JP4975641B2 - ベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含む薬学的組成物 - Google Patents
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Description
また、本発明はベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体の製造方法を提供することに別の目的がある。
本発明の別の特徴によると、ベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体の製造方法を提供する。
本発明のまた別の特徴によると、ベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分とする、虚血性心臓疾患および虚血性脳疾患の予防および治療用、および再かん流療法に対する心臓保護用薬学的組成物を提供する。
化学式1
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、または分岐鎖または直鎖であるC1〜C5アルキル、C1〜C5アルケニル、C1〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5ハロアルキル、またはC6〜C14アリールであり、ここで、前記C6〜C14アリールは非置換、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、および分岐鎖または直鎖であるC1〜C5アルキル、C1〜C5アルケニル、C1〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、およびC1〜C5ハロアルキルの中から選択された1種に置換され、
R2はH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、または側鎖または直鎖であるC1〜C5アルキル、C1〜C5アルケニル、C1〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、またはC1〜C5ハロアルキルである。
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCH3、分岐鎖または直鎖であるC1〜C3アルキル、C1〜C3アルケニル、またはC6〜C10アリールであり、ここで、前記C6〜C10アリールは非置換、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCH3、分岐鎖または直鎖であるC1〜C3アルキル、およびC1〜C3アルケニルの中から選択された1種に置換され、および
R2はH、またはC1〜C3アルキルである。
“ハロアルキル”はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子のうち少なくとも1種に置換されたアルキルを意味する。
“アミノ”は−NH2、−NHR3または−NH3R4を含み、ここで、R3およびR4は各々独立的に直鎖または分岐鎖のC1〜C5アルキルである。
本発明による付加塩は通常の方法で製造することができ、例えば、化学式1の化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルなどに溶解し、過量の有機酸、または無機酸の酸水溶液を加えた後、沈殿させたり結晶化させて製造する。これらの付加塩は、溶液から溶媒や過量の酸を蒸発させたり、または沈殿物を吸引および濾過させることで得られる。
1)(4−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
2)[4−(2−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
3)[4−(3−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
4)[4−(4−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
5)[4−(2−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
6)[4−(3−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
8)[4−(2−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
9)[4−(3−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
10)[4−(4−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
11)[4−(2−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
12)[4−(3−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
14)[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
15)[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
16)[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
17)(4−フェニルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
19)[4−(3,5−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩
20)[4−(2,5−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジン、
21)[4−(2,3−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
22)[4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
23)[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
25)[4−(2,5−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
26)[4−(2,3−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
27)[4−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
28)[4−(2−メチル−5−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
29)[4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
30)[4−(3,5−ジメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
31)[4−(2,5−ジメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩、
33)(4−フルオロベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
34)(4−ヨードベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
35)(4−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
36)(4−ビニルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
37)(4−エチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
38)(4−イソプロピルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
39)(4−ニトロベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
41)(4−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
42)(4−シアノベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
43)(4−トリフルオロメチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
44)(ベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
