у воді алкалоїд, одержаний із деревини китайського дерева СатріоїНесіп аситіпайа або деревини індійського дерева МоіНнароауїез оеїйада.
Вираз "подофілотоксинові сполуки" використовується для позначення сполук, що стосуються або одержані із материнського подофілотоксину, котрий екстрагують із мандрагори.
Вираз "протипухлинні барвінкові алкалоїди" використовується для позначення сполук, що стосуються або іФ, одержані із екстрактів барвінку (Міпса гозеа). ка Вираз "алкілувальні агенти" охоплює різні групи хімічних речовин, загальною рисою яких є те, що вони мають здатність вносити, за фізіологічних умов, алкільні групи у біологічно життєві макромолекули, такі як бо ДНК. У випадку більшості найбільш важливих агентів, таких як азотні гірчиці та нітрозосечовини, активні алкілувальні частинки генеруються іп мімо після складних розщеплювальних реакцій, деякі з яких є ферментними.
Найбільш важливими фармакологічними діями зазначених алкілувальних агентів є такі, що порушують фундаментальні механізми, котрі стосуються проліферації клітин, зокрема синтезу ДНК, та поділу клітин.
Здатність алкілувальних агентів порушувати функцію та цілісність ДНК у швидко проліферуючих тканинах 65 Запроваджує основу для їх терапевтичного застосування та їх багатьох токсичних властивостей.
Вираз "протипухлинні антрациклінові похідні" включає антибіотики, що одержані із грибка Зігер. Реціісиз маг. саевій5, та їх похідні, котрі характеризуються наявністю тетрациклінової кільцевої структури з незвичайним цукром, донозаміном, що приєднаний глікозидним зв'язком.
Ампліфікація білка рецептора 2 фактору епідермального росту людини (НЕК 2) при первинних карциномах
Молочної залози корелює, як було показано, з несприятливим клінічним прогнозом для деяких пацієнтів.
Трастузумаб є олюдненим моноклональним Ідсі капа антитілом високої очистки, одержаним із рекомбінантної
ДНК, що зв'язується з високою спорідненістю та специфічністю з позаклітинним доменом НЕК 2 рецептора.
Багато видів раку молочної залози мають естрогенні рецептори, і ріст цих пухлин може стимулюватись естрогеном. Вирази "антагоністи естрогенних рецепторів" та "селективні модулятори естрогенних рецепторів" 7/0 Використовуються для визначення конкуруючих інгібіторів зв'язування естрадіолу з естрогенним рецептором (ЕК).
Селективні модулятори естрогенних рецепторів, коли вони зв'язані з даним ЕК, індукують зміни у тривимірній конфігурації даного рецептора, що інгібує його зв'язування з чутливим до естрогену елементом (ЕКЕ) на ДНК.
У жінок у постклімактеричному періоді головним джерелом циркулюючого естрогену є перетворення наднирковозалозних та оваріальних андрогенів (андростендіону та тестостерону) в естрогени (естрон та 7/5 естрадіол) ароматазним ферментом у периферичних тканинах. Депривація естрогену через інгібування або інактивацію ароматази є ефективним та селективним лікуванням для деяких постклімактеричних пацієнтів із залежним від гормону раком молочної залози.
Вираз "антиестрогенний агент" використовується у даному тексті для позначення не лише антагоністів естрогенних рецепторів та селективних модуляторів естрогенних рецепторів, а й для позначення інгібіторів 2о ароматази, як це розглянуто вище.
Вираз "агенти диференціювання" охоплює сполуки, що можуть, різними шляхами, інгібувати проліферацію клітин та індукувати диференціацію. Відомо, що вітамін О та ретиноїди відіграють головну роль у регулюванні росту та диференціації широкого різновиду нормальних та злоякісних типів клітин. Агенти, що блокують метаболізм ретиноєвої кислоти (КАМВА"5), підвищують рівні ендогенних ретиноєвих кислот шляхом інгібування сч ов опосередкованого цитохромом Р450 катаболізму ретиноєвих кислот.
Зміни у ДНК метилуванні є одними із самих звичайних аномалій у неоплазії у людини. о);
Гіперметилування у промоторах вибраних генів звичайно асоціюється з інактивацією залучених генів. Вираз "Інгібітори ДНК метилтрансферази" застосовується для позначення сполук, що діють через фармакологічне інгібування ДНК метилтрансферази та реактивацію експресії генів пухлинного супресора. с зо Вираз "інгібітори кінази" включає активні інгібітори кіназ, що задіяні у розвитку клітинного циклу та запрограмованому некрозі клітин (апоптозі). о
Вираз "Інгібітори фарнезилтрансферази" використовується для позначення сполук, що були розроблені для о запобігання фарнезилації Каз та інших внутрішньоклітинних білків. Було показано, що вони впливають на проліферацію та виживання злоякісних пухлин. со
Вираз "інші НОАС інгібітори" включає, але не обмежується цим, наступні сполуки: ї- - жирні кислоти з короткими ланцюгами, наприклад, бутират, 4-фенілбутират або валпроєва кислота; - гідроксамові кислоти, наприклад, субероїланілід гідроксамова кислота (ЗАНА), біарилгідроксамат
А-161906, біциклічні арил-М-гідроксикарбоксаміди, піроксамід, СО-1521, РХО-101, сульфонамідгідроксамова кислота, І АО-824, трихостатин А (Т5А), оксамфлатин, скриптед, т-карбоксицинамова кислота, бісгідроксамова «
Кислота або аналог трапоксин-гідроксамової кислоти; шо с - циклічні тетрапептиди, наприклад, трапоксин, апідицин або депсипептид; - бензаміди, наприклад, М5-275 або СІ-994, або )» - депудецин.
Для лікування раку сполуки згідно з даним винаходом можуть бути призначені пацієнту, як визначено вище, у сполученні з опромінюванням. Опромінення означає застосування іонізуючого випромінювання, і зокрема, -І гамма-випромінювання, особливо того, що емітується лінійними прискорювачами або радіоізотопами, котрі звичайно використовуються у теперішній час. Опромінення пухлини радіоїзотопами може бути зовнішнім або со внутрішнім. о Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом протиракового агента та інгібітора
НОАС згідно з даним винаходом. о Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом для застосування у фармакотерапії,
Із наприклад, для інгібування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом для інгібування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується способу інгібування росту пухлинних клітин у людського суб'єкта, котрий дв Включає призначення даному суб'єкту ефективної кількості комбінації згідно з даним винаходом.
Даний винахід також запроваджує спосіб інгібування аномального росту клітин, включаючи трансформовані
Ф) клітини, шляхом застосування ефективної кількості комбінації згідно з даним винаходом. ка Інший лікарський засіб та інгібітор НОАС можуть застосовуватись одночасно (наприклад, в окремих або єдиних композиціях) або послідовно у будь-якому порядку. В останньому випадку зазначені дві сполуки будуть бо застосовуватись протягом такого періоду їі у такій кількості, та у такий спосіб, котрі достатні для гарантії того, що досягається сприятливий або синергічний ефект. Зрозуміло, що спосіб, якому віддається перевага, порядок застосування, відповідні дозові кількості та схеми для кожного компонента даної комбінації будуть залежати від конкретного іншого лікарського засобу та інгібітора НОАС, що застосовуються, способу їх застосування, виду пухлини, котра піддається лікуванню, та конкретного хазяїна, що проходить курс лікування. 65 Оптимальний спосіб та порядок застосування, дозові кількості та схема можуть бути легко визначені фахівцями у даній галузі з використанням звичайних способів і з урахуванням поданої в даному тексті інформації.
Координаційна сполука платини застосовується, переважно, у дозі 1-500мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 50-400мг/м2, зокрема, цисплатин у дозі приблизно 75мг/м2 і карбоплатин у дозі приблизно Зб0Омг/м2 на курс лікування. 9 Таксанова сполука використовується, переважно, у дозі 50-400мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад, 75-250мг/м2, зокрема, паклітаксел у дозі приблизно 175-250мг/м2 і доцетаксел у дозі приблизно 75-150мг/м2 на курс лікування.
Кампотекінова сполука використовується, переважно, у дозі 0,1-400мг на квадратний метр (мг/м?) площі 70 поверхні тіла, наприклад, 1-300мг/м2, зокрема, ірінотекан у дозі приблизно 100-3Б5Омг/м2 і топотекан у дозі приблизно 1-2мг/м? на курс лікування.
Протипухлинна подофілотоксинова похідна використовується, переважно, у дозі 30-30Омг на квадратний метр (мг/м ) площі поверхні тіла, наприклад, 50-250мг/м2, зокрема, етопозид у дозі приблизно 35-100мг/м2 і тенипозид у дозі приблизно 50-250мг/м? на курс лікування. 15 Протипухлинний барвінковий алкалоїд використовується, переважно, у дозі 2-3Омг на квадратний метр (мг/м ) площі поверхні тіла, зокрема, вінбластин у дозі приблизно 3-12мг/м?, вінкристин у дозі приблизно 1-2 мг/м? і вінорелбін у дозі приблизно 10-ЗОмг/м2 на курс лікування.
Протипухлинна нуклеозидна похідна використовується, переважно, у дозі 200-2500мг на квадратний метр уй (мг/м2) площі поверхні тіла, наприклад, 700-1500мг/м2, зокрема, 5-БО у дозі 200-500мг/м2, гемцитабін у дозі приблизно 800-1200мг/м2 і капецитабін у дозі приблизно 1000-2500мг/м? на курс лікування.
Алкілувальні агенти, такі як азотно-гірчичні або нітрозосечовинні, використовуються, переважно, у дозі 100-500мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 120-200мг/м2, зокрема, циклофосфамід у дозі приблизно 100-500мг/м2, хлорамбуцил у дозі приблизно 0,1-0,2мг/кг, кармустин у дозі приблизно 150-200мг/м2 с 25 і ломустин у дозі приблизно 100-150мг/м? на курс лікування. (5)
Протипухлинні антрациклінові похідні використовуються, переважно, у дозі 10-75мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад, 15-6бОмг/м?, зокрема, доксорубіцин у дозі приблизно 40-75мг/м7, даунорубіцин у дозі приблизно 25-45мг/м2 і ідарубіцин у дозі приблизно 10-15мг/м2 на курс лікування.
Трастузумаб використовується, переважно, у дозі 1-5мг на квадратний метр (мг/м 2) площі поверхні тіла, см 30 зокрема, 2-4мг/м2 на курс лікування. (зе)
Антиестрогенний агент застосовується, переважно, у дозі приблизно 1-100мг на добу, у залежності від о конкретного агента та стану, що піддається лікуванню. Тамоксифен використовується, переважно, перорально у дозі 5-50мг, краще, 10-20мг два рази на добу, терапію продовжують протягом достатнього часу для досягнення та (ге) з підтримки терапевтичного ефекту. Тореміфен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно бОмг один М раз на добу, терапію продовжують протягом достатнього часу для досягнення та підтримки терапевтичного ефекту. Анастрозол застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно 1мг один раз на добу. Дролоксифен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно 20-100мг один раз на добу. Ралоксифен застосовується, переважно, перорально у дозі приблизно бОмг один раз на добу. Екземестан використовується, переважно, « 20 перорально у дозі приблизно 25мг один раз на добу. шо
Зазначені дози можуть призначатись, наприклад, одноразово, двічі або більше разів на курс лікування, с котрий може повторюватись, наприклад, кожні 7, 14, 21 або 28 діб. 1» З урахуванням своїх корисних фармакологічних властивостей компоненти комбінацій згідно з даним винаходом, тобто інший лікарський засіб та інгібітор НОАС, можуть використовуватись для складання різних 15 фармацевтичних форм, призначених для уживання. Зазначені компоненти можуть застосовуватись окремо в -1 індивідуальних фармацевтичних композиціях або в унітарній фармацевтичній композиції, котра містить обидва зазначені компоненти. (ее) Тому даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає інший лікарський засіб та о інгібітор НОАС сумісно з одним або більшою кількістю фармацевтичних носіїв. 50 Даний винахід також стосується комбінації згідно з даним винаходом у формі фармацевтичної композиції, що (95) містить протираковий агент та інгібітор НОАС згідно з даним винаходом сумісно з одним або більшою кількістю
КЗ фармацевтичних носіїв.
Даний винахід також стосується використання комбінації згідно з даним винаходом у виробництві фармацевтичної композиції для інгібування росту пухлинних клітин.
Даний винахід також стосується продукту, що містить як перший активний інгредієнт інгібітор НОАС згідно з даним винаходом і як другий активний інгредієнт протираковий агент, як комбінований препарат для одночасного, (Ф) окремого або послідовного використання при лікуванні пацієнтів, що потерпають від раку.
Ге Наступні приклади запроваджені з метою ілюстрації даного винаходу.
У подальшому викладі під скороченням "АММеО" мається на думці 3-(2-(М,М-диетил-М-метиламіно)етилі|-7-метокси-4-метилкумарин, під скороченням "ВІМАР" мається на думці 60 й й й й й - й й й 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил, під скороченням "Вос" третинний бутоксикарбоніл, під "Ви і" п-бутиллітій, "ВТЕАС" означає бензилтриетиламонійхлорид, під "ВБА" мається на думці альбумін бичачої сироватки, "ОСМ" означає дихлорометан, "БІС" означає діїзопропілкарбодімід, "ОІЕА" означає діізопропілетиламін, під "СІРЕ" мається она думці діззопропіловий ефір, "ОМАР" відповідає в5 диметиламінопіридину, "ОМЕ" означає диметилформамід, "ОМ5БО" відповідає диметилсульфоксиду, "ЕОС" відповідає М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну, монохлориду, "ЕОТА" означає етилендіамінтетраоцтову кислоту, "ЕОАс" відповідає етилацетату, під "ЕРтос" мається на думці флуоренілметоксикарбоніл, "Неревз" відповідає 4-(-2-гідроксиетил)-1-піперазин-етансульфоновій кислоті, "НОАс" відповідає оцтовій кислоті, під "МеОнН" мається на думці метанол, під "МТТ" мається на думці 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифеніл-2Н-тетразолій бромід, "ММР" відповідає М-метилпіролідинону, під "РВ5" мається на думці фосфатний буферний сольовий розчин, під "РуВор" мається на думці бензотриазол-1-іл-окси-трис-піролідино-фосфоній гексафторофосфат, під "РуУВгОР" мається на думці бромо-трис-піролідино-фосфоній гексафторофосфат, "ТЕА" означає триетиламін, "ТРА" означає трифторооцтову кислоту, "ТІ" відповідає триїізопропілсилану, "ТНЕ" відповідає тетрагідрофурану, "ТНР" відповідає 7/о тетрагідропіранілу і під ""ТМ5ОТР мається на думці триметилсилілтрифлат. Ехігеіцітм є продуктом Мегск КоаА,
Раптвіаді, Септапу, і являє собою коротку колонку, що містить діатомову землю. РіазпіШре тм є продуктом
Ттікопех, і являє собою поліетиленову трубку, що завантажена 8,0г кремнезему, котрий містить флуоресцентний індикатор.
А. Одержання проміжних сполук
Приклад А1 а) Суміш 4-(гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ілу-бензойної кислоти, етилового ефіру гідрохлориду (1:2) (О0,01моль) та 2-нафталінсульфонілхлориду (0,011моль) у ОСМ (безводн.) (150О0мл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали МансСоО» (насичений водний розчин, 5Омл), і дану реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Шари розділяли. Органічний шар осушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок розтирали під 2-пропанолом, відфільтровували та висушували з виходом 4,5г (кількісний вихід) 4-Ігексагідро-4-(2-нафталінсульфоніл)-1Н-1,4-діазепін-1-іл|-бензойної кислоти, етилового ефіру (проміжна сполука 1).
Б) Суміш проміжної сполуки 1 (0,009їмоль) у НСІ 3595 (1Омл) та 1,4-діоксану (ЗОмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували, і результуючий осад Ге відфільтровували, промивали діоксаном та висушували. Частину (0,9г) залишку (3,9г, 9695) рекристалізували із етанолу з невеликою кількістю ОМЕ, відфільтровували та висушували, з виходом 043г о 4-(гексагідро-4-(2-нафталінсульфоніл)-1 Н-1,4-діазепін-1-іл|бСензойної кислоти (проміжна сполука 2). с) Суміш проміжної сполуки 2 (0,006б7моль), О-(феніл метил)-гідроксиламіну, гідрохлориду (2еквівал., 0,0134моль), 4-метилморфоліну (4еквівал., 0,027моль) та ОМАР (0,5г) у ОСМ безводн. (200мл) перемішувалипри «СМ кімнатній температурі. Додавали БІС (2еквівал., О0,0134моль), і дану реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Даний розчинник випарювали. Залишок розтирали під етанолом, о відфільтровували та висушували. Залишок очищали на силікагелі на скляному фільтрі (елюент: ОСМ/МЕеОН 99/1). «З
Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок розтирали під ОСМ (ЗОмл), відфільтровували та висушували, Кк) виходом 1,9г (5590) со 4-(Ігексагідро-4-(2-нафталінсульфоніл)-1Н-1,4-діазепін-1-іл|-М-(фенілметокси)бензаміду (проміжна сполука 3). їч-
Приклад А2 а) Суміш 4-(4-карбоксифеніл)-1-піперазинкарбонової кислоти, 1-(1,1-диметилетилового)ефіру (0,032моль),
О-(феніл метил)-гідроксиламінгідрохлориду (0,064моль), ОМАР (0,0Змоль) у ОСМ безводн. (250мл) та ТЕА (14мл) « перемішували при кімнатній температурі. Додавали БІС (0,064моль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин, потім промивали водою, НСІ (0,5М) та водою. Відокремлений органічний (( ОЗ с шар осушували (Ма50;), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеОнН 98/2). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали, з і» виходом 13,7г 4-І4-І(фенілметокси)аміно|карбоніл|феніл|-1-піперазинкарбонової кислоти, 1,1-диметилетилового ефіру (проміжна сполука 4).
Б) Суміш проміжної сполуки 4 (0,0137моль) у ТЕА (57мл) та ОСМ (З300мл) перемішували при кімнатній - І температурі протягом 2 годин. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у суміші вода/ОСМ та підлуговували со МНАОН. Відокремлений водний шар насичували Мас! та екстрагували ЮОСМ. Комбінований органічний шар осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок суспендували у ПІРЕ. Осад відфільтровували (ав) та висушували, з виходом 1,6г (37,6905) М-(фенілметокси)-4-(1-піперазиніл)-бензаміду (проміжна сполука 5). с) Суміш проміжної сполуки 5 (0,011моль) у ОСМ (150мл) та ТЕА (1,75мл) перемішували при кімнатній температурі. 2-нафталінсульфонілхлорид (0,01З3моль) розчиняли у ОСМ (Т1Омл) і по краплях додавали до
Що) реакційної суміші. Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин і потім промивали водлю. Відокремлений органічний шар осушували (Ма950О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок суспендували у ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом /-3,6бг 4А-І(4-(2-нафталінсульфоніл)-1-піперазиніл|-М-(фенілметокси)-бензаміду (проміжна сполука 6).
Приклад АЗ о Суміш 1-(2-нафталінсульфоніл)-4-(4-нітрофеніл)-піперазину (7,5ммоль) у ТНЕ (15Омл) піддавали гідруванню іме) при 509207 з використанням Ра/С (1095) (1г) як каталізатора у присутності розчину тіофену (0,5мл). Після поглинання Н » (Зеквівал.) каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок піддавали бо кристалізації із 2-пропанолу. Утворений осад відфільтровували, промивали 2-пропанолом та висушували (559С, вакуум), з виходом 2,39г (87905) 1-(4-амінофеніл)-4-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (проміжна сполука 7).
Приклад А4 а) Ман 6095 (0,0217моль) додавали порціями при кімнатній температурі до розчину 1--2-нафталінсульфоніл)-піперазину (0,011моль) у ТНЕ (5Омл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при 65 кімнатній температурі протягом 1 години, потім охолоджували до 0 оС. Швидко додавали розчин
2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,014моль) у ТНЕ (ЗОмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливали у воду та екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували, Кк) виходом 3,92г (8496) 2-І4-(2-нафталінсульфоніл)-1-піперазиніл|-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (проміжна сполука 8), Тпл. 2260960.
В) Суміш проміжної сполуки 8 (0,011моль) та гідроксиду калію (4,/7моль) в етанолі (мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 години, потім охолоджували, виливали у льодяну воду та 70 Ппідкислювали НСІ 6М. Дану суміш частково випарювали та охолоджували. Осад фільтрували, промивали водою та висушували, з виходом 0,47г (10095). 2-І(4-(2-нафталінсульфоніл)-1-піперазиніл|-5-піримідинкарбонової кислоти (проміжна сполука 9), Тпл. 2260960, с) ТЕА (0,0011моль), ЕОС (0,0011моль), 1-гідроксибензотриазол (1,1 ммоль) та
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0011моль) додавали при кімнатній температурі до розчину 75 проміжної сполуки 9 (дмоль) у ОСМ/ТНЕ (50/50) (20мл) під струменем М»о. Дану суміш перемішували протягом 24 годин, потім виливали у льодяну воду та екстрагували ЕЇАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9590,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,5бг) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: від ОСМ 100 до ОСМ/Меон 90/10; 5мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали.
Залишок (0,417г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МЕ2еОН/МН,.ОН 92/8/1; 15-4Омкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, Кк) виходом 0,293г (6996) 2-(4-(-2-нафтатнсульфоніл)-1-піперазиніл|-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)|-5-піридинкарбоксаміду (проміжна сполука 10), Тпл. 19896.
Приклад А5 а) Одержання Ге іо) ; с
Й от їй з ій шк ; а. со о ч-
Проміжна сполука 11 «
Суміш /1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (Теквівал.; З7ммоль), 3-(бромометил)-бензойної кислоти, (/--
Ган метилового ефіру (0,00037моль) та морфолінометилполістиролу 296 МВ (0,2г, Момабіоснет 01-64-0171, 200-400меш, наповнення 3,2-3,8ммоль/г) у ОМЕ, безводн. (бмл) перемішували протягом ночі (20 годин) при і» 10020. Дану реакційну суміш фільтрували. Смолу промивали ОМЕ. Розчинник випарювали при 802С під слабким струменем Мо. Залишок очищали методом колонкової хроматографії (елюент: СНоСіІо/ЕТОАс 1/1). Фракції продуктів збирали, з виходом 0,044г проміжної сполуки 11. -і 5) Одержання (ее) о У о 70 К плн о
Ко) гФ) : іме) о. сю Проміжна сполука 12
Суміш проміжної сполуки 11 (1ммоль) у ТНЕ безводн. (Змл) та Маон (мл) перемішували протягом ночі при 602С. Додавали НОСІ 1М (Імл). Додавали ОСМ (1Омл), і дану реакційну суміш фільтрували через Ехігеіцітм МТ (постачальник: МегскК). Фільтрат (органічний шар) випарювали, з виходом 0,036бг проміжної сполуки 12. 65 с) Одержання
А
Я шк: шле ве шва ї СВІ З - В т 4 " си я А тн іч 7 710 й. ж р рние ШЕ
ІЗ
: я й
Проміжну сполуку 12 (0,08в8ммоль) розчиняли у ТНЕ/ЮСМ 50/50 (бмл). Додавали ЕОС (1 Теквівал.), потім ТЕА (1,2еквівал.), потім 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (1,Теквівал.), потім
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (1,Зеквівал.). Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду (2мл), і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Додавали ОСМ
Омл), і дану суміш сушили над Ехігеіцім МТ (постачальник: Мегск). Органічний шар відокремлювали, і розчинник випарювали при 5092 під струменем азоту. Залишок очищали методом випарної хроматографії на Ріазпіретм 2008 (постачальник: Тгікопех) (елюент: ЕМЮАс). Фракції даних продуктів збирали (відсікали) і потім піддавали елююванню ОЮОСМ/Меон 90/10. Фракції продуктів збирали, і розчинник випарювали при 502С під струменем азоту, з виходом 0,025г проміжної сполуки 13. с
Приклад Аб іо) а) Одержання
Фе бури Га о со «в) ( с і -
Проміжна сполука 14 « 20 Суміш 4-((4-(феніл метил)-1-піперазинілІікарбоніл|іаміно|-бензойної кислоти, етилового ефіру (9,бммоль) в шо! етанолі (100мл) піддавали гідруванню при кімнатній температурі з використанням Ра/с 1095 (1г) як каталізатора. с Після поглинання Н 5 (Теквівал.) каталізатор відфільтровували через дикаліт, і фільтрат випарювали, з виходом 1» Зг проміжної сполуки 14. 5) Одержання
Ба -І г пе (ее) «М М о й щі с .
Ко) в Проміжна сполука 15
ГФ! Суміш проміжної сполуки 14 (9,бммоль) та ТЕА (0,012моль) у ОСМ (100мл) перемішували при кімнатній температурі. При кімнатній температурі порціями додавали 2-нафталінсульфонілхлорид (9,бммоль). Дану о реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім промивали водою, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ОІРЕ/СНЗСМ, відфільтровували та 60 висушували, з виходом 3,02г (67,495) проміжної сполуки 15, Тпл. 1822С. с) Одержання б5
Є т " , і у о
С
Проміжна сполука 10
Суміш проміжної сполуки 15 (2ммоль) у Маон ІМ (ЗОмл), ТНЕ (8Омл) та МеонН (20мл) перемішували протягом годин при кімнатній температурі. Дану суміш нейтралізували НСІ 1М (ЗОмл). Суміш розводили водою (100Омл) і т потім екстрагували три рази ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,9г (95,7905) проміжної сполуки 16, Тпл. 242960. а) Одержання
Проміжна сполука 17 20 Суміш проміжної сполуки 16 (0,2Зммоль), О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,25ммоль), 1-гідрокси-1Н-бенотриазолу (0,00025моль) та ТЕА (0,0003Омоль) у ОСМ, безводн. (1Омл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали ЕОС (0,00025моль), і дану реакційну суміш перемішували протягом тижня при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали водою, осушували (Ма504), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом проміжної сполуки 17. с
Приклад А7 а) Одержання (Фо)
Б. чиддиє як
М р тея І, ла З сй , Я "й : їх тя ї се й щ Е ях й й це шк Ще з й; со роя. с м.
ЛІВОБНжна СПОНУВИ ТВ:
Суміш 1-(2-нафталінсульфоніл)-4-(4-нітрофеніл)-піперазину (7,5мл) у ТНЕ (150мл) піддавали гідруванню при « 20 502 з використанням Ра/с 10960 (1г) як каталізатора у присутності розчину тіофену (0,5мл). Після поглинання Но ш с (Зеквівал.) каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок кристалізували із 2-пропанолу.
Утворений осад відфільтровували, промивали 2-пропанолом та висушували (552С, вакуум), з виходом 2,39г )» (87905) проміжної сполуки 18. 5) Одержання -І (ее)
М
(«в) о 50
Ко)
Ф) - м Проміжна сполука 19
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (8, 5ммМмоль) додавали при кімнатній температурі до 60 суміші о-оксо-бензолпропанової кислоти (7,9ммоль) у піридині (12мл) та етанолі (2Змл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (2,6г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеоОон/МнН.АОН 85/15/1 70/30/3; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 1,7г (8390) проміжної сполуки 19. с) Одержання б5 й
ЦІ
ФІ о и
КС ня о
Проміжна сполука 20
ЕС (1,Змоль) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 18 (1,1ммоль), (проміжна сполука 19) (1,3ммоль) та 1-гідроксибензотриазолу гідрату (1,3ммоль) у ОСМ/ТНЕ (8мл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали К»СО»з 1095. Суміш екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану.
Залишок (0,9г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/г(ОАс 65/35; 15-35мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,35г, 5295) кристалізували із СНзЗСМ. Осадй СІ відфільтровували та висушували, з виходом 0,3г (4595) проміжної сполуки 20, Тпл. 213260. о
Приклад АВ а) Одержання с со з5 "о ща . « а Проміжна сполука 21 З с Суміш 1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (7,2ммоль), 1-(4-фторофеніл)-етанону (11ммоль) та Ма»СО3 (1їммоль) у диметилацетаміді (бмл) перемішували при 1409Сб протягом 24 годин. Додавали і» 1--4-фторофеніл)-етанон (4ммоль). Дану суміш перемішували при 1402 протягом 48 годин, потім охолоджували, виливали у льодяну воду та екстрагували Е(Ас. Органічний шар промивали водою, осушували (Мозо ду), Фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (3,5г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі -І (елюент: циклогексан/Е(Ас 65/35; 15-35мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,95г, 34965) кристалізували із ацетонітрилу. Осад відфільтровували і висушували, з виходом 0,8г проміжної сполуки 21, (ее) о
Тпл. 218260. (ав) Ь) Одержання су 50 ї
Кз гі : й 9.
М.
Вг о га іме)
Е бо Проміжна сполука 22
Розчин проміжної сполуки 21 (2,2ммоль) у трихлорометані (15мл) додавали при кімнатній температурі до суміші СиВго (З,7ммоль) у ЕЮДАс (25мл). Дану суміш перемішували при 5092 протягом 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950О)), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 1г (9695) проміжної бо сполуки 22.
Приклад АЗ9 а) Одержання (7 г ї І 1
Е С, чи я о
Проміжна сполука 23
Суміш /1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (3, бммоль), 4-фторо-2-«трифторометил)-бензойної кислоти, етилового ефіру (7, 2ммоль) та Ма»СО» (7,2ммоль) у диметилацетаміді (1Омл) перемішували при 14023 протягом годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕЮАс.
Органічний шар промивали водою, осушували (Мо5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,93г) 20 очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 75/35; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (1,8г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували і висушували, з виходом 1,265г проміжної сполуки 23, Тпл. 12296, 5) Одержання
Її сч : (г о : о ї . с
І со о «в) - с з» Проміжна сполука 24 щ
Суміш проміжної сполуки 23 (З3,4ммоль) та КОН (0,017моль) в етанолі (15мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, виливали у льодяну воду та підкислювали НСІ ЗМ. Осад фільтрували, промивали сумішшю вода/діетиловий ефір та висушували, з виходом 1,255г (8095) проміжної сполуки 24, Тпл. 19496. « е) Одержання ш с ноя
І» речи я г й ги к я с й Ван сти іднй реа чо й ГУ Ця ся щі й з 'Н го уйе нс. ій (ог) п І ві я ШЕ, ЧЕ о кове о 50
Ко)
Жіят ШИ ЕВ В Спо тил 25
ТЕА (1,4ммоль), ЕОС (1,4ммоль), 1-гідроксибензотриазол гідрат (1,4ммоль), потім гФ) О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (14ммоль) додавали при 1292С7 до розчину (проміжної сполуки 24)
ГІ (Іммоль) у ОСМ/ТНЕ 50/50 (20мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували во (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із суміші ОСМ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,48г (79905) проміжної сполуки 25, Тпл. 192260.
Приклад А10 а) Одержання б5 нари Фе,
М
Проміжна сполука 26 ман бою (15ммоль) додавали порціями при кімнатній температурі до суміші 75. 1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (7,5ммоль) у ТНЕ (З5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години та 30 хвилин під струменем азоту. По краплях додавали розчин 4-хлоро-2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (9,Ф8 ммоль) у ТНЕ (З5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин та 30 хвилин, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо95045), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (4,6г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс від 80/20 до 20/80; 15-40мкм). Три фракції збирали, і розчинник випарювали. Одну із зазначених фракцій використовували на наступній стадії, з виходом 0,48г (1495) проміжної сполуки 26, Тпл. 123260. 5) Одержання с "а (о) о на ж ЇМ. м й со «в) с
Б.Й з Проміжна сполука 27 де
Суміш проміжної сполуки 26 (0,8ммоль) та КОН (4 ,2ммоль) в етанолі (1Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та підкислювали НСІ ЄМ. Осад фільтрували, промивали сумішшю вода/діетиловий ефір та висушували, з « 70 ВИХОДОМ О,3Зг (93965) проміжної сполуки 27, Тпл. 24496, шо!