45)(4−ブロモ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
46)(4−クロロ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
48)(4−シアノ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸、
49)(4−ブロモ−6−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
50)(4,6−ジメチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、および
51)(4−シアノ−6−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩、
本発明は下記反応式1に表される化学式1のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体の製造方法を提供する。
下記反応式1
R1およびR2は化学式1で定義した通りであり、
Lは、グアニジンにより容易に置換される離脱基であり、ハロゲン、アルコキシ、アリルオキシ、スルホニルオキシ、およびカルボニルオキシから選ばれ、好ましくはハロゲン、アルコキシ、トシレート(−OSO2PhCH3)、またはメシレート(−OSO2CH3)である。
1)前記カルボン酸誘導体(II)がアルキルエステルや活性エステルの場合、
適切な溶媒を使用して定量または過量のグアニジンと反応させて化合物(I)を得る。
2)前記カルボン酸誘導体(II)がハロゲン化アシルまたは酸無水物である場合、
適切な溶媒と過量のグアニジンを反応させたり、または塩基存在下でグアニジンと反応させて化合物(I)を得る。この反応で使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基である。
前記反応式1において、出発物質として使用されるカルボン酸誘導体(II)は下記のような方法にて製造する。
1)前記反応式1において、カルボン酸誘導体(II)がメチルまたはエチルエステル(L=OMeまたはOEt)のような一般的なアルキルエステルであるメチルまたはエチルエステルであり、R1がH、ハロゲン(Br、Cl、F、I)、CN、NO2、NH2、アミノ、ハロアルキル、またはアルコキシである場合、
前記反応式1で使用したカルボン酸誘導体(II)のR1が水素、ハロゲン(Br、Cl、F、I)、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、またはアルコキシである場合、下記反応式2のように、化合物(IV)のホルミル化反応後、アルデヒド化合物(V)とメチルチオグリコレートの求核置換反応および分子環化反応を通して化合物(II−1)を製造する。
反応式2
R1は、H、ハロゲン(Br、Cl、F、I)、CN、NO2、アミノ、C1〜C5ハロアルキル、またはC1〜C5アルコキシであり、
R2は、前記化学式1で定義した通りであり、
Lは、前記反応式1で定義した通りであり、そして
Xは、F、NO2、Cl、またはBrである。
前記反応式2において、R1がCNである化合物(II−5)は下記反応式3の通り、R1がBrまたはIである化合物(II−4)から製造され得る。
反応式3
R2は、前記化学式1で定義した通りであり、
Lは、前記反応式1で定義した通りであり、
X1は、BrまたはIである。
前記反応式3において、CN-の供給源としてCuCN、KCN、またはNaCNが使用され、特にCuCNが好ましい。
前記反応は触媒なしに、DMFまたは1−メチル−2−ピロリジノンのように沸点が高い溶媒、またはマイクロ波反応器で加熱して反応させることができる。反応温度は100〜220℃の範囲である。
反応式4
Lは、前記反応式1で定義した通りであり、
X1は、Br、IまたはClであり、
YおよびZは、各々H、ハロゲン、CN、NO2、アミノ、分岐鎖または直鎖であるC1〜C5アルキル、C1〜C5アルケニル、C1〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、またはC1〜C5ハロアルキルであり、
R1は、分岐鎖または直鎖であるC1〜C5アルキル、C1〜C5アルケニル、C1〜C5アルキニルまたはC6〜C14アリールであり、ここで、前記C6〜C14アリールは非置換、またはF、Cl、Br、I、CN、NO2、アミノ、分岐鎖または直鎖であるC1〜C5アルキル、C1〜C5アルケニル、C1〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群から選択された1種の置換基で置換され、
R2は、化学式1で定義した通りであり、
QはB(OH)2、BCl2、BBr、
前記反応式4において、一般式(VI)のボロン酸またはスタニル化合物は市販されている化合物を使用するか、水酸化化合物から公知の方法にて製造される。
前記反応式4において、金属触媒としてはパラジウム、ニッケル、および白金着体を使用することができるが、パラジウム触媒を使用することが好ましい。パラジウム触媒としてはPd(PPh3)4、Pd−C、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、[PdCl(アリル)]2、Pd(OAc)2またはPdCl2を使用することができる。
前記反応式4において、スズキ型反応を行う場合は塩基を1〜3当量使用する。使用することのできる塩基としてはトリエチルアミンおよびイソプロピルエチルアミンのような第3級アミン有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウムなどのような無機塩基がある。無機塩基が有機溶媒に溶解される場合、0.5〜4Mの水溶液を加える。
前記反応式4において、R1がエチルを有する化合物である場合は、R1がビニルである化合物から通常の還元方法により製造することができる。
また、本発明は下記反応式5に表される化学式1のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体のまた別の製造方法を提供する。
反応式5
前記反応式5において、カルボン酸化合物(III)は縮合剤の存在下でグアニジンと反応してベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン化合物(I)を製造する。
前記反応式5において、前記カルボン酸化合物(III)が適切な反応溶媒で縮合剤の存在下で当量または過量のグアニジンと反応して化合物(I)を製造する。反応温度は常温から溶媒の沸点までである。
前記反応において、溶媒として、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル溶媒、ベンゼンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素溶媒、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、またはDMFが単独で使用されたり、または混合して使用することができる。
前記反応式5の出発物質であるカルボン酸化合物(III)は塩基存在下で、前記反応式2〜4で製造したエステルを通常の方法により加水分解して製造することができる。
前記反応式1の出発物質であるカルボン酸誘導体(II)のうち、メチルまたはエチルエステル化合物以外の化合物は反応式5のカルボン酸化合物(III)から通常の方法により製造することができる。
本発明の化合物は臨床投与時に経口または非経口の剤形にて投与することができ、通常、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を混ぜて剤形化される。本発明の化合物を経口投与するための固形製剤は錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチなどが含まれ、このような固形製剤は少なくとも一つの賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトースまたはゼラチンを混ぜて調剤される。一方、賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も加えられる。経口投与のための液状製剤としては懸濁剤、内用液、乳剤、シロップ剤などが含まれるが、単純希釈剤である水、流動パラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが本発明の経口投与用の液状製剤に含まれる。また、非経口投与用の製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが使用される。非水性溶剤および懸濁剤としては注入可能なプリピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのようなエステルを使用することができる。坐剤の基剤としてはウイテプゾール、マクロゴール、ツイーン61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンが含まれる。