Гані с) Одержання )» о о. ший м. еф
Ш- и
М
(ее) Ї («в) о 50 з Проміжна сполука 28
ТЕА (0,вммоль), 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,вммоль), ЕОС (0,вммоль), потім
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,8ммоль) додавали при кімнатній температурі до розчину (проміжної сполуки 27) (О0,бммоль) у ОСМ/ТНЕ (10мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній (Ф) температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, ко осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,47г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ЮСМ/Меон/Ммн.оОнН 98/2/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і бор розчинник випарювали, з виходом О,18г (5396) проміжної сполуки 28, Тпл. 802С,
Приклад А11 а) Одержання б5 лося «М. і 8. « Проміжна сполука 29
Ї-(фенілметил)-піперазин (0,125моль) розчиняли в ацетонітрилі (200мл). Додавали КьСО»з (0,34моль). По краплях додавали розчин 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,161моль) в ацетонітрилі (200мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розводили
ОСМ (1000мл) та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо50О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ОСМ/МеОН 98/2).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок висушували під вакуумом при 502С, з виходом 33,6бг (82,595) проміжної сполуки 29. 5) Одержання с іо)
А м 4
С їй чн со «в) с з Проміжна сполука 30 зх
Суміш проміжної сполуки 29 (0,0Змоль) в етанолі (250мл) піддавали гідруванню при 502С з використанням Ра/сС 1095 (2г) як каталізатора. Після поглинання Н » (Теквівал.) каталізатор відфільтровували через дикаліт, і « фільтрат випарювали на приладі Коїомар. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/Меон/МмН») 90/10). Фракції продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 6,8г (29690) - с проміжної сполуки 30. с) Одержання у» ) Одер -І їй ФІ о) о Проміжна сполука 31 іме)
ТЕА (0,03в8моль) додавали до розчину проміжної сполуки 30 (0,029моль) у ОСМ (15Омл). Додавали во 2-нафталінсульфонілхлорид (0,032моль), і дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім дану суміш промивали водою. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, осушували (М95О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із СНЗСМ, відфільтровували та висушували у вакуумі, з виходом 7,4г (26095) проміжної сполуки 31, Тпл. 2260960. а) Одержання б5
Й «То вк те ів Проміжна сполука 32
Суміш проміжної сполуки 31 (0,017моль) у ТНЕ (250мл), Масн 1М (250мл) та Меон (50мл) перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Додавали НСІ 1М (250Омл), і дану суміш перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Осад відфільтровували та висушували (вакуум, 6б02С, протягом ночі), з виходом 6,Ог (8995) проміжної сполуки 32, Тпл. 2260960. е) Одержання
Фі А т о" М о) о с є со
Проміжна сполука 33
Проміжну сполуку 32 (0,015моль) розмішували у ЮСМ/ТНЕ 50/50 (б5О0мл). Додавали ЕОС (0,018моль). о
Додавали ТЕА (0,020моль). Додавали 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,018моль) з наступним уведенням со
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,018моль). Дану реакційну суміш перемішували протягом б годин
Зо при кімнатній температурі і потім промивали два рази водою, і додавали ОСМ. Органічний шар відокремлювали, в. осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок суспендували у киплячому СН зЗСМ, потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Утворений в результаті осад відфільтровували, промивали
СНЗСМ та висушували (вакуум; 502С), з виходом 6,1г (8295) проміжної сполуки 33, Тпл. 198260, «
Приклад А12 З а) Одержання с )» ра у (Є ще -І
КАХ М
(ее) ав) 0 о 50
Ко) .
Проміжна сполука 34
Ман (б,5ммоль) додавали при кімнатній температурі до розчину 4-(1-піперазинсульфоніл)-морфоліну (3,2ммоль) у ТНЕ (15мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години, потім охолоджували гФ) до 02. Додавали розчин 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (4,2ммоль) у ТНЕ
ГІ (дФмл). Дану суміш перемішували протягом 2 годин, виливали у льодяну воду. Осад відфільтровували та висушували. Залишок (0,665г) розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували. Фільтрат бо Випарювали та об'єднували з осадом, з виходом 0,408г проміжної сполуки 34. 5) Одержання б5 и й м' нії, о
С
Проміжна сполука 35
Суміш проміжної сполуки 34 (тІммоль) та ГІОН НоО (З3,ммоль) у ТНЕ (бмл) і води (бмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували. Розчинник випарювали. Дану суміш підкислювали НСІ ЗМ. Додавали ЕЮАс. Суміш фільтрували через целіт. Органічний шар екстрагували
ЕЮАс. Даний органічний шар відокремлювали, осушували (М95054), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,139г проміжної сполуки 35. с) Одержання о ; ; щі і с 7 щОх о - о с со «в)
Проміжна сполука 36 со 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,5ммоль) та ЕОС (0,5ммоль) додавали при 102С до розчину проміжної сполуки Їж. 35 (0,Зммоль) та ТЕА (0,5ммоль) у ТНЕ/ОСМ (бмл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (О,5ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали лід та воду. Дану суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, « осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,259г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СНоСІ/РГОН/МНАОН 98/2/0,2;. 10мкм). но с Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,024 г проміжної сполуки 36. у» Приклад А13 а) Одержання їх кЕ с ві Ів со ч/ І о Кк о 50 ж : о Проміжна сполука 37 юю Проміжну сполуку ЗО (114ммоль) розмішували у В00мл ЮОСМ, додавали ТЕА (180ммоль), порціями додавали 4-йодо-бензолсульфонілхлорид (149ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали ЮОСМ (100О0мл) та воду (ЗООмл). Органічний шар екстрагували, відокремлювали та 60 осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Продукт (неочищений) суспендували у киплячому ацетонітрилі, доводили до кімнатної температури та фільтрували. Даний продукт висушували у вакуумі при 502С, з виходом 51,4г (89,595) проміжної сполуки 37. 5) Одержання б5 й й
Су Ї дк М
Проміжна сполука 38 т Розчин проміжної сполуки 37 (0,1ммоль) та карбонату цезію (0,15ммоль) у ОМЕ (2мл) додавали до розчину (З-метоксифеніл)-боронової кислоти (0,149ммоль) у ОМЕ (мл). Дану реакційну суміш струшували під струменем азоту протягом 2 хвилин. Додавали паладій (І) ацетат (0,02ммоль) та 1,3-біс(ідифенілфосфіно)пропан (0,02ммоль). Дану реакційну суміш струшували при 8092 протягом 4 годин і потім доводили до кімнатної ор температури. Розчинник випарювали під вакуумом при 802С. Залишок розчиняли у ОСМ (20мл) та Меон (2мл), і потім промивали Змл 1095 Ма»СОз у воді. Дану реакційну суміш осушували з допомогою Ехігеіцім МТ (постачальник: Мегск) та концентрували при 502 продуванням азотом. Продукт очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі. Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали та висушували при 5092С при продуванні азотом, з виходом проміжної сполуки 38. с с) Одержання о
СУ ок сч то йк й со н «в)
І; н с і -
Проміжна сполука 39 «
Проміжну сполуку 38 (0,0352ммоль) розчиняли у ТНЕ (4мл) та МеонН (мл). Додавали Маон (1,5ммоль). Дану 7 : : й : не й й й суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали суміш НОСІ (1,5мл) та від 10 до 20мл ТНЕ. с Дану суміш осушували Ехігеіцітм МТ (постачальник: Мегск). Розчинник випарювали (602С, продування азотом). 1» Додавали толуол. Розчинник випарювали під вакуумом при 702С. Знову додавали толуол. Розчинник випарювали при 802С під вакуумом, з виходом 1бмг (10095) проміжної сполуки 39. а) Одержання -і о со ет о СХ " : . (95) о
Іо й:
Ф) тю Проміжна сполука 40 во Розчин 1-гідроксибензотриазолу (0,1ммоль), ЕОС (0,1ммоль) та ТЕА (0,12ммоль) у ОСМ (Змл) і ТНЕ (4мл) додавали до проміжної сполуки 39 (0,1ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (О,їммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду (Змл) та ОСМ (1Омл). Реакційну суміш висушували. Дану реакційну суміш концентрували під Мо при 602. Залишок розчиняли у ОСМ (5мл) та обережно до Струшували протягом 4 годин з 150мг метилізоціанатполістиролу 296 МВ 200-400меш, наповнення 1,4-1,8ммоль/г (постачальник: Момабіоспет 01-64-0169) для видалення надлишку О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну.
Дану суміш фільтрували, смолу промивали два рази ОСМ (2мл). Дану суміш концентрували при 40 2С під М» і потім очищали методом колонкової хроматографії (елюент: 50956 ЕАсС/ОСМ). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом проміжної сполуки 40.
Приклад А14
Одержання
Ще оо я
Проміжна сполука 41
Суміш 3,6б-дихлоро-піридазину (0,00З4моль) та 1-(2-нафталінсульфоніл)-піперазину (0,0034моль) у ОМЕ (2мл) перемішували при 110927 протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та виливали у
ЕАсС/Н2О. Дану суміш відфільтровували. Фільтрат екстрагували. Органічний шар промивали водою, осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,85г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (20-45мкм) (елюент: циклогексан/Е(ОАс 90/10). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали (0,56г, 42905). Дану фракцію кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,178г (1495) проміжної сполуки 41, Тпл. 21390, сч
Приклад А15 а) Одержання (Фо) й вдеФ ій хни с «в) с (5 5) і -
Проміжна сполука 42 «
Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,00б6бмоль) у ОСМ (15мл) додавали по краплях при 09С до суміші З с 2,5-діазабіцикло|2.2.1|1гептан-2-карбонової кислоти, 1,1-диметилетилового ефіру, (15, 45) (0,0051моль) та ТЕА у» (0,0098моль) у ОСМ (15мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар промивали карбонатом калію 1095, осушували (Мо50о уд), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 2,05г (8595) проміжної сполуки 42 (5, 5), Тпл. 12996. - 5) Одержання (ее) («в) о 50
Ко) з (8, 5) о Проміжна сполука 43 ді Суміш проміжної сполуки 42 (5, 5) (0,0049моль) у НСІ 6М (20мл) та ТНЕ (5мл) перемішували при 802С протягом 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду, підлуговували МН ОН та 60 екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок (1,4г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,5г (3690) проміжної сполуки 43 (5, 5), Тпл. 15990, с) Одержання б5 ї й Я
Мч 0 Оромі 44
Гідрид натрію 6095 (0,0051моль) додавали при 02С до суміші проміжної сполуки 43 (5, 5) (0,0034моль) у ТНЕ (20мл) під током азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години. По краплях при 0 «С додавали розчин 75 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,0045моль) у ТНЕ (1Омл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та виливали у льодяну воду. Додавали ЕЮАс. Дану суміш фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,4г проміжної сполуки 44 (5, 5),
Тпл. 21220. Даний фільтрат екстрагували. Органічний шар промивали водою, осушували (Ма95О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,7г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-35мМкм) 2о (елюент: циклогексан/ЕОАс 60/40). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 1г (66705) проміжної сполуки 44 (5, 5). а) Одержання - с 25 чу | о о м й (55) сч со - - ж -
Натрієва сіль проміжної сполуки 45 о
Суміш проміжної сполуки 44 (5, 5) (0,0021моль) та гідроксиду натрію (0,0042моль) у ЕН (40мл) «с 35 перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин, потім охолоджували. Осад м фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,56г (6295) проміжної сполуки 45 .Ма (5, 5). е) Одержання 7 54 « й но с й й ;
Н .
І» зе 45 СА -І со Проміжна сполука 46 о ЕС (0,0017моль) та ОСМ (20мл) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 45 (0,001Змоль), О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,0017моль) та 1-гідроксибензотриазолу о (0,0017моль) у ТНЕ (20мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливали у кз воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма95О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,8г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: росм/меон 90,5/0,5). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,43г, 6690) кристалізували із суміші діетиловий ефір/ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,36бг проміжної сполуки 46 (5, 5), Тпл. 17626. іФ) Приклад А16 ка а) Одержання 60 б5
І М" ї ши"
Е м ї іі
Проміжна сполука 47
Суміш проміжної сполуки 26 (0,001моль), М-метил-1-метанаміну, гідрохлориду (0,0015моль) та карбонату калію (0,00Змоль) в ацетонітрилі (10мл) перемішували при 802С протягом 24 годин, потім охолоджували, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо50О 4), фільтрували, і 75 розчинник випарювали. Залишок (0,45г) кристалізували із ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,254г (5395) проміжної сполуки 47, Тпл. 1172960. 5) Одержання
І т -Ї о пт
М й с іо)
Проміжна сполука 48
Суміш проміжної сполуки 47 (0,0008моль) та гідроксиду натрію (0,0019моль) у ЕЮН (1Омл) перемішували та сч нагрівали зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, со виливали у льодяну воду, підкислювали НСІ ЗМ та екстрагували ЕТАс. Органічний шар відокремлювали, о осушували (М950)5), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,25г (6790) проміжної сполуки 48. Даний продукт був використаний безпосередньо на наступній реакційній стадії. (ее) с) Одержання ?9 і - ик ври о « з ХК м но с
І» о
Проміжна сполука 49 - 1-гідроксибензотриазол (0,0007моль) та ЕОС (0,0007моль) додавали при кімнатній температурі до розчину со проміжної сполуки 48 (0,0005моль) та ТЕА (0,0007моль) у ТНЕ/ОСМ (бмл). Дану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0007моль). Дану суміш перемішували при о кімнатній температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду. Дану суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний со 20 шар відокремлювали, осушували (Мо5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,48г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ЛОмкм) (елюент: ОСМ/МеОН 98/2). Чисті фракції збирали, і г» розчинник випарювали. Залишок (0,127г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,12г (4095) проміжної сполуки 49, Тпл. 118260.
Приклад А17 52 а) Одержання
Ф) іме) 60 б5 с у ва ! гі
Проміжна сполука 50
Гідрид натрію (0,0181моль) додавали при кімнатній температурі до розчину 1--2-нафталінсульфоніл)-піперазину (0,009моль) у ТНЕ (15мл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували т протягом 1 години, потім охолоджували до 02С. Додавали розчин 5-хлоро-піразинкарбонової кислоти, метилового ефіру (0,013бмоль) у ТНЕ (5мл). Суміш перемішували при 902С протягом ночі, потім охолоджували та виливали у льодяну воду. Осад фільтрували, промивали водою, потім діетиловим ефіром і висушували, з виходом 3З,Зг (89905) проміжної сполуки 50, Тпл. 21620. 5) Одержання 7 і
С с 7 ша о с є со
Проміжна сполука 51
Суміш проміжної сполуки 50 (0,007ОУмоль) та гідроксиду калію (0,039моль) у Меон (50мл) перемішували та о нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі, потім охолоджували, виливали у льодяну воду та со підкислювали НСІ ЗМ. Осад фільтрували, промивали водою та висушували, з виходом 2,88г (9295) проміжної сполуки 51, Тпл. 2732С. ї- с) Одержання "7 ї « о) - с
І» к є й щі -І со Проміжна сполука 52 о ЕС (0,0092моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0092моль) додавали при кімнатній температурі до розчину с 20 проміжної сполуки 51 (0,007моль) та ТЕА (0,0092моль) у ТНЕ/ОСМ (96бмл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0092моль). Дану суміш кі» перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (4,2г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеОон/МН.ОнН 98/2/0,1). Дві 2о фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 2г Е1 та 1,2г Е2. Е1 кристалізували із діетилового ефіру. о Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,84г проміжної сполуки 52, Тпл. 20120. Е2 кристалізували із суміші діетиловий ефір/ОСМ/Меон. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,2г (2495) проміжної о сполуки 52. Загальний вихід 2,576г (77905) проміжної сполуки 52.
Приклад А18 6о а) Одержання б5
0
Проміжна сполука 53
Гідрид натрію бою (0,0052моль) додавали при кімнатній температурі до розчину 1--2-нафталінсульфоніл)-піперазину (0,002бмоль) у ТНЕ (10мл) під струменем Мо. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім охолоджували до 0 2С. Швидко додавали розчин 4-хлоро-2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,0008моль) у ТНЕ (5мл). Суміш перемішували при 092 протягом З годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар т відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,86г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (ЛОмкм) (елюент: циклогексан/Е(ОАс 80/20). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,29г) розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,264г (4395) проміжної сполуки 53, Тпл. 124260, 5) Одержання я роде . " й сч н
Ї о с со «в) с м.
Проміжна сполука 54
Суміш проміжної сполуки 53 (0,000Змоль) та гідроксиду калію (0,0012моль) в ЕЮН перемішували та нагрівали /«Т зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджували. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли З у льодяній воді, підкислювали НСІ ЗМ та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували с (Ма9504), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,14г проміжної сполуки 54. Дану фракцію
І» використовували безпосередньо на наступній реакційній стадії. с) Одержання
Фе Г й со рездео (ее) . («в) о 50 ю ( че
Ф) ; іме) 60 .
Проміжна сполука 55 1-гідроксибензотриазол (0,0002моль) та ЕОС (0,0002моль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 54 (0,0002моль) та ТЕА (0,0002моль) у ТНЕ/ЮОСМ (бмл) під струменем азоту. Дану суміш в5 перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0002моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок (0,1бг) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (МОмкм) (елюент: ОСМ 100, потім ром/меон 99/1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,023г проміжної сполуки 55.
Приклад А19 а) Одержання де їк
Проміжна сполука 56
Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,0022моль) у ОСМ (мл) додавали по краплях при 09С до суміші 3-(амінокарбоніл)-1-піперазинкарбонової кислоти, 1,1-диметилового ефіру (0,0022моль) та ТЕА (0,0044моль) у
ОСМ (5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок (0,9г) кристалізували із ОСМ/метиловий спирт/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,7г (7695) проміжної сполуки 56, Тпл. 200960. 5) Одержання в Тл А: с
Й о . "З її
І с 30 со
Проміжна сполука 57 о
Трифторооцтову кислоту (2мл) додавали до розчину проміжної сполуки 56 (0,0015моль) у ОСМ (20Омл) та со 35 перемішували при кімнатній температурі протягом 7 годин. Дану суміш виливали у льодяну воду, підлуговували їм-
МН,АОН та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 0,44г (9095) проміжної сполуки 57, Тпл. 14896. с) Одержання ц,м ч 40 но с . )» До о 45 с -І о - (ее) о Проміжна сполука 58 г) 20 Розчин 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинової кислоти, етилового ефіру (0,01б4моль) в ацетонітрилі (ЗОмл) додавали при 102С до розчину проміжної сполуки 57 (0,0164моль) та карбонату калію (0,019моль) в ацетонітрилі ї» (ЗОмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (8,4г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: осмМ/мМеон/Ммн. он 97/3/0,1). Дві фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 1,49г Е1 та 2,41г Е2. Е1 гФ) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,42г (1995) проміжної юю сполуки 58, Тпл. 171920. Е2 кристалізували із суміші діетиловий ефір/МеонН. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,405г (1895) проміжної сполуки 58. Загальний вихід складає 2,8г (3790) проміжної сполуки 58. 60 а) Одержання б5 щі - й ЩІ ноя
Проміжна сполука 59
Суміш проміжної сполуки 58 (0,0059моль) та гідроксиду літію, моногідрату (0,0095моль) у ТНЕ (5Омл) та 7/5 ВОДІ (5Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, виливали у льодяну воду та підкислювали
НСІ ЗМ. Осад фільтрували, промивали водою та висушували діетиловим ефіром під вакуумом, з виходом 1,96г (7695) проміжної сполуки 59, Тпл. 27720. Цю фракцію використовували безпосередньо на наступній реакційній стадії. е) Одержання ним. ? - «УА с ! Ц (Се М о г . с зо Проміжна сполука 60 щ
ЕС (0,0058моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0058моль) додавали при 102С до розчину проміжної сполуки 59 (0,0044моль) та ТЕА (0,0058моль) у ТНЕЮСМ (4Омл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом о 1 години. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0058моль). Дану суміш перемішували при о температурі від 102 до кімнатної протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар "а відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,95г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеОН/МН. ОН 97/3/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (1,6г) кристалізувати із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 1,355г (57905) проміжної сполуки 60, Тпл. 160290. «
Приклад А20 о с а) Одержання і» ї (я й о чі, -І (ее) ! («в) о 50 | , "з Проміжна сполука 61
Суміш проміжної сполуки 26 (0,004Змоль) та гідроксиду літію, моногідрату (0,01Змоль) у ТНЕ (бОмл) та воді (бОомл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду, підкислювали НСІ
ЗМ та екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950О5), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,37г) кристалізували із діегилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з і) виходом 1,76г (9495) проміжної сполуки 61. ко Б) Одержання 60 б5
; т 7 . н І
М" й й
І ів Проміжна сполука 62
ЕС (0,0007моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0007моль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 61 (0,0005моль) та ТЕА (0,0007моль) у ТНЕ/ОСМ (бмл). Дану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0007моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Знову додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0007моль). Дану суміш перемішували протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ЮСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,47г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (1Омкм) (елюент: ОСМ 100, потім ОСМ/Месн 99/1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,25г, 8290) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,215г (7095) проміжної сполуки 62, Тпл. 122960. Ге
Приклад А21 о а) Одержання гав сч 7 - . Ф «в) с і -
Проміжна сполука 53
Суміш проміжної сполуки 41 (0,001Змоль), Ра(ОАс)» (0,000бмоль), 1,3-пропандіілбісідифеніл-фосфіну « 20 (0,000бмоль) та оцтової кислоти, солі калію (0,002бмоль) у МеОнН (З5мл) перемішували при 10022; протягом 5 ш с годин під тиском 5бар СО та виливали у льодяну воду. Додавали ОСМ. Дану суміш фільтрували через целіт.
Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О54), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,06г) і» очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОНн 97/3/0,1).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,40г (7495) проміжної сполуки 63. 5) Одержання -І (ее) ( Гі о 50 | .
Ко) о , о Проміжна сполука 64 ко Суміш проміжної сполуки 63 (0,0014моль) та гідроксиду калію (0,0059моль) у МеонН (15мл) перемішували при 602С протягом 5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, виливали у льодяну воду та підкислювали 6бо НС ЗМ. Осад фільтрували, промивали сумішшю вода/діетиловий ефір та висушували, з виходом 0,47г (8090) проміжної сполуки 64, Тпл. 2382С. Даний продукт використовувався безпосередньо на наступній реакційній стадії. с) Одержання б5
"т
Я; ! 9 М к.
Проміжна сполука 65
Розчин ЕС (0,0015моль) та 1-гідроксибензотриазолу (0,0015моль) додавали при кімнатній температурі до 79 розчину проміжної сполуки 64 (0,0012моль) та ТЕА (0,0015моль) у ТНЕ/ОСМ (50/50) (16мл) під струменем азоту.
Дану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0015моль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували
ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеоОон/МнНАОН 98/2/0,1).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,36бг) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,275г (4695) проміжної сполуки 65, Тпл. 211260.
Приклад А22 а) Одержання с о й с со «в) с м.
Проміжна сполука 06 «
Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,028моль) у ОСМ (40мл) додавали по краплях при 09С до суміші
А-(трифенілметил)-2-піперазинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,025моль) та ТЕА (0,038моль) у ОСМ (7Омл) З с під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливали у льодяну у» воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар промивали водою, осушували (Ма950О)4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (15г) кристалізували із ацетонітрилу. Осад відфільтровували та висушували, з виходом бг проміжної сполуки 66, Тпл. 14520. Маточний шар випарювали та кристалізували із суміші СНуУСМ/діетиловий ефір.
Осад відфільтровували та висушували. Вихід: 2,2г проміжної сполуки 66. Маточний шар випарювали. Вихід: 4,5г це. проміжної сполуки 66.
Го) 5) Одержання "н («в)
Ой и о зв (я Й
Ф) її іме) ю Проміжна сполука 67
Проміжну сполуку 66 (0,0102моль) додавали порціями при 02С до суспензії ГІАІ!НА (0,020Змоль) у ТНЕ (боОмл) під струменем азоту. Потім додавали ТНЕ (200мл). Дану суміш перемішували протягом 2 годин при температурі від 02С до кімнатної. Додавали Е(ОАс, потім воду. Дану суміш фільтрували через целіт. Целіт промивали Меон.
Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 5,3г бо (95965) проміжної сполуки 67. Частину цієї фракції (0,15г) кристалізували із суміші діетиловий ефір/ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,049г проміжної сполуки 67, Тпл. 27796. с) Одержання лн. |у "й о «А
Проміжна сполука 68
Суміш проміжної сполуки 67 (0,0091моль) у НСІ ЗМ (Змл) та 2-пропанону (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник випарювали. Додавали воду. Дану суміш екстрагували два рази 75 діетиловим ефіром. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 1,4г (5095) проміжної сполуки 68. Частину даної фракції (0,2г) кристалізували із СІРЕ.
Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,08г проміжної сполуки 68, Тпл. 130960. а) Одержання он у і
Я)
Гі іо) . с зо Проміжна сполука 69 с
Суміш проміжної сполуки 68 (0,003бмоль), 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового о ефіру (0,0047моль) та карбонату калію (0,0072моль) в ацетонітрилі (8Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у воду та екстрагували Е(ОАс. Органічний шар відокремлювали, осушували со (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,5г) очищали методом колонкової хроматографії на їм- силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МнН.ОнН 97/3/0,1). Дані фракції збирали, і розчинник випарювали.
Вихід 0,91г проміжної сполуки 69. Частину цієї фракції (0,59г) кристалізували із СНЗСМ/ОІРЕ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,3г проміжної сполуки 69, Тпл. 151960. е) Одержання « шкі о но с .
І» в
М. І
Ї
-і І М (ее)
М
(«в)
ІЗ ря й че с 2 Напрієва сіль проміжної сполуки 70
ГЯ6) Суміш проміжної сполуки 69 (0,0011моль) та гідроксиду натрію (0,0022моль) у ЕЮН (ЗОмл) перемішували при 802С протягом 12 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували, промивали ЕН, потім діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,36бг (7295) проміжної сполуки 70 .Ма, Тпл. 2260260.
У Одержання
Ф) іме) 60 б5
«ів йо "й Е ; п о
Проміжна сполука 71 1-гідроксибензотриазол (0,001моль), потім ЕОС (0,001моль) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 70 (0,0007моль) та О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (О0,00моль) у ОСМ (2Омл) та
ТНЕ (20мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, виливали у воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали.
Залишок (0,4г) кристалізували із суміші СНзСМ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 017т (4195) проміжної сполуки 71, тпл. 194960.
Приклад А2З3 а) Одержання с ув о
Ге ми с о со
Проміжна сполука 72 о
Суміш 2-піперазинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,0108моль), Фо 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти, етилового ефіру (0,012моль) та карбонату калію (0,0215моль) 39 в ацетонітрилі (20мл) перемішували при 802 протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, в виливали у льодяну воду та екстрагували ЮСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (Маз5о /), фільтрували, і розчинник випарювали, з виходом 2,65г проміжної сполуки 72. Даний продукт використовували безпосередньо на наступній реакційній стадії. « р) Одержання 20 ) р. шо с й ре
Мн М : С, -і і - («в) о 50 в і Проміжна сполука 73 щі Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,0095моль) у ОСМ (ЗОмл) додавали при 102 до розчину проміжної сполуки 72 (0,008бмоль) та ТЕА (0,0172моль) у ОСМ (ЗОмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (6,04г) очищали методом колонкової хроматографії на гФ) силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 80/20; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. г) Залишок (0,69г, 1690) кристалізували із суміші діетиловий ефір/ОСМ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,45г (1095) проміжної сполуки 73, Тпл. 148960. во с) Одержання б5
«о м сте
КА
Проміжна сполука 74.
Суміш проміжної сполуки 73 (0,0011моль) та гідроксиду літію моногідрату (0,0044моль) у ТНЕ (5мл) та воді 72 (Бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 27 годин, виливали у льодяну воду, підкислювали НСІ ЗМ та екстрагували ЕАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М95045), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,62г) кристалізували із діегилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,26г (5495) проміжної сполуки 74, Тпл. 247260. а) Одержання ;
М й шопле ;
Я с - со
Проміжна сполука 75 о
ЕС (0,0027 моль), потім 1-гідроксибензотриазол (0,0027моль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 74 (0,001моль) у ТЕА (0,0027моль) та ТНЕ/ОСМ (1бмл) під струменем азоту. Дану суміш 9 перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. 1 . і і ї-
Органічний шар відокремлювали, осушували (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,22г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (еглюент: ОСМ/М2еОН/МН.ОН 97/3/0,1).Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,242г проміжної сполуки 75.
Приклад А24 « 20 а) Одержання з с л і» і - й й со 8: о о о 50 т Проміжна сполука 76
Розчин 2-(метилсульфоніл)-5-піримідинкарбонової кислоти , етилового ефіру (0,0048моль) в ацетонітрилі (20мл) додавали при 1092 до розчину М,М-диметил-2-піперазинметанаміну (0,0їмоль) та карбонату калію (0,02моль) в ацетонітрилі (2О0мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі (Ф) протягом 4 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували ко (М950,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (2,25г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОнН 96/4/0,5). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з бо Виходом 1,34г (91965) проміжної сполуки 76. 5) Одержання б5
І,
К.
ЖИ чу
Кк п
Проміжна сполука 77 /5 Розчин 2-нафталінсульфонілхлориду (0,0027моль) у ОСМ (5мл) додавали по краплях при 1092С до розчину проміжної сполуки 76 (0,0018моль) та ТЕА (0,0037моль) у ОСМ (1Омл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (1,22г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеоОон/МнНАОН 98/2/0,1).
Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (1,1г) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,74г (84905) проміжної сполуки 77, Тпл. 138260. с) Одержання як " у с ; ий іо) чу
І) те см со о | «в)
Н - І" - сть . 78 ее) атрієва сіль Проміжної сполуки м.
Суміш проміжної сполуки 77 (0,0014моль) та гідроксиду натрію (0,0057моль) в ЕН (20Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 6 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,56г (8495) проміжної сполуки 78 .Ма. даний продукт використовувався безпосередньо на наступній реакційній стадії. « а) Одержання о я ; " АХ Її о бо й тя («в) о 50 й Промі роміжна спопука 79
ЕС (0,0015моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0015моль) додавали при кімнатній температурі до розчину го проміжної сполуки 78 (0,0012моль) у ТНЕ (Бмл) та ОСМ (Б5мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували
ГФ) протягом 45 хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0015моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, виливали у льодяну воду та екстрагували ЮСМ. Органічний шар о відокремлювали, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,62г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/МеОН/МН.ОН 94/6/0,1). Чисті фракції збирали, 60 і розчинник випарювали, з виходом 0,55г (77905) проміжної сполуки 79, Тпл. 10026.