本発明のベンゾチオフェン−2‐カルボニルグアニジン誘導体および薬学的に許容可能なその塩は、ヒトNHE−1を発現させた細胞において、NHE−1に対して強力な抑制効果を示し、ランゲンドルフの摘出したラットの虚血心モデルでも、心臓機能(左心室拡張期血圧、LVDP)の回復を増進させ、虚血/再かん流に対して優れた心臓保護作用を示し、麻酔したラットを利用した虚血心筋梗塞モデルにおいて心筋梗塞のサイズを有意に減少させ、優れた抗虚血作用を示す。
従って、本発明の化合物はNHE−1に対する強力な抑制効果、および神経細胞損傷に対する保護作用、およびin vitroおよびin vivoモデルにおいて虚血/再かん流に対して優れた心臓保護作用および脳保護作用を示すため、心筋梗塞、不整脈、狭心症のような虚血性心疾患、脳卒中のような虚血性脳疾患の予防および治療に有用に使用され、冠動脈バイパス術、経皮経管冠動脈形成術のような冠動脈の再かん流療法に対する心臓保護剤、および/または心筋梗塞用の血栓溶解剤として使用することができる。
本発明では赤外線分光法、核磁気共鳴分光法、質量分析、液体クロマトグラフィ法、X線結晶学、旋光度分光法、および典型元素の分析計算値と実測値の比較による元素分析を使用して分子構造を確認した。
反応式1〜5の化合物(II)は下記製造例を通して製造した。
4−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
窒素雰囲気下で、無水THF(70ml)にジイソプロピルアミン(8.3ml、59.34mmol)を加えた後、0℃でn−BuLi(1.6M、59.34mmol)を注射器で一滴ずつゆっくりと加えた。反応混合液を0℃で30分間攪拌した後、−78℃まで冷却し、滴下漏斗を使用してTHF(35ml)に1,3−ジブロモベンゼン(7g、29.67mmol)を徐々に滴下した。−78℃で30分間攪拌した後、DMF(4.6ml、59.34mmol)を徐々に加え、継続的に1時間攪拌させた。反応終了後、希薄H2SO4水溶液を加え、酢酸エチルで2度抽出した後、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ、残留物をシリカゲルコラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=40:1)で精製し、白色固体の標記化合物(6.64g、25.16mmol、85%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 10.26(s、1H)、7.63(d、2H)、7.22(t、1H)
MS(m/z)M+=263(M+)
前記段階1で得られた化合物(6.64g、25.16mmol)をDMF(90ml)に溶かした後、炭化カリウム(7.65g、55.35mmol)およびメチルチオグリコレート(2.7ml、30.19mmol)を逐次加えた後、6時間攪拌しながら加熱、還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した後、水と塩水で洗浄した。反応溶液をMgSO4で乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルコラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=40:1)で精製し、白色固体の標記化合物(5.72g、21.09mmol、84%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.19(s、1H)、7.79(d、1H、J=8.2Hz)、7.58(d、1H、J=7.6Hz)、7.30(dd、1H、J=7.6,8.2Hz)、3.96(s、3H)
MS(m/z)M+=272(M+)
4−(2−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
前記製造例1で得られた4−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(150mg、0.55mmol)、Pd(PPh3)4(102mg、8mmol%)および2−クロロフェニルボロン酸(130mg、0.83mmol)をトルエン(3ml)に溶解した後、2M K2CO3(0.55ml、1.1mmol)を加え、16時間攪拌しながら加熱、還流させた。反応終了後、酢酸エチルで2度抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルコラムクロマトグラフィ(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=60:1)で精製し、白色固体の標記化合物(144mg、0.47mmol、86%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.87(d、1H、J=8.2Hz)、7.76(s、1H)、7.57〜7.32(m、6H)、3.90(s、3H)
4−(3−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.09(s、1H)、7.87(d、1H、J=8.1Hz)、7.55〜7.35(m、6H)、3.94(s、3H)
MS(m/z)M+=302(M+)
4−(4−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.09(s、1H)、7.86(d、1H、J=8.2Hz)、7.56〜7.34(m、6H)、3.93(s、3H)
MS(m/z)M+=302(M+)
4−(2−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.93(m、2H)、7.88〜7.19(m、6H)、3.91(s、3H)
MS(m/z)M+=286(M+)
4−(3−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.12(s、1H)、7.85(d、1H、J=8.4Hz)、7.56〜7.08(m、6H)、3.93(s、3H)
MS(m/z)M+=286(M+)
4−(4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.09(s、1H)、7.83(d、1H、J=8.1Hz)、7.55〜7.15(m、6H)、3.92(s、3H)
MS(m/z)M+=286(M+)
4−(2−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.87(d、1H、J=8.4Hz)、7.70(s、1H)、7.51(dd、1H、J=7.2,8.2Hz)、7.36〜7.21(m、5H)、3.89(s、3H)、2.10(s、3H)
MS(m/z)M+=282(M+)
4−(3−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.15(s、1H)、7.83(d、1H、J=8.4Hz)、7.51(dd、1H、J=7.5,8.1Hz)、7.39〜7.25(m、5H)、3.92(s、3H)、2.45(s、3H)
MS(m/z)M+=282(M+)
4−(4−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.16(s、1H)、7.83(d、1H、J=8.0Hz)、7.54〜7.25(m、6H)、3.92(s、3H)、2.45(s、3H)
MS(m/z)M+=282(M+)
4−(2−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.86〜7.82(m、2H)、7.54〜7.03(m、6H)、3.90(s、3H)、3.75(s、3H)
MS(m/z)M+=298(M+)
4−(3−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.16(s、1H)、7.87(d、1H、J=8.1Hz)、7.55〜7.37(m、3H)、7.15〜6.96(m、3H)、3.92(s、3H)、3.87(s、3H)
MS(m/z)M+=298(M+)
4−(4−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.15(s、1H)、7.79(d、1H、J=8.1Hz)、7.53〜7.44(m、3H)、7.35(d、1H、J=7.4Hz)、7.07〜7.00(m、2H)、3.92(s、3H)、3.89(s、3H)
4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.91〜7.80(m、2H)、7.63〜7.45(m、4H)、7.38〜7.28(m、2H)、3.89(s、3H)
MS(m/z)M+=336(M+)