Приклад А25 а) Одержання б5 -БО0-
0) "З, ви
Проміжна сполука 50
Суміш проміжної сполуки 30 (0,0б6бмоль) у ТЕА (0,1моль) та ОСМ (500мл) перемішували при кімнатній 75 температурі, потім по краплях додавали при кімнатній температурі розчин 4-йодо-бензолсульфонілхлориду (0,079моль) у ОСМ (50мл), і дану реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Дану суміш промивали водою, осушували (МазО)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок суспендували у СНЗСМ, результуючий осад відфільтровували, потім промивали СНЗСМ та висушували,з виходом 27г (81,4905) проміжної сполуки 80, Тпл. 25726. 5) Одержання ки
ФІ с іо) г 5. б с со «в)
Проміжна сполука 81 со
Проміжну сполуку 80 (0,0995моль) суспендували у ОМЕ (25Омл), і дану суміш розмішували протягом 5 хвилин М під атмосферою азоту. Додавали карбонат цезію (0,0184моль), потім (2-форміл-3-тієніл)-боронову кислоту (0,0149моль), і реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин під атмосферою азоту. Нарешті, додавали дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладій (0,00199моль), і дану реакційну суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником при 80-1002С7 протягом 3,5 годин під атмосферою азоту. Дану суміш доводили до « кімнатної температури, і розчинник випарювали (вакуум). Залишок суспендували в ацетонітрилі, і результуючий (2
Гані осад відфільтровували, потім очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/Меон від 100/0 до 98/2). Фракції даних продуктів збирали, розчинник випарювали, і залишок відфільтровували, потім )» висушували (вакуум), з виходом 4,250г (87,8905) проміжної сполуки 81. с) Одержання ва -і Я: со пи («в) о 50
Ко)
Г 77 о 0 Проміжна сполука 82 ко Суміш М-метил-метанаміну (0,011моль) та проміжної сполуки 81 (0,0021моль) в ЕЮН (100мл) піддавали гідруванню протягом ночі при 502 з використанням Ра/С 1095 (1г) як каталізатора у присутності тіофенового бо розчину (мл). Після поглинання Н 5 (Теквівал.) дану реакційну суміш фільтрували через дикаліт, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання:
ОСМ/Меон віл 100/0 до 97/3). Фракції продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,54г (51905) проміжної сполуки 82. а) Одержання б5
« Що; вів й
Проміжна сполука 83
Суміш проміжної сполуки 82 (0,001моль) та гідроксид натрію (0,01Омоль) у ТНЕ (1Омл) перемішували протягом т 4 діб при кімнатній температурі, потім додавали НСІ 1М (1Омл), і дану реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин. Утворений в результаті осад відфільтровували та висушували під вакуумом при 5092С протягом 5 годин, з виходом 0,47г (92905) проміжної сполуки 83. е) Одержання ай ге ав с
МН
Я Я
Г ий
М, с со - Ж
Проміжна сполука 84 о
Проміжну сполуку 83 (0,0009639моль) розмішували у ОСМ (20мл) та ТНЕ (20Омл), потім послідовно додавали со
М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (0,001253моль),
Зз5 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,001253моль) та О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,00125З3моль), і ї- дану реакційну суміш перемішували протягом 2 діб при кімнатній температурі. Додавали воду, і органічний шар відокремлювали, осушували (М9503), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ОСМ/Меон від 100/0 до 97/3). Фракції даних « продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,5г (88,41905) проміжної сполуки 84.
Приклад А26 З с а) Одержання і» в 1 у -І -М (ее) («в) н о 50
Ко)
Б.
Проміжна сполука 85
Суміш проміжної сполуки 80 (0,015моль) у ОМЕ (700Омл) перемішували протягом 15 хвилин під атмосферою
Ге) азоту, потім додавали карбонат цезію (0,02Змоль), і дану суміш перемішували протягом 5 хвилин під атмосферою азоту. Додавали 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-фенол (0,02Змоль), потім іме) дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладій (0,0003Омоль), і дану реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при 802 під струменем азоту. Дану суміш фільтрували через дикаліт, і зазначений дикаліт промивали ОСМ та ОМЕ. 60 Органічний шар відокремлювали та концентрували. Додавали ОСМ, і дану суміш промивали 1095 розчином карбонату натрію, потім органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (евлюент: ОСМ/МЕОН 97/3).
Фракції даних продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 5,6г (79905) проміжної сполуки 85. 5) Одержання б5 ї н Ф -0. ю М
Проміжна сполука 856
Перша частина цієї процедури робилась десять разів: суміш 1-(2-хлороетил)-піролідину гідрохлориду (0,000бмоль) у ТНЕ (4мл) та проміжної сполуки 85 (0,0002моль) у ТНЕ (4мл) і гідроксиді натрію (2мл) піддавали 2о реакції з використанням мікрохвильового нагрівача при 1509 протягом 2 годин. Потім десять зазначених реакційних сумішей поєднували, розводили водою та підкислювали НСІ (1М) до рН 4,5-5,5. Утворений в результаті осад відфільтровували та висушували (вакуум), з виходом 2г проміжної сполуки 86. с) Одержання с іо) с со : і - | «в) о не ШИ), со о і -
Проміжна сполука 87
Проміжну сполуку 86 (0,00372моль) розмішували у ОСМ (5Омл) та ТНЕ (5Омл). Додавали ТЕА (0,03594моль), « потім М'-««етилкарбоноїмідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (0,00372моль), потім ЩЗ
Гані 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,00483бмоль) і нарешті О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,00483бмоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня, потім дану суміш )» розчиняли у ОСМ та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5О 4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (Віоїаде, 4ОМ, градієнтне елюювання: ОСМ/АМеон/мнН з) від 100/0 до 93/7). Фракції даних продуктів збирали, і розчинник -І випарювали, з виходом 0,770г проміжної сполуки 87.
Приклад А27 бо а) Одержання («в) . с» о ре
М г о пр іме) 60 а
Проміжна сполука 88
Проміжну сполуку 80 (0,020моль) розмішували у ЕН (500Омл), потім перемішували протягом 20 хвилин під атмосферою азоту при кімнатній температурі. Додавали (2-формілфеніл)-боронову кислоту (0,03Омоль), потім карбонат цезію (0,0ЗОмоль) і нарешті дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладій (0,0004Омоль). Дану реакційну суміш 65 перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 6 годин під атмосферою азоту, потім розчинник випарювали. Залишок розчиняли у ОСМ та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, осушували
(М950,)), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ОСМ/Меон від 100/0 до 98/2). Фракції даних продуктів збирали, і розчинник випарювали, з виходом 5,1г (5395) проміжної сполуки 88. 5) Одержання би тв м ! навік , .
Проміжна сполука 89
Суміш проміжної сполуки 88 (0,00208моль) та М-метил-метанаміну (0,0222моль) у Меон (100мл) піддавали гідруванню при кімнатній температурі протягом 1 доби з використанням Ра/С 1095 (0,5г) як каталізатора у присутності тіофенового розчину (мл). Після поглинання Н» (Теквівал.) дану реакційну суміш фільтрували через дикаліт, і фільтрат випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ОСМ/Меон від 100/0 до 90/10). Фракції даних продуктів збирали, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ацетонітрилу, утворений в результаті осад відфільтровували, промивали та висушували (вакуум), з виходом 0,7 10г (66,995) проміжної сполуки 89. с с) Одержання о с я ке с | со
М . «в) -о с
Н М м.
Проміжна спо 90 ро лука «
Суміш проміжної сполуки 89 (0,00139моль) та гідроксиду натрію 1М (0,01Омоль) у ТНЕ (1Омл) та Меон (2мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім додавали НСІ 1М (1Омл), і дану реакційну суміш З с перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Утворений в результаті осад відфільтровували та у» висушували (вакуум, 602С), з виходом 0,610г (90,995) проміжної сполуки 90. а) Одержання
Ж. щ-- -І (ее) («в)
Ко) е о Проміжна сполука 91 де Проміжну сполуку 90 (0,001267моль) розмішували у ОСМ (50мл) та ТНЕ (50мл). Додавали ТЕА (0,00718У9моль), потім М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіамін, моногідрохлорид (0,001647моль), потім бо 1-гідрокси-1Н-бензотриазол (0,001647моль) і нарешті О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,001647моль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 доби, потім суміш розчиняли у ОСМ та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5О 4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ацетонітрилу, утворений в результаті осад відфільтровували та висушували (вакуум, 502С), з виходом 0,560г (76,1395) проміжної сполуки 91. бо Приклад. А28 а) Одержання -Б4-
п оту ю Проміжна сполука 92
МВи і 1,6М у гексані (000бОмоль) додавали по краплях при -70 9Сб до розчину (2-(3-бромофеніл)етокси)(/1,1-диметилетил)диметил-силану (0,006Змоль) у ТНЕ (20мл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 години. По краплях додавали трисізопропоксиборан (0,0069моль). Дану суміш перемішували при -702С протягом ЗО хвилин, потім доводили до -202С. Додавали воду. Дану суміш екстрагували то рем, Органічний шар відокремлювали, осушували (М95054), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану, з виходом 1,8г (10095) проміжної сполуки 92. 5) Одержання (те ши о о сч о іо) й с 30 . со
Проміжна сполука 93
Розчин проміжної сполуки 92 (0,006бЗ3моль) у ОМЕ (бОмл) додавали до суміші проміжної сполуки 80 о (0,0045моль) та карбонату цезію (0,006З3моль) у ОМЕ (20мл). Дану суміш перемішували протягом 15 хвилин. (ее)
Додавали тетракіс(трифенілфосфін)-паладій (0,0004моль). Дану суміш перемішували при 802 протягом 18 "а годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали НСІ ЗМ. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім фільтрували через целіт. Целіт промивали кілька разів водою. Фільтрат кілька разів розчиняли у ОСМ. Органічний шар промивали водою, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (2,4г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) « 20 (елюент: ОСМ/МеЕеОН 99/1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 1,76бг (7895) проміжної шо сполуки 93. с с) Одержання і» -І (ее) («в) о 50
Ко) Ше що я
Пройй жав сполуки ої пе ва і о и рт ся б ЗЕ са, ЖІ
Метансульфонілхлорид (0,013З3моль) додавали по краплях при 5 9С до суміші проміжної сполуки 93 (0,0044моль) та ТЕА (0,0177моль) у ОСМ (ЗОмл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували протягом 1 іФ) години, потім доводили до кімнатної температури. Додавали льодяну воду. Дану суміш екстрагували ОСМ. ко Органічний шар відокремлювали, осушували (Ма5О)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану, з виходом 3,43г (210095) проміжної сполуки 94. Даний продукт використовували без додаткової очистки. 60 а) Одержання б5
(7 ї 9 ера
Проміжна сполука 95
Суміш проміжної сполуки 94 (0,0014моль), піролідину (0,0147моль) та карбонату калію (0,0222моль) в ацетонітрилі (20мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Додавали воду.
Дану суміш екстрагували ЮОСМ/Меон. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (1г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (70-200мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МН.ОнН 95/5/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом баг (4995) проміжної сполуки 95, Тпл. 190260. е) Одержання ще с
Ми В о ел . 0 гу с со «в) й р і
Натрієва сіль проміжної сполуки 96 со
Суміш проміжної сполуки 95 (0,0007моль) та гідроксиду натрію (0,0014моль) в ЕН (1Омл) перемішували та М нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували, промивали ЕН, потім діетиловим ефіром та висушували при 5092С у вакуумі, з виходом 0,35г (8895) проміжної сполуки 96 .Ма.
У Одержання « но с г щі йо о )» , 5) з й -І (ее) о Проміжна сполука 97 (95) 50 ЕОС (0,0008моль) додавали до суміші проміжної сполуки 96 (0,000бмоль),
Кз О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,0008моль) та 1-гідроксибензотриазолу (0,0008моль) у ОСМ/ТНЕ (1Омл) під струменем азоту. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Додавали воду. Дану суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (0,7г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі 59 (мкм) (елюент: ОСМ/МеОН/МН.ОН 92/8/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,31г гФ) (7790) проміжної сполуки 97. 7 Приклад А29 а) Одержання 60 б5 -58в-
, пух об лк.
Проміжна сполука 98
Суміш проміжної сполуки 30 (0,00021моль), (|(1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлориду (--0,00032моль, 1,5еквівал.) та морфолінометил-РЗ-поглинача (постачальник: Момаріоспет катал. Мо01-64-0171) (0,150г) у ОСМ (5мл) перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі, потім додавали тріс(2-аміноетил)амін-?5 поглинач (постачальник: Момаріоспет катал. Мо01-64-0170) (0,150г), і дану суміш перемішували ще протягом 4 годин, з виходом проміжної сполуки 98. с 5) Одержання Ге) он с й
С "і
І со і Я
Один о с м. « і но с
І» :
Проміжна сполука 99
Суміш проміжної сполуки 98 (0,00021моль) у гідроксиді натрію 1М (1,5мл), Меон (Імл) та ТНЕ (4мл) -І перемішували при 602С протягом 2 годин, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. со Дану реакційну суміш нейтралізували 1,5мл НСІ 1М. Потрібний продукт збирали та висушували, з виходом проміжної сполуки 99. (ав) с) Одержання о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
І
Проміжка сполука 100
Суміш проміжної сполуки 99 (0,00021моль), 1-гідрокси-1Н-бензотриазолу (0,00014 моль),
М'-«(«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну, моногідрохлориду (0,00015моль) та
О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламіну (0,00015моль) у ТЕА (0,025мл) та ОСМ/ТНЕ (1Омл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім додавали воду (2мл), і дану реакційну суміш фільтрували через
Ехігеїшітм МТ (постачальник: МегсК). Додавали ізоціанат-Р5-смолу (постачальник: Агдопаці катал. Мо800260) «М (0,100г), і дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім дану смолу о відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на РіазпіШретм 2008 (постачальник: Тгікопех) (елюент: ЮСМ/ЕЮАс 1/1). Фракції даних продуктів збирали, і розчинники випарювали, з виходом проміжної сполуки 100.
Приклад АЗО с а) Одержання со
З о ги со нари ! ї- сни М « но
Со Натрієва сіль проміжної сполуки КІ і» Суміш проміжної сполуки 93 (0,001моль) та гідроксиду натрію (0,004моль) в ЕН (20мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали Ддіетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,476г (9795) проміжної сполуки 101 .Ма. - І 5) Одержання со |: о г ни
ФУ "ака зототех " т - о Проміжна сполука 102
ЕС (0,0014моль) та 1-гідроксибензотриазол (0,0014моль) додавали при кімнатній температурі до розчину о проміжної сполуки 101 (0,0009моль) у ТНЕ (бмл) та ОСМ (бмл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Додавали О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-гідроксиламін (0,0014моль). Дану суміш 60 перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб, виливали у льодяну воду та екстрагували ОСМ.
Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,62г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (бмкм) (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОнН 97/3/0,3).. Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,38г, 6995) кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,3Зг (5495) проміжної сполуки 102, Тпл. 214260. бо В. Одержання кінцевих сполук
Приклад В1
М-Етос-гідроксиламін 2-хлоротритилову смолу (Момабіоснет, 01-64-0165) піддавали депротектуванню 5090 піперидину у ОМЕ (кімнатна температура, 24 години)!. Дану смолу промивали кілька разів ОСМ та ОМЕ, і вона піддавалась набуханню у ОМЕ. Однією порцією додавали два еквіваленти кислоти, РУВГОР" та 4 еквіваленти
ПІЕА. Дану суміш струшували протягом 24 годин, рідину відводили, і смолу промивали кілька разів ОСМ та ОМЕ.
Дана смола піддавалась набуханню у ОМЕ, що містив 2 еквіваленти аміну, та струшувалась протягом 24 годин при кімнатній температурі. Рідину відводили, і смолу промивали ОСМ та ОМЕ. До смоли, що піддавалась набуханню у
ОМЕ з 4 еквівалентами ТЕА, однією порцією додавали арилсульфонілхлорид (2еквівал.). Дану реакційну суміш 70 перемішували протягом ночі, відводили рідину, і смолу промивали ОСМ та ОМЕ. Кінцевий продукт віддеплювали 5у ТРА у ОСМ, аналізували методами високоефективної рідинної хроматографії та мас-спектроскопії і випарювали у попередньо зважених пробірках. 18 одному прикладі використовувалась сполука 16, гліцинол 2-хлоротритилова смола (Момабіоспет, 01-64-0087). У двох інших прикладах використовувались 2-хлоротритилхлоридна смола (Момаріоспет, 01-64-0114) та 1,2-фенілендіамінова сполука 17 або етилендіамінова сполука 18. Ще в одному прикладі використовувалась сполука 19, карбоксиметантіол 4-метокситритилова смола (Момаріоспет, 01-64-0238). 2У кількох випадках також використовувався МеОн у різних процедурах промивання сполук 16, 17, 18 та 19.
ЗВиходячи із наповнення смоли. 1У деяких випадках замість РУВЮР використовувався РУВОР, сполуки 16, 17, 18 та 19.
З метою ілюстрації нижче наведена схема. г
М. на
Ас, сч велів РУбеор, СИКА . п лиш ув пет до М в, ом ? і9) мо о с со цем Га»)
Ге т с ащОог . Піни й о чо « щі но с і» Зоре тА ки тва Ф -І (ее) М "и о ни о 50
Приклад В2
Ко)
Одержання
НК, о н ю Й, 60
Сполука 65 Суміш проміжної сполуки З (0,0027моль) у ОМЕ (100мл) піддавали гідруванню протягом 48 годин при кімнатній температурі з використанням Ра/С 10905 (0,5г) як каталізатора. Після поглинання Н 5» (Теквівал.) каталізатор відфільтровували, і фільтрат випарювали. Залишок розтирали під ОСМ, відфільтровували та рекристалізували із
НОАс, відфільтровували, промивали НОАс та етанолом. Потім висушували, з виходом 0,75г (6595) сполуки 1.
Приклад ВЗ
Одержання то «щ ув Сполука 2
Проміжну сполуку 6 (0,0022моль) у ТНЕ (100Омл) піддавали гідруванню протягом 5 годин з використанням Ра/сС 1095 (1г) як каталізатора. Після поглинання Н 5 (Теквівал.) каталізатор відфільтровували через дикаліт, і розчинник випарювали. Залишок суспендували у ОСМ. Осад відфільтровували, промивали невеликою кількістю
ОСМ та висушували (вакуум), з виходом 0,9г (10095) сполуки 2.
Приклад 84
Одержання т сч о "З 2 іо) а сч со
Сполука 3 о
ТЕА (0,0008моль), потім ацетилхлорид (0,0008моль) додавали до суміші проміжної сполуки 7 (0,0008моль) у со
ОСМ (Ббмл) під струменем азоту. Дану суміш витримували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, ї- виливали у К»СОз 10956 НьО та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (МаозО)), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (0,41г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеОнН 98/2; 1Омкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали.
Залишок (0,22г, 6690) кристалізували із ОСМ/СНУСМ. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та « висушували, з виходом 0,18г (5495) сполуки 3, Тпл. 20090. ш
Гані Приклад В5
Одержання )» нн нг со С. о о о 50 йо Сполука 4 1,1-карбонілдіімідазол (0,000Змоль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 7 (0,0002моль) у ОСМ (мл) під струменем азоту. Дану суміш витримували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали гідроксиламін (0,000Змоль). Суміш перемішували протягом ночі. Додавали К»СО»з 1095. Дану (Ф) суміш екстрагували ОСМ. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,034г
ГІ (29905) сполуки 4, Тпл. 210260.
Приклад Вб во Одержання б5
М
(1 я
ФІ
М м
Сполука 5
Суміш проміжної сполуки 7 (0,001Змоль), 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (0,002моль), ЕОС (0,002моль) та 1-гідроксибензотриазолу (0,002моль) у ОСМ/ТНЕ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, виливали у К»СО»з 1095 та екстрагували ОСМ. Органічний шар відокремлювали, осушували (М9505), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (1,3г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеОнН 98/2; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали.
Залишок (0,25г, 3990) розчиняли у СНЗСМ. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,15г (23965) сполуки 5, Тпл. 25296.
Приклад В7
Одержання с а і о нн
М
І с со «в)
Сполука 6 со
ТРА (4мл) додавали при 02С до розчину проміжної сполуки 10 (0,0005моль) у МеоН (20мл). Дану суміш р перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,195г (83905) сполуки 6, Тпл. 26596. «
Інша процедура для одержання сполуки 6:
СЕЗСООН (25мл) додавали до суміші проміжної сполуки 33 (0,012моль) у ОСМ безводн. (250мл) та Меон - с безводн. (25О0мл). Дану реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Осад у» відфільтровували, суспендували у гарячому СН 3СМ, потім охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні, потім відфільтровували, промивали СНузСМ та висушували (вакуум, 5022), з виходом 3,43г сполуки б. Відповідний фільтрат концентрували. Твердий залишок суспендували у гарячому СН зСМ, перемішували, охолоджували до кімнатної температури, відфільтровували та висушували (вакуум, 5023), з - виходом 1,22г сполуки 6. Загальний вихід 4,65г (94905) сполуки 6.
Го! Приклад В8
Одержання («в) оз 7 ле іо ї
М
Ф) іме) 60
Сполука 7
Суміш проміжної сполуки 13 (0,000049моль) у 5906 СЕЕЗСООН/Меон (5мл) струшували протягом 40 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали під струменем азоту при кімнатній температурі. Додавали ОСМ і бо потім знову випарювали. Додавали діоксан, і потім знову випарювали під струменем азоту при кімнатній температурі. Додавали ОСМ, і розчинник випарювали при 309 під струменем азоту. Залишок висушували протягом уїк-енду при 402С у вакуумі, з виходом 0,024г сполуки 7.
Приклад В9
Одержання
Го н 7 5
М
70 : ; 1 їв Сполука 5
Суміш проміжної сполуки 17 (0,00018моль) у 596 СЕЗСООН/Меон (бмл) перемішували протягом уїк-енду при кімнатній температурі. Дану суміш висушували обдувом слабким струменем азоту. Залишок суспендували у
Ес, потім відфільтровували та висушували у вакуумі, з виходом 0,0222г сполуки 8.
Приклад В10
Одержання " В о й мон сч со «в)
Сполука 9 со
Метансульфонову кислоту (1,5мл) додавали при кімнатній температурі до суміші проміжної сполуки 20 (0,0018моль) у МеонН (15мл). Дану суміш витримували протягом 18 годин. Додавали лід. Суміш підлуговували
К»СО5з 1095 та екстрагували ОСМ. Органічний шар промивали водою, осушували (М950,4), фільтрували, і розчинник випарювали до сухого стану. Залишок (1,1г) кристалізували із ОСМ/Меон. Осад відфільтровували і « висушували, з виходом 0,6а8г (7695) сполуки 9 (Е конфігурації), Тпл. 226260.
Приклад В11 З с Одержання у» 7 гово 7 о М -І (ее) («в) о (95)
Ко)
Сполука 10
Етантіокислоту (0,002З3моль) додавали при 09С до суміші проміжної сполуки 22 (0,0021моль) та ТЕА
ГФ! (0,0032моль) у 2-пропаноні (1Омл). Дану суміш доводили до кімнатної температури і потім перемішували протягом 2 годин. Додавали воду. Дану суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар двічі промивали водою, осушували о (Мо50,), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,85г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан/Е(ОАс 70/30; 1Омкм). Фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок 60 кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,088г (10905) сполуки 10,
Тпл. 17926.
Приклад В12
Одержання б5
І ач й нон о ве о Сполука 11
СЕЗСООН (0,7мл) додавали до розчину проміжної сполуки 25 (0,0007моль) у МеОнН (7мл) та ОСМ ( мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували. Залишок (0,2 г, 6895) висушували знову, з виходом 0,194г (5795) сполуки 11, Тпл. 19620.
Приклад В13
Одержання вп 7 вот
Н
- М н о с
Сполука 12 о
СЕЗСООН (2,бмл) додавали до розчину проміжної сполуки 28 (0,0005моль) у МеонН (12мл) та ОСМ (1Омл).
Дану суміш перемішували при 249С протягом ночі. Розчинник випарювали до сухого стану. Залишок сч зо кристалізували із суміші ОСМ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,124г (4995) сполуки 12, Тпл. 19726. о
Приклад В14 Га»)
Одержання о с -Ї і - чи б ! 1. н «
Н Мч но с і» - Сполука 13 со ЕС (0,002бмоль) та 1-гідроксибензотриазол гідрат (0,002Змоль) додавали при кімнатній температурі до розчину проміжної сполуки 32 (0,0017моль) та ТЕА (0,0021моль) у ОМЕ (14мл). Дану суміш перемішували («в) протягом 1 години. Додавали 1,2-бензолдіамін (0,0021моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі сю 50 протягом ночі, потім при 602С протягом З годин, виливали у льодяну воду та екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар відокремлювали, осушували (М95054), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,9г) очищали методом кі» колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОнН 97/3/0,1; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок (0,45г) кристалізували із діетгилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,414г (4895) сполуки 13, Тпл. 238960.
Приклад В15
ГФ) Одержання іме) 60 б5
Ж п Ве
М, о
Сполука 14
СЕЗСООН (0,2мл) додавали при 02С до суміші проміжної сполуки 36 (0,0005моль) у МеОнН (мл) та ОСМ (мл). 12 Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчинник випарювали до сухого стану, з виходом 0,0174г (8995) сполуки 14.
Приклад В16
Одержання йо ші сч м іо) мін й с . со
Сполука 15 ій
Проміжну сполуку 40 (0,090Змоль) розчиняли у ОСМ (2мл) та МеонН (Змл). Додавали трифторооцтову кислоту (25О0мкл). Дану суміш перемішували протягом 2 діб при кімнатній температурі. Розчинник випарювали при с з кімнатній температурі шляхом обдуву азотом. Два рази додавали діоксан. Продукти обдували та висушували при М 402С струменем азоту, з виходом сполуки 15.
Приклад В17
Одержання « но с і» І і р -ш т со Єполуга 113 о РЯ(РРИзЗ) (0,0002моль) та карбонат калію (0,005бмоль) додавали до суміші проміжної сполуки 41 (0,0028моль) у ЕЮН (22мл) та ОМЕ (22мл). Дану суміш перемішували при 802С протягом 48 годин під 5бар СО, (95) потім розчиняли у ЕТАсС/Н ОО та фільтрували через целіт. Органічний шар промивали водою, осушували
КЗ (М9504), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (15-40мкм) (елюент: ОСМ/Меон/МмнНАОнН 98/2/0,1). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали, з виходом 0,27г (23905) сполуки 113, Тпл. 200960. 5Б Приклад В18
Одержання
Ф) іме) 60 б5
"Ї '
М М | о шо.
АКА но о ів (5, 5)
ТЕА (0,5мл) додавали при 09С до суміші проміжної сполуки 46 (5, 5) (0,000бмоль) у Меон (1Омл).
Температуру даної суміші доводили до кімнатної, потім суміш перемішували протягом 12 годин. Знову додавали
ТЕА. Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Осад фільтрували, промивали
Меон, потім діетиловим ефіром та висушували. Залишок (0,272г) висушували при 6б02С протягом 4 годин, з виходом 0,258г, потім сушили при 752С протягом 8 годин, і потім розчиняли у ОСМ та перемішували при кімнатній температурі. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,158г (5690) сполукий С 114 (5,5).
Приклад В19 о
Одержання
Я с б ОААКТСО й т п н | «в) не" " со їз і - « 70 «СОНЕеХ» - с і» Сполука 115
Суміш проміжної сполуки 49 (0,0001моль) у ТРА (2мл), МеонН (4мл) та ОСМ (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 19 діб. Розчинник випарювали. Залишок кристалізували із діетилового ефіру. Осад
Ше фільтрували, з виходом 0,0852г (8595) сполуки 115, Тпл. 135960. (ос) Приклад 820
Одержання о й 9
Мамі "а и
Ко)
М. м 595 М
Ф) іме) во Сполука 116
ТЕА (10мл) додавали при 02 до розчину проміжної сполуки 52 (0,0051моль) у МеонН (5Омл) та ОСМ (5Омл).
Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 2,07г (9795) сполуки 116, Тпл. 249960.
Приклад В21 бо Одержання
"и й пе по" "а св би
М
70 С
І с, «СНЕзОЬ (1:2) с
Сполука 117 о
Суміш проміжної сполуки 55 (0,0000Змоль) у ТРА (0,5мл), Меон (Змл) та ОСМ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 діб. Розчинник випарювали до сухого стану, з виходом 0,017г (6295) сполуки 117 2 СОНЕзО», Тпл. 8026.
Приклад 822 с
Одержання со
Нім 1 о - (ее) об
М. М 0 но с » ! Сполука 118
Суміш проміжної сполуки 60 (0,0022моль) у ТЕА (Змл), Меон (1Омл) та ОСМ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з 7 виходом г (97905) сполуки 118, Тпл. 21020, (ее) Приклад 823
Одержання о дер о о 50 й їз н г о нм юю о 60 ;
Сполука 119
Суміш проміжної сполуки 62 (0,0024моль) у ТЕА (5мл), Меон (22мл) та ОСМ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 8 діб, потім фільтрували. Осад відкидали, і фільтрат випарювали. Залишок (1,4г) кристалізували із суміші ОСМ/Меон/СНзСМ/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з бо виходом 0,388г (36905) сполуки 119, Тпл. 2252С (чистота: 90905).
Приклад 824
Одержання - ак зв дар
М н й ул па о
Сполука 120
Суміш проміжної сполуки 65 (0,0004моль) у ТЕА (2мл), Меон (20мл) та ОСМ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Розчинник випарювали. Додавали діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,19г (9495) сполуки 120, Тпл. 226020,
Приклад 825
Одержання о шодо с
І т Ї і9) ще ! с со
Сполука 121 Фо
Суміш проміжної сполуки 71 (0,000Змоль) у ТРА (їІмл) та Меон (1О0мл) перемішували при кімнатній со температурі протягом 4 діб. Осад фільтрували, промивали Меон, потім діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,096г (7295) сполуки 121, Тпл. 22096. ї-
Приклад 826
Одержання « ю о. ї З с «он
І» Є 9 І
М
-І (ее) («в) ст) Сполука 122
ГІ Суміш проміжної сполуки 75 (0,000Змоль) у ТРА (2мл) та МеонН (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром та висушували, з виходом 0,112г (63905) сполуки 122, Тпл. 16620.
Приклад 827
Одержання
Ф) іме) 60 б5 м
І
КОЮ чн но" й ї5 «СОНЕХ
Сполука 123
Суміш проміжної сполуки 79 (0,00009моль) у ТЕА (0,5мл) та МеонН (бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у суміші МеОН/діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,42г (8295) сполуки 123 "СоНЕзО», Тпл. 11426.
Приклад 828
Одержання ро се | о, о
Як с
М со и о ин їю со м. « т СНЕзО» (1:23 щ с Са пеЗОз ЦІ; )» 7
Сполука 124
Проміжну сполуку 84 (0,000852моль) перемішували у ТЕА (596 у МеОН/ОСМ) (40мл) протягом З діб, потім -І утворений осад відфільтровували та висушували (вакуум, 5023), з виходом 0,316г (6095) сполуки 124 «СоНЕзО»,
Тпл. 19296. со пл
Приклад 829 (ав) Одержання о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 ки "же р і н ! 0,2 НО ОНЕО»
Сполука 125 в Суміш проміжної сполуки 87 (0,00121моль) у ТЕА (595 у Меон) (бОмл) перемішували протягом 6 діб при сч кімнатній температурі (за чотири доби додавали 0,25мл ТЕА), і розчинник випарювали (вакуум) при кімнатній (3 температурі. Залишок кристалізували із Е(ОАс при нагріванні зі зворотним холодильником, утворений в результаті осад відфільтровували та висушували (вакуум), з виходом 0,356бг (44,295) сполуки 125 .0,2
Н2О.СоНЕзО», Тпл. 146,96. сч зо Приклад 830
Одержання Ге) чно о ре со й вай й - но н я с і» -І со «НЕО, («в) с) Сполука 126
Кз Проміжну сполуку 91 (0,00096 моль) перемішували у ТРА (40мл, 595 у ОСМ/Меон)) при кімнатній температурі протягом 4 діб, і розчинник частково випарювали (вакуум) при кімнатній температурі. Осадження приводило до концентрування, і осад відфільтровували, потім висушували (вакуум, 502С, з виходом 0,455г (7895) сполуки 126 «СоНЕзО», Гпл. 190,796.
Приклад 831 о Одержання іме) 60 б5
"т -й- 0 й " и "и. є г В,
Ц16 СОНезО,
Сполука 127
ТЕА (0,5мл) додавали до суміші проміжної сполуки 97 (0,0004моль) у МеонН (1Омл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,22г (6690) сполуки 127 .1,16 СОНЕзО», Тпл. 243960.