4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.05(s、1H)、7.91(d、1H、J=8.1Hz)、7.79〜7.50(m、5H)、7.38(d、1H、J=7.4Hz)、3.93(s、3H)
MS(m/z)M+=336(M+)
4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.08(s、1H)、7.89(d、1H、J=8.0Hz)、7.80〜7.65(m、4H)、7.55(dd、1H、J=7.4,8.2Hz)、7.38(d、1H、J=7.4Hz)、3.93(s、3H)
MS(m/z)M+=336(M+)
4−フェニルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.15(s、1H)、7.85(d、1H、J=8.0Hz)、7.56〜7.37(m、7H)、3.92(s、3H)
MS(m/z)M+=268(M+)
4−(1−ナフタレニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.97〜7.92(m、3H)、7.62〜7.26(m、8H)、3.84(s、3H)
MS(m/z)M+=318(M+)
4−(3,5−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.05(s、1H)、7.89(d、1H、J=8.4Hz)、7.56〜7.32(m、5H)、3.95(s、3H)
MS(m/z)M+=336(M+)
4−(2,5−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.92(d、1H、J=8.2Hz)、7.74(s、1H)、7.57〜7.26(m、5H)、3.92(s、3H)
MS(m/z)M+=336(M+)
4−(2,3−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.92(d、1H、J=8.2Hz)、7.74(s、1H)、7.57〜7.26(m、5H)、3.92(s、3H)
MS(m/z)M+=336(M+)
4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.89(d、1H、J=8.0Hz)、7.82(s、1H)、7.54(dd、1H、J=7.7,8.1Hz)、7.36〜7.30(m、3H)、6.99(d、1H、J=8.7Hz)、3.94(s、3H)、3.78(s、3H)
MS(m/z)M+=332(M+)
3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.05(s、1H)、7.88(d、1H、J=8.0Hz)、7.59〜7.26(m、5H)、3.93(s、3H)
MS(m/z)M+=320(M+)
4−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.10(s、1H)、7.89(d、1H、J=8.4Hz)、7.53(dd、1H、J=7.4,8.0Hz)、7.35(d、1H、J=7.4Hz)7.09〜7.04(m、3H)、3.94(s、3H)
MS(m/z)M+=304(M+)
4−(2,5−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.93〜7.89(m、2H)、7.54(dd、1H、J=7.6,8.0Hz)、7.38(d、1H、J=7.4Hz)、7.25〜7.10(m、3H)、3.93(s、3H)
MS(m/z)M+=304(M+)
4−(2,3−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.94〜7.90(m、2H)、7.54(dd、1H、J=7.4,8.0Hz)、7.39(d、1H、J=7.4Hz)、7.30〜7.18(m、3H)、3.93(s、3H)
MS(m/z)M+=304(M+)
4−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.08(s、1H)、7.86(d、1H、J=8.0Hz)、7.56〜7.23(m、5H)、3.94(s、3H)
MS(m/z)M+=304(M+)
4−(2−メチル−5−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.87(d、1H、J=8.0Hz)、7.68(s、1H)、7.51(dd、1H、J=7.2,8.2Hz)、7.31〜7.04(m、4H)、3.90(s、3H)、2.04(s、3H)
MS(m/z)M+=300(M+)
4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.93〜7.85(m、2H)、7.52(dd、1H、J=7.4,7.4Hz)、7.39(d、1H、J=7.4Hz)、7.26〜7.05(m、3H)、3.92(s、3H)、2.39(s、3H)
MS(m/z)M+=300(M+)
4−(3,5−ジメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.19(s、1H)、7.86(d、1H、J=8.0Hz)、7.53(dd、1H、J=7.6,8.0Hz)、7.39(d、1H、J=7.4Hz)、7.26〜7.05(m、3H)、3.92(s、3H)、2.39(s、3H)
MS(m/z)M+=300(M+)
4−(2,5−ジメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 7.84(d、1H、J=8.4Hz)、7.71(s、1H)、7.50(dd、1H、J=7.4,8.0Hz)、7.26〜7.05(m、4H)、3.89(s、3H)、2.36(s、3H)、2.04(s、3H)
MS(m/z)M+=296(M+)
4−クロロベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.22(s、1H)、7.78〜7.73(m、1H)、7.43〜7.33(m、2H)、3.96(s、3H)
MS(m/z)M+=226(M+)
4−フルオロベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.26(s、1H)、7.73(d、1H、J=8.6Hz)、7.57〜7.46(m、1H)、7.20〜7.11(m、1H)、4.06(s、3H)
MS(m/z)M+=210(M+)
4−ヨードベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
3−ヨードフルオロベンゼン(2.0g、9.01mmol)を使用して製造例1の段階1と同様の方法で反応させ、黄色液体の標記化合物(2.0g、7.99mmol、89%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 10.15(s、1H)、7.83〜7.79(m、1H)、7.28〜7.12(m、2H)
前記段階1で製造した2−フルオロ−6−ヨードベンズアルデヒド(1.0g、3.99mmol)を使用して製造例1の段階2と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物(1.15g、3.61mmol、90%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.11(s、1H)、7.84〜7.80(m、2H)、7.14(dd、1H、J=7.4,7.4Hz)、3.96(s、3H)
MS(m/z)M+=318(M+)
4−メチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.15(s、1H)、7.69(d、1H、J=8.2Hz)、7.35(dd、1H、J=7.2,8.2Hz)、7.17(d、1H、J=7.2Hz)、3.95(s、3H)、2.63(s、3H)
MS(m/z)M+=206(M+)
4−ビニルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.29(s、1H)、7.77(d、1H、J=8.0Hz)、7.57〜7.40(m、2H)、7.29〜7.14(m、1H)、5.84(d、1H、J=17.6Hz)、5.46(d、1H、J=11.0Hz)、3.95(s、3H)
MS(m/z)M+=218(M+)
4−エチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.19(s、1H)、7.69(d、1H、J=8.0Hz)、7.39(dd、1H、J=7.0,8.2Hz)、7.21(d、1H、J=6.8Hz)、3.95(s、3H)、2.99(q、2H)、1.35(t、3H)
MS(m/z)M+=220(M+)