Приклад 832
Одержання сч іо) о ко сч об со «в) с і - « но с і»
Сполука 128
Суміш проміжної сполуки 100 (0,00021моль) у ТРА (5мл, 595 у МеонН) та ОСМ (мл) перемішували при і кімнатній температурі протягом 48 годин, потім розчинник випарювали, з виходом сполуки 128. (ос) Приклад 833
Одержання 7 ї о 50 , і г
ЦІ в " о 0 іме) 60
Сполука 129
Суміш проміжної сполуки 102 (0,0005моль) у ТЕА (1,2мл), Меон (1Омл) та ОСМ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З діб. Додавали діетиловий ефір. Осад відфільтровували та висушували, з виходом 0,232г (94905) сполуки 129, Тпл. 226096. бо У Таблиці Е-1 подано перелік сполук, що були одержані згідно з одним із вищерозглянутих Прикладів. У даних таблицях використано наступні скорочення: Со.Мо. означає Мо сполуки, Ех. (Вп 7| стосується того самого способу, що описаний у Впо прикладах, СОНЕзО» означає трифтороацетатну сіль. Деякі сполуки характеризуються через точку плавлення (тпр.), інші -через мас-спектральні дані (МН (пив).
Таблиця Б-1
ВК НК срйксстае і : й :
Вр й Тк Й . й т Й 1 ч
Ле й т шо: щи з Бе и ЕД Б, . ДУ І. ще й Ти щі ЗО т яоя ШЕ За: ши й і ДЯ - ї. ї 1 ГА ча В : 7 пай 4. ой і
ЩО рн ШЕрся сус пк пол дивних или МИТ и т т все НКИ сет тисни ти нЕкНИН ні : Я Ве Би А НЕ і: М ев: ГЕКЯЯ: я С ре. сне ий др ви й || СК 0 Зеник са : . т У КЕ Е Ж з я й й : вах МО ота Я Ми лі Н т по пр оп: 1. таль о пф Ся ОЙ І
Н Г.Я Й й :
У МЕ ЕЙ Бен пи р в оп спе о ниви Нв пото п в спри см пе п
Гб ме нави нооріє 1 ж МеВ варни і б Мене ВИ тріЯюЮ 0 00 боемеа ве (Вр ромє п зу " в Я Я от та, Я ще и р: З і. : й (її ЩЕ: се й Де ще: же нн вд же я ' ШК Я і. я Я ця ї п Бі в Що Б: са: з СИВИНИ І с ! Б -Тй : : ДОоове й ; : ЗА Я І І: ОМ о со ой шк) : Се пі ран У р. "є БИЙ г; Я ща х : ЧЕ. це ї В. Я ! се о ай вики : ве Ех
А пдианни пк и суку т п сн я дише ся дат е От шк
Т і я . 7 пах з ' га со ей. й 5 ля й С, охоти І о пе ШИ! СК І
І а .-. НН Не ДЕК Б и тре и ше) ше ешвй ШЕ ша ! «и Хоть сек ренішак» І НЕ т- я : Я сера шо іні 2. ш-, піс пн с-г АЕН ТИ -й ее АНА соте ПІН НИ ШКАСЕН -то ше Бінсж ПлЕ, «нд « й Що гор про ан "ШИК 5. зак Укр р х ре на шини ш - 02 с К зі вв Ва З . Р М 5 БА Ех. Яка І. сть ил ил ї но с па інн т рн Пи в жя--о тя ВШ ШТ Е ЕСИВЕМО Му. ЩІ я - ах т ВЕИТЯ М: ІКТ сов щі Мо, то ще схо В то - з ; г ж, Дн в ж : і. ЗЕ Ва А зано зай Н
З » й й сон ЯН Є й лі гей ; яв и К. и Ї ї са : ще І на сил ща ; В Яке За Ше й Ії НЯ Де Ше ее г В й ев З Й з: тин ПН в спайок Е : ка ЗИ су ми «І у Ше п ОО : - . НН Кї що Ц Й . І 7 щі - Що З І ЕЕ ; й - ВН І Н; у (ее) : й еВ : І як й шшвт Й и ев в нн вна йо Я окр А Пити ж р, заикн пол настав п кети т- я девлажетеек Ли певен ян рипроир такт сс о Мр рн мир іст преп -. се» 70 К ШЕ фе ія Е " и, І Й Беят НВ й п т пн и ШИ ШНШНА які бе ді
Т Й хо В слйні ж ук і Ї пе в а Ж пай : " І ря саке Е жан лине с Еш т іо гаї. те - Сер ня Кжснай ее ялкняня Ши; Древній ін кни НА йти сн слишщій зе о Я-х ол інн оон ше Ініжль гФ) : ніки зі Е тет ШЕ пав 3 вану лді ле ТАЗ рост о ее ля Й іме) 60 б5
Ка те : і ЕМ : пли і це й я ще с й - Й че Те ї й М. й ко Ще де; й й " т В я вад і ВУ; ее їде ее п вах: Ти Мой й ще ; се: г ей ща цей --й Е зе кн п й. що. ді ре щ й: ч
Я й шк о | лі : Мас тях ач Щі голи з сш МА ші й Е особове віро 0 бо во МОВ ВІЗ МН 70 н я рен т : нь й Би р : ДИ я ті ;
Я ся отой З
Ж шо меси нших се ! ий ЩЕ СІ !
З й т й я й "7 7 іт Що Й Й
Че ем Й :
Щ Я птоз вн ер ву я на з и ти ис пре жива г и щі пі з аще» Й й я деле сь пи рот ати ис Еоя й;
НЕ ао б АВ АН : паля сосен НИ. 2000 ЖИ ту, : І Чо, ц ; о прис ор с М; ли й Й з т: я та дек ще ; ій: --3 Же .
В в ще ми: і Щ й і я
Ж. : | Я ЗЕ ЯЩИК У ї
В ставте коли плели шили: винен жнелн горе е-тило лини ак и залий мн інн ссзвнжа-к Й : і гч ДИ Ж п і : "Я бач емо І; Ше свй со і а Б 2 і 1 Я НЕЗОО(О); со. вв; ВХ | Ше ЗО юю чо елек: (ВИ ; ; до . сли з гу ц й - - піл пий бита юн ше ниня й тв БлЕл Що її вв й ятати пиши аа рлилтчь -к т те ся - Мк -иЕ . : М ся Й щи Оу, .
Й яКОоозах : ода ж ; « в вежі ни шишки а ще
Й 7 дев ДНК ее сек, Й ! Бей в ЧАН ек М. Ше Ц / сей В: т рої М й Й як Щ Бех я Я; й 1» Фея с вон ся знеккиьнє інднетей ін піртістйт В Кос плете Я ш сити тісне тож за СВІ в. й:
Я м рн а ен и ли Я щи, сут т Ва АЧХ Як в'я сних в СИ: лит ! КОоНезОУ Со Що. 207ех. Вт, р 2 Яких ше о: МО: вх, де Нет і; ! Бах. У х М . пе. и - МІ литих я ще Ц 45 за : «а я -І Я--е - етан шссится пня ; с п їни - я ткож зок, иа й й Піт сни - сф о м сошви шар герб клас САШКА - на ; ій | шт і о Я. гетто одко- Е ї де Е ї З ще - и й Є Я Й 50 . т й ж з; Х Щ М ії Й -- те шо те Ж що К. щі К НІ (65) І же В ' А : що Х : Ж й . і: ДЯ А ШЕ Кс ге
В В епффвсіене г" хі гчей й та и сх тА, й м йо са ет я як й - і т аарідт ли КВ іх г и се В у ні шви й
ОН Ох 151, Со. чо. вх Ва. «СоНЕЗО» Со Кора НХ, ІВ тв :. пт у джин «ЩЕ. гЕшли: г ше: ! З пошті ше іш КО ке йод нт ее шли й влшиини квитки вені шт КО ліУ но БАНЯ -- Кк - - Н У бЕТТОЖЖЕля іФ) | БІТ І-й І р. Пр й
Не з й С : п роя Мр, ? : 60 ЩО ни В З Я нано ї то Я в. 1 подана МАКИ М шиш пші піни дідо снетшнаиши ЖулеЙ оснпеер су що оонкакоінівику женні й ско шал ве е яма СВ ДЕ се Щі Б Й ге ї я Б сі Ж: Тез плани т 5 НАЗОз И:;Ою. Мо; Зк. (Вест. ІСоНЕЗОоІ я, со, но. ей Ех ІВ ето. . со шиють. шо ША Я їх С МУ ЯЛИНА) Б. січе ВИК КУ ЕРА ой в и РУК С шої
ЖИ вай нки | : І й Й Й и
Е ЦІ ; с В КО "ТК ня Кл ще Н
К Кей се дя РИН - зопду са ; ЩЕ з ди а М Б ще Ліжавь гій й я Е
Й -е ЩЕ ле ее зе УЩИН І МН З Піни В зай й З 1 ще р ча ж ЧЕ. й В й дет, З ' й в. сира ННЯ ві . КО " ж г я Кей г; й ніки й Биія ми З
Б Мн а ї сан Мо НЕ вк ЛІНК вен ТРИЕН сне я в р Во них ЩІ З зол: вс ЖК я ЩЕ я: 8 раю. ЕК. ни ее а я Же ж Й Кт С нг ий а БІ МНН п Й Я чн» и ще М !
Я пав Я Ше Пере Аля кі Й :
М. плн акрів са вх люлют Ки арлвепв пе оо пт А сти ст ся А ос кое спи о Я: о о ПЕН потрстеу ст ТТ йти сотні М
Як з Я "Щі Чен ї ї ша ить Я ї ох ' ї Ще Де» й ЕЙ .. Ге . І с рдйннна інв їй с Як .- ж тку бін. ще ай : ! ши : ЩЕ В: ще ЩЕ ся й Берт зі М сно ЧЕ А 4
А й У Н . " й - ІА й пн нн ттен не ВК ср нірнтті уучістнн тінітетнт і Род нти ніби Кент ху днини нетінентн тн тео рин нс тонні
БО рати Осн з, Що: СХ сет: Ж з Тег се Ол кое рас т Ед я г 59: Б веде роси бу ї і, пр "ее з СЯ ч : її а У: тя я ще з РЕ й Я рено рО пово мо ов ву ТВО у вт: соНЕБО сов ув вх; (В) ть. шен Й гла, ї , - 435; 2 лез ї
Я слшонялх 0 заглянув ОНКО теле вічно я пе ДАЧА И -- цілих ук ВИН І А АН Я І
Її Ех ЩЕ ? " хз й й Й А - я пе я они їх. ня 1. ж М ' ва пт Й ше с. ї с У ЕНЕт ЩЕ дже. З я - с Ж с й у - Ех Деко : р. Ел 7 Я Ні їх делі НО, «Е
Ф т д. ее. - МИ Я . вве НН с: СИНИ : тва фах и се г ще с; К Кри ДЕ мий . ' я с, я Я т сте т дя я щ-- :
М ее ее Не С Же "м Н І гер Що х
І - ня ТК Я свині сх тосддю КІ плн ак я сіни, дити кі лк нт щ спон нь шен ее теит
НФУ) Соло; 30 Ви. (ВІ яв. ОХНЕЧЮВ СІ бно: Зі: ВАТНІ й
І у. п й іш : з; ши й лк : с
І он: | Е тні Я 1 . ран і й шк ' ав ! н що вн и їй шк яке В; ай тя Міс: кв. , шк Ще НІ Н
ЕЙ В: ШИ ли ШК я ! ен ана М их Ме Е со , Стос У кад кр, ВИД Я В се МИ ше сь МЕ . 35 . ЕЕ жнив: Ор Чі у й не наша ам. З ей х ї-
Й «ла. Ти й п й К. ! : з ще: й ік: Є. Я -, яосло а и МН ЕК А ж НАД АНА ЯНЬН ИМЕНИ а с В НН ИН те жен вже и що БИК ж КК, Л с рик: 0 ба з КГ 53 і Теж из з г Я, кр «й в М К в з і В М Ц ля «Ся ї 5 с Й т Б ян Н 2 Кі же т конус, мет Ек ДВ Метоя ВСЗНЕУОВІ І, Со Мо З35 ВХ Вт с « доЖетй мий тт ! ет нем - : й - го В : : сот «по сіб пні с Б «то амер т ам'яелуть ми ссо«оДутя сльсьсь аг. ім осттувну стул ДІ й нт: сімсот. гілля мості З )» щі Шин УББ Мн де їй і З. ій их сао: Ж І й Кий ОК Ми ЖК ї т ЩО я-- ОО :
Й «НИ- че г. й ван Белийкить | ї й ця т. й ре -к 7 -І Гага сш тя сті не Модні ст і Ж -ї- хоч я пит кв я в т ц те - схо Л-ті шк ті
Се Ь, ік й і: ЯЩИ с й щи ШИ ий і С ув тй із-р шт: ій - я к сі «ГЕ й и
Го) - їж. і-й ях: й дк її По рей КН ше цй сижко пон тісна линни ос жи и лік льнисня питан т ЗЕ " ака ВО яра мть ноесксакі: Н же , Й. оз пли ії: Я ти; г і Є рнгеону Ж. ож й . гій Й М ще рн . чне т се, да й Ще ее я тк Я й
ЗИ - Ше Грея ет й яння с Й Й пр ї Й ЕН
Із іо в КЗ р тя за т Я рай З " ві й щі.
І в твій ас ї КЕ і Я і: Й. ї .
Бе" Я й ж М НК, Й
Я су. ї г т с п - к ї «в пюре нн ; я п Не й Й грн Пк тт прим МН І яв сан рда нку трат ких тт І ге; ЕЕ с вух ро їх В СЯ я Я є о ль шо їх; Бк. я лі Я гФ) СОНЕТ Пелетні тен вон Мети ЖЕ ств, ет Ж з ПИ Ме Ек нти тн и - я є шати хі род: Й в ко даю шити ретуш оту зм В .оосідекії лі зитлівжти саду, діжі ел гот ши шо ши о з х шов дію щиютї шелест шстое с та Де 60 б5
Н Б -. - 7 с Ж. р лилия прин н те сис
Й І він ко чі щі й ся й Її ». як ЖИТЬ ан ок ТЕ М,
НЯ . В Ще а. Донтнфеов тс мелюдвь уві ять Гедііясів Ід естсвя; Бі сни
І. Я. з Ж. я Я. х Со /о
КОН я сою: 4 БА Нам МОНО ОБ Со В ВДВ 7 щі ' Вк. - со о і ка йо са Щ я ; 3» я нь К со
ГЕН В окт Ті ГНН ПТ НЕНЬКИ ; вінки нині зна ДЯ, ііі бікіні іній ній я др
Ш- 7 4 - й Я т я - " поля. Я х садовий сь, ом. овянтя ! со БЕН сю, Мо жін НЕД Ну Соло. ЖВХ, В; о | - гай т "Й ій Й ! щ в У 7 й. й рр г : я інші й - і рив ШЕ аву щу т ск ; о Гек ювіки нина вЕсів ше тане иа ная ВК
Я аніс вні вівіні інно 60 бо
І пив ие вд І що що я шк ги З оддлї п п савани ; в одно УК У а ШРлй й Я-р ж нш -
Ша ета ШО вна й : ак Да ДЕ. К о и а Щі
І: з іа З В -
ТЕН нітн ст нний кий сна ве пряжі Мантеєвтнят Я З соск нен КК кет шт я Сі вон НИ сеужнтн я 12 «СеНЕЗ0 Со: Ко; Зб БХ-ІВ Пола СаНЕзО 3, боочо, зі: Ба; тк.
Ск Ех р і: жо ; ко ї сте.
Ки ЗИМИ ШИ сш ЖЕН ірозосх сш що її да слина ЧИ ред ОВ ся ват ся
ДИ сатин пив и сне ск т плини шин
Е В ке те с ї; ї ко ха й . и но і ий х, В Я "ік ай к й та В м: сад й ї й щ19 Я ок КИ то з во дл зп слу В їй . дКНЕ стен и ЕС ж орки МЕНЮ жит годе плн вв порив
ЦД с вее я я АК Бех, | яв КА Й от КК йо Він. ЕТ і ТЕНи Й м сно Со. Ме: піки І АВ и М ві в вай 3 зро -Б- 2 Лв «Й сало кинь "КЕ ; «С Не 4.
ЧЕ. В Я я . оз асо жа ЗИ Не 5 ау. - посі . Й й не писали вини оп прісні кни; пелет ати рітеяскН сленг чаш Тиси я рневеьснв: 1 і Є і шк ! я. її ле і й я "я до . й Ве Ка . Ко ян З В » й ж за. Й 7 . і ж й й шк В сей Ще | й Щі не й ; Ме ве є В І В з Що ве Й Є и МИ с Шин У сч
ОВ: зунй !
ЩІ ВРАЯЧЯНИ .втишнт нт де се ць ЕН . - ЩЕ ПОД ЕЕ МВ В ДН Е сильної с. писарі соти зт шшсатаиадин що -
СЗНЕзО» Ох со осях ЕВ кв, саНЕЗО» Всю; во, Зах, ІВИЇ, ків,
Н т-те Клея дей Ч т . І ин ИННо МН ИН, : «ЕЕ : В : І НН 1. ! ШЕ ше Шо ех ЖК в ше й -о ШУ шал шок р НК А те-енж о уяии НИ ве ТЖ-н щу аж; і 1 Кс я я ня й ША Ана ; со "редис облі снів зборі иіннівнінтиттк нія ий ся ний нія, Я кети міні фік тис Кінні інн чит фрі нний отенасня ен РО й спі неті нити іній Майк й з ПОЗОВ, стьМо. 5; БАНЬ о НеУО; С,Сю ЩО 5Я, БА В | С ! Що що Ганні зі. І | : сто Ж рак й й : « б ще я де Я й -й ЧІ 1 шй дет 2 т ніяк «а їй Ши Я с ароя 0ОЕтНих З Й хе я й Нирки Я
З й М. М Уся : 7 птаий а я » К Де еВ й тн їж
А де й о АЖ ВЕ йо Я но о і и т І: НУ Ж Не Я Я чі -ї ав ЕВ ТРОа М, Се Мов вхо В та | СОНЕТ; Со, Мос59 вк ВН тв».
Й нн ни пикні с в шли твка Й У пали ке шва па и пк чі тракт оре вв Те трива й 0000 ша. бе вв я Обов: Могбі: Вк (ВІТ оюр, 228 С 55. са ки В І ж Ве и Ї гФ) ЧУ. Е Кох 7 Руси «І.
НЯ А. Не |; ко І мана с й | | . й Я й | Б й во ХосМо. б; БІВ бо МЧе о3: Е.В р. ке в 65 -1ї5-
КК и ИН В и а З Я ВИ
Е Її я ри в: ЛЕ "в а . . . 5 ТТ
Й тя Е; Же 7; сій т. де: - МО сині ЧАША, ї
Й В ява в НИ З їн ІЙ тю ач, в й
Я ча а дія рай. ЩЕ ой реа Н ДВ т С Й
З ню ЗК ій Е сек ва ни й з, ; Ж: кий Яке й
Ї інт! ТІ Бех ПУ Ат, ІЙ щи Й ! чн й 1 я ЗІ щі г
Я: Ше з п: ОО ; 1 тен. | : ше Сн ІЙ
Ще іш чи и г КДД Те Ян З о Ал ПК А А А НАЧИННЯ КЕ " си шля т ша, ж СКЛРЕ Де їн с сер ПД в ЖИВ Та ; здо аж ЗБ Б о а і с во ід Не а жи. З
Ї нн нка нка знан кн: ИН ІНВ ННсь сс ние їх Кт т інтен ! с й ЧЕ А Н й ца : оЛюших ість ГЕ: | | Я у те а р соні а є Б З, : дв я Ше й Й -ае-- ДЖ ше ШИ На ЗІ, ее р сій Сни й ЩІ КИ сп: ЯЙ бло Ме ДВ. Ей
Я ж Я З й 74 Й ї . й на лк я Кк я
І тв Дн т; 2 ї
З - ж, В Я Ко : ; В г ' Ще г
Й - шк кни Ск шосе т ри ДНИЩА НОВ тент І ЛИ ді нні лати; 7
Й я отри ЕН д Тон и Шрі ле сад вне ри. у Шооиснитсвс мні т «У лист 3-Х вола еН вх. ТВ о ля ул ЕНН ШНКДНе и о ДВ Кай Я. ЕВ БІ Др явй пл. шиАШЛИовлЕ я тЕт лю ПЕшкис ДЛ ас ЄМ АКА я ри се в М ВЕ пер ве о а а пи и пс т й - плин о " Ще. Ж су з. г
ГИ (В Ех Ж Я о НЯ 5 сф В я іде са все ги де нЕ-о ; Не я - - -Н Є.
ЛЕ сі, ВО дя НО ! ок
Кг Щи р 1 Меч зі : г ше Й й и й. Де у оо. ши - а па й ; Єв: че: ВК ТВ, Кев-вів-6о; ха ТВ) "й. що пи ж в по ДВ ЕТИ я й ! ! и піку пгт зве з я сш З ще. з . о й як шили с й Я. й з і Й Як; а й. А Щі А Я ' пе Ой : па в ване ред я нти Бест ШЕ дал, | | ТІЙ Я ! ння о й с ї ї чи ДЕ с с АН НИКА віти орних п ше ев дн щ гене жекесться рсро ВИ нсьсаіі нитки питав базиекя річках тк ї : Ро дну ШО Щи г я ЯК . р ле ЦИ Я я: ро Й ее де. НВ й со : бос: ЄІБ трав. | щ ш-- 00.1: БВ, ВИНИ і 1 ртаінаттетіч читця п нет пенні нин ееня ще СЕ СТоН ска ШК сісти Нас аск Еко тивним - з як Й 39. Щойно й ож Н - : валі інн й : що Я Р у тя т р о яд 7. 1 Й ПА че ЧА стилю іш ловля СОН рму ло. о уєш пато шо с: Мале. - Ден
Й детектор с ово ЕЕ іно БА ЕН КДЖ МНК потовк Вата ки ВВЕ ет тн секс тан лк айс Й ї 5 їз жу а. Таж ГРЗ; У и г. я саше: ЦИТ "В й іп вул ет ВІДО Директив ясел ристпрке петьсегЬл - Не с піннянх йо З е тпжда: тонн чт я дер їй «
Е, о ея М и, ї и т. Ви т т в і --ое Це 50 ; - ба У 1 тт нд Санін Я "Кі ) " " А й нка ЕЕ: Ех. їй вки. ІЯ й с и, гу Шкоосре ит кош т М "Д. ; З г а 4
Я В и
З » орли посів Об пасів ил й. ИН сис Мис ПЕ МНН НЕННЯ дев в двох я її ни це те (й Й І . т . І З. о ее ВЕК ке: пак мае нУ а х "ЩЕ пить ні с пи ко нин, з шось и. для нтоетюлв шій тії и ЕНЕК пнів нано ков ой йеЗ с ТІ з ши ЗЕНИК нні іон нні рт ясні нні ту три и сг зниг сао як я пет за втстть ак ЧІ
Що ї Вам ї й БА -т «і и Ії Ох т Й 1 и Ж У - я: и І 2 іх Ве сат» І оту 3 н -
ЕЙ НТ и три. Душі І ва ВЕ де ее с о -І т Бек ау УНК Сл у ее с Б В п а га Й Е . ав КК, Й ЯК аа сних Її кош ПЕ Й роя :
ЗШ сан. ик п 2 ее І ' МК с З їй й Шк: І недо Е : 7 їй Біт Ше ї | Га рий; ї ав) т де: 7 свв. ї пяти по ЕЕ йде ви вельвет кіш є ке ех. п ий яр ї Ж з ших з Би ВН КЕ У Я. й НЕ Блю сів со бо ІВ : Со мо то; Бх-. отр
Я певна і ай спек стін ен кв ві всі кв пкт ПИ Ь ВЕК Кекс жене всех плавне іннйх утнии
Із " сл В !
А ( я и: У ссин ЗВ й : "І; ва В й ке г, щі
Й в нин ее 0 Друк
Й ' «вка Ка б; пінь й Ї й Ще ча чо ве . й лк А согертшп они алі паролі саавсвлю тт си: кими ЖЕ: совісті се ко па х ги в ннаеля ся -- - ноти кісті попи сесія що гФ) М н пох шо ий тк ек: ВЕК: В
Долоні інн у вот влове я ші: ди пли тилшхдяотх со-ї шшатии ДІ про сип шле ет Ат це ав, МИ м АНУ З в ЩИ "М я ці ях в. Й , тк це Я. ета. ТО п «Я при ВДЕ .
Н Зшай ЗШ: ЙО о ще кЕ Бен а ТЕ, І я же З я ав ше В снеки КЕ са, С Й фони» ії . бо Я: як пе ш-- ві я Я я - ще щит :
М р тая .- г. ї. Ей шт ня Й с 1 ня пеки ВИ ; Її й. лиж рек пан ій: чі ше пиши енКЙ, пане з ЛЕ тори свя тенет У попи пін тлиненині га пи села т, й ; і п: Вас паста. ЗВ ев К - сни В А ак ЕВ іі лнідадео ня г М Я
МЕ тов вир иріемиє 01 бе век ВІ про Ї сх їх в ст б5
І "як , ЕЕ й "Ж З ще НК ей Пк ще т я п СЕ, Й й Я рес он 2. ості Хгий ї . с. Соні тот й; ДЕ ль Мийн т нон Е ; Ку шт т ЗОВ
М Малі Я Е Ж. г Ж й й іє й -М й :
Ш сь Й З Ш сп й. А
ІМ ВІ ЕЕГ В ідо
ЩІ в іа піп в г шо М она тато ПЕ; оплі ак в тдшнезжслак и Я інв Моно лен што йденисгрит слепІї ! Я сема вЕКІВ -ї й нелди пі Дрнкссрка А и Ко кл ке кю ти ЕТ Т- ве пли иккрвев т й о р «Ж Я В с М віданкм Ще З : осо кожно, їЕ К ю КЕ Ба я ! дів р сн Е І ето пеЕх . | Кя, НЕ лише. ЗД С як; сля о . Дт св сетей т. ; жи шани з І НИ Енн - Ще Я й І : г В і ЩА ЩЕ КД сі сл сера тях - їй Я ою ся ! ся і - є І я В р "і... Бій й снгій ще 19 В прик вити о пен и о ит ТлИНН песня дитин ШЕ тання р СКК ВЖЕ М певен тн есте тей ре вх. Сет и Со.мо. Ві пе ща Ям я А рол ії пилинки тн о кити и есе пошта те пит п ретро неворльссешитьс пеки т хистюрьй с пррв гієни
Й т ант КТ аю ть, й Че. Мо зок "
У -Д: ї сь, . Мр пк. гля М брат де де: й | : дн а я ї и я. «Б о т: щ-- ЕН тет, І : з ' ше: зе ПИ 1 т я й ау: випари б :
ВК КН Що ; зе Я Е
К - ця - «ау; , ке : : ; х нс в-я ! псів Й тей в р ій шо Е; І погли ста «св кшчедосбв пить: сло: МТЕЕ. долин отити де хіх я і дир пілоні ав : - тастрє т КЛ шилеишє у! ги гало шия ді Е А алу поши: я ши шт кипснвня т пен т трйлняя шк Я се же. ЩО с зр: НК. вл ПВ Ї що ЖБАс. ще Кене ів ту ! : 5. -О мо НЯ зи ВЕ М Те за, ДИ ВИДАНЬ, зн їв; -Я І аа ке о ті лив СВУ ТТ и ЛК т т пече З : пу НН: зач й
Я Вр еМК, І Бо, НИ Я : адеіН : Й : ; 7 Я шк Я ї 23 Й ї к Й В п ДЕ : се Як - зд їе й , ї я с у я й І ха В і ; нан ие» я в ШК ; ; хів Мой шк, ода ех : і: я часту га ВИМИ :
Що ки ЯК оса зі Бажнн М 7 ЗаФє М КО Не й : її лу ' е : 1. да Но, а ї со
Е В й М а лий з: : ори и Н
Т Я. їй "ЕХ Й (ав) я я » : я сиди; пря - ї т інінн я
Ме пс сита сажею РКП вет В Ки ї лев: ру р в Ем г я піди ож ї. Той ке Е у й Бе дя ей стать, ЗЕ т. Що ти - : і зе Зак їй НІ в ; цк КК З арх злий у: ср ЗИ й п Ї |. Я. Н й Я " ' птоз я і т 7 т ся у кН чи; и не : р в В рі Кк сс с др: свй Ж ' п НЯ ПУ '- '
Іти сен й со щі пон зей ж яті зак тик І й дея Мн нежнжи иЯ й ЕЙ . р пл вк НМ . «
Н пили чли ли тик 7 акт ння нини ни пи ЗриннЕ с ИЕ Ешлеитьн ли ! ш пе: вх фе: ги Я ГО М; УСЕ. "ВО й
ОН ї- їх в в : - й ке ї 4 1.
З » 7 нки т ний є: т х з дя ж, кр Шк : - МЕ л БЕ Бе Й ке НВ - В ЖЕН я. зи: ж зоні ди Й Я | М в щН ; Н 2 де по Ши КО і й
Не. |, г. М "Щи - т Ме у. -І сад ис лей г дять аАе " п шх г Й т ї, - КЯ - ри. г чи КЕ с : "В в Й т Ді МН т ха г Ж, и й т
Н З Й кі Я й : Люсие . Й Ц («в) Янів нин пи ва пон вд и дв сяк КАЛІЙ СНІВ тя оку вони т ЕК вето етан НЕ ї ' що я свя г в й ПЕ же ие КК г щ 5
Я 1. - й. ле люркнщк: у: й
Ея іс зал т І ЕК я нк НА Я ЛЕ
Кз Е Фі ую Ше І. й я КЕ Че х с З с... ж М: З НИЄ мн: ШИ сих ІЙ Ле
ЕЕ Кз Й Н п |. закл и ші Не ЗИ Я у ТІ р си " й хр лігщьиі й Кі виь З Я. с-г ; К Тл ен: НЕ
В що Ми Ж Бл . ; й си В
К по ' що й
Шк ' БИ яння В
Н що ПечИЕ ЧИУ ож певну Кл рни и З сно З
ГФ Сет ет тіентотЕттА тіттеттйнтнтен ос нин НУ; КЕН ніх МУК НК Кс Зк нава пильні бо б5 в и ПО пила тес Др ие спо де р ние пр пн ННІ п сип» син пт вс ск а ТЕ ЗВТ и за, : ін ля ле й ни т т шк каскРИНЯ стр: лей ; ке а ЩІ Я тестя і СЯ й Я. Н. т, .- . ц Я Еш чі сялн - а сла: щШрх ле при. Я 2 Кін Пий Я! и. І яд ве, Ж. Мо Чі . Ж ЩЕ. ша ЖЕ р. ШИК. НН Чи й - : Шк й БА ТЕ: тЕ шва п и У айшни Є "7 зве ки ЕЙ, пе г КТ я р кри ще
Я ти ЩЕ. й ! З ре ОК с «А, Ки ї 9 й с ач с Й ; й я я у аж. з КОН М й : рек 1ЯН й з о я Й п Є :
Як Каре ' с: Я ср тн А| 4:
І он іі зт и М КЕ НС ее рія зах АК фе ні сід ті : 2 вт : к нн ЕВО ПОЕМИ, ПНЯ Но ЕЕ ух ке Пи С ИН ОН; / В ве жи: ря ср ни тт: оратний Сер леви вих пені ойЯ есе т ЧК я ТРАК тк товк нив ни й . ак зх а Е щ-ва а Кн ши КЕ й : фон КВИВВОВЯНВЕСТВІВ сосок есе зи НВО: 05: ВХ. ІВВЇ і г писк В Пе із (Я ци зт сьетіни й - сонеті винкс тя -- дк чини В -г
І гару і, нрав НУ ві Щи х Е дае ан шій "В Дт а а І о а сви Ще і
Й зо МА Де, КИ СК Є Й ся, ій Її ренні ц й ря х га Шк Ши й як от НІ с "ВХ ЕВ з ще я В ка щі й Б. - ; ве їй - зв Ще я АД
Ж Во ЕЕ Я ОО ЖЕО г! . - В ' - ї
Я НИМИ тий - Й їх
Ден "ТВА дина, кн зб пероні заряд. сг дили Шооедятля Яво зсв- к й я ашлжаюі С-. ЯКІЙ Ушшнх 2 ЕЕ чо г т Н я соні іцічйя с пінисті Й
Е дере Вот сообйнасья ву я й Й зда З Щі Пл ст пи ті пориста бозоних 96. БЖ ТВ, сб нах
Фе ШИ В ЕС с оо. шеро с пошоВ З 3 в; БА БЕДО: зу й
Е "я пт - лен ания секс Й ї о о. Тех р. а а НИ и: Й 2 В - кри ще т й «кути: лаки не Ящи Я . і о | . . І (- Ся те ци Я з з . - с АЙ ". вич Си чЯ І пе ' . 2 їв ї
А ві Яке х 2 ря БАН: КЕ я ЧЕ айс: рда ! я я: Че а . й т І : Ой корм ни ІГ що о Як й Щ : ще дося т есте Ї жо Е фасон :
І м х В ' х ев тней с. в Й сч яв не К Н 5 Н. МИ (В й. й сне щ он 4 систе Я В п
Е нс ува ету присннин соках т т Пт х Дер нев сера ха срак с Гр сут сьо.
Я тет пак а а о рел т В ес : т си дея ст йнй ій ій й ки піки що й т сит: солити пивних іх БЕН татттох тя с вет я НИМИ етан вьктсьшвко (М ! її НК. В ДВК І НІ пн нерідкі т ро вс Че : ща , й "Я з ; деки: Бай Я : ди Я соні тій не : Гео) пр І. Я п З КО - В їн й Божі ВО сі з " ЕЕ соти НИ і; вто ИН КЗ : г В о не. З се ей ї есе Я я Па й
Н їй ве т б НАШ В хдре 7 . свя іде Й : як" ;
Й іч Й ум Ії т и шстхлтіми СМ. орі шу пні ншиши: сно шани що ле я Я.. готи ж В й " сінльсниї МА ши сосни в вахта п - ож пера зв Піх ке ода вепіанис колл пев пі то шк: ом й хати р заг, сел: ЇУ и і. ШИ пе Б Ей ра й па. У; ЗИ Ж В В: з Ей її. ях КИ шк що! ч- сі іні І ван 0000-00 ЗОБІ ре У І Я В: ; ИН
І З 5 М І З вряй р зо - В У й і " Ше гвдя я Ве й тору ж: злий Е
Я І КІ В | В Й Бонн ай» НЕ: я
Ж | дек: тати ий ай он і есть ні сх р ; са я Я у їі що Десять МЕ: Т ще Шк Я - с й вед ван ке тс: лід і Ме дення і Б тай - ; ТЯ я те КЕ те ПЕ З як з нс ле І й сади ВІН; » Ж сне ссслте кет ли та туш
Філ ЕЕ А нтвои, журі тих сут тіше вт ЕИ и, З гар вит. І сімя це Е Її рік пед їв га вен ЖЕ ння іден б ндурту ех долонь ЗШ ікс при теітої о позлосеккднью впр пт, за | пе ЕЕ ще стос, ер свв пояс
МБО ЕеІВІЄЇ сс. бе; Мо; о: БТІ Ї
К, пон ост клини ЕЕ сонні ніна ик --иніннни іній ктів і з рі мі нлой тові ож нів сніжки, ше я бобах ра шОСТЕ пес ва т. пот ІЕМ фран нут р
К . М : - і Я -й ДИ шах: " : ит. Я
Вр уд Ж дане как дис ув. ДИ Н ! тк й са, ке с І (ее) И ку зх й с Й й ї- . . ї ї и щі . ї ря МНК ск хор, ІН р МА РЕЧЕЙ т і с ! ї ще Ми -шй ї Ї ше й зані і й ! : я Н лі. ' М. п; Є ї г
І со й й Бе чия ковила "ль з х с: Е чі зе
ЕН гл АН - й и ох пін линии уплив нини пов сп КК; пи и а о Кот поживи конів ник пон ни льки й г. и рай й В як, тн се В елек ее КЕКВ ке Ен р е-Р Ще сс З Е ; пкт сій І ТЯ В діння Биков со Швкйшківнй Шкькіь в ері ше сви: ДЕ и, з ее з ій : т
Й та . Де Ві . схе сей нн стик Нове и
М ен сю с їй . и А ри, ЗВ . " з НЯ " В м Б не- г: -Г Б: НІ і Х : : і1 Й ей: І , 4 ше х т -Я : с( ) : В ди у Мі и я. й Я ре КИ й ТЯ й ; ї Би саше нія кА Мне 7 Ге Яд их с В сера и
В І ще ' : шо й Ме й ко й Не ех ВІ ве й І. пе ис Же» х сін, ний ване и Ц «то 7 Ше. вже і З Я -- В п, - СТЕ Я : ї й ої ї «ж сяг Щ Ми. ї. 60 ніш ис. НК. Кя (ГА СЕМ Ех удо адд и Митні в и плит т тятщоке Екшн зими ож свлься м то Із
ТЕКИ дж в СД ія алініння ой ит ТТ п рин а - шо Яні пінні бойні тн Конні - я в 1 гу Ук КНТ -ї: й Я НЕ се НІ т ї пря З КК пи б5
'
Є В я - 1: Ге ЗИ - ї "5 т
ВЕ шт о. : й ин К ! нентів з. люди з т З ' ТУ й Я Її й Р пет п кисьввсассь 7 сна ей і, : ' нк вк НВ ще є пс ля зак й "В Но інсти «ящк, В й ї іній и нів Я у ни ние Я з
Е зо КЕ І У І и Ве Ж ще: і : на нт, ! | . си ой сайх у т ЕЕ Я а в ' з її ї ті текти 3-й су сі - Щ Я сх свій , сте» | тан дн свй М ; й щи " т сй ря Й р. Ярромсстик І ' щі Е
Канів кан ас Й у сн «ке з й певют сні Кі іні се сьй йо віни: " шо 1 Ман ей : тт гніт , пагавою а . я ДИ - Ж Ам дея и касвови и "кві МН Тк х и й я со НЕ зни йти т- Й тт не: в лов вин В ї ї пен нини ша дея мо: СО»; птн екрана ї : зо МО ' селен Ен тая ГВт й ! ШО а, т Я Я. у паж лий: ж. :
З о: це. Й . з г зх КА сть Я - я у З ПС Ж
Е з - На танін ла кий йз БИ: -щру АД: Я -жй : 75: до й Й. Й щі ; ін тях ї й : ; яв їй су с ри се; і Її К й Н. чи о наве : ко В і вив. о МО. ? «паші Ї Я
А с. нЕечи! ЕЕ ї тіж Же ий нен никнення він інсти Е БУ й І панни стече нд нн у гі. в я и и Ин ї Я з НТ ря іній ління жан пера: КЕ тя ВІ недок нок нн в сви вану т перщй ; 2 : І потіння Бкоклїновй М ої Що р й па кн за єв Нет я. ї. 0 і. де ин ссвсквши ї й дк ЕТО ЕиТтй І аж т Е є ТМ вать З р ШЕ Щ Я кінні ірон ринаніннічі ВЕ в, й Е
Е ДК с ся ие С зай ра кни інн засн . МР ану в: ЗА вс й й ОО Я ; с Й ія , Я : В г
Я - ЩІ пи с ВАД Я . рт ї- фс: тету, « т. 2 й й и й, : с. ер вк Я : і "щ- в К " р: стві ВЕ и Й В Я : що ший т осн й мк : г Ще я і Щі рортя М: ї з й роти з г ії шо Її Їй с "й сиг Ле ИтИ, прітищітт т ї 7 ен ї -Я тла КБ дини плиаетятт ІВ йо ол УЯОвоме ВХ ВІ6) понечеакеі | вкнатс щ со
І ши Іі НЕк ЯН Кіль каб Шанс І Кк ч пилюки НИК Ї
Діян валася Межі Кіслвн Ду ІДИ К ет ще зо | ен ів с нини о. Мо. 130: БЖ ТЕ ання Е г іа сек; зп сснньх кос ев Ше, ВещХ ет нання З спр «ЕХ й солі сей пиві ев Кай «Вт Й я ; скл І з | ї г Ки п. й я Я ее А еластан " лей. , са. "КЕ гази . о ре сей тій: ГЕЙ у зак Де т У щи ПІ Й "2 й Щі " о: жд т т па! нс. і: ШЕ Я.
Я РЩЩНІ ї з У |; з ія сн й т Й вно З ї со з йезвь т, с й У ' ії и НИ
Б ВК Кв пре «Й: Бу й тр
Г. - ів чи й т Н х ей С (ав) : я ди . ж й пу х ї сг Й - пдркеха. вх Ге) лиш Дня нти Еуслаютья Щ ід гаки Н Сх. - КУ
Ї паці с оце: здесь я Нм, І "Ще
Ще ес ВІЙ пит рда ші. Й й кс лек у вальні НЕ Нед и В, кн пі я око днк Те жой ц. кн ко А НИ Як «В: Пед тет парт рь Ї най І зо В не понввнськине ф.. ЯЗ Ки я пив сви І я ПЕ ркн інки 50 ща БК пери как інст с : М и А ДТ о В свід ШИ ЛЕТ рент й : оре збу рртйи г ря вно кнв тк й ет вкіних Нм
Я й кій "З тк спр ви ія о
І» Шк да НИ НН Є й ши
В: ШК сини Не ЕІ - - - ий сто ц Ї з
Ї пов З! Як я М пря пр Ше х ї Й вк. т. це ех й Н й «І: Б є го є Я й дими їй х х ; В й КК Же і я | З. дей і не НИ її - В Яке с Зако І ї - й й Я Й ше ЩЕ В т ян сн НК РМ. я -і В ее ЗИ ши щі з й фс: І Вії ; ВИШ Ш й ' нн аа, ви оніа і олклви вс С ДьтУ | / шви Й; ай Не їй Ї і плющ: що ут сша Я й І ік й с пис р. ев: р. НЯ сонет т плечу я: Аве: КК НЕ пит Й и ГЕ. . 23 ЛЯ Птн ст піди . І: з КЕ бо Я БО ех, (В: згіе До наттею рт Ж я є сни Дей «ее п еатеу третя що Н з М о і сна ши й о а ЧА: Ех ер ді - Б клен Мр посі жа; Ж ши м дію уришех я стик жен НЕШЕ ТЕНЕТА й Вежа шт Е; 7
Я отр й ТИЙ ї соти ст торс нсти лі с со 50 : АЖ: а р ей сля Я р І ши Ж вояк ж тя
Я ГЕ і БИ й под ж : не и Те: не К:
ГЯ6) ; Кр. я і. й зар: і хи - о . п. ' 2, | 4.
Я Гея ж сон "Ч я «Де. Кік. сан т Ко сир з й і Я Бо й пр и: : гі ЛЕ ее ев їй 2,
Флсорютия дк Ше ПІ Мне ню з н 7 Е ; 7 З
К СЕ я "Де кури в щі їй НОЯ пНОДВІ ЗЕЕнККот поет нетрів 2 з; СН кінь "й фе ря Мещеяи їй пі адоевшх дети Квт з ее РИ се со Ж бно б. о. ЕВ лоно нюваннн нина В; т 4" тя нен ак А и с В В Я ( )) ї та ч Штіпчнний ВАННИ РНК : жає же і. и тент Е я ті пошли Вк інн, Кежа во 516 | т ке Е й ди ще -и «р зрив тий й м линии с я ' ія НС бе Бе Е А сли лшкенсстиннихкихя СУ
Я ій « КЗ кю ще 2. з ї ноя дра и я шт І Й
І; -й І Її. Без сісти ко с й Я що зу: . Щ Ні Кк ЩІ тк че у «й . же 60 тя Дн з І ТЕ ТК. Коси рі г ща "В ли т У. Е Ж 1-В ні сан НИЙ рин ТІ ли і м І пят секс | й сан Я хо ак СКД вн : зломити Я "ЮК Щі. з "ЕК пот Я р зи що син де дині зла: 2 мит Крарожуяя Й 7 ее ТОМИ т т Й тк рез Н І ЗЕ В ІЗ М и яке тайна пря ШІ щи ле. я ве гг НЕ я (я сф тет арте г ІЙ є
Ь :х Пуння ЩА хі Ні де» е Ї т ги у веде шле Кк. притиют іній є, З Юр п: т Я с Ей внинть жо ія інст їх ЗВУ притч с ЕЕ сс вк сг пз ка тв вилки тенту і іннніатіінн пінні панстійній ни іній її В шк ле М : Ії о аа й : Я УЖ Ге : В Ще й гай с
Й пана пі як й й : соня М ї с і т 1 а з ОО ! «йо ас 1 ї сах У, Я сте В. Бех ЩЕ 1 ї С . ля " синіє Й щ Я
Н й сін сік. Бе ле Й щи ня Но спині лі ігюше о пьжкотвяв ЗЕ дню Й
Ця на що фа спналнннниня ШИ вв в пс ви пи я пили янк - Е я та се на Й : ЩЕ Я вано ян вини оч Я Ь зоре ель тел НІ тю У 0-Х о. зна Сиве, МОнЕя ВГ. й пот т т пт б т Що т т т т тт 1. тт т т т пт Й щі: р . Не дж Й хи є сні б р. и ; Ще й С ! Й ее Б Б це т з . К ший . є Ж І. З 4) . с т ств в ге Ї. й - Й й
З Ії вв Яке сь Шо В шк М ол й В ТИХ. й; в ни :. гаї де ол: 7.
Но Зо с й й Я Я
Її зання тех Екон в в ес вий Щи р В ох пев зо ПІД ни
Ї. «Євоче й З;Бко Вк: т: С, ТБ ОА свонов евж СВТ В) сова я вес
ХК ре ме г: реж: ДР: се ке, З ї ще БЯЕ Д Е : м чн и те й к ни ж с, МА с хлоп зе РЕЗЕН Е: Ше іт пас оп: Е
Ж. їх В я: й ї : ще сх си сто еВ - -е Ме зи Я г НС ЕщО- «ШЕ ре ШО ; я Ї - Ці с тя М МаНОвс о; ПВА ДВІН яв. ше нон ни 4х З п й бос
Е: М пяюиа сно: слухову. І Я де. ДАН їв
У т ЧЕ Бр Е: Й ї х є: Й На НК со
Т. і Не ЗШ й : ши : Мн т ак з із: «Все фо со - НИ по . зт Я І. й я мае ШТ Зак т ЕЕ свя, тла са зе ще пишИьн во і; я бот т вх. ТВ с п плине спр ви й -
Я па: - -. турку м и, (1 ей тях Вик Чу Ти ж З Бк Е то на В
ІЙ щи щи Т.
Чу тай й ЯК. б ки. не тя й ж. й.
НИ с Ки тав "Я ре же . к 4. 40. 5 у Киів ї
ЛІ А о й т. В.А :
Т Що | сн шк ше ї ї РИ : тд есе си вв Й ї
ДЕ Як Босий шенні й - ій зве: : фі ; я зт з ча й со г | ! !
Щ- як; ' (ав) : Ї. | й і ; ! --- ій бсовій 7 - -к іній стаєте ВЕ уіріни вче почни га св и ЧИХ НН виш яеНя і
Ге) І це я ст ав ли Пе овАже КРИЗ еВвЕвіь Ме кт ВеТВАНЬ й ле
Ве и хека й Я елооо Вн оте ен Він цс вожанья пі Сб; ж: р ее ДК й кореня Я Й :
ЕЕ з з Я атлет, пУКАЯ " с Мет т. тт У Н
ЕІ м НУ сх од, т 2. РЕ: ПЧ у по ЗИ у В ВА
К хист ни ст кол ситет пре ник ступ сини ея проти Стильні г - п т т
Ї В БВ
- С -в зл, ї ом, РЕМ ЩЕ ІЙ Я : т Що вл й ой я. Я ве осно су ї гФ) НІ песен жени 0 пи Е Ка: Я бю ей Уа ие д ІЗ й МУ ІБ з Янь В ї: о . й Я в м й де м Щ-х З Е ЕЙ дик Я Е В ко 1 закін дис сивній Я ін екакьЙ і р Я і: ЕВ "ЛП ; не З .
Й ДИ: пи и ДА А ще «естдт в нврцетикм с Дн осороа піюорють КИ пор с вити и в ЗМО он НМА
Н -- тіні тнненкіт пВісе НН пий тини г бо тя т ЕІ ж Же форЕс зруснвря 7 зи: яЕНо зи ке ДЕК ИУссья пев жлирит й б5
Дн тент ТЕТ ет інн сов іконі ниж он ввід стій пін сні інфін іі стіни ! а : Й 7" рин кої мк дж кт ту поверх ж і Е ще ци : Й
Н Е; В : СИ ТА Я : Н) па Вера й Я х ї 1 ЇН га х я в - ДИНЯ М. : 5 і. Й Щ- й св й п і т ау стваий се ша ик, щ
У. Й іл ой / щі а: і з виші щі С ій й : нг Б ОЗ | І - рю, : б. ре А х В Я
Ина лин ан я ВВ Вл ВИ "Є й рови ен Н еДН й ю Ж ще що; Ї Ле Вх ее з пава ЦІ Ес ее херес я ун еф пе а не ЗД . зх т: ЕКО ; ЕК
МЕнй нин яшях ТВА у ІД се : ке «Ма. Сіон ж ІОВ тар; те БД ; Я й ї : т тт - и п їз ля шт л
Е са сн кВ АЕ ЧТ : ТК Е «а в Ж ; Щ н Кі як-от т я «жесті са іде. З Щк і На с: шик Че
ДК ве ЖЕ Дь Її я щі Я ние пю В Ще т і іно шва ай Минай щі т «не ЗНМ, се и сил р
БА То М ше і ШЕ На: пе ЗА птн ве ан ревея чо ре ву Кк ТЕ доя ХГ. ЕЕ линии ники о р дл де арт теж кс ЕПОДЕ КАК сь ам -й з
Пен сел в: вес ВН вАсв в Вова Ба го |: ОНИ Се: Мо; ПДВ; ВХ ПВА Ляпр. Її «ОБЛКМрасю: Ме; М; Кж. ІВ; р т. ї Є ; й - . пнів Бе шах лових вт и Б лось. ЕМО т ЯН ОН МО Астон 6.4 пр іга ще . пал А БД они с о п люють реч щі зас тікутния н : нище : ето інв й
ЧІ Я я ? 1 п кори а РЕ ЛОВ ТІ ЕТ В ТЕН СР ЮВ плиию вЕ че ск зойк А Бо дій, Й її Ж с т рони СвеСьку, і зви Я щ й. Го ; ЩЕ Б сдеЯ І. рес ИЙ БО
Й ж дей З: й Кн З НБУ : і Й з ; ті і; 30. ще | | св
Нині дені иа ві Еш інь просо ій іінйиня Ясіня ггсл ло фу дл стенд сени А се Яр кова НЯ ; і. : у; (я сі У дра Вб тоИг Ко ГВоВ вен і хек; про й ї се ис Боско ття я Тент ве рено Бісх Й
А саке тні ко дес нен М ой, ех БІ каре ; Кен в яд й нос. То ТЯ Ех ; о 4 гр ож М Що А ЯК нлеьх Й І й щ Шк то Кен ОЗ ; і денне - К піппфішетєь син ки похж ж ЕК дн пешлаих з 5 сзлятьм ЕТ АК нг З СЕ, р ся Ії ау, ях ТВО т оЕд-ттіпл. рих ти Ї; со ! й ш | тд тя в (5 В ЕЕ тт жом ім тт й у Б ї НН ! - ! ЩІ ше -Я ії: че зі т "й | пе . Т. те- Ксьттья я :
Ну р: КЕ ; «ЯМ. дами , с : ее | Те я ї Я ще в
В ще А Й У - Ще НУ е ! що г Ж Я й жо «і
І» ! о ш Ще. у п: " Яд їх Я
Е пе тече Ж руни си Кр не ект і о дно вк тив сенсі Еш
Е Ж: г М 5 Я ,. про : Бк сві н | я. Ь, аа и, : ЕЕ г.
Е іщ в а антів кни вія птічрннна в й пебст ; в «ДЕ: Яке «х в в ШИ ше / о ї З. сети ї ой знай С я й В
Ї 2 А ниви : -х В сет Й г; о: с» о | Шк ЩЕ зо Ся й : КЕ Як сі й. Т
Го) : лк: г ІМЯ. 4; ий фо" ТЕ : че: Й р; в'я й оо ох «І ня КЗ тк й Лі а - ки в палить ЩА жк працівники во ві род стінні новні кри сво й Ще т шпак мах мс: Щк т еле ле ств поря Зкасвийєе стін, ше І ис ласшят нин жи пенею. Зоя 1. «ВН ве тат: БкоДВОВІ; вір ПТ «Но СОВИ хсемо; мае вк(ВОВ Х о й пе В ож шоу від 2» І чт Е.-Я ра В З Бі Р ня плечах Й - - ГК йо ! я Я. мні ЯКЕ сраня І 6о 65 ве ач ще! й іч о ці їх г. у "| «де ОЇ ке В на з | «нкауса в ленвківає | своя ме іянає ИН | с, п. З НН ПИ. х ЛІМННННННИИНИ ;
Є с 15 | Ї Е і он ан їх нано, ча "Ж ай: та : Бжя го пи вияві вив в . що А.
В али йй їж ях сн міс Дю» Во; ВДЕ ПІІ Ї ч снелня ин вно станкі слини як льнмн пак станини ким ско: Й «й і Я лиичи Ж Шк Я Я: щ 45 де й. ! е аа і Я Т со ї й "Пий | І па м о оз аа УЧ ШИ ен я / во : і | Й й т
НА ЗУ КНКосвх й як НВО тоне ВК В б5
Да ваний МИ Бак
Н й с ; - В ПТК т ітинів - по стра т прется пені тіж,
Я: Е Же; сс Е тк т "о М "Й тро НИ" '
Но р в СН Я - пн пе ар !
ТК. не и ооо са ' х й й ЛУ Дата я
Ц щй Й І с й м " зі ДІ Е Ї 1 Щ З ж тех Ж зе й Й ЩЕ; М: свя са У Н ч Мк й (ау зве ак ще ї: з і й е й т вия с зх -4 ще й ц т: . ти: : х іт Н! я жк і ї . їщ. І Дт : юю Кей дода кій. 1 . Є Ей пін Б дн ЕВ
ЕІ В я Ч. 1 г Е о іній лини - ли СМС та. ким ту КИ Сех ли й ин зо ав ее ово Ше ше ее м : й -8- ат шНЕАе Шви ХИ- ХЕ Я Кр ; М : я ПК Ея се нсьнятть пк. Я : яку В я От нестійкі й Пелеря. зятя У СОМ | и а гіч, йо Ічні й М я са КА Тай ВИ Я : ЕН З од ДТ З : б Б о ви . т 1) т5 я са п ИН Кс ; у до ях кіс ік сн
І теавн ЧИЙ - ЧО. І ники Ас тт вись й -к п І Кін у у нидх. - й. и ну - й : же М сдйжнке.. Й стисла Й Й і й 2Д, ШТ
І ЩІ прак Не сет 5. і ва Е Це 7 1 я т а КН Н в Я Р :
Я о Ваня ш Що ! ї й Її : у Що; - Кй я й а АД: о Й :
Її щ В що 7 , "Щ; нь Е Ек БІ Я Я : р киш Ей І ні Д і Фі : й Ка я ці т нс елео чить шк г го оо Кене ев" КЩ й "і. М с . т тій зи во барна плеври і еие й вкрите тт ш І жо .
НЯ ОЗЬО; З НЯ осв. МЕ: пи тт Я Б Й 25. вве о Дане МТА я ві БК кт. й с ев й и КО шт : ан тн кодові ХА Кк А ЕХ. ЕН с. С Я пе г: ч Р тдлшя пеня лоту -
Я хання: Ко рюевринис ікс інн си ре жі я КЕ я АЙ: рити. Як й
Я У вв: ян, М й дій я ие; о Пе г С ! .ш ши спите евитини МЕ ет ТП ть сту я ва Й ї (о,
Я 1 Я тд й сф пдикоє свт, ко ї заг. оц Еш аспек Й
Й жо шлЕ іншо ж ж ст т. ілвня схо з я - І, зо зр "ЩІ РЕ шк с-і я От ис, Я й В т нн ший к.з гі Б ДАВ ще чи ! весні ах бе Я зар ч ! Бай Крій а, ее : с я есдних свй: Вій ще ЕЕ "М ї ба В с й я І се дн й Їй н пк ипи порно «ст нт яр, і ше вн г о , І с з та ре Ме вів те й шк г: ав ствутнтИ же зе еттснонт ДВ :: с - ав)
Й Ше Ще ще шині : ДАЕ 1 сі в. Я не п я ВІ иа селери вс лей Я
В ето вдрани Я. вне пень НИ Сени Це ср г х. Еко і хо з зн Я з о: Е нів кв нія: пря Же З Б С со ; т нніннінчи нн ш кт, й і СИ ; й пен конк Я , (ее) - ріст тро сн ч- тла сь ВЕ В;
Я (З: спра ит НВО я заяя М о ло НИ ШИ з
В п т піні іні кві В отвір сват Не їй ї- с, У Зк Н й ЩЕ . - х ; Ж й : . г. Я зт І РЕ ин с ее. - - г окр СЕ фе! | Й соми ти лайен-я В Х ж и та с рН ЖИ | ще « с ; ПЕ свй з я не Ж, уй ЕСЕ ЧЕ я нт т КИ ке чт - Щи ліз і ле зії Ме паввь тай Н сх 36. НУ з ; Би ЛИ Чу Щ ЗЕ Ши рин Кона - Й )» сл ке НЕ мик ви им ВИ ВИ ЕЕ г Її 8 ши і Т ца Й налий вини ТТ - прос Ко шт У й
Жоегс соски вве! що тел помиа се лати ит оси я НИВІ Я и ее т зр ре ред зла бр сапки с. КО Ти я су, шал дерти . і і Ве ше НЕ я з да Я Гео Ще -- її о ЕН ЩІ й ВО. УТА В вк І; тв й сх Якій ото ши Я:
БЮ сх й ДЕ ен су ШЕ Й чі т Кк ШИЛО о я ; Ж я. я - кет вт нива Є ніс о же и пиши сел к ак НК о й ЩО І А Пр Кир. З Не Кг етьтя по с ннтнтннннинтнн Менні --ДВАОВр ВУ ї
Ге) Е жі й Її Я нив тин П, беентн-
Мн дя тіше ай ТЕ чл ' о ; - «вх, І. сою щи сі сви ще й «нн К й Не бржени Пан а Й М ще ще сь Ж: НП Що ША. т вч Її й о еВ ав : В Я капі вний" НИ З її ре в іс дій Й, же вх тт і во М ан фон с Мой ле Я Ши т Б с о с ШЕ (9) . кед ЛЕ КитА и т НЕ хо тая ; З о мо ВН. БІ Ву
В) Шо Що саден нях ки, М |: й й їй
Кеш УА І СТИ пні скошені плоті Її, ооо ін віннснй Х
Із К с : : ра й нори пен ТИН ЕК рок еся летів шипи ВЕ У шолвгогия са злі Кк ки пріо Й в 1 що кт вне Ії й р Ве Ех сг виє НИЙ ру нн ШК о ко Мо: Шй5.вх ПЗОБОе. | «АБИ С; Ме; 166; Б --Ї . лист. Б) не р У т Ж я т. З піде в. рони Се; Мо, Тб6:БХДВЯОКВ
Я. Рі В ле т й екс аеро нак нм НСБ чі р Зі т інн лини ага ін х Поети кає и, ї спри хронік пінні «дах БИ ск Де поша НищЩЯ "ЕК и 29 | с. нення ки Шана вк іль НЯ ОКО у ооо ве я У заст винне ов сн ен вх М нн, ПИ Н пенні іні нн здій ке І. щ Ще І Орлик Р | «де Те и Я г в те ре Я : Ялти ний АК СИ с Я ї й жан: й ся Ж ошй НЯ яє о зи Ко дов о: І ви: р. М за, и ни оман гій НІ "В с; г 7 Н - "я пед" іній з бо є чі Ей Нд Ен і АД см, З й Е
Б г т ї-- ' тен кій се Чері і
КЛ слой В й шт наймі ой Е ї р п ; В Я я г А ств «Я "і ЖЕ Й ге песто витік кислу: :
Й ск. Я о вв ай он Тон ЛЕ: : гіди кн І Е 0 дено со що. ех. ЇЇ полетять й дент Е нн ой ов
Кн вин оте ек ГЕНА Б стін жита с й. в шок ЖІ пекан вн пеннннвннвни т зібьни Длки кг оби АТ йо Дован Я Ще ІС з ік : 2. в : й сна б5 й ча понині ря осі ні: Збиті иа САТ Ще Я і т п - пес ель
' і - " т " Яр й о т попи пив те В Й Бе и її с Й яки бз- тля дини ни с АХ Б кі М Дитя ня є вро їй : » ' г Що . -
Т шо й ке. й: Це к Бе ун ду ге ай сс Шків сих . пе ану с сх ані "Такий «в тво: ай лим . т: г
КУ ЛЕ й й Я пи ТК бай кт фр ЕННИ іл інвойс о в іліда вості сіні Ж ідка за шві орден ето ет пивдтть о. ША Я З се ціях: се В юр го я й як сні я: сесвяи, пеДДИН зай ка. сві п: знов я й
І є вісьмома бо ІВ 4 «Фен В в ІОВ. : ВЧ ОКА тпм їх ють М ення нет пе км осли пвх и ее Б, Єві КС
Ж сгдюестя ВВ ї сншеств о вів -Д. г МА А ЗЕ Я же А Ні з Ж 1 В Б Й п и НИ Ди я ч ї ся вки НКИ еервднит свсн ден: сан ЯК ЗД БЕ В... шен до свт кі : Уч чия Панін Й
В ре у шк оця ЩЕ ". ї АН - іі Й Ге - т. сеаг. ск це З ад - Н Ї Й 5 х ще - й в ие нє виття с я З яти ди то х що од, -
ДИНА: ДИ: З х ви У й Е рез: ДІД затв ' ь з ї- чі йо свй» ие тт Нео | Й зно нею Са ТВЕН: среди Д. як нок ; щи Колія ТЕЗ» й ріж щш ла вх шосе Ето тт. т, реле пегтні Янв злі г ск . ше ще ней ій я м й хто ;«ТОЗСНВЮз См; МО НАІВЯОМ | «ЛЮ Єнот ТВяИ : ОЗ СВО во: МО; хр БКсІВО | «Блю єНЕ св мое вві ие ос ект т сне окт. ВИ г вва сажки УКНИ я тн я і ще і а Ся ї. т й св. Ей А і-й тд 1 ее рей В Я: . Я І ї я ме ек и ях Н
Вт це ! й Б ій я : : 25 шк Ше Я МЕ й. : «Й Шк в ше Ше
Й АК в й 5 га лайн роми | р
І ев ки ех . да ай Шк се ій . (о) «СН т у т й беж. В: НК - переко Анну кис еряи пестінднетнннив Одолену зай еко нев осн ни кістікфнттіаст нт пакети тент Тиси сені) ож: вне . педи дл ія, ББЖ тНнЕ: о Ж УвК идаа ШЕ тишю Ж, сами йо Ме ЕЕ
МІВ СНВОд вима 175 ХВ; | «СНО в. мае вж Ва : и ІЗ су ; ! й со зай ій Е (ав) 35 рату ча : з п т цен во воли В дин ей Ставки я ДЯ «Щі " о ті п рн : ря і й з Е й, і К ; і ; ве ; їж СЯ І Й « ! В ЕН
Е і їз и стнншисат ПИ ПИШИ сиищище. м Пі, Лот й іа. дя 7 етдтсо мили а. еоЕЛИУНЬн: пшоно Ії
Тедеся ! со. памяти М МИ НИ ! 2 с. Іо щи . зате --0 Ще. аелтяат о: лес хотюивіт то. пес шли Мин- льо-- 5 о -Я; и сс в с сн В ов с ВИНИ ; В -І й Й й : Т. (ее) г зх і ї Ії ащех й Те Ї т '
І Ме ве ж . й їв ї. Ч. 9 "и Я зи М І; о ях с ; т й дає ЗИСОТАО ЗЕ. І :
ОАЕ о Ж Кв ЩЕ (В ток Я сю 70 ве ев Ода й зійе т ор, Ж; «Ще ор . 16 Я : «й | ї «М : гл Я й :
КЕ ще: ! ср ! ї; В - . : хр . ле т й ! т це .