4−イソプロピルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.24(s、1H)、7.71〜7.26(m、3H)、3.95(s、3H)、3.50(m、1H)、1.38(d、6H)
MS(m/z)M+=234(M+)
4−ニトロベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.88(s、1H)、8.39(d、1H、J=8.0Hz)、8.18(d、1H、J=8.2Hz)、7.61(dd、1H、J=8.0,8.0Hz)、4.00(s、3H)
MS(m/z)M+=237(M+)
4−アミノベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.44(s、1H)、7.22〜7.06(m、2H)、6.53(d、1H、J=7.6Hz)、6.02(s、2H)、3.85(s、3H)
MS(m/z)M+=207(M+)
4−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
窒素雰囲気下で3−フルオロアニソール溶液(2.2g、17.44mmol)を無水THF(40ml)に溶かし、−78℃まで冷却した後、n−BuLi(1.6M、19.18mmol)をゆっくりと加えた。反応混合液を−78℃で1時間攪拌し、DMF(1.6ml、20.93mmol)を徐々に加えた後、1時間攪拌した。反応終了後、希釈H2SO4を加え、酢酸エチルで2度抽出した後、食塩で洗浄した。MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルコラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の標記化合物(1.48g、9.6mmol、55%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 10.43(s、1H)、7.54〜7.43(m、1H)、6.79〜6.68(m、2H)、3.93(s、3H)
前記段階1で製造した2−フルオロ−6−メトキシベンズアルデヒド(500mg、3.24mmol)を使用して製造例1の段階2と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物(345mg、1.55mmol、48%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.23(s、1H)、7.44〜7.34(m、2H)、6.77〜6.73(m、1H)、3.96(s、3H)、3.93(s、3H)
MS(m/z)M+=222(M+)
4−シアノベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.27(s、1H)、8.10(d、1H、J=8.0Hz)、7.78(d、1H、J=7.6Hz)、7.56(dd、1H、J=7.6,8.0Hz)、3.98(s、3H)
MS(m/z)M+=217(M+)
ベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.06(s、1H)、7.90〜7.84(m、2H)、7.50〜7.36(m、2H)、3.94(s、3H)
MS(m/z)M+=192(M+)
4−ブロモ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 10.39(s、1H)、7.45〜7.38(m、1H)、7.09〜6.99(m、1H)、2.43(s、3H)
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.19(s、1H)、7.67(d、1H、J=8.4Hz)、7.32(d、1H、J=8.2Hz)、3.95(s、3H)、2.53(s、3H)
MS(m/z)M+=284(M+)
4−クロロ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
2−クロロ−4−フルオロトルエン(1.0g、6.92mmol)を使用して製造例1の段階2と同様の方法で反応させ、黄白色固体の標記化合物(1.13g、6.55mmol、95%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 10.49(s、1H)、7.46〜7.39(m、1H)、7.05〜6.96(m、1H)、2.39(s、3H)
前記段階1で製造した2−クロロ−3−メチル−6−フルオロベンズアルデヒド(1.12g、6.49mmol)を使用して製造例1の段階2と同様の方法で反応させ、黄白色固体の標記化合物(1.03g、4.28mmol、66%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.20(s、1H)、7.64(d、1H、J=8.2Hz)、7.32(d、1H、J=8.4Hz)、3.95(s、3H)、2.50(s、3H)
MS(m/z)M+=240(M+)
4,5−ジメチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.15(s、1H)、7.58(d、1H、J=8.2Hz)、7.25(d、1H、J=8.2Hz)、3.94(s、3H)、2.52(s、3H)、2.38(s、3H)
MS(m/z)M+=220(M+)
4−シアノ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.23(s、1H)、7.95(d、1H、J=8.4Hz)、7.39(d、1H、J=8.4Hz)、3.98(s、3H)、2.69(s、3H)
MS(m/z)M+=231(M+)
4−ブロモ−6−メチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
3,5−ジブロモトルエン(1.0g、4.0mmol)を使用して製造例1の段階1と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物(662mg、2.38mmol、60%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 10.24(s、1H)、7.47(s、2H)、2.37(s、3H)
前記段階1で製造した2,6−ジブロモ−4−メチルベンズアルデヒド(660mg、2.37mmol)を使用して製造例1の段階2と同様の方法で反応させ、白色固体の標記化合物(557mg、1.95mmol、82%)を得た。
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.12(s、1H)、7.57(s、1H)、7.42(s、1H)、3.95(s、3H)、2.46(s、3H)
MS(m/z)M+=284(M+)
4,6−ジメチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.12(s、1H)、7.50(s、1H)、7.04(s、1H)、3.96(s、3H)、2.61(s、3H)、2.46(s、3H)
MS(m/z)M+=220(M+)
4−シアノ−6−メチルベンゾチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの製造
1H NMR(200MHz、CDCl3)δ 8.22(s、1H)、7.88(s、1H)、7.59(s、1H)、3.97(s、3H)、2.53(s、3H)
MS(m/z)M+=231(M+)
(4−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.70(br s、1H)、8.40(s、1H)、8.31(br s、4H)、8.16(d、1H、J=8.1Hz)、7.78(d、1H、J=7.8Hz),7.51(dd、1H、J=7.8,7.8Hz)、2.37(s、3H)
MS(m/z)M+=299(M+)
[4−(2−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.86(d、1H、J=8.4Hz)、7.69(s、1H)、7.48〜7.19(m、6H)、2.49(s、3H)
MS(m/z)M+=329(M+)
〔実施例3〕
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 8.37(s、1H)、8.19(d、1H、J=8.1Hz)、7.83〜7.62(m、6H)、2.84(s、3H)
MS(m/z)M+=329(M+)
〔実施例4〕
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.61(br s、1H)、8.31(s、1H)、8.25(br s、4H)、8.16(d、1H、J=8.1Hz)、7.69〜7.46(m、6H)、2.33(s、3H)
MS(m/z)M+=329(M+)
〔実施例5〕