Ф) : ей ! не в Т " ся: І в й й . т 00000 ки же сив; Пи о ил М коків ся ьо ЄВ аниоя І о Мел: Ек ел ДЕ З во гі пір роді офонннінині ск яні зе ск зв Кт Тов ПЕВНЕ ях СТЕ БОС а сви ЕК тнстотис кр ерек и кри н т ти ра 65 канів вки линии вх ання пнів нини линнннх я ся: і гі риє КИ Е : ї Ще ДЕ "е че іс: М БЕ сі : й ро а ло дети В І й ї ї НК Чі р ' 5 Ір ЕН ї сен Ж -й і тв Я Я | т
Бе Знято ре плотах й ; о: ння іх: р ї
Н зву ще по у :
Я ах і: г Я Й з В Де ; ; І «ее Й пе. ЦІ Н : Бен. В ей, і і Ей у: Я ; й а : З ; ун в ВК В З нищин с ВК. ВА - ї й я пивні ель СТ ТЕБЕ Ле я я ре ж п он т голрстістоюьни Пре тр т переви пли во: сторсьне сни в денні фиунидненьий ть т. пк : ! но "Є «й: гак ЙО ЯК З пемпар сдтмях, Ж т й же нер: В "В: МЕ НЯ ВН : ва ВИК я : - Я я и В сек її Бе я , нн ша т.
К й «Я ох : щі: Я Я Я ї
Н М г жк тя : у --- ЇЇ 1 се Мария я . ж за р
ЛЕ: ї де
В їй ве , се В НІ я Б " : ! п ї- з Ге
Щ Би вель "7. І і - 4 й КЗ х «КА с чо у. ! ж ЖЕ і
Е - й овію, ша ли ЕН вм ов Вс тн
ЕІ ч нуля ш д п со рем пилки - юр рі п п м М 7 сшше Й. в, Те | со . ство, деко ! ; Й її . Ка ві ле Й «Ще й є ня Т, ние: В ав) и а ух в ОО ! й дать дини і-Я і со : Ме н це Де ЛШ ЗИ р Я 351 Де, ; в Яні ! в.
Н Би Н 4-й : Й Я ЩА пас З
В. тер | ! | Р 40.1 Я. | й вій ! -
Н З. : Я ЛЕК: : кдн чАй г я. А ки пи ЕТ НИЙ МАК ЕІ
З В. : сю Ж зво Ж
Т я. ДК ; : веж КИ Й :
Її щи и і о ЩА ше па
Я ше: ве я : Ши 2ІИШНІЇ Їй 7 ; ря Пе В ' ЕЕ Я їв: ! не с й Ве А ! з 1 а ше . уд ; т іч ше г 1 я би ! ї КЕ " БИ ! ї. Гук; ' «РИМ - » рія їх
Ч. ра ДЕ: М. . І сл ї
Хар ї Ле Й | ФІ сіканічкієевін Кнпіяя іт рентні «фена зник тних от жін тяетв В ет -ветінсня о Ті. ев ВІ) асо сла ЦЕН КАТЕ Й по ДИНИ Є ко 60 б5 шпітіни псжжнтаж ліски ср рьоствинсьвсстивься іній й й піни вісі пох ий ііі ін ріцрііпніііннні іонів іп рота нт сут ДЕН іВі хи Я. й ще ії . іній ка Троя Ель : хз ВИЙ А ще БД о й ; : же піни в не З: тіж ше нау: - д рас те БА й я щит есе як В.
КЕ да З ше Е ві "Ша Ф
Є Баш с Н Ку - Н 7 ї ! й З п Шк й З сортам Й
В па: Ж К 7 : 1 н ц пи й я т
Я кН : , ши МН пон й МК;
Кетосттсстннк Мен ветнянй септик ко Ен кас иа нок тони кажи жі С ниви сі сни В хв я ВНУТ Тр нт лен нн ан Кен. Я Б я ст НЯ . «дя ее УСЕ з ! і я " Т ' Т й Ж. з й а Ин ах ся те Й си зі сеяи: ї. Ї ів ж В Й и
Ме. ТЕ ОД В і Я КІ
В тр: сг Бе с Ї Й пи, -
ЩЕ " Я
Ех Я ж ПО ха, СО ! й
С. Фармакологічний приклад: о
У іп міо пробі на інгібування гістон дезацетилази (дивись приклад С.1) вимірюється інгібування НОАС ферментної активності, що досягається з допомогою сполук формули (1).
Клітинну активність сполук формули (І) визначали на клітинах пухлини А2780 з використанням колориметричної проби на токсичність або виживання клітин |Мозтапп Тіт, уУошгпаї! ої Іттипоіодіса! Мейоад3з 65: с 55-63, 1983) (дивись приклад С.2). со
Кінетична розчинність у водних середовищах вимірює здатність сполуки залишатись у водному розчині при розведенні (дивись приклад С.3). о
Маточні ОМ5БО розчини розводять простим водним буферним розчинником у три послідовні стадії. Для со кожного розведення за допомогою нефелометра вимірюють каламутність.
Зо Проникність ліків виражає їх здатність до транспортування із одного середовища в інше або Через інше в. середовище. Більш конкретно, їх здатність проникати через інтестинальну мембрану у кровотік та/або із кровотоку у дану мішень. Проникність можна вимірювати (дивись приклад С.4) шляхом формування іммобілізованого на фільтрі штучного мембранного фосфоліпідного бішару. У пробі з використанням зазначеної « штучної мембрани з іммобілізацією на фільтрі "сандвіч" утворюється з допомогою 96-коміркового титраційного планшету та 96-коміркового фільтраційного планшету у такий спосіб, що кожна складена комірка поділена на дві З с камери з донорним розчином на дні і акцепторним розчином у верхній частині, розділені 125мкм )» мікро-фільтраційним диском (пори 045мкм), покритим 295 (вага/об'єм) додекановим розчином діолеоїлфосфатидил-холіну, за умов, що мультиламелярні бішари утворюються усередині фільтраційних каналів, коли дана система контактує з водним буферним розчином. Проникність сполук через цю штучну мембрану вимірюється у см/с. Метою є вивчення проникності даних ліків через паралельну штучну мембрану при 2 різних - величинах рн: 4,0 та 7,4. Виявлення сполуки проводиться методом УФ-спектрометрії при оптимальній довжині со хвилі у межах 290-500нм.
Метаболізм ліків означає, що розчинна у ліпідах ксенобіотична або ендобіотична сполука трансформується о ферментативним шляхом у полярний(ні), водорозчинний(ні) та здатний(ні) до екскреції метаболіт(и). Основним со 20 органом, де здійснюються метаболічні перетворення ліків, є печінка. Метаболічні продукти є часто менш активними, ніж вихідні ліки, або є інактивними. Проте, деякі метаболіти можуть мати підвищену активність або г» токсичні ефекти. Тому метаболізм ліків може включати процеси як "детоксикації", так і "токсикації". Одна із головних ферментних систем, що визначає здатність даного організму взаємодіяти з ліками та хімічними речовинами, репрезентується цитохром Р450 монооксигеназами, котрі є НАДФ (МІАОРН)-залежними ферментами. 22 Метаболічна стійкість сполук може визначатись іп міго з використанням субклітинної тканини людини (дивись
ГФ) приклад С.5). У даному тексті метаболічна стійкість сполук виражається як 9о ліків, що піддались метаболічному перетворенню після 15 хвилинного інкубування цих сполук з мікросомами. Кількісні дані щодо сполук даного о винаходу були одержані з використанням І С-М5 (рідинно-хроматографічного та мас-спектроскопічного) аналізу.
Протипухлинний супресор р53 транскрипційним шляхом активує ряд генів, включаючи УУАЕ1/СІР1 ген, як 6бО реакція на ушкодження ДНК. 21кОа продукт гена МУМАЕТ1 знайдений у комплексі що включає цикліни, циклін-залежні кінази (СОК) та проліферувальний клітинний ядерний антиген (РСМА), у нормальних, але нетрансформованих клітинах, і, як ввижається, є універсальним інгібітором активності СОК. Одним із наслідків зв'язування р21МуАЕ1 з СОК та інгібування останнього є запобігання залежному від СОК фосфорилуванню та наступній інактивації КЬ білка, що суттєво для розвитку клітинного циклу. Тому індукція р21УУАРІ як реакція на бо клітинний контакт з інгібітором НОАС є ефективним та специфічним індикатором інгібування розвитку клітинного циклу як у О1, так і 52 контрольних точках.
Здатність даних сполук індукувати р21МуАЕ1 визначали з використанням твердофазового імуноферментного р21УМАєІ аналізу (МУАРІ ЕЇІ5БА ої Опсодепе). Зазначений р21уУуАг1 аналіз являє собою "сандвічевий" імуноферментний аналіз із застосуванням як моноклонального антитіла миші, так і поліклонального антитіла кроля. Поліклональне антитіло кроля, що є специфічним щодо людського білка УУАЕТ1, іммобілізували на поверхні пластикових комірок, запроваджених у наборі. Будь-який р21УуУАЕ1, присутній у пробі, що має аналізуватись, зв'яжеться з іммобілізованим антитілом. Біотинильоване детекторне моноклональне антитіло також розпізнає р21УМАєг1 білок людини і зв'язується з будь-яким р21уУАг1, що утримується зазначеним іммобілізованим антитілом. Дане детекторне антитіло, у свою чергу, зв'язується пероксидаза-кон'югованим стрептавідином. Дана /о пероксидаза хрону каталізує перетворення хромогенного субстратного тетра-метилбензидину із безбарвного розчину у блакитний розчин (або жовтий після додавання інгібітора), інтенсивність якого пропорційна кількості р21УУАРНТ1 білка, зв'язаного з цією поверхнею. Зазначений забарвлений реакційний продукт аналізують кількісно з допомогою спектрофотометра. Кількісні дані одержують шляхом побудови еталонної кривої з використанням відомих концентрацій р2ТУуАНТ1 (за умови ліофілізації) (дивись приклад С 6).
Специфічні НОАС інгібітори не повинні інгібувати інші ферменти, такі як чисельні СУР Р450 білки. СУР Р4А50 (експресовані Е.соїї) білки ЗА4, 206 та 229 перетворюють свої специфічні субстрати у флуоресцентну молекулу.
СУРЗА4 білок перетворює 7-бензилокси-трифторометил кумарин (ВЕС) у 7-гідрокси-трифторометил кумарин.
СУР2Об білок перетворює // 3-І2-(М,М-діетил-М-метиламіно)етил)|-7-метокси-4-метилкумарин (АММС) у 3-(2-(М,М-діетиламіно)етил|-7-гідрокси-4-метилкумарин гідрохлорид, і СУР2ОСО9 білок перетворює 7-метокси-4-трифторометилкумарин (МЕС) у 7-гідрокси-трифторометилкумарин. Сполуки, що інгібують дану ферментну реакцію, спричинять послаблення флуоресцентного сигналу (див. приклад С.7).
Приклад С.1: Іп міїго проба на інгібування гістон дезацетилази:
Нега ядерні екстракти (постачальник: Віотої) інкубували при бОмкг/мл з 2х10 ЗМ міченим радіоактивним ізотопом пептидним субстратом. Як субстрат для визначення активності НОАС використовували синтетичний Га пептид, тобто амінокислоти 14-21 гістону Ні. Даний субстрат був підданий біотинилюванню у МНео-кінцевій частині б-аміногексаново-кислотним спейсером та захищений у СООН-кінцевій частині амідною групою, і і9) специфічно ІНІадцетильований по лізину 16. Даний субстрат, біотин-(б-аміногексановий)СІу-Аїа-(| НІ-ачегап-іІ уз-Аго-Ніз-Аго-І уз-МаІ-МНо), додавали у буфері, що містив 25ММ
Нерез, 1М цукрози, 0,1мг/мл ВЗА (альбумін бичачої сироватки) та 0,0195 Ттйоп Х-100 при рН 7,4. За ЗО хвилин.й ЄМ реакція деацетилювання була припинена шляхом додавання НОСІ та оцтової кислоти (кінцева концентрація со складала, відповідно, О0035ММ та 3,8ММ). Після припинення даної реакції вільний ЗН-ацетат екстрагували етилацетатом. Після перемішування та центрифугування радіоактивність в аліквотній кількості верхньої о (органічної) фази вимірювали з допомогою р-лічильника. со
Для кожного експерименту паралельно проводили контрольні досліди (використовували контрольні зразки, що містили Неї а ядерний екстракт та ОМ5О без сполуки), сліпу інкубацію (з ОМ5О, але без Неї а ядерного екстракту - або сполуки) та дослідження випробуваних зразків (що містили сполуку, розчинену у ОМ5О, та Неї а ядерний екстракт). У першому прикладі сполуки випробували при концентрації 109М. Коли дані сполуки виявляли активність при 10М, була побудована крива концентрація-реакція, де сполуки випробувались при концентраціях «
У межах 1075-10712М, У кожному тесті значення для сліпого досліду віднімали як від контрольного значення, так шв с і значення для випробуваних зразків. Контрольний зразок репрезентував 10095 дезацетилювання субстрату. Для кожного випробуваного зразка радіоактивність виражали як відсоток від середнього значення для контрольних )» зразків. Відповідні ІСво-значення (концентрація ліків, що потрібна для зниження кількості метаболітів на 5090 відносно контрольних зразків) обчислювали з використанням пробіт-аналізу для ранжованих даних. У даному тексті ефекти випробуваних сполук виражені як ріС во (від'ємний логарифм значення ІС 50). Усі випробувані -І сполуки виявили ферментну активність при тестовій концентрації 10 9М, і 144 сполуки мали значення ріс 5о»5 со (дивись Таблицю Е-2).
Приклад С.2: Визначення антипроліферативної активності на клітинах А2780 (ав) Усі випробувані сполуки розчинялись у ОМ5О, і додаткові розведення робились у культуральному середовищі. о 50 У пробах на проліферацію клітин кінцеві концентрації ОМ5О не перевищували 0,195 (об'єм/об'єм). Контрольні зразки містили клітини А2780 та ОМ5О, і не містили сполуку, і зразки для сліпих досліджень містили ОМ5О, але що) не містили клітин. МТТ розчиняли при Ббмг/мл у РВ5 (фізіологічний розчин із фосфатним буфером). Готували гліциновий буфер, що містив О0,1М гліцину та 0,1М Масі, величина рН якого встановлювалась на рівні 10,5 з допомогою Маон (1М) (усі реактиви були від фірми Мерк). 5Б Ракові клітини яєчника людини А2780 (люб'язно надані д-ром Т.К. Гамильтоном (Бох Спазе Сапсег Сепіге,
Реппзуїмапіа, ОБА)) культивували у середовищі КРМІ 1649 з додатком 2мМ І!-глутаміну, 5Омкг/мл гентаміцину та о 1096 сироватки плода корови. Клітини, як належить, витримували як моношарові культури при 372С у зволоженій іме) атмосфері з 595 вмістом СО». Раз на тиждень клітини пасирували з використанням розчину трипсин/ЕОТА при відношенні розщеплення 1:40. Усі середовища та додаткові препарати були одержані від фірми І Те Тесппоіодіев. 60 Клітини не містили мікоплазмових забруднень, як було визначено з використанням набору Сеп-Ргорбе Мусоріазта
Тіввце Сишге (постачальник: ВіоМегівеих).
Клітини висівали у 96б-коміркові культуральні планшети МОМСтм (постачальник: і Ше Тесппоіодіев) та дозволяли їм прилипнути до пластика протягом ночі. Щільності посіву складали 1500 клітин на комірку У загальному об'ємі середовища 200мкл. Після прилипання клітин середовище змінювали, і до кінцевого об'єму бо 200мкл додавали ліки та/або розчинники. Після інкубації протягом чотирьох днів середовище було замінено 200мкл свіжого середовища, і щільність клітин та їх життєздатність оцінювали з використанням аналізу на основі МТТ. До кожної комірки додавали 25мкл розчину МТТ, і дані клітини піддавались додатковому інкубуванню протягом 2 годин при 372С. Потім дане середовище ретельно відсмоктували, і блакитний МТТ-формазановий продукт був солюбілізований шляхом додавання 25мкл гліцинового буфера з наступним додаванням 10Омкл
ОМ5О. Дані планшети струшували протягом 10 хвилин на планшетному шейкері, і оптичну густину на хвилі 540нм вимірювали за допомогою 96-коміркового спектрофотометра Макс (Етах) (постачальник: фірма Зораспет). У межах даного експерименту результати для кожної експериментальної умови є середніми із З ідентичних комірок.
З метою первинного скринінгу сполуки випробувались при одній фіксованій концентрації 10М. Для активних сполук дані експерименти повторювались з метою одержання повних кривих концентрація-реакція. Для кожного 70 експерименту паралельно проводились контрольні досліди (в яких ліки були відсутні) та сліпе інкубування (при якому були відсутні клітини або ліки). Значення для сліпого досліду віднімали від усіх контрольних значень і значень для випробуваних зразків. Для кожного випробуваного зразка середнє значення щодо росту клітин (в одиницях оптичної густини) виражали як відсоток від середнього значення для росту клітин контрольних зразків.
Відповідні ІСвсо-значення (концентрація ліків, що потрібна для зниження росту клітин на 5095 відносно 75 контрольних зразків) обчислювали з використанням пробіт-аналізу для ранжованих даних. |Ріппеу, О.)., Ргобії
Апаїузев, 279 Ед. Спарієг 10, Сгадей Кезропвзев, Сатьгідде Опімегейу Ргевзв, Сатьгідде 1962). У даному тексті ефекти випробуваних сполук виражені як ріс со (від'ємний логарифм значення ІС 50). Більшість випробуваних сполук виявили клітинну активність при тестовій концентрації 109М, і 129 сполук мали значення ріСво»5 (дивись
Таблицю Е-2).
Приклад С.3: Кінетична розчинність у водних середовищах
На першій стадії розведення лОмкл концентрованого вихідного розчину даної активної сполуки, солюбілізованого у ОМ5О (5ММ), додавали до 100мкл фосфатно-цитратного буфера рн 7,4 та перемішували. На другій стадії розведення аліквотну кількість (2О0мкл) розчину першої стадії розведення додатково вливали у 100мкл фосфатно-цитратного буфера рн 7,4 та перемішували. Нарешті, на третій стадії розведення проба (20мкл) с другої стадії розведення додатково розводилась у Л1О0О0мкл фосфатно-цитратного буфера рН 74 та о перемішувалась. Усі розведення проводились у 9б-коміркових планшетах. Зразу ж після останньої стадії розведення каламутність зазначених трьох послідовних стадій розведення визначали з допомогою нефелометра.
З метою виключення випадкових похибок для кожної сполуки робили по три розведення. Виходячи із вимірювань каламутності, проведено ранжування даних сполук на три категорії. Сполуки з високою розчинністю отримали З с категорію, і для цих сполук перше розведення дає прозорий розчин. Сполуки з середньою розчинністю отримали 2 со категорію. Для цих сполук перше розведення дає каламутний розчин, і друге розведення дає прозорий розчин.
Сполуки з низькою розчинністю отримали 1 категорію, і для цих сполук як перше, так і друге розведення дає о каламутний розчин. Була виміряна розчинність 112 сполук. Із зазначених сполук 42 виявили З категорію, 32 Ге) виявили другу категорію, і 38 сполук продемонстрували 1 категорію (див. Таблицю Е-2).
Приклад С.4: Аналіз проникності із застосуванням паралельної штучної мембрани -
Вихідні проби (аліквоти по 1Омкл вихідного розчину 5ММ у 10095 ОМ5О) розводили у глибокій комірці планшета попереднього змішування, що містить 2мл водної буферної системи рН 4 або рН 7,4 (РЗК4 Бувіет ЗоіІшіоп
Сопсепігайе (ріІОМ). «
Перед уведенням проб в еталонний планшет до комірок додавали 150мкл буфера і проводили сліпе
УФ-вимірювання. Після цього даний буфер зливали, і даний планшет використовували як еталонний. Усі З с вимірювання проводились у стійких до УФ випромінювання планшетах (постачальник: фірми Созіаг або Огеїіпег).
І» Після проведення сліпого вимірювання еталонного планшета 150мкл розведених проб додавали до еталонного планшета і 200мкл розведених проб додавали до донорного планшета 1. Акцепторний фільтраційний планшет 1 (постачальник: Міййроге, тип: МАР М45) покривали 4мкл розчину, що утворює штучну мембрану (1,2-діолеоїл-зп-гліцер-З-фосфохолін у до декані), котрий містив 0,195 2,6-ді-трет-бутил-4-метилфенолу, та
Ше помішували на верхню частину донорного планшета 1 з утворенням "сандвіча". Буфер (200мкл) виливали в о акцепторні комірки у верхній частині. Даний сандвіч накривали кришкою та зберігали протягом 18 годин при кімнатній температурі у темряві. о Сліпе вимірювання акцепторного планшета 2 проводилось шляхом додавання 150мкл буфера до комірок з
Ге) 20 наступним проведенням УФ-вимірювань. Після проведення сліпого вимірювання акцепторного планшета 2 даний буфер зливали, і 15О0мкл акцепторного розчину переносили із зазначеного акцепторного фільтраційного планшета і» 1 до акцепторного планшета 2. Потім зазначений акцепторний фільтраційний планшет 1 вилучали із даного сандвіча. Після проведення сліпого вимірювання донорного планшета 2 (дивись вище) 150мкл донорного розчину переносили із донорного планшета 1 у донорний планшет 2. УФ спектри комірок донорного планшета 2, 29 акцепторного планшета 2 та еталонного планшета сканували (з допомогою приладу ЗресігамАХ 190). Усі спектри
ГФ) піддавали комп'ютерній обробці для обчислення проникності за допомогою програмного забезпечення РОКа4р
Соттапа Зоїймжаге. Вимірювання для всіх сполук проводили трикратно. Як еталони у кожному експерименті о використовували карбамазепін, грізеофулвін, ациклогуанізин, атенолол, фуросемід та хлоротіазид. Сполуки ранжували на З категорії, як такі, що мають низьку проникність (середній ефект «0,5х10Усм/с; категорія 1), 60 середню проникність (1х10'Єсм/с»середній ефект»0,5х10бсм/с; категорія 2) та високу проникність (50,5х10 см/с; 20, ; 20, ; категорія 3). Чотирнадцять із 22 випробуваних сполук виявили категорію принаймні З при одному із двох виміряних рН. Три сполуки виявили категорію принаймні 2 при одному із виміряних рн, і п'ять сполук виявили лише 1 категорію при одному із значень рн. в5 Приклад С.5: Метаболічна стійкість
Субклітинні тканинні препарати виготовляли згідно з Соїтой еї аї. (Хепобіоїїса 5: 453-462, 1975) шляхом центрифугального розділення після механічної гомогенізації тканини. Тканину печінки промивали у льодяному буфері 0,1М Тріс(Тгів)-НСІ (рН 7,4) для вимивання надлишків крові. Потім тканину промокали до сухого стану, зважували та грубо розрізали з використанням хірургічних ножиців. Шматки тканини гомогенізували у З об'ємах льодяНноГго 0,1М фосфатного буфера (рН 7,4) з використанням гомогенізатора або марки Робег-5 (фірма Вгацп,
Нау), обладнаного тефлоновим товкачиком, або ЗогмаіїЇ Отпі-Міх протягом 7х10с. В обох випадках посудину підчас процесу гомогенізації тримали у/на льоді.
Тканинні гомогенати піддавали центрифугуванню при 9000хд протягом 20 хвилин при 42С з використанням центрифуги марки ЗогмаїЇ або ультрацентрифуги марки ВесКтап. Утворений в результаті супернатант зберігали 70 при -802С і позначали як 59.
Фракцію 59 можна додатково центрифугувати при 100000ху9 протягом 60 хвилин (42) з використанням ультрацентрифуги ВесКтап. Утворений в результаті супернатант ретельно відсмоктували, поділяли на аліквотні кількості та позначали як "цитозоль". Дану таблетку піддавали повторному суспендуванню в 0,1М фосфатному буфері (рН 7,4) у кінцевому об'ємі 1мл на 0,5г ваги оригінальної тканини і позначали як "мікросоми". 15 Усі субклітинні фракції були поділені на аліквотні кількості миттєво заморожені у рідкому азоті та поміщені на зберігання при -802С до використання.
Для випробуваних зразків інкубаційна суміш містила РВ5 (0,1М), сполуку (5мкМ), мікросоми (мг/мл) та
МАОРН-генеруючу систему (0,8ММ глюкоза-6-фосфату, О0,8мММ хлориду магнію та 0,8 одиниць глюкоза-б-фосфат дегідрогенази). Контрольні зразки містили той самий матеріал, але мікросоми були замінені на інактивовані 20 теплом (10 хвилин при 9523) мікросоми. Відновлення сполук у контрольних зразках у всіх випадках складало 10095. Дані суміші піддавали попередній інкубації протягом 5 хвилин при 372С. Дана реакція розпочиналась у нульовий момент часу (1-0) шляхом додавання 0,8ММ МАОР, і зразки інкубували протягом 15 хвилин ((-15).
Реакцію завершали шляхом додавання 2 об'ємів ОМ5О. Потім дані зразки піддавали центрифугуванню протягом хвилин при 900ха, і супернатанти зберігали при кімнатній температурі не більше 24 годин перед проведенням с аналізу. Усі інкубації проводили по два рази. Аналіз супернатантів проводився з використанням І С-М5 аналізу. Ге)
Елюювання зразків робили на колонці типу Хіега М5 С18 (50х4,бмм, 5мкм, УУаїегв, 05). Застосовували систему високоефективної рідинної хроматографії типу АНапсе 2790 (постачальник: фірма УУай(ег, 05). Елюювання проводили буфером А (25мМ амонійацетату (рН 5,2) в НоО/ацетонітрил (95/5)), розчинником В був ацетонітрил, і розчинником С метанол при швидкості потоку 2,4мл/хвилину. Використовувався градієнт, що підвищував сч концентрацію органічної фази від 095 до 5090 В та 5095 С протягом 5 хвилин і до 10095 В протягом 1 хвилини у со лінійний спосіб, і концентрацію органічної фази підтримували на стаціонарному рівні протягом ще 1,5 хвилини.
Загальний інжекційний об'єм зразків складав 25мкл. Як детектор застосовувався потрійно-квадрупольний о мас-спектрометр Оцайго (постачальник: фірма Місготавзз, Мапспезіег, ОК) з джерелом Е5І. Температури джерела (о та де сольватації встановлювались на рівні, відповідно, 120 та 3502С, і як розпилювальний та осушувальний газ використовувався азот. Збирання даних проводилось способом позитивного сканування (реакція однозарядного - іона). Конусна напруга встановлювалась на рівні 108, і час перебування складав 1с.
Метаболічна стійкість виражалась як 9о метаболізму даної сполуки після 15 хвилин інкубування у присутності активних мікросом (Е(акт)) « ліонний струм (ЗІС )Е(акт)при / - З с 95 метаболізму - 10096 - Загальнийіонний струм (ЗІС /Е(акт/)приї - 15 х100
ЗІС Е(акт)при! -0 і»
Сполуки, котрі мали відсоток метаболізму менше 2095, визначались як такі, що мають високу метаболічну стійкість. Сполуки, котрі мали метаболізм у межах 20-7095, визначались як такі, що мають проміжну метаболічну - стійкість, і сполуки, котрі виявляли відсоток метаболізму вище 70, визначались як такі, що мають низьку оо метаболічну стійкість. Коли проводився скринінг метаболічної стійкості завжди включали три еталонних сполуки. Верапаміл включали як сполуку з низькою метаболічною стійкістю (96 метаболізму - 73965). Цисаприд о включали як сполуку з помірною метаболічною стійкістю ("ометаболізму - 4595), і пропанол був включений як с 50 сполука з проміжною - високою метаболічною стійкістю (2590 метаболізму). Зазначені еталонні сполуки використовувались для підтвердження достовірності аналізу метаболічної стійкості. Було випробувано п'ять кі» сполук. Три сполуки виявили метаболізм менше 2095, і дві сполуки мали метаболізм у межах 20-70905.
Приклад С.6: Здатність до індукування р21
Наступний протокол застосований для визначення рівня експресії білка р21 у ракових клітинах яєчника 22 людини А2780. Клітини А2780 (20000Оклітин/18Омкл) висівали у 96-мікрокоміркових планшетах у середовищі КРМІ
ГФ! 1640, до якого додавали 2мМ І! -глутаміну, 5Омкг/мл гентаміцину та 1095 сироватки плода корови. 24 години перед лізисом даних клітин додавали сполуки при кінцевих концентраціях 10, 1076, 107 та 109М. Усі випробувані ді сполуки розчиняли у ОМ5О, і подальші розведення були зроблені у культуральному середовищі. За 24 години після додання даної сполуки супернатанти відокремлювались від даних клітин. Клітини промивали 20Омкл 60 льодяного РВ5. Комірки відсмоктували, і додавали ЗОмкл лізисного буфера (50мММ Тгіз.НСІ (РН 7,6), 150МмМ Масі, 195 Мопідеї р40 та 1095 гліцерину). Планшети інкубували протягом ночі при -702С.
Відповідна кількість комірок мікротитрувального планшета була вилучена із фольгового пакета і поміщена у пустий тримач комірок. Був зроблений робочий розчин (їх) промивного буфера (20х промивний планшетний концентрат: 1Т00мл 20-кратно концентрованого розчину РВЗ та поверхнево-активної сполуки. Містить 290 бо хлороацетаміду). Ліофілізований еталон р21уУуАЕ був відновлений дистильованою водою і додатково розведений зразковим розріджувачем (що запроваджений у наборі).
Зразки готували шляхом їх розведення 1:4 у зразковому розріджувачі. Зразки (10Омкл) та еталони р21МуАг1 (100мкл) піпетували у відповідні комірки та інкубували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Комірки промивали З рази їх промивним буфером, і потім 7ООмкл реактиву детекторного антитіла (розчин біотинильованого моноклонального антитіла р21УуАг1) піпетували у кожну комірку. Дані комірки інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім промивали тричі їх промивним буфером. 400 х кон'югат (пероксидаза стрептавідиновий кон'югат: 400-кратний концентрований розчин) розводили, і до даних комірок додавали 1ООмкл їх розчину. Дані комірки піддавали інкубуванню при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і 7/0 потім промивали три рази 1 х промивним буфером та 1 раз дистильованою водою. До комірок додавали субстратний розчин (хромогенний субстрат) (10Омкл), і дані комірки інкубували протягом 30 хвилин у темряві при кімнатній температурі. Інгібуючий розчин додавали до кожної комірки у такому самому порядку як і попередньо доданий субстратний розчин. Оптичну густину у кожній комірці вимірювали з використанням спектрофотометричного планшетного зчитувача при довжинах хвиль 450/595нм.
Для кожного експерименту паралельно проводились контрольні досліди (в яких ліки були відсутні) та сліпе інкубування (при якому були відсутні клітини або ліки). Значення для сліпого досліду віднімали від усіх контрольних значень і значень для випробуваних зразків. Для кожного випробуваного зразка значення для індукції р21 М/АЕ1 (в одиницях оптичної густини) виражали як відсоток значення для р21МуАН1, присутнього у контрольних зразках. Відсоток індукції вище 13095 визначали як значну індукцію. У цьому аналізі випробувались тридцять чотири сполуки. Двадцять вісім виявили значну індукцію.