1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.51(br s、1H)、8.25(br、4H)、8.19(d、1H、J=8.1Hz)、8.09(s、1H)、7.71〜7.39(m、6H)、2.31(s、3H)
MS(m/z)M+=313(M+)
[4−(3−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.28(s、1H)、8.05(d、1H、J=8.4Hz)、7.69〜7.26(m、6H)、2.71(s、3H)
MS(m/z)M+=313(M+)
[4−(4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.56(br s、1H)、8.35(br s、4H)、8.34(s、1H)、8.15(d、1H、J=8.1Hz)、7.70〜7.40(m、6H)、2.35(s、3H)
MS(m/z)M+=313(M+)
[4−(2−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.42(br s、1H)、8.20(br s、4H)、8.14(d、1H、J=8.4Hz)、7.88(s、1H)、7.65(dd、1H、J=7.8,7.8Hz)、7.43〜7.27(m、5H)、2.30(s、3H)、2.08(s、3H)
MS(m/z)M+=309(M+)
[4−(3−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.49(br s、1H)、8.33(s、1H)、8.23(br s、4H)、8.12(d、1H、J=8.1Hz)、7.65(dd、1H、J=7.2,7.8Hz)、7.48〜7.32(m、5H)、2.43(s、3H)、2.29(s、3H)
MS(m/z)M+=309(M+)
[4−(4−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.47(br s、1H)、8.32〜8.09(m、6H)、7.64〜7.20(m、6H)、2.42(s、3H)、2.31(s、3H)
MS(m/z)M+=309(M+)
[4−(2−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.47(br s、1H)、8.22(br s、4H)、8.09(d、1H、J=7.5Hz)、7.99(s、1H)、7.62(m、1H)、7.50(dd、1H、J=7.8,8.4Hz)、7.39〜7.32(m、2H)、7.25(d、1H、J=7.8Hz)、7.13(dd、1H、J=7.2,7.2Hz)、3.73(s、3H)、2.30(s、3H)
MS(m/z)M+=325(M+)
[4−(3−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.39(br s、1H)、8.24(s、1H)、8.12(br s、4H)、7.99(d、1H、J=8.1Hz)、7.52(dd、1H、J=7.5,8.1Hz)、7.39〜7.35(m、2H)、7.05〜6.94(m、3H)、3.71(s、3H)、2.18(s、3H)
MS(m/z)M+=325(M+)
[4−(4−メトキシフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.48(br s、1H)、8.35(s、1H)、8.27(br s、4H)、8.09(d、1H、J=8.1Hz)、7.64(dd、1H、J=7.8,8.1Hz)、7.56(d、2H、J=8.4Hz)、7.45(d、1H、J=7.5Hz)、7.15(d、2H、J=8.4Hz)、3.86(s、3H)、2.31(s、3H)
MS(m/z)M+=325(M+)
[4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.34(br s、1H)、8.22(br s、4H)、8.19(d、1H、J=7.2Hz)、7.97(d、1H、J=7.8Hz)、7.87〜7.64(m、4H)、7.53(d、1H、J=7.8Hz)、7.36(d、1H、J=6.3Hz)、2.30(s、3H)
MS(m/z)M+=363(M+)
[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.20(s、1H)、8.08(d、1H、J=8.1Hz)、7.91〜7.80(m、4H)、7.69(dd、1H、J=7.5,7.5Hz)、7.53(d、1H、J=7.2Hz)、2.68(s、3H)
MS(m/z)M+=363(M+)
[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.51(br s、1H)、8.32(s、1H)、8.28(br s、4H)、8.21(d、1H、J=8.4Hz)、7.97〜7.85(m、4H)、7.71(dd、1H、J=7.5,8.1Hz)、7.57(d、1H、J=7.2Hz)、2.31(s、3H)
MS(m/z)M+=363(M+)
(4−フェニルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.28(s、1H)、7.99(d、1H、J=8.1Hz)、7.67〜7.47(m、7H)、2.68(s、3H)
MS(m/z)M+=296(M+)
[4−(1−ナフタレニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.28(br s、1H)、8.57(br s、4H)、8.25(d、1H、J=8.1Hz)、8.09(dd、1H、J=8.1,8.1Hz)、7.79〜7.67(m、4H)、7.58〜7.43(m、5H)、2.29(s、3H)
MS(m/z)M+=345(M+)
[4−(3,5−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.52(br s、1H)、8.24(br s、4H)、8.25(s、1H)、8.21(d、1H、J=8.1Hz)、7.79〜7.50(m、5H)、2.32(s、3H)
MS(m/z)M+=363(M+)
[4−(2,5−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンの製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.02(d、1H、J=7.9Hz)、7.69(d、1H、J=8.3Hz)、7.62〜7.57(m、2H)、7.51(dd、1H、J=7.5,7.9Hz)、7.37(s、1H)、7.32(d、1H,J=7.2Hz)
MS(m/z)M+=363(M+)
[4−(2,3−ジクロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.42(br s、1H)、8.32(br s、4H)、8.22(d、1H、J=7.8Hz)、7.89(s、1H)、7.82(d、1H、J=7.8Hz)、7.66(dd、1H、J=7.8,7.8Hz)、7.59〜7.43(m、3H)、2.31(s、3H)
MS(m/z)M+=363(M+)
[4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ7.92(d、1H)、7.81(s、1H)、7.54(dd、1H)、7.41〜7.23(m、3H)、7.12(d、1H)、3.67(s、3H)、2.60(s、3H)
MS(m/z)M+=360(M+)
[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.53(br s、1H)、8.30(br s、4H)、8.29(s、1H)、8.18(d、1H、J=8.4Hz)、7.85(d、1H、J=7.5Hz)、7.70〜7.53(m、3H)、7.52(d、1H、J=7.2Hz)、2.32(s、3H)
MS(m/z)M+=347(M+)
[4−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.52(br s、1H)、8.34(s、1H)、8.32(br s、4H)、8.21(d、1H、J=8.1Hz)、7.68(dd、1H、J=7.5,8.1Hz)、7.56(d、1H、J=7.2Hz)、7.45〜7.38(m、3H)、2.32(s、3H)
MS(m/z)M+=331(M+)
[4−(2,5−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.47(br s、1H)、8.23〜8.09(m、6H)、7.69〜7.66(m、1H)、7.52〜7.43(m、4H)、2.30(s、3H)
MS(m/z)M+=331(M+)
[4−(2,3−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.48(br s、1H)、8.35(br s、4H)、8.24(d、1H、J=8.1Hz)、8.11(s、1H)、7.71(dd、1H、J=7.5,7.8Hz)、7.64〜7.58(m、1H)、7.54(d、1H、J=7.2Hz)、7.45〜7.37(m、2H)、2.31(s、3H)