Приклад С.7: Здатність до інгібування РА50
Усі випробувані сполуки розчинялись у ОМ5О (5мМ), і додаткове розведення до 5.10 "М проводилось в ацетонітрилі. Подальші розведення робились у пробному буфері (0,1М Мак фосфатний буфер рн 7 4), і кінцева концентрація розчинника ніколи не перевищувала 295. Га
Проба на білок СУРЗА4 включає на комірку 15 пмоль Р4БО/мг білка (у О0001М МакК фосфатному буфері ях 1,15965
КСІ), МарРН генеруючу систему (3З3,3ММ глюкоза-б6-фосфату, О4одиниць/мл глюкоза-б-фосфат дегідрогенази, і9) 1,3мМ МарР та 3,3мММ Мосі».бНьЬО у пробному буфері) та сполуку у загальному об'ємі проби 10Омкл. Після
Б-хвилинної передінкубації при 372С дана ферментна реакція розпочиналась з додаванням 150мкМ флуоресцентного зондового субстрату ВЕС у пробному буфері. Після проведення інкубації протягом 30 хвилин Ге при кімнатній температурі дана реакція була завершена шляхом додавання 2 об'ємів ацетонітрилу. Вимірювання флуоресценції проводились на хвилі збудження 405нм та хвилі емісії 535нм. У цьому експерименті як еталонна о сполука був включений кетоконазол (ІСво-значення-Зх10 М). | «в)
Проба на білок СУР2О6 включає на комірку бпмоль Р450/мг білка (у 0,01М Мак фосфатному буфері «ж 1,15960 со
КСІ), МарРН генеруючу систему (0,41мМ глюкоза-б6-фосфату, О4одиниць/мл глюкоза-б-фосфат дегідрогенази, 0,0082мММ Маорр та 0,41мММ Мосі».вНоО у пробному буфері) та сполуку у загальному об'ємі проби 10Омкл. Після ї- 5-хвилинної передінкубації при 372 дана ферментна реакція розпочиналась з додаванням ЗмкмМ флуоресцентного зондового субстрату АММС у пробному буфері. Після проведення інкубації протягом 45 хвилин при кімнатній температурі дана реакція була завершена шляхом додавання 2 об'ємів ацетонітрилу. Вимірювання « флуоресценції проводились на хвилі збудження 405нм та хвилі емісії 4АбОнм. У цьому експерименті як еталонна сполука був включений хінідин (ІСсо-значення «БХ10 М). Проба на білок СУР2С9 включає на комірку 15пмоль З с РАБО/Ммг білка (у 0,01М Мак фосфатному буфері ж- 1,1595 КОСІ), МаОРН генеруючу систему (3,3ММ
І» глюкоза-б-фосфату, О4одиниць/мл глюкоза-б6-фосфат дегідрогенази, 1,3мММ МарР та 3,3мММ Мосі».бНьЬО у пробному буфері) та сполуку у загальному об'ємі проби 10Омкл. Після 5-хвилинної передінкубації при 372С дана ферментна реакція розпочиналась з додаванням 200мкМ флуоресцентного зондового субстрату МЕС у пробному 15 буфері. Після проведення інкубації протягом 30 хвилин при кімнатній температурі дана реакція була завершена - шляхом додавання 2 об'ємів ацетонітрилу. Вимірювання флуоресценції проводились на хвилі збудження 405нм та (ее) хвилі емісії 5З3бБнм. У цьому експерименті як еталонна сполука був включений сульфафеназол о (ІСво-значення-6,8х10-7М). 20 З метою первинного скринінгу сполуки випробувались при одній фіксованій концентрації 1х10М. Для і активних сполук дані експерименти повторювались з метою одержання повних кривих концентрація-реакція. Для кз кожного експерименту паралельно проводились контрольні досліди (в яких ліки були відсутні) та сліпе інкубування (при якому були відсутні ферменти або ліки). Усі сполуки аналізували чотирикратно. Значення для сліпого досліду віднімали від усіх контрольних значень і значень для випробуваних зразків. Для кожного випробуваного зразка середнє значення активності Р450 (у відносних одиницях флуоресценції) виражали як відсоток від середнього значення активності Р450 контрольного зразка. Відсоток інгібування виражали як 10090 (Ф, мінус середнє значення активності Р45О випробуваного зразка. При потребі обчислювали ІС во-значення ко (концентрація ліків, що потрібна для зниження активності Р450 на 5095 відносно контрольного зразка). У даному дослідженні аналізувались чотири сполуки. У випадку білла СУРЗА4 лише для однієї сполуки можна було бо визначити значення ІСво 7,9хХ1 0-6,
Приклад С.8: Ксенотрансплантатна модель - миша А 2780
Імунодефіцитним мишам робили підшкірні ін'єкції ракових клітин яєчника А 2780 (10 "клітин/200мкл/мишу).
Потім їх лікували 10, 20 та 40мпк (трК) сполуки, яку уводили перорально раз на добу в інтервалі 4-32 днів.
Дану сполуку розчиняли у 0,995 масі, 2095 р-циклодекстрину. На 32-й день пухлини збирали, і визначали окрему 65 вагу пухлини кожної миші. Кожен експеримент включав 10 мишей.
Два незалежних А 2780 ксенотрансплантатних дослідження з дозуванням сполуки Моб у кількості 10, 20 та
4Омпк раз на добу виявили сильний протипухлинний ефект при всіх дозах, з максимальним інгібування один раз при 20мпк та один раз при 40мпк. й ві в 1о
МИ ПЕ ОЛЯ ПО ОН ПО вив 1786102 ни ли ЗИ ПОЛ ПО ря 1вв18 вв ве вв
ВЕС ПО Я ПО ОН ПО сч о
ВИС ПОВЕ ОН ПО НО в
ВИДЕО ПО ОЛЯ ПО НО см зо нг т ВЕ І ПО ПО со м в
ЕТО ПОВЕ ОН ПО НО о вва со 15 щі ПЕТ ВЕ З ПО ПО -
ВДЕ ПО ПО ПО ПО
ВЕ ТИ ПОЛЕ ЗП ПОЛ ПО вам 1 « же 151 7 ЕЕ ВЕ З ПОЛ ПО З с а 15
І» нти я ПО
ВГ ПИ ОХ ПО ПО
15 1501 - тт ПО Я ПОН НО
ВЕ: ДИ ПИВО ПО НО со в 15001 о ввіз 0 їз з в вв о вв ю в вяв0001183113 во
Еш и ох з п б5 77 5,937 5149 бю 1веи000100вю00001 пис ни І по я ПОЯ в 18018001 о ев 500111 85000000 18018001 ев 56и0001000 бю 10001053 ів в 1твв001вм 29 в1т111вив0111133 1 тея000100вю000000 вт 001вї01112 в 1тяв600010вв003 сч 2 сю 1 в60 о ши нших з Но сч зо со
Ф со з щ
ПЕН НИ ЗНЯ ПОЛ Я ПОЛЯ
« б 61801 в010 З с 1115010 з» вив 00010080 в - п» 17611800 со о зо
Фо з зв о 17011766 ю во п» 1651100 65 юю пе | 77780111 180. вв 143 7,002 5,879 З
17 вво0001000вяю1100 о 81 в вв в тет 111111 ввів і ис ни НИ них о По сч 5 о) сч зо о о со з щ в ч ю З с
І» - с
О. Приклад на складання композиції: Таблетки з покриттям со Приготування ядра таблетки о Суміш 100г сполуки формули (І), 570г лактози та 200г крохмалю ретельно змішують і потім зволожують 5р розчином 5г натрій додецилсульфату та 10г полівінілпіролідону у приблизно 200мл води. Вологу порошкову суміш і95) просівають, висушують і знову просівають. Потім додають 100г мікрокристалічної целюлози та 15г гідрованої
Кз рослинної олії. Усі речовини ретельно змішують та пресують у таблетки з одержанням 10000 таблеток, кожна з яких містить 10мг сполуки формули (1).
Покриття
До розчину 10г метилцелюлози у 75мл денатурованого етанолу додають розчин 5г етилцелюлози у 150мл дихлорометану. Потім додають 7/5мл дихлорометану та 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. 10г поліетиленгліколю гФ) розплавляють і розчиняють у 75мл дихлорометану. Останній розчин додають до попереднього, і потім додають г 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівінілпіролідону та ЗОмл концентрованої забарвленої суспензії, і потім усе гомогенізують. Ядра таблеток покривають одержаною у такий спосіб сумішшю в апараті для нанесення покрить.

Claims (15)

Формула винаходу
1. Сполука формули (І), б5 ві (0 В Га! а-х Ден У я З г 000 -Мж-8--(с83д -(А) 70 ч КІ / о Е- її М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні солі приєднання та стереохімічно ізомерні форми, де п дорівнює 0, 1, 2 або 3, і коли п дорівнює 0, тоді мають на увазі прямий зв'язок; Ї дорівнює 0, 1, 2, З або 4, і коли ї дорівнює 0, тоді мають на увазі прямий зв'язок; кожна С являє собою азот або ра ; с шо кожна Х являє собою азот або ; -ег й о о кожна У являє собою азот або ри ; -бе с зо й: со кожна 7 являє собою азот або р ; о - -сн со те ї- В являє собою --АС(ОМВ 7тВ8, -ЩНС(ОВУ, 0 -С(0)-Су валканділяВУ, /-МА осС(ОМОНВУ, -МА 9С(О0)С. валкандіїле ВУ, -«МВ 9С(0)-М(ОН)ВЗ або іншу 7п-хелатуючу групу, де В" та 28 кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, С. валкілу, гідроксіС. валкілу, аміноС. валкілу « або аміноарилу; шв с о вибирається, незалежно, із водню, С. валкілу, Сі валкілкарбонілу, арилС). валкілу, Су валкілпіразинілу, піридинову, піролідинону або метилімідазолілу; і» 'о вибирається, незалежно, із водню або С. валкілу; ВК? являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4валкіл, С. валкілокси, трифторометил, ді(С. валкіл)аміно, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; - -Г- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із С / валкандіїлу, аміно, карбонілу Го! або амінокарбонілу; о кожна ЕЗ репрезентує атом водню, і один атом водню може бути заміщений арилом; В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксіс 4 валкіл, Су валкіл, Сі валкілокси, арилс). валкіл, (95) амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміноСу валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС валкіл, Кз гідроксіамінокарбоніл, С. валкілоксикарбоніл, С. валкіламінос 4. валкіл або ді(С. валкіл)аміносС. валкіл; (8) являє собою радикал, що вибирається із о (Рв (РБ)н (8 ке . М бо ре. . р (ал) (а-) (а-3) б5
(Ред (Р б (в) Що р -щ М. ше АМН (а-4) (а-5) (а-6) то (Ред (Ред в й в (Ке с ш й х / (а-т) (а-8) (а-5) (Р (Ре (5 хи хи о я МІ ) // с о (а-л0) (а) (а-12) (вв) но РО (25) сч я М (зе) зи Х і 0 й -- х 4 со Зо (а-13) (а-14) (а-15) т у (ов (Б (53 й о-ви . о « 60000 м, о.
І ? 5 дм МН рак щ 45 (а-16) (а-17) (а-18) (Беж (ее) йо (Б (КЗ (ав) Шия - с 50 щи | - - о ше 22 (а-19) (а-20) (а-21) (Ф) (Ре (Рон (Рон бо - щі й ри (а-22) (а-23) (а-24) б5
(Рв (Ред (5) В І б я Ще й с р 4 о то (а-25) (а-26) (а-27) (РЕ) (РЕ) ех Н в ; 5 ( ) а
МІ . й | г - в І во й што (а-28) (а-29) (а-30) (РЕ) (ее) а а (Кк В я 8 о с | | Ш-- М ве ф че ? | я-- о о дм Н с 3о (а-31) (а-32) (а-33) со (Р Ї (Р (23 ав) ух А : ще щ в і 7 М. сш ї- 5 М й « (а-34) (а-35) (а-36) - с (Бод (пе (КЗ І» гу / Мей ак Ше - ї я) т (ее) Ши М (ав) (а-37) (а-38) (а-39) 9 (Ред (Р (3 в до) с яр ! | о ре ЗА Ше о Гх) М. шк 60 (а-40) (а-41) (а-42) 65
Шк (Рон Б шк о (Кк Ів : ков 7 зм і Бей (а-43) (а-л4) (а-45) (ке) 0 в о й я (РК) ни - М | З М | Ше М М н (а-46) (а-4т) (а-48) (Ред (Рід (23 З сч 8 о іо) щи сч Зо со (а-48) (а-40) (а-51), о де кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2, 3, 4 або 5; ее кожна Б? або В вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос 4 валкілу; м тригалосС, валкілокси; С. валкілу; Су валкілу, заміщеного арилом та Сз зоциклоалкілом; Сі валкілокси; С. валкілоксіС: валкілокси; С. валкілкарбонілу; Сі валкілоксикарбонілу; Сі валкілсульфонілу; ціаносС)у валкілу; гідроксіС. валкілу; гідроксіС. валкілокси; гідроксіС. валкіламіно; аміноСу валкілокси; ді(С-валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксісС. валкіл)аміно; (арилу(С. валкіл)аміно; ді(С. валкіл)аміносС. валкілокси; « ді(С. валкіл)аміносС)у валкіламіно; ди(Сі валкіл)аміносС. далкіламінос 4. валкілу; арилсульфонілу; (7-3 Гані арилсульфоніламіно; арилокси; арилоксісС. валкілу; арилС» валкендіїлу; ді(Сі валкіл)аміно; ді(Су валкіл)аміносС. валкілу; ді(Су валкіл)аміно(Суі валкіл)аміно; ді(Сі. валкіл)аміно(Сі валкіл)аміносСу валкілу; )» ді(С. валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміно; ді(Сі валкіл)аміноСу валкіл(С. валкіл)аміносС» валкілу; аміносульфоніламіно(С. валкіл)аміно; аміносульфоніламіно(С. валкіл)амінос валкілу;
ДКС. валкіл)аміносульфоніламіно(С валкіл)аміно; ді(Су валкіл)аміносульфоніламіно(С валкіл)аміноС. валкілу; -І ціано; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ді(Сі валкіл)аміносС. валкіл(С. валкіл)аміносСу валкілом, ді(С-валкіл)аміносС. валкілом, Су валкілпіперазинілс у далкілом, гідроксіС вдалкілпіперазинілсС 1 вдалкілом, бо гідроксіСі валкілоксіс: валкілпіперазинілс у валкілом, ді(Су-валкіл)аміносульфонілпіперазинілс / валкілом, ав! Су валкілоксипіперидинілом, Су валкілоксипіперидинілС у валкілом, морфолініл. валкілом, гідроксіСу валкіл(Су валкіл)ламіноСі валкілом, або ди(гідроксиС. валкіл)аміноС- валкілом; фуранілу; фуранілу, о заміщеного гідроксіСі валкілом; бензофуранілу; імідазолілу; оксазолілу; оксазолілу, заміщеного арилом та ІЗ С. валкілом; С. валкілтриазолілу; тетразолілу; піролідинілу; піролілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу; Су валкілморфолінілу; морфолінілс 1 валкілокси; морфолінілс. валкілу; морфолінілс. валкіламіно; морфолінілС . вдалкіламіноС 4 валкілу; піперазинілу; Сі валкілпіперазинілу; С. валкілпіперазинілС 4 валкілокси; піперазинілС 4 валкілу; нафталінілсульфонілпіперазинілу; нафталінілсульфонілпіперидинілу, о нафталінілсульфонілу; С. валкілпіперазинілсС у валкілу; С) валкілпіперазинілС у вдалкіламіно; Су валкілпіперазинілсС / валкіламінос 4. валкілу; Сі валкілпіперазинілсульфонілу; іме) аміносульфонілпіперазинілС валкілокси; аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілО. валкілу; ді(Су валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; ді(С- валкіллуаміносульфонілпіперазиніле / валкілу; бо гідроксіСі валкілпіперазинілу; гідроксісі валкілпіперазинілС 1 валкілу; С. валкілоксипіперидинілу; Су валкілоксипіперидинілС валкілу; піперидиніламіноС. валкіламіно; піперидиніламіносС. валкіламінос / валкілу; (Су валкілпіперидинілугідроксісС / валкіл)аміносС». валкіламіно; (Сі-валкілпіперидинілугідроксісС 4 валкіл)аміносС». валкіламінос 4.валкілу; гідроксіСі валкілоксисС)у далкілпіперазинілу; гідроксіС. валкілоксиС)у валкілпіперазинілес у валкілу; бо (гідроксісС. валкілуСу валкіл)аміно; (гідроксіс. валкілу(С. валкіл)аміноСуі валкілу; гідроксісС.і валкіламінос / валкілу; ди(гідроксиС. валкіл)аміноС. валкілу; піролідинілС. валкілу; піролідинілс. далкілокси; піразолілу; тіопіразолілу;
піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із С 4. вдалкілу або тригалос). валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С. валкілокси, арилокси або арилом; піримідинілу; тетрагідропіримідинілпіперазинілу; тетрагідропіримідинілпіперазинілс і валкілу; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, нітро, С 4.валкілу, С. валкілокси, гідроксіС. лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідроксіС. лалкілокси, Сі далкілсульфонілу,
С. далкілоксіс. лалкілокси, С. далкілоксикарбонілу, аміносС. далкілокси, ді(Сі.далкіл)аміносС. далкілокси, ді(С4-4алкіл)аміно, ді(Сі далкіл)амінокарбонілу, ді(С- далкіл)аміносС. далкілу, ді(С4.лалкіл)аміносС. далкіламінос 4.4алкілу, ді(С- лалкіл)аміно(С. далкіл)аміно,
70. ді(Сі-лалкіл)аміно(С. лалкіл)аміносС. лалкілу, ді(С. далкіл)аміноС. далкіл(С. далкіл)аміно, ді(Су-далкіл)аміносС. далкіл(С далкіл)аміносС. далкілу, аміносульфоніламіно(С. лдалкіл)аміно, аміносульфоніламіно(С. лалкіл)аміносС. далкілу, ді(С. длалкіл)яаміносульфоніламіно(С. далкіл)аміно, ді(С-4алкіл)аміносульфоніламіно(С. далкіл)аміносСу валкілу, ціано, піперидинілС. лалкілокси, піролідинілС. далкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, аміносульфонілпіперазиніло. далкілу, 75 ді(Сі.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілу, ді(Сі лалкіл)яаміносульфонілпіперазинілс 4 далкілу, гідроксісі далкілпіперазинілу, гідроксісі далкілпіперазинілО 1. далкілу, С. далкілоксипіперидинілу, Су далкілоксипіперидиніле / далкілу, гідроксіСі далкілоксиС)у далкілпіперазинілу, гідроксіСі- далкілоксисСу далкілпіперазинілс у алкілу, (гідроксіс: далкілу(С далкіл)аміно, (гідроксіС. далкілу(С. лалкіл)даміноСі далкілу, ди(гідроксіс- далкіл)даміно, ди(гідроксіс. лалкіл)аміносС. далкілу, фуранілу, фуранілу, заміщеног -СНАСН-СНАСН-, піролідинілС- лалкілом, піролідинілС. лалкілокси, морфолінілом, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС 4 далкілом, морфолінілС. далкіламіно, морфолінілС . далкіламінос 4.4алкілом, піперазинілом, С. далкілпіперазинілом, С. лалкілпіперазинілоС 4 далкілокси, піперазинілС у далкілом, Су лалкілпіперазиніло у лалкілом, Су далкілпіперазинілс у далкіламіно,
Су. далкілпіперазинілс у далкіламінос 4 валкілом, тетрагідропіримідинілпіперазинілом, с тетрагідропіримідинілпіперазинілс у далкілом, піперидиніламіносС. лдалкіламіно, о піперидиніламіносС». далкіламінос 4.4алкілом, (Су. лалкілпіперидиніл)(гідроксісС 4 лалкіл)аміносС. далкіламіно,
(Сі.далкілпіперидинілугідроксісС і лалкіл)аміносС». далкіламінос 4.4алкілом, піридинілС у. далкілокси, гідроксіС- далкіламіно, гідроксісС. лалкіламіносС 3. 4алкілом, ді(С3 лалкіл)аміноС. далкіламіно, амінотіадіазолілом, аміносульфонілпіперазиніл у; лалкілокси або тіофенілС). далкіламіно; с центральна (сна складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто со Мі М о КС / о в. утворюючи біциклічну складову) через метиленовий, етиленовий або пропіленовий місток; кожна ЕЕ? та В5 може бути поміщена на азот на заміну водню; вищезазначений арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен « із яких вибирається, незалежно, із гало, С.валкілу, Сі. валкілокси, трифторометилу, ціано або гідроксикарбонілу.
2. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній кожна із ВЕ та В8 вибирається, незалежно, із водню, - с гідрокси, гідроксіС. валкілу, аміноС. валкілу або аміноарилу; у» В2 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 4 валкіл, Сі валкілокси, трифторометил, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксиС 3. валкіл, С. валкілокси, арилС); валкіл, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, аміноС. валкіл, амінокарбонілС. валкіл, гідроксикарбонілС. валкіл, гідроксіамінокарбоніл, 7 Сі валкілоксикарбоніл, С. далкіламінос 4. валкіл або ді(С. валкіл)амінос. вдалкіл; Ге | являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), о со 20 (а-8), (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-14), (а-15), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-27), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), г» (а-35), (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-43) або (а-44); кожна із В? та 5 вибирається, незалежно, із водню; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалос / валкілу; тригалосС, валкілокси; Су валкілу; Су валкілокси; Су. валкілоксіс- валкілокси; Су валкілкарбонілу;
С. валкілсульфонілу; ціаносС. валкілу; гідроксісС валкілу; гідроксіС. валкілокси; гідроксіС. валкіламіно; гФ) аміноСі валкілокси; ді(С. валкіл)амінокарбонілу; ди(гідроксісС.- валкіл)аміно; ді(Су валкіл)аміноС. валкілокси; з ді(Сл. валкіл)аміноС.- валкіламіно; арилсульфонілу; арилсульфоніламіно; арилокси; арилС» валкендіїлу; ді(Сі-валкіл)аміно; ціано; тіофенілу, тіофенілу, заміщеного ді(С. валкіл)аміноС- валкіл(С- валкіл)аміносС. валкілом, во ді(Сі.валкіллуаміноСі валкілом, С. валкілпіперазинілС- валкілом або ди(гідроксісС. валкіл)аміноСуі валкілом; фуранілу; імідазолілу; Су валкілтриазолілу; тетразолілу; піперидинілС. валкілокси; морфолінілу; Сі валкілморфолінілу; морфолінілС. валкілокси; морфолінілСі валкілу; Су валкілпіперазинілс 1 валкілокси;
С. валкілпіперазинілсС у валкілу; Су валкілпіперазинілсульфонілу; аміносульфонілпіперазиніло. валкілокси; аміносульфонілпіперазинілу; аміносульфонілпіперазинілС. валкілу; ді(С- валкіл)аміносульфонілпіперазинілу; 65 ді(С. валкіл)аміносульфонілпіперазиніл і валкілу; гідроксіСі валкілпіперазинілу; гідроксіСі валкілпіперазинілс у валкілу; Су валкілоксипіперидинілу; Сі валкілоксипіперидинілс 4 далкілу;
гідроксіСі валкілоксисС)у далкілпіперазинілу; гідроксіС. валкілоксиС)у валкілпіперазинілес у валкілу; (гідроксіС. валкілуС. валкіл)аміно; (гідроксісС і валкілу(Сі валкіл)аміносС валкілу; піролідинілС. валкілокси; піразолілу; тіопіразолілу; піразолілу, заміщеного двома замісниками, що вибираються із С 4 валкілу або тригалоСі валкілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного Сі валкілокси або арилом; піримідинілу; хінолінілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С. валкілу, С. валкілокси, гідроксіС. лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, гідроксіСі далкілокси, Су далкілоксіс.: лалкілокси, аміносС. далкілокси, ді(Сі далкіл)аміноСу далкілокси, ді(С.-лалкіл)аміно, піперидиніло. далкілокси, піролідиніло длкілокси, аміносульфонілпіперазинілу, 70 аміносульфонілпіперазинілс / далкілу, ді(С.4 лалкіл)яаміносульфонілпіперазинілу, ді(С4.лалкіл)аміносульфонілпіперазинілс у далкілу, гідроксіС далкілпіперазинілу, гідроксіСі далкілпіперазиніло у. далкілу, Су далкілоксипіперидинілу, Сі далкілоксипіперидинілс 4 далкілу, гідроксіСсі далкілоксисСу далкілпіперазинілу, гідроксіС. лалкілоксиС. далкілпіперазинілес у далкілу, (гідроксіС- лалкілу(С.і далкіл)аміно, (гідроксіС. далкілу(Сі далкіл)аміносС. далкілу, піролідинілС. далкілокси, 75 морфолінілС 4 лалкілокси, морфолінілс і далкілу, С. далкілпіперазинілс у далкілокси, Су далкілпіперазинілсС у далкілу, гідроксісі далкіламіно, ди(гідроксісС. лалкіл)аміно, ді(С-4алкіл)аміносС)у далкіламіно, амінотіадіазолілу, аміносульфонілпіперазиніло і далкілокси, або тіофенілС у лдалкіламіно.
3. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній ї дорівнює 0; В' являє собою -С(О)МЕ "8, -С(0)-Су валкандіїля ВУ, -МА осС(ОМОНВУ, -МА9С(О)С. валкандіїлУ ВУ, -МА УсС(0)С-МОНІВЗ або іншу 7п-хелатуючу групу, де В та 83 кожна, незалежно, вибирається із водню, гідрокси, гідроксіС- валкілу або аміносС». валкілу; 22 являє собою водень, гало, гідрокси, аміно, нітро, С 3-валкіл, Сі. валкілокси, трифторометил або сч ді(С, валкіл)аміно; -Ї- являє собою прямий зв'язок або бівалентний радикал, що вибирається із Си Ж. валкандіїлу, аміно або о); карбонілу; В? являє собою водень, гідрокси, аміно, гідроксіС 4. валкіл, С.-валкіл, С. валкілокси, арилс-ч валкіл, амінокарбоніл, аміносС. вдалкіл, Сі валкіламінос 4 валкіл або ді(С. валкіл)аміносС. валкіл; Ге СА) являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), со «в) (а-9), (а-10), (а-11), (а-12), (а-13), (а-143, (а-153), (а-16), (а-17), (а-18), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-24), (а-25), (а-26), (а-28), (а-29), (а-30), (а-31), (а-32), (а-33), (а-34), (а-35), со (а-36), (а-37), (а-38), (а-39), (а-40), (а-41), (а-42), (а-44), (а-45), (а-46), (а-47), (а-48) або (а-51); їм- кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2, З або 4; В? являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалоС 3 валкіл; тригалоС) валкілокси; С. валкіл; С, валкілокси; Сі валкілкарбоніл; Су валкілоксикарбоніл; С). валкілсульфоніл; гідроксіСі валкіл; арилокси; « ді(С--валкіл)аміно; ціано; тіофеніл; фураніл; фураніл, заміщений гідроксіС- валкілом; бензофураніл; імідазоліл; оксазоліл; оксазоліл, заміщений арилом та С); валкілом; С. валкілтриазоліл; тетразоліл; піролідиніл; піроліл; - с морфолініл; Су валкілморфолініл; піперазиніл; С. валкілпіперазиніл; гідроксіС. валкілпіперазиніл;
Су. валкілоксипіперидиніл; піразоліл; піразоліл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються із )» Сі.валкілу або тригалосС». валкілу; піридиніл; піридиніл, заміщений С..валкілокси, арилокси або арилом; піримідиніл; хінолініл; індол; феніл або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, С. валкілу, Сі валкілокси або трифторометилу; - КЗ являє собою водень; гало; гідрокси; аміно; нітро; тригалоС 4 валкіл; тригалоС). валкілокси; С. валкіл; со С, валкілокси; Сі валкілкарбоніл; Су валкілоксикарбоніл; С). валкілсульфоніл; гідроксіСі валкіл; арилокси; ді(Сі валкіл)аміно; ціано; піридиніл; феніл або феніл, заміщений одним або двома замісниками, що вибираються, о незалежно, із гало, С. валкілу, Сі валкілокси або трифторометилу; або г) 20 центральна (СН складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто го Мі М К утворюючи біциклічну складову) через етиленовий місток. іФ)
4. Сполука згідно з п. 1, яка відрізняється тим, що в ній п дорівнює 1 або 2; ї дорівнює 0, 1 або 2; кожна іме) 7 являє собою азот; В 19 являє собою водень; Б. 2 являє собою водень, нітро, С 4. валкілокси, трифторометил, ді(Сі валкіл)аміно, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; -Ї- являє собою прямий зв'язок або 60 бівалентний радикал, що вибирається із С .валкандіїлу, карбонілу або амінокарбонілу; кожна КЗ репрезентує атом водню; К являє собою водень, гідроксісС валкіл, амінокарбоніл, гідроксіамінокарбоніл або ді(С. валкіл)аміносС». валкіл; СА) являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-7), (а-9), (а-10), (а-12), (а-14), (а-19), б5 (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-30), (а-34), (а-49) або (а-50); кожна з дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5; кожна із Б?
та 85 вибирається, незалежно, із водню; гало; нітро; тригалосС 4. валкілу; тригалоС;. валкілокси; С. валкілу;
С. валкілокси; Сі валкілсульфонілу; (арилу(С; валкіл)даміно; арилсульфонілу; арилокси; арилсС» валкендіїлу; ді(С/ валкіл)аміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ді(С. валкіл)аміноС. валкіл(С- валкіл)аміноС. валкілом, ді(Сі.валкіл)аміноСуі валкілом, Су валкілпіперазинілс у далкілом, гідроксіС вдалкілпіперазинілсС 1 вдалкілом, гідроксіСі валкілоксисСу валкілпіперазинілС / валкілом, ді(Сі.валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 валкілом, Сі валкілоксипіперидинілС і валкілом, морфолінілСі валкілом, гідроксісС. валкіл(С.і валкіл)яаміноСі валкілом або ди(гідроксіС. валкіл)яаміноСі валкілом; фуранілу; оксазолілу; піролілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, заміщеного С). валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома 70 замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С з.валкілу, С. валкілокси, гідроксісС. далкілу, трифторометилу, трифторометилокси, ді(Сі.далкіл)аміносС. далкілокси, ді(Сі далкіл)аміно, ді(С.далкіл)аміносС. далкілу, ді(Сі.лалкіл)аміносС. лалкіл(Сі далкіл)аміно, ді(С-далкіл)аміносС. далкіл(С лдалкіл)аміносС. далкілу, гідроксіС. далкілпіперазинілс 4 далкілу, гідроксіСі.далкілоксісі далкілпіперазинілс у лалкілу, ди(гідроксіс. лалкіл)аміноС. далкілу, піролідинілС. далкілу, 79 піролідинілС. залкілокси, морфолінілС. лалкілокси, морфолінілС. далкілу, Су лалкілпіперазинілсС у залкілу, або центральна (СНІ, складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто Моя м; утворюючи біциклічну складову) через метиленовий місток.