MS(m/z)M+=331(M+)
[4−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.24(s、1H)、8.05(d、1H、J=8.2Hz)、7.67〜7.42(m、5H)、2.69(s、3H)
MS(m/z)M+=331(M+)
[4−(2−メチル−5−フルオロフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.41(br s、1H)、8.35(br s、4H)、8.16(d、1H、J=7.2Hz)、7.88(s、1H)、7.65(dd、1H、J=7.2,8.4Hz)、7.48〜7.15(m、4H)、2.31(s、3H)、2.08(s、3H)
MS(m/z)M+=327(M+)
[4−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.51(br s、1H)、8.31(br s、4H)、8.18(d、1H、J=8.1Hz)、8.09(s、1H)、7.67(dd、1H、J=7.8,7.8Hz)、7.48(d、1H、J=7.2Hz)、7.35〜7.29(m、3H)、2.39(s、3H)、2.31(s、3H)
MS(m/z)M+=327(M+)
[4−(3,5−ジメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.47(br s、1H)、8.33(s、1H)、8.20(br s、4H)、8.12(d、1H、J=8.1Hz)、7.64(dd、1H、J=6.9,8.1Hz)、7.45(d、1H、J=7.5Hz)、7.19〜7.15(m、3H)、2.39(s、6H)、2.30(s、3H)
MS(m/z)M+=323(M+)
[4−(2,5−ジメチルフェニル)ベンゾチオフェン−2−カルボニル]グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.43(br s、1H)、8.19(br s、4H)、8.13(d、1H、J=8.1Hz)、7.89(s、1H)、7.64(dd、1H、J=7.8,7.8Hz)、7.33〜7.29(m、2H)、7.22(d、1H、J=7.8Hz),7.09(s、1H)、2.33(s、3H)、2.31(s、3H)、2.01(s、3H)
MS(m/z)M+=323(M+)
(4−クロロベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.66(br s、1H)、8.45(s、1H)、8.40(br s、4H)、8.13(d、1H、J=7.8Hz)、7.65〜7.56(m、2H)、2.34(s、3H)
(4−フルオロベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.60(br s、1H)、8.41(s、1H)、8.26(br s、4H)、7.99(d、1H、J=8.1Hz)、7.66〜7.59(m、1H)、7.35(dd、1H、J=7.8,8.1Hz)、2.36(s、3H)
MS(m/z)M+=237(M+)
(4−ヨードベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.70(br s、1H)、8.32(s、1H)、8.29(br s、4H)、8.15(d、1H、J=8.1Hz)、7.96(d、1H、J=7.5Hz)、7.31(dd、1H、J=7.8,8.1Hz)、2.35(s、3H)
MS(m/z)M+=345(M+)
(4−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.57(br s、1H)、8.42(s、1H)、8.29(br s、4H)、7.93(d、1H、J=8.4Hz)、7.47(dd、1H、J=7.5,7.8Hz)、7.32(d、1H、J=7.2Hz)、2.66(s、3H)、2.35(s、3H)
MS(m/z)M+=233(M+)
(4−ビニルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.69(br s、1H)、8.72(s、1H)、8.58(br s、4H)、8.19(d、1H、J=7.8Hz)、7.86(d、1H、J=7.2Hz)、7.72(dd、1H、J=7.5,7.5Hz)、7.44(dd、1H、J=10.8,11.1Hz)、6.18(d、1H、J=17.1Hz)、5.72(d、1H、J=11.1Hz)、2.48(s、3H)
MS(m/z)M+=245(M+)
(4−エチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.54(br s、1H)、8.48(s、1H)、8.33(br s、4H)、7.93(d、1H、J=8.1Hz)、7.50(dd、1H、J=7.5,7.8Hz)、7.33(d、1H、J=7.2Hz)、2.99(q、2H)、2.36(s、3H)、1.31(t、3H)
MS(m/z)M+=247(M+)
(4−イソプロピルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.49(s、1H)、7.82(d、1H、J=8.1Hz)、7.53(dd、1H、J=7.6,7.9Hz)、7.41(d、1H、J=7.4Hz)、3.58(m、1H)、2.73(s、3H)、1.43(d、6H)
MS(m/z)M+=261(M+)
(4−ニトロベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.59(br s、1H)、8.95(s、1H)、8.64(d、1H、J=8.1Hz)、8.47(d、1H、J=7.8Hz)、8.27(br s、4H)、7.82(dd、1H、J=7.8,8.1Hz)、2.34(s、3H)
MS(m/z)M+=264(M+)
(4−アミノベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.41(br s、1H)、8.48(s、1H)、8.24(br s、4H)、7.27〜7.14(m、2H)、6.59(d、1H、J=7.8Hz)
MS(m/z)M+=234(M+)
(4−メトキシベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製
造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.44(br s、1H)、8.42(s、1H)、8.20(br s、4H)、7.65(d、1H、J=8.1Hz)、7.55(dd、1H、J=8.1,8.1Hz)、7.03(d、1H、J=7.8Hz)、3.99(s、3H)、2.34(s、3H)
MS(m/z)M+=249(M+)
(4−シアノベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.38(s、1H)、8.31(d、1H、J=8.3Hz)、7.89(d、1H、J=7.4Hz)、7.64(dd、1H、J=7.4,8.2Hz)、2.66(s、3H)
MS(m/z)M+=244(M+)
(4−トリフルオロメチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.68(br s、1H)、8.51(d、1H、J=8.4Hz)、8.47(s、1H)、8.34(br s、4H)、7.94(d、1H、J=7.2Hz)、7.75(dd、1H、J=7.2,8.4Hz)、2.35(s、3H)
MS(m/z)M+=287(M+)
(ベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.58(br s、1H)、8.37(s、1H)、8.28(br s、4H)、8.14〜8.09(m、2H)、7.61〜7.50(m、2H)、2.39(s、3H)
MS(m/z)M+=218(M+)
(4−ブロモ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.65(br s、1H)、8.39(s、1H)、8.27(br s、4H)、8.05(d、1H、J=8.1Hz)、7.56(d、1H、J=8.4Hz)、2.50(s、3H)、2.36(s、3H)
MS(m/z)M+=313(M+)
(4−クロロ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.40(s、1H)、7.85(d、1H、J=8.3Hz)、7.51(d、1H、J=8.3Hz)、2.73(s、3H)、2.54(s、3H)
MS(m/z)M+=267(M+)
(4,5−ジメチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.62(s、1H)、7.92(d、1H、J=8.2Hz)、7.59(d、1H、J=8.3Hz)、2.94(s、3H)、2.84(s、3H)、2.65(s、3H)
MS(m/z)M+=313(M+)
(4−シアノ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.36(s、1H)、8.21(d、1H、J=8.4Hz)、7.61(d、1H、J=8.4Hz)、2.72(s、3H)、2.71(s、3H)
MS(m/z)M+=313(M+)
(4−シアノ−5−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.48(s、1H)、7.97(s、1H)、7.75(s、1H)、2.89(s、3H)、2.67(s、3H)
MS(m/z)M+=313(M+)
(4,6−ジメチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.31(s、1H)、7.61(s、1H)、7.15(s、1H)、2.72(s、3H)、2.66(s、3H)、2.47(s、3H)
MS(m/z)M+=247(M+)
(4−シアノ−6−メチルベンゾチオフェン−2−カルボニル)グアニジンメタンスルホン酸塩の製造
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.38(s、1H)、8.16(s、1H)、7.83(s、1H)、2.73(s、3H)、2.57(s、3H)
MS(m/z)M+=258(M+)
NHE−1抑制効果
従って、本発明の化合物はNHE−1に対して強力な抑制効果を有するため、虚血/再かん流による損傷に対する心臓保護剤として有用に使用することができる。
摘出されたラットの虚血心モデルに対する心臓保護効果
オスのラット(300〜450g、韓国化学研究院実験動物室)にペントバルビタール・ナトリウム100mg/kgを腹腔内に注射して麻酔を行った後、ヘパリン1000U/kgを静脈投与し、心臓を摘出した。具体的に、気管切開を行い、気管カニューレ(PE240)を気管に挿入し、げっ歯類の人工呼吸器(rodent ventilator)を利用して人工呼吸させ、その状態で開胸術を行い、心臓を素早く摘出した後、ランゲンドルフ装置に吊るし、一定のかん流圧(85mmHg)下で95%O2/5%CO2で飽和された37℃の生理液(modified Krebs−Henseleit bicarbonate buffer;組成<mM/L>:116NaCl、4.7KCl、1.1MgCO4、1.17KH2PO4、24.9NaHCO3、2.52CaCl2、8.32グルコース、2.0ピルビン酸塩)を使用して大動脈カニューレを逆行させてかん流させた。
カリポリド10μM処置群は再かん流後の心筋収縮機能(LVDP×HR)が虚血誘発前の69.8%で、陰性対照群に比べて著しく改善された。カリポリド処理群の左心室拡張末期圧は22.4mmHgと陰性対照群より有意に低く、虚血心の保護効果を有することが分かり、再かん流時のLDH遊離量も対照群と比べて19.3μ/gと有意に低下した。
ラットのin vivo虚血心モデルに対する心臓保護作用
(数1)
AAR(%)=[(各切片に対するAARの和)/(総左心室質量)]×100
(数2)
IS(%)=
[(各切片に対する梗塞サイズの和)/(全体左心室または総AARの質量)]×100
具体的に、賦形剤投与群は危険領域(AAR)に対する心筋梗塞率(IS/AAR、%)が58.6%であり、心筋損傷が非常に深刻であることが確認された。陽性対照物質であるカリポリドを投与した場合、心筋梗塞率は0.1および0.3mg/Kgの投与により各々40.5、37.9%と、有意のある抗虚血作用を示した。
神経細胞の保護作用
本発明のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体がグルタミン酸により誘発された神経細胞の損傷および壊死を抑制する作用を調べるために、下記のような実験を行った。
結果は表5(本発明の化合物のグルタミン酸による神経毒性に対する神経細胞の保護効果)に表した。
従って、本発明の化合物は優れた神経細胞保護作用を有するため、神経細胞の損傷または壊死により誘発された脳卒中または脳外傷のような脳虚血疾患の神経保護剤として効果的に使用することができる。
ラットのin vivo脳虚血モデルに対する脳保護効果
本発明のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体が虚血−再かん流による脳損傷から脳を保護する効果を調べるために下記のような実験を行った。
オスのSDラット(350±50g、三育実験動物室)に麻酔をかけた後、ヘパリンを腹腔内に注射した。右側の頚動脈を60分間閉鎖して虚血を引き起こした後、24時間再かん流を行った。化合物および賦形剤を閉鎖20分前に静脈注射した。
結果は表6(虚血/再かん流による脳損傷に対する脳保護効果)に表した。
従って、本発明の化合物は虚血/再かん流による脳損傷を保護する作用が優れているため、脳卒中などの虚血脳損傷により誘発される様々な疾患の治療に有用に使用されることができる。
ラットに対する急性経口毒性実験
本発明のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体の急性経口毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
生後6週の特定病原体未感染の(SPF)SD系ラットを使用して実験を実施した。群当り2匹ずつの動物に実施例1〜51から得られた化合物を各々0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して10mg/kg・mlの容量で経口投与した。
経口投与後、動物の斃死可否、臨床症状、体重変化などを観察して血液学的検査と血液生化学的検査を実施し、剖検して肉眼で腹腔臓器と胸腔臓器の異常可否を観察した。
一方、本発明による化合物は目的に従って様々な形態に製剤化が可能である。下記は本発明による化合物を活性成分として含有させた製剤化方法を例示したものであるが、本発明がこれに限定されるわけではない。
錠剤(直接加圧)
活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース14.1mg、クロスポピドンUSNF0.8mgおよびステアリン酸マグネシウム0.1mgを混合して加圧して錠剤を製造した。
錠剤(湿式組立)
活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース16.0mg、澱粉4.0mgを混合した。ポリソルベート80溶液0.3mgを純粋な水に溶解させた後、前記混合物を添加した。微粒化して乾燥させ、微粒を篩にかけた後、コロイド状二酸化ケイ素2.7mgおよびステアリン酸マグネシウム2.0mgと混ぜた。微粒を加圧して錠剤を製造した。
粉末とカプセル剤
本発明の化合物5.0mgを篩にかけた後、ラクトース14.8mg、ポリビニルピロリドン10.0mgおよびステアリン酸マグネシウム0.2mgを混合した。前記混合物を適当な装置を使用して硬質なNo.5ゼラチンカプセルに充填させてカプセル剤を製造した。
注射剤
本発明の化合物100mg、マンニトール180mg、Na2HPO4・12H2O 26mgおよび蒸留水2974mgを含有させ、注射剤を製造した。
Claims (11)
- 前記Lは、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、メシレートおよびトシレートの中から選択されることを特徴とする、請求項2記載の製造方法。
- 請求項1に記載のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有するNHE(ナトリウム/水素交換輸送体−1)抑制剤。
- 請求項1に記載のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する神経細胞保護剤。
- 請求項1に記載のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する虚血性心疾患の予防および治療用薬学的組成物。
- 前記虚血性心疾患が、心筋梗塞、不整脈および狭心症を含むことを特徴とする、請求項6記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する再かん流療法時の虚血/再かん流損傷に対する心臓保護剤。
- 前記再かん流療法が、心臓施術、または血栓溶解剤を含む薬物療法であることを特徴とする、請求項8記載の心臓保護剤。
- 請求項1に記載のベンゾチオフェン−2−カルボニルグアニジン誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する虚血性脳疾患の予防および治療用薬学的組成物。
- 前記虚血性脳疾患が、脳卒中および脳外傷を含むことを特徴とする、請求項10記載の薬学的組成物。
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