5. Сполука згідно з пп. 1 або 4, яка відрізняється тим, що в ній п дорівнює 1 або 2; ї дорівнює 0, 1 або 2; кожна 7 являє собою азот; Б.19 являє собою водень; В2 являє собою водень, нітро, Сі валкілокси, трифторометил, с Ді(С-.валкіл)аміно, гідроксіаміно або нафталінілсульфонілпіразиніл; -/- являє собою прямий зв'язок або о бівалентний радикал, що вибирається із С 4 валкандіїлу, карбонілу або амінокарбонілу; кожна КО репрезентує атом водню; 7 являє собою водень, гідроксіСс 1-валкіл, амінокарбоніл, гідроксіамінокарбоніл або ді(С, валкіл)амінос, рбалкіл; являє собою радикал, що вибирається із (а-1), (а-7), (а-9), с (а-10), (а-12), (а-14), (а-19), (а-20), (а-21), (а-22), (а-23), (а-30), (а-34), (а-493у або (а-50), кожна з (З дорівнює, незалежно, 0, 1, 2 або 5; кожна із 2? та во вибирається, незалежно, із водню; гало; нітро; с тригалосС, валкілу; тригалоС; валкілокси; Сі валкілу; Су валкілокси; Су валкілсульфонілу; (арилу(С. валкіл)аміно; 32 арилсульфонілу; арилокси; арилС»о валкендіїлу; ді(Сі валкіл)даміно; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного - ді(Су валкіл)аміносС. валкіл(С валкіл)аміноС. далкілом, ді(С.-валкіл)аміноСуі валкілом,
Су. валкілпіперазинілС у валкілом, гідроксіС. валкілпіперазинілС 41 валкілом, гідроксіСі-валкілоксисСу валкілпіперазинілС / валкілом, ді(Сі.валкіл)аміносульфонілпіперазинілс 4 валкілом, « Сі валкілоксипіперидинілС і валкілом, морфолінілС. валкілом, гідроксісС.- валкіл(С. валкіл)яаміноС. валкілом, або З т0 ди(гідроксіС. валкіл)яаміноСі валкілом; фуранілу; оксазолілу; піролілу; піразолілу; піридинілу; піридинілу, с заміщеного С. валкілокси; хінолінілу; індолілу; фенілу; фенілу, заміщеного одним, двома або трьома у» замісниками, що вибираються, незалежно, із гало, аміно, С 5. валкілу, С. валкілокси, гідроксіС.- лалкілу, трифторометилу, трифторометилокси, ді(Сі.далкіл)аміносС. далкілокси, ді(Сі далкіл)аміно, ді(С.далкіл)аміносС. далкілу, ді(Сі.лалкіл)аміносС. лалкіл(Сі далкіл)аміно, 75 ді(С-далкіл)аміносС. далкіл(С лдалкіл)аміносС. далкілу, гідроксіС. далкілпіперазинілс 4 далкілу, їх гідроксіСі далкілоксісі далкілпіперазинілс у лалкілу, ди(гідроксіс. лалкіл)аміноС. далкілу, піролідинілС. далкілу, (ее) піролідинілС. залкілокси, морфолінілС. далкілокси, морфолінілС. далкілу, Сі .лалкілпіперазинілС 4 .алкілу, або о центральна (сна, складова може бути також з'єднана містковим зв'язком (тобто о 50 щі з Ко) У, 7 утворюючи біциклічну складову) через метиленовий місток.
6. Сполука згідно з пп. 1, 4 або 5, яка відрізняється тим, що в ній п дорівнює 1; ї дорівнює 0; Ф! кожна 7 являє собою азот; В являє собою -СОМН(ОН); В2 являє собою водень; -І-- являє юю собою прямий зв'язок; кожна В З репрезентує атом водню; Б" являє собою водень; СА) являє 60 собою радикал, що вибирається із (а-1) або (а-20); кожна в дорівнює, незалежно, 0 або 1; кожна із В? та 9 вибираються, незалежно, із водню; тіофенілу; тіофенілу, заміщеного ді(С / валкіл)аміноС; валкілом або
Су. валкілпіперазинілС у валкілом; фуранілу; фенілу; фенілу, заміщеного замісником, що вибирається, незалежно, із ди(Сі далкіл)аміносС. далкілокси, ді(Сі-далкіл)аміно, ді(Сі.лалкіл)аміносС. далкілу, ді(С.далкіл)аміносС. далкіл(С далкіл)аміносС. далкілу, піролідиніло. далкілу, піролідинілС далкілокси або бо Су. далкілпіперазинілс / далкілу.
7. Сполука згідно з пп. 1, 4, 5 або 6, яка відрізняється тим, що вибирається із сполук за номерами Моб, Мо100, Мо104, Мо128, Мо144, Мо124, Мо154, Мо125, Мо157, Мо156, Мо159, Мо163, Мо164, Мо168, Мо169, Мо127, Мо171, Мо170, Мо172 та Мо173 ко М М Ми лади тя н | що а а 10 М - М но о
Со. Мо. 6, опа 15 4 шо шо а ІЧ 20 о а МН на
Со. Мо. 100, а сч 25 0 й ? шо зо со шу ай - 1 ій о - М о З (ее) МН нах -
Со. Мо. 104, о й « я ру і з Ган нак Н о оком )» и й -І со тео (ав) М р о Со. Мо. 128, о) зн а ра я 5 Ки и М Що З (Ф, й - й ко й р, М а М 60 Мн З но т
-0.65 НЬО .СоНЕз50»; Со. Мо. 144, б5
Ощи ана ; и т-, М їх я во с М о ши МН но «СоНЕзО»; Со. Мо. 124, о Сто са г СХ 7 0-й, й 20" чл
/
0.6 НО «СоНЕзО»; Со. Мо. 154, а рнови с Я ля су С о о-чн й що н А сч н У; Фо
0.2 НО .СоНЕзО»; Со. Мо. 125, о Ов со рай ЩЕ ї- І р щ
М--. хе Му й - « ком Ї зо а м - - 7 МН і» но! -к -І 0.5 НоО .1.2 СОНЕзО»; Со. Мо. 157, оо о о 5 ре ш- : сю | М у | Ше: ще) М М р 525 Н. М с-м ре о о З о ді а 60 -т Ї 65
0.3 НоО .1.2 СОНЕзО»; Со. Мо. 156,
х ча ПИ ще НМ Й Ге п с ак 5-М ав- кА о
0.3 НьЬО .1.5 СОНЕЗО»; Со. Мо. 159, о й ШУ сч Н ол ні | Ш-е о На о А. В Їй о М ій
0.6 НЬО «СоНЕзО»; Со. Мо. 163, со о м- ; -: : ши шеше мо М р оі| їх є но п -е а | жк | з с )» На о кт М те В а й. 0.7 НьО 1.5 СОНЕЗО»; Со. Мо. 164, Ох Ф х гом не 1 25 НД М с О.М т о о т о зо «СоНЕЗО»; Со. Мо. 168, б5 ес ше: Н ати Орг вол | 4 и, й б 41 СОНЕзО»; Со. Мо. 169, о тем п | р МС М М - нт з на м її те з М о М
1.16 СОНЕз5О»; Со. Мо. 127 с
1. 27392; СО. МО. , о 5) тем ее сч Зо | | | со Ам ноя о дО Ше Ш-т о 4 | | й масине не М ж м о
1.03 СОНЕЗзО»; Со. Мо. 171, « о З
: . АЛ ХК - ре -к Шк ех бо Н п | Й (ав) но. М о М що с» 70 о З то о
0.94 СОНЕЗзО»; Со. Мо. 170, (Ф, ко бо б5 о М М р о | М -к Ш-г що ше - н на Ам - М т о З о
41.18 СЬНЕзО»; Со. Мо. 172, о 5 р м. м. ло ле - дО ше р н | | сч 2 НО. о -М З з- М Шк о о
41.17 СоНЕзО»; Со. Мо. 173. с
8. Сполука, згідно з пп.1, 2, 3,4, 5, 6 або 7, яка відрізняється тим, що являє собою сполуку за Моб с б ж о ц | що аЙалта їт- М -М но й « Сполука 6. но с
9. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятні носії та як активний інгредієнт - у» терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пп. 1-8.
10. Спосіб одержання фармацевтичної композиції згідно з п. 9, де зазначені фармацевтично прийнятні носії та сполуку згідно з пп. 1-8 ретельно змішують.
11. Сполука згідно з будь-яким із пп. 1-8 для використання як ліків. -
12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-4 для виробництва медикаментів для лікування о проліферативних хвороб.
13. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який характеризується тим, що («в а) проміжну сполуку формули (ІЇ) піддають реакції з відповідною кислотою, такою як, наприклад, 2) 20 трифторооцтова кислота, з одержанням гідроксамової кислоти формули (1-а), де В! являє собою -С(ООМН(ОН) Ко) Ф) іме) 60 б5 ра о (8)
0. а. 0-х (сна І сгМсООН Су о- САМ в-ва (А) 00-Х й ке ДИ (8) а ре (0 В а (8) Нори ех Де, І - я м 0 Х- вВ- (С, -(х) Н й що ме ДИ о р П-а) Б) проміжну сполуку формули (МІ) піддають каталітичному гідруванню воднем у присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій на вуглеці (1095), з утворенням гідроксамової кислоти формули (І-8), де Б являє собою -С(О)МН(ОН) в -- Го Ї п-Х Ден Її н ся - - 7 н У Й- ГГ -- М тх- 8-і с -х) ? о т м ДИ в) т іт сл) й сч а о со но. 0-х у ї ге И- 0-0 Е- 5-8, -Ф(к) о й ре ДИ со
0 м. ЕЕ Са) с) проміжну сполуку формули (МІЇ) піддають реакції з проміжною сполукою формули (МІЇЇ), « 20 дев'є сна , й ц ; сн, в / ,; або ж у, шв с ' ; С | з о » / че НМ. М : й - о (ее) присутності М'-«етилкарбонімідоїл)-М,М-диметил-1,3-пропандіаміну, моногідрохлориду (ЕБС) та о гідроксибензотриазолу (НОВТ), з одержанням сполуки формули (І-Б), де В! являє собою , Н , СН М ! або о 50 сна о М а ло Н м | | в по їз С щ о м г - М. М н г о о М - о Н о а Ф) т ж 60 Н НМ ! М ро а о б5 ве Ї я в-С-ОН нам 0-Х / Спа | Со) 2-0 Й- 0-6 00ж-8-- (СТУ -(АК) 00------ х - (0) ЇЇ а С) щі п Е пп-х сь их з х рин с-м хК- 585--9 (025х я ре ДИ о Е2 (П-8)
14. Спосіб виявлення або ідентифікації НОАС у біологічній пробі, що включає виявлення або визначення утворення комплексу між міченою сполукою за п. 1 та НОАС. с
15. Комбінація протиракових агентів та інгібітора НОАС за будь-яким із пп. 1-8. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с со «в) с ч- « но с і» -І (ее) («в) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA20041008336A 2002-03-13 2003-11-03 Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors UA78032C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379902P 2002-03-13 2002-03-13
PCT/EP2003/002516 WO2003076422A1 (en) 2002-03-13 2003-03-11 Sulfonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78032C2 true UA78032C2 (en) 2007-02-15

Family

ID=27805289

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008336A UA78032C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
UA20041008334A UA78031C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20040907276A UA77263C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20041008337A UA78033C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008334A UA78031C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20040907276A UA77263C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Histone deacetylase inhibitors
UA20041008337A UA78033C2 (en) 2002-03-13 2003-11-03 Carbonyl amine derivatives as histone deacetylase inhibitors

Country Status (26)

Country Link
US (16) US7541369B2 (uk)
EP (4) EP1485370B1 (uk)
JP (4) JP4644428B2 (uk)
KR (2) KR20040090985A (uk)
CN (2) CN1642551B (uk)
AR (1) AR039566A1 (uk)
AT (4) ATE425152T1 (uk)
AU (4) AU2003218736B2 (uk)
BR (2) BR0307624A (uk)
CA (4) CA2475764C (uk)
DE (3) DE60326436D1 (uk)
DK (1) DK1485353T3 (uk)
EA (2) EA007272B1 (uk)
ES (4) ES2371632T3 (uk)
HK (1) HK1078473A1 (uk)
HR (2) HRP20040799A2 (uk)
IL (7) IL164003A0 (uk)
MX (2) MXPA04008806A (uk)
NO (2) NO20044113L (uk)
NZ (2) NZ534832A (uk)
OA (2) OA12790A (uk)
PL (2) PL212089B1 (uk)
TW (1) TW200400822A (uk)
UA (4) UA78032C2 (uk)
WO (4) WO2003076400A1 (uk)
ZA (6) ZA200407233B (uk)

Families Citing this family (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
AU2002327627B2 (en) 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN100445276C (zh) * 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
EP1547617B1 (en) * 2002-08-20 2010-04-28 Astellas Pharma Inc. Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor
WO2004024710A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US20040127571A1 (en) * 2002-09-19 2004-07-01 University Of South Florida Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate
WO2004052292A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
PL1622569T3 (pl) 2003-04-24 2016-06-30 Incyte Holdings Corp Pochodne aza spiro alkanów jako inhibitory metaloproteaz
WO2005011654A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
AU2004261267B9 (en) 2003-07-30 2009-04-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0412348A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piperazina e seu uso como agentes terapêuticos
JP4831577B2 (ja) 2003-07-30 2011-12-07 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリダジン誘導体および治療剤としての用途
ES2568769T3 (es) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2007532492A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド カルシウムチャネルブロッカーとしてのジアリールアミン誘導体
WO2005110413A2 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Medicaments containing n-sulfamoyl-n'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions
GB0412072D0 (en) * 2004-05-28 2004-06-30 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CA2566525A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2566515A1 (en) 2004-06-14 2005-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiophene hydroxamic acid derivatives and their use as hdac inhibitors
EP1781639B1 (en) * 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) * 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
EP1776358B1 (en) * 2004-07-28 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
MX2007001634A (es) * 2004-08-11 2007-04-23 Kyorin Seiyaku Kk Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051095A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
GB0421908D0 (en) 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
US7855205B2 (en) * 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2006082834A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Kowa Co., Ltd. ケラチノサイト増殖に起因する疾患の予防・治療剤
EP2502649A1 (en) 2005-02-03 2012-09-26 TopoTarget UK Limited Combination therapy using HDAC inhibitors and erlotinib for treating cancer
CA2596015A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Sampath K. Anandan Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
CA2598456A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
CN101203509B (zh) * 2005-02-16 2013-05-08 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
AU2006223086A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
CN101163471A (zh) 2005-04-20 2008-04-16 默克公司 含有氨基甲酸酯、脲、酰胺和磺酰胺取代的苯并噻吩异羟肟酸衍生物
WO2006115845A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
JP2008536925A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101329437B1 (ko) 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0510204D0 (en) * 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
CA2610196A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclohexane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
ATE533759T1 (de) * 2005-06-23 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolinon- und hydantoinderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
CA2612420A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Modified malonate derivatives
CN101263121A (zh) * 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
WO2007009236A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US20070088043A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-19 Orchid Research Laboratories Limited. Novel HDAC inhibitors
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006307918B2 (en) 2005-10-27 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
KR100696139B1 (ko) * 2005-11-01 2007-03-20 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체 및그의 제조방법
JP5377968B2 (ja) 2005-11-10 2013-12-25 トポターゲット ユーケー リミテッド 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CA2635015C (en) * 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
PT1981874E (pt) 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
AU2007221207A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605573D0 (en) * 2006-03-21 2006-04-26 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic Compounds
US8598168B2 (en) 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2007243519A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US8119652B2 (en) 2006-05-18 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
EP2049124A4 (en) 2006-07-20 2010-02-10 Merck & Co Inc PHOSPHOR DERIVATIVES AS HISTONDEACETYLASE HEMMER
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR101181194B1 (ko) 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
US20080242648A1 (en) * 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US8030344B2 (en) 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DK2142529T3 (da) 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp Trpv1-antagonister og anvendelser deraf
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
US8110550B2 (en) 2007-06-06 2012-02-07 University Of Maryland, Baltimore HDAC inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
JP5464709B2 (ja) 2007-06-08 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピペリジン／ピペラジン誘導体
AU2008258487B2 (en) * 2007-06-08 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
CA2687912C (en) 2007-06-08 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
EP2170339B1 (en) 2007-06-27 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009015237A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
WO2009015203A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
CA2697551C (en) 2007-09-20 2013-03-12 Irm Llc Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity
CN101868446A (zh) 2007-09-25 2010-10-20 托波塔吉特英国有限公司 某些异羟肟酸化合物的合成方法
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
US20090131367A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
EP2274301B1 (en) 2008-03-27 2012-09-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aza-bicyclohexyl substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
AU2009253892B2 (en) 2008-06-05 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
CN102118969B (zh) * 2008-06-12 2017-03-08 詹森药业有限公司 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂
BRPI0921496A2 (pt) 2008-11-04 2016-01-19 Chemocentryx Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar doença ou distúrbio, para inibir ligação de quimiocinas a um receptor, para formar imagem de um dito tumor, orgão ou tecido, e para detectar níveis elevados de cxcr7 em uma amostra
US8853202B2 (en) 2008-11-04 2014-10-07 Chemocentryx, Inc. Modulators of CXCR7
TWI558710B (zh) 2009-01-08 2016-11-21 古利斯股份有限公司 具有鋅連接部位的磷酸肌醇３－激酶抑制劑
MX2011007864A (es) 2009-01-28 2011-09-30 Karus Therapeutics Ltd Isosteros para realzar la transcripcion y su uso en terapia.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
AU2010234526B2 (en) 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
EP3520749A1 (en) 2010-10-15 2019-08-07 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
PT2640709T (pt) * 2010-11-16 2016-07-13 Acetylon Pharmaceuticals Inc Compostos de pirimidina hidroxiamida como inibidores de proteína desacetilase e métodos de utilização dos mesmos
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US8404738B2 (en) * 2011-01-21 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer
AU2012226586B2 (en) 2011-03-09 2017-04-13 Cereno Scientific Ab Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
HUE028910T2 (en) 2011-04-01 2017-01-30 Curis Inc Phosphonoinoside-3-kinase inhibitor with zinc-binding radical
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
CN102807526B (zh) * 2011-06-21 2015-12-02 寿光富康制药有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂ZYJ-D08a及其差向异构体的制备方法与应用
CA2837178C (en) 2011-06-22 2016-09-20 Purdue Pharma L.P. Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
WO2013142817A2 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
JP6329958B2 (ja) 2012-11-07 2018-05-23 カルス セラピューティクス リミテッド 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビターおよび治療におけるその使用
CN105189484B (zh) 2012-11-29 2018-05-04 凯莫森特里克斯股份有限公司 Cxcr7拮抗剂
WO2014124219A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 General Mills, Inc. Reduced sodium food product
DK2968304T3 (en) 2013-03-14 2019-01-28 Univ Columbia 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE.
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
CN105246529B (zh) 2013-05-03 2019-06-14 科尼尔赛德生物医学公司 用于眼部注射的设备和方法
KR20160007577A (ko) 2013-05-10 2016-01-20 카루스 떼라퓨틱스 리미티드 신규한 히스톤 디아세틸라제 억제제들
WO2014197317A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
EP3054952B1 (en) 2013-10-08 2022-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer
US9278963B2 (en) * 2013-10-10 2016-03-08 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
EP3060217B1 (en) 2013-10-24 2022-06-08 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treatment of polycystic diseases with an hdac6 inhibitor
CA2932411A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
US9464073B2 (en) 2014-02-26 2016-10-11 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as HDAC6 selective inhibitors
MX2016011833A (es) 2014-03-12 2017-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
DK3137168T3 (da) 2014-04-30 2022-03-21 Univ Columbia Substituerede 4-phenylpiperidiner, deres fremstilling og anvendelse
EP3166603B1 (en) 2014-07-07 2020-02-12 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
US10722147B2 (en) 2014-08-13 2020-07-28 Nightbalance B.V. Activation by temperature sensor
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
UY36391A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
CA2969790A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
KR20170095964A (ko) * 2014-12-12 2017-08-23 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 Hdac1/2 억제제로서 피페리딘 유도체
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
JP2018504430A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
EP3398598B1 (en) * 2015-12-31 2022-04-06 Hitgen Inc. Sulfonamide derivative and preparation method and use thereof
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
WO2017192565A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
CN110177527B (zh) 2016-08-12 2022-02-01 科尼尔赛德生物医学公司 用于调节药剂递送用针的插入深度的装置和方法
WO2018204515A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Georgia Tech Research Corporation Targeted drug delivery methods using a microneedle
JP7402792B2 (ja) 2017-09-26 2023-12-21 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 多発性骨髄腫を治療するための新規なｕｓｐ７阻害剤
EP3774815A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Biotheryx Inc. Thienopyrimidinone compounds
EP3849554A4 (en) 2018-09-11 2022-06-01 Curis, Inc. POLYTHERAPY WITH A PHOSPHOINONOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR HAVING A ZINC-BINDING METAL
AU2019368263A1 (en) * 2018-10-22 2021-04-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. USP7 inhibition
MX2021006915A (es) 2018-12-12 2021-08-24 Chemocentryx Inc Inhibidores de cxcr7 para el tratamiento de cancer.
EP4387609A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors
WO2023222115A1 (zh) * 2022-05-20 2023-11-23 四川汇宇制药股份有限公司 一种羟基酰胺类衍生物及其应用
CN117263936B (zh) * 2023-11-21 2024-02-23 中国中医科学院医学实验中心 一种咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物及其制备方法和在中枢神经系统渗透性HDAC6抑制药物中的应用

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB901749A (en) * 1957-12-06 1962-07-25 Ciba Ltd New 2-substituted pyrimidines
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
US3331845A (en) * 1963-04-04 1967-07-18 American Cyanamid Co 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines
BE637271A (uk) * 1963-04-04 1900-01-01
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4049811A (en) 1968-07-23 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Compositions using cycloalkano-quinolone derivatives and their method of use
US3966743A (en) 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
GB1345872A (en) 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
JPS5755714B2 (uk) * 1972-03-18 1982-11-25
US4186199A (en) * 1978-11-02 1980-01-29 American Hoechst Corporation Indolo-,1,2-dihydroindolo-, and 1,2,6,7-tetrahydroindolo [1,7-ab][1,5] benzodiazepines
DE2939292A1 (de) 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH17194A (en) 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
JPS6187672A (ja) * 1984-10-08 1986-05-06 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体
EP0188095A1 (en) 1984-12-13 1986-07-23 East Rock Technology Inc. Process for the manufacture of a toroidal ballast choke and machine for use in such process
CA1307786C (en) * 1984-12-14 1992-09-22 Keiichi Yokoyama Quinazoline derivatives and antihypertensive preparations containing same as effective components
JPS61140568A (ja) * 1984-12-14 1986-06-27 Mitsui Petrochem Ind Ltd キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
US4840947A (en) * 1986-10-14 1989-06-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas
JP2744663B2 (ja) * 1988-12-29 1998-04-28 三井化学株式会社 ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK0382185T3 (da) * 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US5342846A (en) 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
TW213903B (uk) * 1991-08-16 1993-10-01 Boehringer Ingelheim Kg
DE4228792A1 (de) 1992-08-29 1994-03-03 Hoechst Ag Pyridylaminopiperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung als Fungizide
US5338738A (en) 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2104509B1 (es) 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
EP0862463A1 (en) 1995-11-23 1998-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
FR2761960B1 (fr) 1997-04-09 1999-05-28 Pechiney Emballage Flexible Eu Film a base de polyolefine pour former un emballage par pliage
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
EP0891930A1 (de) 1997-07-17 1999-01-20 Alusuisse Technology & Management AG Verpackungsfolie
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR100699514B1 (ko) 1998-03-27 2007-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
US6384080B1 (en) * 1998-04-20 2002-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase
JPH11335375A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
JP2002522421A (ja) * 1998-08-04 2002-07-23 アストラゼネカ アクチボラグ サイトカイン産生の阻害剤として有用なアミド誘導体
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
BR9916211A (pt) 1998-12-14 2001-09-11 American Home Prod Derivados de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona que inibem adesão de leucócito mediada por vla-4
US6635657B1 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Eli Lilly And Company Aromatic amides
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
CN100354271C (zh) * 1999-03-03 2007-12-12 三进制药株式会社 哌嗪衍生物及其制备方法
DE60009777T2 (de) 1999-04-01 2004-08-19 Pfizer Products Inc., Groton Verbindung für Behandlung und Vorsorge bei Diabetes
EP1185512A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2383781A1 (en) * 1999-09-01 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments
US6541661B1 (en) * 1999-11-23 2003-04-01 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ATE322494T1 (de) 2000-01-07 2006-04-15 Universitaire Instelling Antwe Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2404002A1 (en) * 2000-03-24 2001-09-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10023484A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
BR0209128A (pt) * 2001-04-18 2005-11-01 Euro Celtique Sa Compostos, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de dores, métodos para a modulação de uma resposta farmacológica e usos de compostos
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
DE10130374A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte N-Acyl-anilinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7129034B2 (en) 2001-10-25 2006-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Differentiation of whole bone marrow
GB0127929D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2416304T3 (es) * 2002-01-18 2013-07-31 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
US20060058553A1 (en) 2002-02-07 2006-03-16 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
AU2003202115A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
EP1485378B1 (en) 2002-03-13 2008-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
EP1485348B1 (en) 2002-03-13 2008-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US6897307B2 (en) 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
BR0313371A (pt) 2002-08-02 2005-07-05 Argenta Discovery Ltd Composto, uso de um composto e método de tratamento de doença
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7465719B2 (en) 2003-01-17 2008-12-16 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
AU2004230889B2 (en) 2003-04-07 2008-03-13 Pharmacyclics Llc Hydroxamates as therapeutic agents
KR20060119705A (ko) 2003-07-30 2006-11-24 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 인다졸 유도체
TWI351963B (en) 2003-09-17 2011-11-11 Yeastern Biotech Co Ltd Fungal immunomodulatory protein (fip) prepared by
EP1673349B1 (en) 2003-09-22 2010-06-30 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
WO2005030705A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005040161A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 S*Bio Pte Ltd Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
TW200530166A (en) 2003-10-27 2005-09-16 S Bio Pte Ltd Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates
GB0402496D0 (en) 2004-02-04 2004-03-10 Argenta Discovery Ltd Novel compounds
US20050197336A1 (en) 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
CA2559733C (en) 2004-03-26 2014-05-13 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
EP1776358B1 (en) 2004-07-28 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted propenyl piperazine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
WO2006122926A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ATE533759T1 (de) 2005-06-23 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolinon- und hydantoinderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
UA92608C2 (en) 2005-06-30 2010-11-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Cyclic anilino - pyridinotriazines as gsk-3 inhibitors
WO2007016532A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
AU2006307918B2 (en) 2005-10-27 2012-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7888360B2 (en) 2006-01-19 2011-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
ES2376121T3 (es) 2006-01-19 2012-03-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de heterociclilalquilo como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
PT1981874E (pt) 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
EP1979327A1 (en) 2006-01-19 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CA2635015C (en) 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US20090270419A1 (en) 2006-09-15 2009-10-29 Janine Arts Combinations of class-i specific histone deacetylase inhibitors with proteasome inhibitors
US20100270419A1 (en) 2007-12-14 2010-10-28 Raphael Yoeli Redundancies and flows in vehicles
GB0901749D0 (en) 2009-02-03 2009-03-11 Oxford Nanopore Tech Ltd Adaptor method

Also Published As

Publication number Publication date
US7541369B2 (en) 2009-06-02
US9150560B2 (en) 2015-10-06
US20130245034A1 (en) 2013-09-19
US7615553B2 (en) 2009-11-10
MXPA04008806A (es) 2004-11-26
WO2003076400A1 (en) 2003-09-18
US20090170836A1 (en) 2009-07-02
CA2476296C (en) 2011-02-22
HRP20040803A2 (en) 2005-02-28
US20150353549A1 (en) 2015-12-10
EA200401199A1 (ru) 2005-02-24
EA007272B1 (ru) 2006-08-25
IL164007A (en) 2011-03-31
CN1639125A (zh) 2005-07-13
DE60326549D1 (en) 2009-04-23
US8268833B2 (en) 2012-09-18
US20100048588A1 (en) 2010-02-25
EP1485370A1 (en) 2004-12-15
ZA200407232B (en) 2005-10-06
JP4472353B2 (ja) 2010-06-02
CN1642551A (zh) 2005-07-20
ZA200407234B (en) 2005-10-06
WO2003076421A1 (en) 2003-09-18
EP1485099A1 (en) 2004-12-15
JP4836405B2 (ja) 2011-12-14
ATE425152T1 (de) 2009-03-15
DE60326436D1 (en) 2009-04-16
ES2322252T3 (es) 2009-06-18
OA12791A (en) 2006-07-10
ATE521592T1 (de) 2011-09-15
MXPA04008797A (es) 2004-11-26
AU2003212337A1 (en) 2003-09-22
US7816363B2 (en) 2010-10-19
HK1078473A1 (en) 2006-03-17
NZ534834A (en) 2005-07-29
DE60333260D1 (en) 2010-08-19
AU2003212337B2 (en) 2009-06-11
PL212089B1 (pl) 2012-08-31
UA78033C2 (en) 2007-02-15
OA12790A (en) 2006-07-10
WO2003076430A1 (en) 2003-09-18
CA2475764C (en) 2011-05-31
AU2003218737A1 (en) 2003-09-22
EP1485364A1 (en) 2004-12-15
US20050222414A1 (en) 2005-10-06
PL370992A1 (en) 2005-06-13
KR20040090985A (ko) 2004-10-27
US8524711B2 (en) 2013-09-03
IL164004A0 (en) 2005-12-18
US8916554B2 (en) 2014-12-23
JP4725944B2 (ja) 2011-07-13
US20120252790A1 (en) 2012-10-04
JP4644428B2 (ja) 2011-03-02
TW200400822A (en) 2004-01-16
CN1642551B (zh) 2011-09-14
IL164003A0 (en) 2005-12-18
WO2003075929A1 (en) 2003-09-18
US9556161B2 (en) 2017-01-31
AU2003218736A1 (en) 2003-09-22
US7501417B2 (en) 2009-03-10
UA78031C2 (en) 2007-02-15
PL370991A1 (en) 2005-06-13
CA2476296A1 (en) 2003-09-18
CA2476583C (en) 2011-07-05
CA2476583A1 (en) 2003-09-18
US20050107384A1 (en) 2005-05-19
US20050119250A1 (en) 2005-06-02
US20140171439A1 (en) 2014-06-19
ES2322950T3 (es) 2009-07-02
EP1485099B1 (en) 2010-07-07
ATE424395T1 (de) 2009-03-15
JP2005525381A (ja) 2005-08-25
EP1485353A1 (en) 2004-12-15
US20050096468A1 (en) 2005-05-05
US20130303506A1 (en) 2013-11-14
US20150065478A1 (en) 2015-03-05
ZA200407235B (en) 2005-10-04
ZA200407236B (en) 2005-10-06
JP2005526067A (ja) 2005-09-02
US8114999B2 (en) 2012-02-14
ES2347544T3 (es) 2010-11-02
IL164007A0 (en) 2005-12-18
JP2005523907A (ja) 2005-08-11
PL213783B1 (pl) 2013-05-31
NZ534832A (en) 2005-09-30
AU2003218737B2 (en) 2008-04-10
AU2003212335A1 (en) 2003-09-22
ZA200407233B (en) 2005-10-06
BR0307624A (pt) 2005-01-11
IL164006A0 (en) 2005-12-18
EP1485364B1 (en) 2009-03-11
EP1485353B1 (en) 2011-08-24
ZA200407237B (en) 2005-09-28
CA2476065A1 (en) 2003-09-18
US20120108603A1 (en) 2012-05-03
NO20044113L (no) 2004-09-28
CN100519527C (zh) 2009-07-29
US8343988B2 (en) 2013-01-01
JP2005525379A (ja) 2005-08-25
AU2003218736B2 (en) 2009-01-08
US8697717B2 (en) 2014-04-15
US20090170881A1 (en) 2009-07-02
NO20044194L (no) 2004-10-01
HRP20040799A2 (en) 2005-04-30
AR039566A1 (es) 2005-02-23
AU2003212335B8 (en) 2009-04-23
BR0308081A (pt) 2004-12-21
CA2476065C (en) 2012-07-24
DK1485353T3 (da) 2011-11-28
IL164005A0 (en) 2005-12-18
IL164006A (en) 2010-11-30
ATE473005T1 (de) 2010-07-15
EA200401201A1 (ru) 2005-02-24
EP1485370B1 (en) 2009-03-04
US8455498B2 (en) 2013-06-04
UA77263C2 (en) 2006-11-15
ES2371632T3 (es) 2012-01-05
US9533979B2 (en) 2017-01-03
US20090227558A1 (en) 2009-09-10
US20100010004A1 (en) 2010-01-14
CA2475764A1 (en) 2003-09-18
KR20040090979A (ko) 2004-10-27
AU2003212335B2 (en) 2008-11-27
EA008245B1 (ru) 2007-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78032C2 (en) Sulfonyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
TWI283676B (en) Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ES2306859T3 (es) Derivados de sulfonil como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
JP4648628B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのカルボニルアミノ誘導体
TW200406382A (en) Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
UA119136C2 (uk) Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки
UA77264C2 (en) Pyperazinyl, pyperidinyl and morpholinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors