KR100633095B1 - 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체는 나트륨/수소 교환통로인 NHE-1에 대하여 강력한 억제작용을 나타내고, 적출 허혈심장모델에서 허혈/재관류에 의한 심장기능 손상의 회복을 증진시키며, in vivo 허혈동물모델에서 심근경색의 크기를 유의성있게 감소시켜 우수한 심장보호효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 조성물은 심근경색, 부정맥, 협심증 등의 허혈성 심장질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 관동맥우회술, 관동맥경피성형술 등 심장시술 시 또는 혈전용해제 등 재관류요법에 대한 심장보호제 등으로 사용될 수 있다.

Description

3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{3,5-Disubstituted furan-2-yl-carbonylguanidine derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
허혈/재관류시의 심근세포 손상과 심기능 저하에 의해 발생하는 심근경색, 부정맥, 심부전증 등의 허혈성 심장질환은 유병율 및 사망률이 높고 완치가 어려워, 지난 50년 동안 집중적인 기초 및 임상 연구가 진행되었다[Wang, QD. et al., (2002) Cardiovasc. Res. 55: 25-37].
허혈/재관류 손상은 대사, 면역반응 및 이온항상성의 변화, 산소유리기 등 다양한 생리학적 기전이 관여되므로 면역조절 물질, 세포사멸 관련물질, 이온통로 조절물질 등 다양한 분야에서 연구가 이루어지고 있다[Hearse, DJ. (1998) Prog.Cariovasc. Dis. 30: 381-402]. 기전연구와 함께 새로운 작용점에 의한 치료 제의 개발 및 외과적 시술의 개발 등이 활발히 이루어졌으나 허혈/재관류로부터 심근세포를 보호할 수 있는 기술이 아직 임상적으로 상용화되지 못하고 있다. 관동맥우회술, 관동맥경피성형술 등의 외과적 시술 및 혈전용해제 등의 약물요법에 의한 재관류요법 후에도 심근경색의 재발, 심장기능저하, 부정맥, 신경인지능력 저하 등 재관류 손상이 높은 비율로 나타나는 것으로 알려져 있다[Robert, M. (2003) Ann. Thorac. Surg. 75: S700-708]. 따라서 허혈에 의한 심근세포 손상의 진행을 늦추고, 재관류 손상을 완화시킬 수 있는 안전하고 유효한 약물의 개발이 요구된다.
NHE(sodium-hydrogen exchanger)는 다양한 세포종에서 발현되는 이온통로로, 세포내의 수소이온 한개를 밖으로 내보내고 Na+ 한개를 세포내로 들여옴으로써 정전기적으로는 중성이며 세포내 pH 조절에 중요한 역할을 하는 막 단백질이다. 현재까지 7개의 아형이 확인되었으며 심근세포의 주아형인 NHE-1이 허혈-재관류 손상에 주요 역할을 하는 것으로 알려져 있다[Avkiran, M. et. al., (2002) J. Am. Coll. Cardiol. 39: 747-753]. 정상적인 생리적 pH(=7.2)에서 NHE-1은 거의 작동을 하지 않는다. 산소가 부족한 허혈 상태에서는 에너지생성을 해당작용(glycolysis)에 의존하므로 세포내 수소이온 농도가 증가하여 산성화가(pH=6.4) 되고 수소이온 감지기(proton sensor)를 갖는 NHE-1이 활성화되어 수소이온을 내보내고 나트륨이온을 세포내로 들여오므로 세포내의 나트륨이온의 농도가 증가하게 된다. 허혈시에는 ATP에너지 생성의 감소로 Na+/K+ ATPase가 억제되므로 나트륨 펌프에 의해 세포내에 축적된 나트륨이온을 내보낼 수 없게 된다. 따라서 정상상태에서는 칼슘을 내보내 고 나트륨을 들여오는 나트륨/칼슘 통로인 NCX(Na+/Ca++ exchanger)가 높아진 나트륨 농도를 조절하기 위해 역방향으로 작동하여 나트륨이온을 내보내고 칼슘이온을 들여와 세포내 칼슘이온의 농도가 높아지게 된다. 세포내 칼슘이온농도의 증가는 프로테아제, 포스포리파제, 엔도누클레아제 등의 효소를 활성화시켜 각종 단백질 분해, 지방대사장애에 의한 활성산소 유리기의 증가, DNA변형 등을 일으켜 세포손상을 일으키게 된다. NHE-1의 억제로 세포내 나트륨이온농도의 증가를 막음으로써 NCX의 역방향 작동을 억제할 수 있고 세포 내 칼슘이온농도의 증가를 억제하여 허혈/재관류에 의한 세포손상을 보호할 수 있다. 증가된 수소이온은 다른 이온통로에 의해 조절됨으로써 NHE-1의 억제에 의한 세포내 산성화는 일어나지 않는 것으로 보고 되었다.
NHE 저해제로 처음으로 알려진 약물은 이뇨제인 피라진 유도체 아밀로라이드 (amiloride)이다[Benos, DJ. (1982) A. J. Physiol. 242: C131]. 아밀로라이드는 NHE-1에 대한 억제작용이 있으며 랫트 적출심장 실험에서 허혈/재관류 후에 심기능의 회복을 증진시키는 것이 확인되었으나, NHE-1 이외에도 NHE-2 및 소듐채널을 억제하는 등 선택성이 부족하여 심장보호제로서는 문제가 있었다.
따라서, NHE-1에 대해 선택성이 있는 약물개발 연구가 진행되었으며 훽스트 마리온 러셀(Hoechst Marion Roussel; 현재 Aventis)에 의하여 NHE-1에 대해 높은 선택성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체 카리포라이드(cariporide; HOE-694)가 개발되었다[Scholz, W. et. al., (1993) Br. J. Pharmacol. 109: 562]. 카리포라이드는 동물모델에서 우수한 심장보호효과를 나타내었으며, 임상에서도 관동맥우회술 환자에 투여하여 유의성있는 보호효과를 나타내었다. 현재까지 알려진 거의 대부분의 NHE-1 억제제들은 아실구아니딘으로서 에니포라이드(eniporide), 조니포라이드 (zoniporide), SM-20220, BMS-284640 등 다수의 약물들이 선택적 NHE-1 억제제로 개발 중에 있다.
NHE-1 억제제는 심근 수축력의 개선, 부정맥의 감소, 세포사멸 및 괴사의 감소, 대사상태의 개선 및 나트륨과 칼슘이온의 과부하를 감소시킴으로써 허혈/재관류 손상에 대한 보호효과를 나타내는 것이 확인되었다[Karmazyn, M. (2002) Science & Medicine: 18-26]. 따라서 선택적인 NHE-1 억제제는 급성 심근경색, 관동맥우회술 및 관동맥성형술 등의 외과적 시술, 혈전용해제요법 등 허혈/재관류 손상에 대한 심장보호제로 응용될 수 있을 것이며, 심부전증, 부정맥 등 광범위한 허혈성 심혈관계 질환의 치료 및 예방효과가 기대된다.
이에 본 발명자들은 NHE-1에 대해 선택성이 있는 약물에 관하여 연구하던 중, 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체를 합성하게 되었고, 이들 화합물이 선택적으로 NHE-1 억제 효과를 나타내고, 허혈/재관류에 의한 심장기능 손상의 회복을 증진시키며, 심근경색의 크기를 유의성있게 감소시켜 우수한 심장보호효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체를 유효성분으로 하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 또는 관동맥우회술, 관동맥경피성형술 등 심장시술 시 또는 혈전용해제 등 재관류요법에 대한 심장보호제를 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체를 제공한다.
Figure 112004011528971-pat00001
(R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, SO2CH 3, NO2, NH2, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 OR3 이다. 이때, R3는 H, CF3, C1~ C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 페닐기이다.
X는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬,
Figure 112004011528971-pat00002
,
Figure 112004011528971-pat00003
,
Figure 112004011528971-pat00004
, 또는
Figure 112004011528971-pat00005
이다. 이때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아세틸 또는 벤조일기이다.)
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체는 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량 의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같으며, 구조식은 표 1에 나타낸다.
1) [3-아미노-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
2) [3-아미노-5-페닐퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
3) [3-아미노-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
4) [3-아미노-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
5) [3-아미노-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
6) [3-아미노-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
7) [3-아미노-5-(3-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
8) [3-아미노-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
9) [3-아미노-5-(2,5-다이플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
10) [3-아미노-5-(2,5-다이메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
11) [3-아미노-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
12) [3-아미노-5-(2-메톡시-5-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
13) [3-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
14) [3-아미노-5-(2-메틸-5-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
15) {3-아미노-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-일카르보닐}구아니딘,
16) [3-(피롤-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
17) [3-(피롤-1-일)-5-(3-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
18) [3-(피롤-1-일)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
19) [3-(피롤-1-일)-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
20) [3-(피롤-1-일)-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
21) [3-(다이메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
22) [3-(다이메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
23) [3-(다이메틸아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
24) [3-(피롤리딘-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
25) [3-(피롤리딘-1-일)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
26) [3-(피페리딘-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
27) [3-(피페리딘-1-일)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
28) [3-(피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
29) [3-(아세틸아미노)-5-(2-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
30) [3-(아세틸아미노)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
31) [3-(아세틸아미노)-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
32) [3-(아세틸아미노)-5-(3-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
33) [3-(아세틸아미노)-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
34) [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
35) [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
36) [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
37) [3-(메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
38) [3-(메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
39) [3-(벤조일아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
40) [3-메틸-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
41) [3-메틸-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘.
Figure 112004011528971-pat00006
Figure 112004011528971-pat00007
Figure 112004011528971-pat00008
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004011528971-pat00009
(R1, R2 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 구아니딘에 의해 쉽게 이탈될 수 있는 이탈기이다.)
이탈기(leaving group)로는 C1~C3 알콕시기, 할라이드기, 카르복실레이트기, 히드록시기, p-나이트로페녹시기, N-히드록시석신이미드기, 펜타플루오로페녹시기 등이 있다.
상기 반응식 1에서, 카르복실산 유도체(Ⅱ)는 에스터(ester), 아실 할라이드 (acyl halide), 카르복실산 무수물(acid anhydride) 유도체 등을 예로 들 수 있다. 상기 에스터 유도체는 일반적인 알킬 에스터(예, 메틸 에스터, 에틸 에스터) 이거나 활성 에스터(active ester) 유도체(예, p-나이트로페닐 에스터, N-하이드록시석신이미드 에스터, 펜타플루오로페닐 에스터)이다. 이러한 카르복실산 유도체들은 통상적인 공지의 방법으로 카르복실산으로부터 쉽게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2로 표시되는 화학식 1의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체의 다른 제조방법을 제공한다.
Figure 112004011528971-pat00010
(R1, R2 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
상기 반응식 2에서, 카르복실산 화합물(Ⅲ)은 축합제(condensing agent) 존 재하에 구아니딘과 반응하여 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 화합물(Ⅰ)을 제조한다.
본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 반응식 1에서, 카르복실산 유도체(Ⅱ)의 치환기 R1, R2, 및 X는 반응에 영향을 받는 치환기가 있어서 보호기로 보호할 필요가 있는 경우는 적당한 보호기로 보호한 후 반응식 1의 반응후에 보호기를 제거하여 화합물(I)을 제조한다.
1) 상기 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 알킬 에스터나 활성 에스터인 경우, 적절한 용매를 사용하여 정량 또는 과량의 구아니딘과 반응하여 화합물(I)을 제조한다.
반응용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올과 같은 알콜계 용매, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르(ether)계 용매, 다이메틸포름아마이드(DMF), 또는 이와 같은 용매들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
2) 상기 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 아실할라이드나 산 무수물인 경우, 적절한 용매에서 과량의 구아니딘과 반응시키거나 염기 존재하에 구아니딘과 반응하여 화합물(I)을 제조한다. 사용 가능한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐카보네이트 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기이다.
반응용매는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 하이드로카본 용매, 테트라하이드로퓨 란 등의 에테르계 용매, 다이클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 하이드로카본 용매, 또는 다이메틸포름아마이드(DMF) 등을 사용하거나 이들의 혼합용매를 사용한다.
상기 반응식 2에서, 카르복실산 유도체(Ⅲ)의 치환기 R1, R2, 및 X는 반응에 영향을 받는 치환기가 있어서 보호기로 보호할 필요가 있는 경우에는 적당한 보호기로 보호한 후 반응식 2의 반응 후에 보호기를 제거하여 화합물(I)을 제조한다.
상기 카르복실산 화합물(Ⅲ)은 적절한 반응용매에서 축합제 존재하에 당량 또는 과량의 구아니딘과 반응하여 화합물(I)을 제조한다. 반응온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
이때, 사용할 수 있는 축합제는 N,N-카르보닐다이이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole), 다이사이클로헥실카르보다이이미드 (dicyclohexylcarbodiimide, DCC), 다이아이소프로필카르보다이이미드 (diisopropylcarbodiimide, DIPC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, WSC), 다이페닐포스포닐아자이드(diphenylphosphonylazide, DPPA) 등이다.
사용할 수 있는 용매는 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 하이드로카본 용매, 다이클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 하이드로카본 용매, DMF 또는 이들의 혼합용매이다.
상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 화합물(Ⅱ)은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
1) 상기 반응식 1에서 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 일반적인 알킬 에스터인 메틸 또는 에틸 에스터이고(L = OMe 또는 OEt), X가 NH 2 인 경우,
알파-시아노케톤 화합물(Ⅳ)과 메틸 또는 에틸 글라이콜레이트 화합물(V)을 미추노부(Mitsunobu) 반응조건하에서 반응시켜 중간 생성물인 바이닐 에테르 화합물(Ⅵ)을 제조한 후, 염기로 처리하여 화합물(Ⅱ-1)을 제조하며, 하기 반응식 3에 나타낸다.
Figure 112004011528971-pat00011
(R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R6는 메틸 또는 에틸기이다.)
상기 반응식 3에서, 알파-시아노케톤 화합물(Ⅳ)은 상업적으로 시판되는 화 합물을 사용하거나, 알파-브로모케톤 화합물로부터 NaCN 또는 KCN을 사용하는 공지의 방법으로 제조하여 사용한다.
상기 반응에서 중간 생성물인 바이닐 에테르 화합물(Ⅵ)은 알파-시아노케톤 화합물(Ⅳ)와 메틸 또는 에틸 글라이콜레이트 화합물(V)을 미추노부 반응조건으로 반응시켜 분리, 정제한 후, 다음 반응에 사용하거나, 분리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
바이닐 에테르 화합물(Ⅵ)을 분리, 정제하지 않고 미추노부 반응 후에 곧바로 같은 반응용기에서 염기로 처리하여 고리화 반응을 시켜서 화합물(Ⅱ-1)을 제조하는 것이 바람직하다.
상기 반응에서 미추노부 반응에 사용하는 시약으로는 트리페닐포스핀(PPh3)과 다이에틸 아조다이카르복실레이트(DEAD) 또는 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(DIAD)를 사용한다. 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 반응온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
2) 상기 반응식 1에서 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 알킬 에스터이고, X가 다이메틸아민인 경우,
상기 반응식 3에서 제조한 화합물(Ⅱ-1)을 메틸아이오다이드와 다이알킬화 반응시켜 화합물(Ⅱ-2)를 제조하거나, 포름알데하이드로 환원적 알킬화 반응시켜 화합물(Ⅱ-2)를 제조할 수 있으며, 하기 반응식 4에 나타낸다.
Figure 112004011528971-pat00012
(R1, R2 및 R6는 상기 반응식 3에서 정의한 바와 같다.)
상기 다이알킬화 반응에서 사용하는 염기로는 소듐하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐메톡사이드 등의 무기염기를 사용하거나 N,N-다이아이소프로필아민, DBU 등의 유기 염기를 사용할 수 있다. 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, DMF, 다이메틸설폭사이드 등을 단독으로 사용하거나 혼합하여 사용할 수 있다. 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
상기 환원적 알킬화반응에서는 포름알데하이드 수용액을 사용하거나 고체인 파라포름알데하이드를 사용할 수 있다. 상기 반응에서 사용되는 환원제로는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 또는 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 등이 사용될 수 있고, 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜계 용매, 테트라하이드로퓨란 등의 에테르계 용매, 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있고 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
상기 반응에서 메틸 아이오다이드 대신에 C2~C5의 알킬 할라이드를 사용하거 나 포름알데하이드 대신에 C2~C5의 알데하이드를 사용하여 반응시키면 메틸보다 긴 알킬기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
3) 상기 반응식 1에서 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 알킬 에스터이고, X가
Figure 112004011528971-pat00013
또는
Figure 112004011528971-pat00014
인 경우,
상기 반응식 3에서 제조한 화합물(Ⅱ-1)을 고리화 알킬반응하여 화합물(Ⅱ-3)을 제조할 수 있으며, 하기 반응식 5에 나타낸다.
Figure 112004011528971-pat00015
(R1, R2 및 R6는 상기 반응식 3에서 정의한 바와 같으며, Hal은 I, Br, 또는 Cl을 나타내고, n은 4 또는 5이다.)
상기 반응에서 사용할 수 있는 염기 및 반응조건은 반응식 4에서 사용한 것과 동일하다.
4) 상기 반응식 1에서 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 알킬 에스터이고, X가
Figure 112004011528971-pat00016
인 경우,
상기 반응식 3에서 제조한 화합물(Ⅱ-1)을 고리화 반응을 하여 화합물(Ⅱ-4)을 제조할 수 있으며, 하기 반응식 6에 나타낸다.
Figure 112004011528971-pat00017
(R1, R2 및 R6는 상기 반응식 3에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응에서 사용하는 시약으로 2,5-다이메톡시테트라하이드로퓨란을 1 내지 1.5 당량 사용한다. 상기 반응은 아세트산 용매에서 가열환류시키거나, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 촉매를 사용하여 다이옥산에서 가열환류하여 제조할 수 있다.
5) 상기 반응식 1에서 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 알킬 에스터이고, X가 N-아세틸 또는 N-벤조일기인 경우,
상기 반응식 3에서 제조한 화합물(Ⅱ-1)을 아실화 반응을 하여 화합물(Ⅱ-5)을 제조할 수 있으며, 하기 반응식 7에 나타낸다.
Figure 112004011528971-pat00018
(R1, R2 및 R6는 상기 반응식 3에서 정의한 바와 같으며, R7은 메틸 또는 페닐기이다.)
상기 반응에서 R7이 메틸기일 때 아세틸클로라이드나 아세트산 무수물을 사용하여 염기 존재하에 반응시켜 제조하고, R7이 페닐기일 때는 벤조일 클로라이드를 염기 존재하에 반응시켜서 제조한다.
이때, 염기는 트리에틸아민, N,N-다이아이소프로필아민, 피리딘 등의 염기를 사용하고, 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있다.
6) 상기 반응식 1에서 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 알킬 에스터이고, X가
Figure 112004011528971-pat00019
이며, 이때 R 4 는 아세틸 또는 벤조일이고, R 5 는 C 1 ~C 5 의 알킬인 경우,
상기 반응식 7에서 제조한 화합물(Ⅱ-5)을 알킬화 반응을 시켜 화합물(Ⅱ-6)을 제조할 수 있으며,
X가 모노알킬아민인 경우는,
상기에서 제조한 화합물(Ⅱ-6)을 가수분해 반응시켜서 아세틸 또는 벤조일기를 제거함으로써 화합물(Ⅱ-7)을 제조할 수 있고, 하기 반응식 8에 나타낸다.
Figure 112004011528971-pat00020
(R1, R2, R6 및 R7은 상기 반응식 7에서 정의한 바와 같으며, R8은 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.)
상기 알킬화 반응에서는 R8-Hal를 사용하여 상기 반응식 4에서 사용한 반응조건에서 반응하고, 가수분해 반응에서는 메탄올 또는 에탄올 용매에서 3N HCl 내지 6N HCl 수용액을 사용하여 가열환류시킨다.
7) 상기 반응식 1에서 카르복실산 유도체(Ⅱ)가 알킬 에스터이고, X가 C 1 ~C 5 의 직쇄 또는 측쇄 알킬인 경우,
치환된 페닐보론산 또는 스태닐페닐 유도체 화합물(Ⅶ)와 5-브로모퓨란 화합물(Ⅷ)을 팔라듐촉매 존재하에 수주키-타입(Suzuki-type) 반응 또는 스틸-타입 (Stille-type) 반응을 시켜서 화합물(Ⅱ-8)을 제조할 수 있으며, 하기 반응식 9에 나타낸다.
Figure 112004011528971-pat00021
(R1, R2, R6 및 R8은 상기 반응식 8에서 정의한 바와 같으며, Y는 B(OH)2 또는 SnBu3이다.)
상기 반응식 9에서 팔라듐 촉매로는 Pd(PPh3)4, Pd-C, PdCl2(PPh3 )2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), [PdCl(allyl)]2, Pd(OAc)2 또는 PdCl2 등을 사용할 수 있다. 상기 반응을 촉진하고 수율을 높이기 위하여 PPh3, P-(o-tolyl)3, PBu3 등의 포스핀 화합물을 부가물로 사용하거나, 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬 등의 염을 부가물로 사용할 수 있다.
상기 반응식에서 수주키-타입 반응을 시킬 경우에는 염기를 1 내지 3 당량 사용한다. 사용할 수 있는 염기로는 트리에틸아민, 이소프로필에틸아민과 같은 삼차아민 유기염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 수산화바륨 등과 같은 무기염기가 있다. 무기염기가 유기 용매에 용해되지 않을 때는 무기염기를 물에 용해시켜서 가할 수 있으며, 이때 무기 염기가 0.5 내지 4몰 정도의 농도가 되도록 하여 사용한다.
상기 반응식에서 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 하이드로카본계 용매, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜계 용매, DMF, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트 등을 단독으로 사용하거나 혼합하여 사용할 수 있다. 반응온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
상기 반응식에서 화합물(Ⅶ)의 페닐보론산 또는 스태닐페닐 화합물은 상업적으로 시판되는 화합물을 사용하거나, 페닐할라이드 화합물로부터 공지의 방법으로 제조하여 사용한다.
상기 반응식에서 3-알킬-5-브로모퓨란 화합물(Ⅷ)는 하기 반응식 10과 같이 공지의 방법으로 제조하여 사용한다.
Figure 112004011528971-pat00022
(R6 및 R8은 상기 반응식 8에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 2의 출발물질인 카르복실산 화합물(Ⅲ)은 상기 반응식 3~9에서 제조한 에스터 화합물(Ⅱ-1 ~ Ⅱ-8)에 염기를 사용하여 통상의 방법에 의해 가수분해하여 제조할 수 있다.
상기 반응식 1의 출발물질인 카르복실산 유도체(Ⅱ)에서 메틸 또는 에틸 에스터 화합물 이외의 화합물은 반응식 2의 카르복실산 화합물(Ⅲ)로부터 통상의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 또는 관동맥우회술, 관동맥경피성형술 등 심장시술 시 또는 혈전용해제 등 재관류요법에 대한 심장보호제를 제공한다.
본 발명의 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염은 사람 NHE-1을 발현시킨 세포에서 NHE-1에 대하여 강력한 억제효과를 나타내고, 흰쥐의 적출 심장을 이용한 랑겐돌프의 허혈심장 모델에서도 재관류후 심장 기능(좌심실 발생압, LVDP)의 회복을 증진시켜 허혈/재관류에 대해 우수한 심장보호작용을 나타내며, 마취된 흰쥐를 이용한 허혈심근 모델에서 심근경색의 크기를 유의적으로 감소시켜 우수한 항허혈 작용을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 NHE-1에 대한 강력한 억제효과 및 in vitro 및 in vivo 모델에서 허혈/재관류에 대해 우수한 심장보호작용을 나타내므로, 심근경색, 심부전증, 협심증 등 허혈성 심장질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 관동맥우회술, 관동맥경피성형술 등 심장시술 시 또는 혈전용해제 등 재관 류요법에 대한 심장보호제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1~1,000㎎/일이며, 바람직하게는 1~500 ㎎/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법과 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 분자구조를 확인하였다.
제조예 1 : 3-아미노-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
트리페닐포스핀(8.36g, 31.8m㏖)을 THF(60㎖)에 녹이고, 0℃에서 다이에틸 아조다이카르복실레이트(DEAD) (5.0㎖, 31.8m㏖), 메틸 글라이클레이트(2.46㎖, 31.8m㏖), 3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴(4.40g, 24.5m㏖)을 차례로 가하였다. 반응온도를 상온으로 높이고 20시간동안 교반한 후, 소듐 하이드라이드 (1.76g, 73.5m㏖)을 가하고 상온에서 3시간동안 다시 교반하였다. 물(10㎖)를 가한 후 감압 하에서 반응용액을 30㎖ 정도로 농축시켰다. 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하고 소금물(30㎖)로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압 하에서 농축 시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 목적화합물 2.62 g(수율 43%)을 수득하였다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.91(s, 3H), 4.65(br-s, 2H), 6.39(s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.71(s, 1H)
제조예 2 : 3-아미노-5-페닐퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-페닐-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.43(t, 3H), 4.41(q, 2H), 4.60(brs, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.34-7.43(m, 3H), 7.75(d, 2H)
제조예 3 : 3-아미노-5-(3-플루오로페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.93(s, 3H), 4.66(br-s, 2H), 6.41(s, 1H), 7.08 (ddd, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.53(dd, 1H)
제조예 4 : 3-아미노-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.91(s, 3H), 4.64(br-s, 2H), 6.58(s, 1H), 7.09-7.33(m, 3H), 7.97(t, 1H)
제조예 5 : 3-아미노-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2-메틸페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.49(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.63(br-s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.27(m, 3H), 7.72(m, 1H)
제조예 6 : 3-아미노-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2-메톡시페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.87(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.61(br-s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.32(ddd, 1H), 7.96(d, 1H)
제조예 7 : 3-아미노-5-(3-메틸페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(3-메틸페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.39(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.64(br-s, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.17(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.61(s, 1H)
제조예 8 : 3-아미노-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2,5-다이클로로페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 4.63(br-s, 2H), 6.90(s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.95(d, 1H)
제조예 9 : 3-아미노-5-(2,5-다이플루오로페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2,5-다이플루오로페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 4.63(br-s, 2H), 6.62(d, 1H), 7.0.-7.10(m, 2H), 7.65(m, 1H)
제조예 10 : 3-아미노-5-(2,5-다이메틸페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2,5-다이메틸페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.35(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.62(br-s, 2H), 6.25(s, 1H), 7.09-7.19(m, 2H), 7.55(s, 1H)
제조예 11 : 3-아미노-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2-메톡시-5-클로로페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.91(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.62(br-s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.89(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.94(d, 1H)
제조예 12 : 3-아미노-5-(2-메톡시-5-플루오로페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2-메톡시-5-플루오로페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.91(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.60(br-s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.99(ddd, 1H), 7.69(dd, 1H)
제조예 13 : 3-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2-메톡시-5-메틸페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.31(s, 3H), 3.91(m, 6H), 4.60(br-s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.77(s, 1H)
제조예 14 : 3-아미노-5-(2-메틸-5-플루오로페닐)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-(2-메틸-5-플루오로페닐)-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.36(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.63(br-s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.08(m, 1H), 7.74(d, 1H)
제조예 15 : 3-아미노-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소프로피오노나이트릴을 사용하여 제조예 1과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 4.66(br-s, 2H), 6.54(s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.09(s, 2H)
제조예 16 : 5-(3-클로로페닐)-3-(피롤-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 300㎎(1.19m㏖)을 다이옥산(3㎖)에 녹이고, 2,5-다이메톡시테트라하이드로퓨란(2.19㎖, 1.55m㏖)과 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(18㎎, 0.12m㏖)를 가한 후 3시간동안 가열환류시켰다. 물(10㎖)을 가하고 메틸렌클로라이드(20㎖×2)로 추출한 후, 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 목적화합물 225㎎(수율 63%)을 얻었 다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.93(s, 3H), 6.34(d, 2H), 6.87(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.39(m, 2H), 7.66(m, 1H), 7.79(s, 1H)
제조예 17 : 5-(3-플루오로페닐)-3-(피롤-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 3에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 16과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 6.34(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 7.25(d, 2H), 7.41-7.58(m, 3H)
제조예 18 : 5-(2-플루오로페닐)-3-(피롤-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 4에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 16과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 6.34(d, 2H), 7.03(s, 1H), 7.14-7.36(m, 5H), 8.03(ddd, 1H)
제조예 19 : 5-(2-메틸페닐)-3-(피롤-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 16과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 6.34(d, 2H), 7.03(s, 1H), 7.14-7.36(m, 5H), 8.03(ddd, 1H)
제조예 20 : 5-(2-메톡시페닐)-3-(피롤-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 6에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 16과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CD3OD) δ 3.91(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.33(d, 2H), 7.01(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.14(s, 1H), 7.27(d, 2H), 7.35(m, 1H), 8.04(d, 1H)
제조예 21 : 5-(3-클로로페닐)-3-(다이메틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 336㎎(1.33m㏖)을 DMF(3㎖)에 녹이고, 0℃에서 NaH(60%, 125㎎, 3.13m㏖)와 아이오도메탄(0.21㎖, 3.34m㏖)을 가하였다. 상온 에서 1시간동안 교환한 후 물(10㎖)을 가하였다. 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하고 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 목적화합물 188㎎(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.02(s, 6H), 3.90(s, 3H), 6.52(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.64(dd, 1H), 7.73(s, 1H)
제조예 22 : 5-(2,5-다이클로로페닐)-3-(다이메틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 8에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 21과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.03(s, 3H), 3.04(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.99(s, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 7.95(d, 1H)
제조예 23 : 5-(2-메톡시-5-클로로페닐)-3-(다이메틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 11에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 21과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.25(s, 6H), 4.13(s, 3H), 4.18(s, 3H), 7.03(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.49(dd, 1H), 8.17(d, 1H)
제조예 24 : 5-(3-클로로페닐)-3-(피롤리딘-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 350㎎(1.39m㏖)을 DMF(3㎖)에 녹이고 0℃에서 60% NaH 100㎎(4.17m㏖)과 1,4-다이아이오도부탄(0.28㎖, 2.08m㏖)을 가하였다. 상온에서 1시간동안 교반한 후 물(10㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하고 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)로 정제하여 목적화합물 227㎎(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.96(m, 4H), 3.49(m, 4H), 3.87(s, 3H), 6.43(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.72(s, 1H)
제조예 25 : 5-(2,5-다이클로로페닐)-3-(피롤리딘-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 8에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 24와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.96(m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.88(s, 3H), 6.89(s, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.95(d, 1H)
제조예 26 : 5-(3-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 359㎎(1.42m㏖)을 DMF(3㎖)에 녹이고, 0℃에서 60% NaH(102㎎, 4.26m㏖)와 1,5-다이아이오도펜탄(0.32㎖, 2.14m㏖)을 가하였다. 상온에서 1시간동안 교반한 후 물(10㎖)을 가하였다. 에틸 아세테이트 (30㎖×2)로 추출하고 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO 로 건조시킨 후 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 14:1)로 정제하여 목적화합물 192㎎(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.53(m, 2H), 1.69(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.82(s, 3H), 6.49(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.53(dd, 1H), 7.65(s, 1H)
제조예 27 : 5-(2,5-다이클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 8에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 26와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.53(m, 2H), 1.69(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.82(s, 3H), 6.49(s, 1H), 7.26(m, 2H), 7.53(dd, 1H), 7.65(s, 1H)
제조예 28 : 5-(2-메톡시-5-클로로페닐)-3-(피페리딘-1-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 11에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 26와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.54(m, 2H), 1.69(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.83(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.78(s, 1H), 6.83(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.86(d, 1H)
제조예 29 : 5-(3-클로로페닐)-3-(아세틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 300㎎(1.19m㏖)을 아세틱안하이드라이드(3㎖)에 녹이고 상온에서 1시간동안 교반한 후 감압하에서 농축시켰다. 물(10㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하고 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 목적화합물 329㎎(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.24(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.36(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.79(s, 1H), 9.07(br-s, 1H)
제조예 30 : 5-(2-플루오로페닐)-3-(아세틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 4에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 29와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.34(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.15-7.26(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.83(d, 1H), 7.92(ddd, 1H), 9.05(br-s, 1H)
제조예 31 : 5-(2-메틸페닐)-3-(아세틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 5에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 29와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.24(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.95(s, 3H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.74(m, 1H), 9.09(br-s, 1H)
제조예 32 : 5-(3-플루오로페닐)-3-(아세틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 3에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 29와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.24(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.06(ddd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.71(s, 1H), 9.07(br-s, 1H)
제조예 33 : 5-(2-메톡시페닐)-3-(아세틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 6에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 29와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.23(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.97-7.06(m, 2H), 7.34(t, 1H), 7.87(s, 1H), 7.97(d, 1H), 9.08(br-s, 1H)
제조예 34 : 5-(3-클로로페닐)-3-(N-아세틸-N-메틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 29에서 얻은 화합물 547㎎(1.86m㏖)을 DMF(4㎖)에 녹이고, 0℃에서 60% NaH(89㎎, 3.72m㏖)와 아이오도메탄(0.17㎖, 0.52m㏖)을 가하였다. 상온에서 1시간동안 교반한 후 물(10㎖)을 가하였다. 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출 하고 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 목적화합물 323㎎(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.01(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.73(s, 1H), 7.42(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.79(s, 1H)
제조예 35 : 5-(2,5-다이클로로페닐)-3-(N-아세틸-N-메틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 8에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 29, 제조예 34와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.00(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.95(s, 3H), 7.21(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.44(d, 1H), 8.00(d, 1H)
제조예 36 : 5-(2-메톡시-5-클로로페닐)-3-(N-아세틸-N-메틸아미노)아미노퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 11에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 29, 제조예 34와 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.00(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.96(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.34(dd, 1H), 8.01(d, 1H)
제조예 37 : 5-(3-클로로페닐)-3-(메틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 34에서 얻은 화합물 306㎎(0.99m㏖)을 메틴올(4㎖)에 녹이고 6N HCl 수용액 2㎖를 가한 후 5시간동안 가열환류시켰다. 6N NaOH 수용액(3㎖)을 가한 후 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하고 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과한 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 목적화합물 111㎎(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.98(d, 3H), 3.89(s, 3H), 6.47(s, 1H), 7.34(m, 2H), 7.63(dd, 1H), 7.75(s, 1H)
제조예 38 : 5-(2,5-다이클로로페닐)-3-(메틸아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 35에서 얻은 화합물을 사용하여 제조예 37과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.99(d, 3H), 3.90(s, 3H), 6.94(s, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.39(d, 1H), 7.95(d, 1H)
제조예 39 : 5-(2-메톡시-5-클로로페닐)-3-(벤조일아미노)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
상기 제조예 11에서 얻은 화합물 200㎎(0.71m㏖)을 다이클로로메탄(3㎖)에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민(0.15㎖, 1.07m㏖)과 벤조일클로라이드(0.12㎖, 1.07m㏖)를 가하였다. 상온에서 1시간동안 교반한 후 물(10㎖)을 가하였다. 다이클로로메탄(20㎖×2)로 추출하고 소금물로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과한 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 목적화합물 178㎎(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 3.91(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.87(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.43-7.62(m, 3H), 7.87(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.98(s, 1H), 10.01(br-s, 1H)
제조예 40 : 5-(2-메톡시-클로로페닐)-3-메틸퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
메틸 3-메틸-5-브로모-2-퓨로에이트(315㎎, 1.44m㏖)과 2-메톡시-5-클로로페닐 보론산(322㎎, 1.73m㏖)을 DME(8㎖)에 녹이고, Ba(OH)2·H2O(409㎎, 2.16m㏖)을 물(2㎖)에 녹여서 가하였다. Pd(PPh3)4 (50㎎)을 가하고 80℃에서 6시간동안 반응시 켰다. 물(20㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 목적화합물 248㎎(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.39(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.88(d, 1H), 6.91(s, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.94(d, 1H)
제조예 41 : 5-(2,5-다이클로로페닐)-3-메틸퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조
2,5-다이클로로페닐 보론산을 사용하여 제조예 40과 같은 방법으로 반응시켰다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.41(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.12(s, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.96(d, 1H)
실시예 1 : [3-아미노-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 300㎎(1.19m㏖)을 DMF(3㎖)에 녹이고 2M 구아니딘 메탄올 용액(3.6㎖, 7.15m㏖)을 가한 후 상온에서 48시간동안 교반하였다. 6N NaOH 수용액 5㎖을 가하고 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출한 후 소금물(10㎖)로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물 을 실리카겔 컬럼 클로마토그래피(메탄올:다이클로로메탄 = 1:9)로 정제하여 목적화합물 71㎎(수율 21%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 6.68(s, 1H), 7.44(m, 2H), 7.78(d, 1H), 7.91(s, 1H)
실시예 2 : [3-아미노-5-페닐퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 2에서 얻은 화합물(300㎎)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 136㎎(수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, DMSO-d6) δ 2.31(s, 3H), 6.43(br-s, 2H), 6.75(s, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 7.93(d, 2H), 8.23(br-s, 4H)
실시예 3 : [3-아미노-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 3에서 얻은 화합물(300㎎)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 50㎎(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 6.66(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.66(t, 2H)
실시예 4 : [3-아미노-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제 조
상기 제조예 4에서 얻은 화합물(200㎎)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 49㎎(수율 22%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 6.65(d, 1H), 7.18-7.31(m, 2H), 7.42(m, 1H), 8.11(t, 1H)
실시예 5 : [3-아미노-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 하이드로클로라이드의 제조
상기 제조예 31에서 얻은 화합물 100㎎(0.33m㏖)을 에탄올(2㎖)에 녹이고 6N HCl 수용액(1㎖)를 가한 후 3시간동안 가열환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 3시간동안 가열환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 에탄올을 제거하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 목적화합물 56㎎(수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.51(s, 3H), 6.48(s, 1H), 7.32-7.36(m, 3H), 7.84(d, 1H)
실시예 6 : [3-아미노-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 33에서 얻은 화합물 242㎎(0.76m㏖)을 에탄올(3㎖)에 녹이고 6N HCl 수용액(3㎖)를 가한 후 3시간동안 가열환류시켰다. 감압하에서 용액을 3㎖ 정도로 농축시켜 고체를 생성시키고 여과하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 아세톤 (3㎖)에 녹이고 메탄설폰산(0.1㎖)를 가한 후 0℃에서 고체를 석출시켰다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 목적화합물 31㎎(수율 11%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD+DMSO) δ 2.51(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.86(s, 1H), 7.16(t, 1H), 7.24(d, 1H), 7.52(t, 1H), 8.11(d, 1H), 8.32(br-s, 4H)
실시예 7 : [3-아미노-5-(3-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 7에서 얻은 화합물 400㎎(1.73m㏖)을 DMF(4㎖)에 녹인후 2M 구아니딘 메탄올 용액(5.2㎖, 10.4m㏖)을 가하고 상온에서 48시간동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 4㎖ 정도로 농축시키고 물(5㎖)을 가하여 고체를 생성시켰다. 고체를 여과하여 얻은 후 아세톤(4㎖)에 다시 녹이고 메탄설폰산(0.1㎖)을 가하여 고체를 생성시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 목적화합물 276㎎(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.36(s, 3H), 2.65(s, 3H), 6.56(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.62(m, 2H)
실시예 8 : [3-아미노-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 8에서 얻은 화합물(400㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 71㎎(수율 12%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.70(s, 3H), 7.05(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8.11(d, 1H)
실시예 9 : [3-아미노-5-(2,5-다이플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 9에서 얻은 화합물(300㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 201㎎(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.71(s, 3H), 6.73(d, 1H), 7.19-7.31(m, 2H), 7.85(m, 1H)
실시예 10 : [3-아미노-5-(2,5-다이메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 10에서 얻은 화합물(400㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으 로 반응시켜 목적화합물 156㎎(수율 30%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.32(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.64(s, 3H), 6.39(s, 1H), 7.13(m, 2H), 7.56(s, 1H)
실시예 11 : [3-아미노-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 다이메탄설포네이트의 제조
제조예 11에서 얻은 화합물(300㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 79㎎(수율 15%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.56(s, 6H), 3.82(s, 3H), 6.70(s, 1H), 6.99(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.89(d, 1H)
실시예 12 : [3-아미노-5-(2-메톡시-5-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 12에서 얻은 화합물(400㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 35㎎(수율 10%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.72(s, 3H), 3.99(s, 3H), 6.88(s, 1H), 7.18(m, 2H), 7.86(dd, 1H)
실시예 13 : [3-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 13에서 얻은 화합물(300㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 63㎎(수율 14%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.28(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.71(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.75(d, 1H)
실시예 14 : [3-아미노-5-(2-메틸-5-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 다이메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 14에서 얻은 화합물(400㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 438㎎(수율 59%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.74(s, 6H), 6.68(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.28(m, 1H), 7.87(d, 1H)
실시예 15 : [3-아미노-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 15에서 얻은 화합물(300㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 178㎎(수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.73(s, 3H), 7.01(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.45(s, 2H)
실시예 16 : [3-(피롤-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 16에서 얻은 화합물 186㎎(0.62m㏖)을 DMF(2㎖)에 녹이고 2M 구아니딘 메탄올 용액(1.9㎖, 3.8m㏖)을 가한 후 상온에서 5시간동안 교반하였다. 물 (10㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출한 후 소금물(10㎖)로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시키고 여과한 후 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:다이크롤로메탄 = 5:95)로 정제하여 목적화합물 56㎎(수율 27%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD+DMSO) δ 6.23(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.38(m, 3H), 7.46(t, 1H), 7.87(d, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 17 : [3-(피롤-1-일)-5-(3-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 17에서 얻은 화합물(100㎎)을 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 41㎎(수율 37%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 6.22(d, 2H), 7.10(t, 1H), 7.17(s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.45(t, 1H), 7.75(d, 1H)
실시예 18 : [3-(피롤-1-일)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 18에서 얻은 화합물(346㎎)을 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 217㎎(수율 57%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 6.26(d, 2H), 7.03(d, 1H), 7.22-7.33(m, 5H), 8.19(t, 1H)
실시예 19 : [3-(피롤-1-일)-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 19에서 얻은 화합물(270㎎)을 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 119㎎(수율 38%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 3.31(s, 3H), 6.22(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.28-7.32(m, 5H), 7.88(d, 1H)
실시예 20 : [3-(피롤-1-일)-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 20에서 얻은 화합물(115㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 26㎎(수율 16%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.69(s, 3H), 4.03(s, 3H), 6.32(d, 2H), 7.21(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.52(m, 3H), 8.18(d, 1H)
실시예 21 : [3-(다이메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 다이메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 21에서 얻은 화합물(188㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 96㎎(수율 29%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.73(s, 6H), 3.17(s, 6H), 7.07(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.89(dd, 1H), 8.02(s, 1H)
실시예 22 : [3-(다이메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 다이메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 22에서 얻은 화합물(129㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 141㎎(수율 62%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.71(s, 6H), 3.16(s, 6H), 7.19(s, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 8.09(d, 1H)
실시예 23 : [3-(다이메틸아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 23에서 얻은 화합물(215㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 140㎎(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.72(s, 3H), 3.13(s, 6H), 4.01(s, 3H), 6.99(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 8.09(d, 1H)
실시예 24 : [3-(피롤리딘-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 24에서 얻은 화합물(227㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 105㎎(수율 45%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.01(m, 4H), 2.73(s, 3H), 3.59(m, 4H), 6.89(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.87(dd, 1H), 7.99(s, 1H)
실시예 25 : [3-(피롤리딘-1-일)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 25에서 얻은 화합물(310㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 151㎎(수율 36%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.04(m, 4H), 2.71(s, 3H), 3.60(m, 4H), 7.05(s, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.59(d, 1H), 8.09(d, 1H)
실시예 26 : [3-(피페리딘-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 다이메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 26에서 얻은 화합물(191㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 196㎎(수율 74%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 1.71(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.73(s, 6H), 3.54(m, 4H), 7.20(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.92(dd, 1H), 8.04(s, 1H)
실시예 27 : [3-(피페리딘-1-일)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 다이메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 27에서 얻은 화합물(185㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 85㎎(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.72(m, 2H), 1.81(m, 4H), 2.73(s, 6H), 3.52(m, 4H), 7.31(s, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 8.13(d, 1H)
실시예 28 : [3-(피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 다이메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 28에서 얻은 화합물(104㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 65㎎(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.72(m, 2H), 1.80(m, 4H), 2.73(s, 6H), 3.52(m, 4H), 4.06(s, 3H), 7.13(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.13(d, 1H)
실시예 29 : [3-(아세틸아미노)-5-(2-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 29에서 얻은 화합물(305㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 211㎎(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD+DMSO) δ 2.28(s, 3H), 2.66(s, 3H), 7.50(m, 2H), 7.85(m, 2H), 7.99(s, 1H)
실시예 30 : [3-(아세틸아미노)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 30에서 얻은 화합물(100㎎)을 사용하여 실시예 16과 같은 방법 으로 반응시켜 목적화합물 85㎎(수율 78%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.25(s, 3H), 7.17-7.30(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.71(d, 1H), 8.09(t, 1H)
실시예 31 : [3-(아세틸아미노)-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 31에서 얻은 화합물(100㎎)을 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 266㎎(수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD+DMSO) δ 2.52(s, 3H), 7.27(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.84(m, 1H)
실시예 32 : [3-(아세틸아미노)-5-(3-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 32에서 얻은 화합물(128㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 32㎎(수율 17%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.25(s, 3H), 2.66(s, 3H), 7.24(ddd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.78(m, 2H), 7.85(s, 1H)
실시예 33 : [3-(아세틸아미노)-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 33에서 얻은 화합물(320㎎)을 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 291㎎(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD+DMSO) δ 2.24(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.34(t, 1H), 7.76(s, 1H), 8.05(d, 1H)
실시예 34 : [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 34에서 얻은 화합물(185㎎)을 사용하여 실시예 16과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 146㎎(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 1.99(s, 3H), 3.22(s, 3H), 7.06(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.99(d, 1H)
실시예 35 : [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 35에서 얻은 화합물(150㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 145㎎(수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.07(br-s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.82(br-s, 3H), 7.51(dd, 1H), 7.61(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.23(d, 1H)
실시예 36 : [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 36에서 얻은 화합물(152㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 108㎎(수율 52%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.04(br-s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.26(br-s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.26(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.19(s, 1H)
실시예 37 : [3-(메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 37에서 얻은 화합물(108㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 49㎎(수율 31%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.70(s, 3H), 3.02(s, 3H), 6.97(s, 1H), 7.48(m, 2H), 7.84(dd, 1H), 7.97(s, 1H)
실시예 38 : [3-(메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구 아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 38에서 얻은 화합물(99㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 101㎎(수율 72%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.72(s, 3H), 3.05(s, 3H), 7.15(s, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.61(d, 1H), 8.11(d, 1H)
실시예 39 : [3-(벤조일아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘 메탄설포네이트의 제조
상기 제조예 39에서 얻은 화합물(162㎎)을 사용하여 실시예 7과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 116㎎(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.61(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.08(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.33-7.58(m, 3H), 7.91(d, 2H), 7.99(s, 1H), 8.03(d, 1H)
실시예 40 : [3-메틸-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 40에서 얻은 화합물(219㎎)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 164㎎(수율 68%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, CD3OD) δ 2.41(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.92(s, 1H), 7.05(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 8.13(d, 1H)
실시예 41 : [3-메틸-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘의 제조
상기 제조예 41에서 얻은 화합물(189㎎)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 목적화합물 175㎎(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300㎒, DMSO) δ 2.33(s, 3H), 7.15(s, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 8.07(d, 1H)
실험예 1 : NHE-1 억제효과
본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체의 NHE-1 억제효과를 세포단계에서 측정하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
CCL39에서 유래된 PS120 세포에 사람 NHE-1를 발현시켜 사용하였으며, 10% 소태아혈청과 1% 페니실린/스트렙토마이신(100X solution), 1% L-글루타민(200mM 수용액)이 보충된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 세포를 배양하였다. 직경 100㎜ 디쉬에서 약 80~90% 키운 PS120/NHE-1 세포를 트립신으로 처리한 후, PBS(phosphate buffer saline)로 1회, 나트륨 없는 완충액(Na-free buffer; 138.2mM Choline chloride, 4.9mM KCl, 1.5 mM CaCl2·2H2O, 1.2 mM MgSO4·7H2O, 1.2mM KH2PO4, 15mM D-글루코스, 20mM HEPES, at pH 7.4)으로 1회 세척하였 다. 이것을 원심분리하여 침전물을 20mM NH4Cl 및 10uM BCECF-AM[2',7'-bis(2-carboxyethyl)-5,6-carboxy-fluorescein acetoxymethyl ester]을 함유하는 나트륨 없는 완충액에 부유시킨 후, 37℃, CO2 배양기에서 30분간 배양시켰다. NH4Cl을 제거하고 동시에 세포 밖에 남아있는 BCECF-AM를 세척해주기 위하여, PS120/NHE-1 세포를 원심분리한 후 나트륨 없는 완충액으로 1회 세척하고, 세포수가 2.5×104 세포/10㎕ 되도록 부유액을 만들어 4℃의 암실에 보관하였다. 96 웰 플레이트에 180㎕ HBS 완충액(137mM NaCl, 4.9mM KCl, 1.5mM CaCl2·2H2O, 1.2mM MgSO4·7H2O, 1.2mM KH2PO4, 15mM D-글루코스, 20 mM HEPES, at pH7.4)과 DMSO 또는 DMSO에 녹인 화합물(0.03 ~ 10uM) 10㎕씩을 분주하여 잘 섞어준 후, 마지막으로 세포내 산성화가 유발된 PS120/NHE-1 세포를 10㎕씩 첨가하여 교반시켰다. 세포를 첨가하고 4분 후에 96 웰 플레이트용 형광분광광도계(XEMINI-XS; Molecular Device)를 사용하여 형광(여기:485/444㎚, 방출:535㎚)을 측정하였다. 측정된 형광값은 high-K+/nigericin technique을 이용하여 pH로 환산하였다. NH4Cl prepulse로 세포내 산성화를 유발시킨 세포는 NHE-1의 작동에 의해 세포내 산성화가 다시 정상으로 회복되게 되는데, 이때 세포내 산성화의 회복을 50% 억제시키는 화합물의 농도를 구하여(IC50 값) NHE-1에 대한 억제효과를 측정하였다. 대조물질로는 카리포라이드 (cariporide)를 사용하여 실험하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
화합물 IC50(uM) 화합물 IC50(uM) 화합물 IC50(uM)
카리포라이드 1.0 실시예 14 0.22 실시예 28 2.26
실시예 1 0.13 실시예 15 2.0 실시예 29 11.9
실시예 2 4.5 실시예 16 2.6 실시예 30 > 30
실시예 3 0.5 실시예 17 6.2 실시예 31 11.2
실시예 4 1.2 실시예 18 > 30 실시예 32 > 30
실시예 5 0.2 실시예 19 4.2 실시예 33 4.2
실시예 6 0.13 실시예 20 12.1 실시예 34 > 30
실시예 7 0.29 실시예 21 0.05 실시예 35 > 30
실시예 8 < 0.03 실시예 22 < 0.03 실시예 36 16.4
실시예 9 0.17 실시예 23 0.01 실시예 37 0.44
실시예 10 0.03 실시예 24 2.77 실시예 38 0.05
실시예 11 < 0.03 실시예 25 0.26 실시예 39 > 30
실시예 12 0.05 실시예 26 8.30 실시예 40 < 0.03
실시예 13 0.05 실시예 27 3.10 실시예 41 < 0.03
표 2에 나타난 바와 같이, 대조물질인 카리포라이드는 1.0uM의 IC50를 나타내어 NHE-1에 대한 우수한 억제효과를 나타내었다. 본 발명의 거의 모든 화합물들(실시예 1~16, 19, 21~25, 27, 28, 33, 37, 38, 40, 41)은 5.0uM 이하의 IC50를 나타내어 카리포라이드와 유사하거나 우수한 NHE-1 억제효과를 나타내었다. 이 중에서 특히 실시예 1, 3, 5~14, 21~23, 25, 37, 38, 40 및 41의 화합물들은 1.0uM 이하의 IC50를 나타내어 NHE-1 억제효과가 카리포라이드보다 유의성있게 우수하였으며, 실시예 8, 10, 11, 12, 13, 21, 22, 23, 38, 40 및 41의 화합물들은 0.05uM 이하의 IC50로 카리포라이드보다 20배 이상 우수한 NHE-1 억제효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 NHE-1에 대하여 강력한 억제효과를 나타냄으로, NHE-1 억제를 통하여 허혈/재관류 손상에 대한 보호제로서 유용하게 사용될 수 있다.
실험예 2 : 흰쥐의 적출 허혈심장에 대한 심장보호효과
본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체들이 적출심장에서 허혈 심장의 기능 회복을 증진시켜 심장보호작용을 나타내는지 알아보기 위하여, 흰쥐에 대하여 하기와 같은 적출심장 실험을 실시하였다.
숫컷 흰쥐(300~450g, 한국화학연구소 실험동물실)에 펜토바비탈 나트륨염 (Sodium pentobarbital)을 100㎎/㎏을 복강내 주사하여 마취시킨후 헤파린 1000 U/㎏을 정맥 투여하고 심장을 적출하였다. 구체적으로 기관에 캐뉼라(cannula, PE 240)를 삽입하고 설치류 호흡기(rodent ventilator)를 이용해 인공호흡시키며, 그 상태에서 대동맥 캐뉼라를 대동맥에 삽입하고 역행성 관류하에 심장을 적출해 랑겐돌프 기기(Langendorff Apparatus)에 재빨리 매달고 심장에 붙어있는 불필요한 조직을 제거한 후, 정압 관류(85mmHg)하에서 95% O2/ 5% CO2로 포화된 37℃의 생리액 (modified Krebs-Henseleit bicarbonate buffer; 조성 <mM/L>: 116 NaCl, 4.7 KCl, 1.1 MgSO4, 1.17 KH2PO4, 24.9 NaHCO3, 2.52 CaCl2, 8.32 Glucose, 2.0 Pyruvate)으로 관류시켰다. 에탄올과 증류수 혼합액(1:1 vol/vol)으로 채운 고무 풍선(latex balloon)이 연결된 금속 캐뉼라를 폐정맥을 통해 좌심실에 삽입시키고 풍선에 전달되는 좌심실압을 압력 변압기(pressure transducer)를 통해 등량적으로 (isovolumetric) 확대기(Plugsys bridge amplifier)로 처리하여 기록계 (Linearcorder mark 8 WR 3500)에 기록하였다. 심장을 15분 동안 안정화시킨후 좌심실 이완기말압(LVEDP, left ventricular enddiastolic pressure)을 5mmHg로 주고 이 풍선 부피를 전 실험 기간 동안 유지시켰다.
기조(Baseline) 심장 수축 기능과 심박동수(HR, heart rate) 및 관상혈류 (CF, coronary flow)를 측정하였다. 심장 수축 기능을 평가하는 지표인 좌심실 발생압(LVDP, left ventricular developed pressure)은 좌심실 최대 수축기압(LVSP, left ventricular peak systolic pressure)과 좌심실 이완기말압(LVEDP, left ventricular end diastolic ptrssure)의 차이로 산출하였다. 생체내 심장과 달리 심장 박출량(cardiac output)을 측정할 수 없는 랑겐돌프 심장(Langendorff heart)에서 간접적으로 심장의 기능(cardiac performance)을 알아보는 중요한 지표인 심박동수-압력의 곱[Double product RPP(rate-pressure product)]은 심박동수(HR)에 좌심실 발생압(LVDP)을 곱하여 계산하였다. 심장의 온도는 실험 전 기간에 걸쳐 심장을 95% O2/ 5% CO2가 지속적으로 공급되는 37℃의 생리액에 담금으로서 일정하게 유지하였다. 안정화후 심장은 용매(0.04% dimethylsulfoxide, DMSO) 또는 일정 농도의 본 발명에 의한 화합물 또는 대조약물을 함유하는 용액으로 각각 10분 동안 관류시킨후, 심장 수축 기능과 심박동수(HR, heart rate) 및 관상혈류(CF, coronary flow)를 재차 측정한 후 관류액 공급을 완전히 차단하여 30분 동안 전허혈(global ischemia)을 유발하였다. 이후 30분 동안 관류액을 재관류한 후에 각 지표(LVDP, HR, LVEDP, CF)를 재차 측정하였다. 음성대조군은 용매만을 투여하였으 며, 대조물질로는 카리포라이드를 사용하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
화합물 농도(uM) LVDP1×HR2 (%) LVEDP3 (mmHg)
음성대조군 15.5 55.3
카리포라이드 10 73.5 22.4
실시예 2 10 70.8 23.5
실시예 3 10 49.1 24.7
1 : 좌심실압(left ventricular developing pressure) 2 : 심박동수(heart rate) 3 : 좌심실이완기말압(left vetricualr end diastolic pressure)
표 3에 나타난 바와 같이, 흰쥐의 적출심장을 이용한 적출 허혈심장 실험에서, 음성대조군에서는 심장의 수축기능을 잘 반영하는 좌심실 발생압(LVDP)과 심박동수의 곱(Double Product parameter, LVDP x HR)이 허혈유발 전의 15.5%로 심장의 수축기능이 현저히 저하되었음을 알 수 있으며, 허혈/재관류에 의한 심근의 수축 (contracture)을 나타내어 심장보호작용의 또 다른 지표인 재관류 좌심실이완기말압도 5mmHg에서 55.3mmHg로 유의성있게 증가되었다.
카리포라이드 10uM 투여군은 재관류후의 심근 수축 기능(LVDP x HR)이 허혈 유발전의 73.5%로 음성대조군에 비하여 현저히 증가되었고 좌심실이완기말압 (LVEDP)은 22.4mmHg으로 음성대조군보다 유의성있게 낮아 허혈심장의 보호효과를 나타내었다. 실시예 2의 화합물 10uM 투여군에서는 심장수축력이 허혈 유발전의 70.8%로 음성대조군(15.5%)에 비하여 유의성있게 회복되었고, 좌심실이완기말압 지표도 23.5mmHg로 카리포라이드와 유사한 허혈/재관류 후의 심장기능 회복을 나타내었다. 실시예 3의 화합물도 음성대조군에 비하여 심장수축력이 허혈 유발전의 49.1%로 음성대조군(15.5%)에 비하여 유의성있게 회복되었고, 좌심실이완기말압 지표에서도 유의성있는 보호효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 허혈/재관류 손상에 의한 심장기능의 회복을 증진시킴으로서 허혈성 심장에 대한 보호작용이 우수하므로, 허혈성 심혈관 질환에 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
실험예 3 : 흰쥐의 in vivo 허혈심장 모델에 대한 심장 보호작용
본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체들이 in vivo 허혈 심장을 보호하는 작용을 나타내는지 알아보기 위하여, 흰쥐에 대한 항허혈 효과(Antiischemic effects; 심근경색 감소 효과)를 하기와 같은 실험을 통해 조사하였다.
수컷 흰쥐(350~450g, 한국화학연구소 실험동물실)에 펜토바비탈 (pentobarbital)을 75㎎/㎏로 복강주사하여 쥐를 마취시켰다. 기관절개술 (tracheotomy)을 실시한 후 10㎖/㎏의 일회 심박출량(stroke volume), 분당 60 심박수로 인공호흡을 실시하였다. 대퇴정맥과 대퇴동맥에 캐뉼러를 삽입하여 각각 약물 투여 및 혈압 측정에 이용하였다. 한편 허혈성 심근손상 모델에서 체온은 결과에 중요한 영향을 미치므로, 직장에 삽입한 체온 측정용 탐침(probe)과 항온 피복 조절 유니트(Homeothermic blanket control unit)를 사용하여 쥐의 체온을 37℃로 일정하게 유지시켰다. 이후 실험기간 동안 쥐의 평균 동맥압(mean arterial blood pressure)과 심박동수(HR)를 계속해서 측정하였다. 이때 혈압 측정에는 슈타탐 P23XL 압력 변환기(Statham P23XL pressure transducer, Grass Ins., MA, 미국)를 사용하고 심박동수 측정에는 심전도/심박동수 카플러(ECG/RATE Coupler, Hugo Sachs Electronic, 독일)를 사용하였다. 또한 그래프텍 리니어코더 차트 리코더 (Graphtec Linearcorder WR 3310, Hugo Sachs Electronic)를 사용하여 모든 변화를 연속적으로 기록하였다.
좌관상 동맥은 셀리(Selye H.)의 방법에 의해 하기와 같이 결찰시켰다. 즉, 좌개흉술(left thoracotomy)에 의해 쥐의 가슴 일부를 열고 왼손의 장지(長指)로 마취된 흰쥐의 오른쪽 가슴에 압력을 가하여 심장을 외부로 밀어내어 왼손의 엄지와 검지 손가락으로 심장을 가볍게 고정시켰다. 이후 수술사(5-0 silk ligature)가 부착된 봉합용(suture) 바늘로 조심스럽게 좌심실 하행성 관상동맥(left anterior desending coronary artery, LAD)을 포함하는 부분을 뜬 뒤 재빨리 심장을 흉곽강 (thoracic cavity)에 재위치시키고 수술사 양끝을 외부에 위치시켰다. 수술사 양끝은 PE 튜브(PE100, 2.5㎝)에 통과시킨 후 20분 동안 그대로 두어 안정화시켰다. 그 후 대퇴정맥에 삽입된 캐뉼러를 통해 용매(vehicle) 또는 약물을 투여하였으며, 약물의 효과가 충분히 나타나도록 30분간 그대로 두었다. 이 때, 대조군의 약물로는 카리포라이드를 사용하였다.
이후 실에 끼워 놓았던 PE 튜브를 심장에 밀어 넣고 튜브의 끝부분 실을 지혈(hemostatic) 핀셋으로 당겨 PE 튜브를 관상동맥에 수직으로 밀착시켜 압력을 가하였으며, 45분 동안 그대로 두어 관상동맥을 결찰(occlusion)시킨 뒤 지혈 핀셋을 제거하고 90분간 재관류시켰다.
상기 방법에 의해 관상동맥을 재결찰(reocclusion)시키고, 1% 에반스 블루 용액(Evans blue) 2㎖를 정맥투여하였다. 이후 펜토바비탈을 과량 정맥 투여하여 흰쥐를 도살시키고 심장을 떼어내어 우심실과 양쪽 심방을 제거하였다. 좌심실은 심첨으로부터 5∼6 개의 절편(slice)으로 수평 절단하고, 절편 각각의 무게를 측정하였다. 심장 절편 각각의 표면은 콤팩트 미세 영상 측정장치(compact micro vision system)인 하이-스코프(Hi-scope)와 화상분석용 컴퓨터 프로그램(Image pro plus)을 이용해 컴퓨터에 입력시키고, 이로부터 각 절편에서 푸른색으로 착색된 정상혈류 조직의 면적과 착색되지 않은 영역의 면적을 측정하였다. 각 절편의 총면적에 대하여 착색되지 않은 영역의 면적비를 구하고 여기에 각 절편의 무게를 곱하여 각 절편의 위험영역인 AAR(area at risk)을 계산하였다. 이렇게 구한 각 절편에 대한 AAR를 모두 합하고 이것을 전체 좌심실 무게로 나누어, 하기 수학식 1에 의해 AAR(%)을 구하였다.
AAR(%) = [(각 절편에 대한 AAR의 합)/(전체 좌심실 무게)]×100
또한, 심장 절편을 1% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 인산 완충 용액 [2,3,5-triphenyltetrazolium chloride(TTC) phosphate buffer, 37℃, pH 7.4)에서 15분 동안 배양시키고 10% 포르말린(formalin) 용액에서 20~24시간 동안 고정 시켰다. 이렇게 함으로써 심근의 탈수소효소(dehydrogenase)와 보조인자(cofactor)인 NADH에 의해 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드가 환원되어 포르마잔 염료 (formazan dye)가 되므로, 조직의 정상 부위는 붉은 벽돌색(brick-red color)을 띠게 된다. 반면 조직의 경색 부위에는 탈수소효소와 보조인자가 없으므로 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드가 환원되지 않고, 따라서 붉은 벽돌색을 띠지 않게 된다.
상기와 같이 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드에 의해 조직 부위가 착색되는지 여부에 의해 각 절편의 정상 영역 및 경색 영역(Infarct zone)을 상기 AAR 측정시와 동일한 방법으로 구하였다. 이렇게 구한 각 절편에 대한 경색 영역을 모두 합하고 이것을 전체 AAR 무게 또는 전체 좌심실 무게로 나누어, 하기 수학식 2에 의해 IZ(%)를 구하였다. 이 실험 모델에 있어서는, IZ(%)가 낮을수록 경색부위가 적은 것이므로 시험물질의 항허혈 효과가 강한 것으로 판정하였다.
결과는 표 4에 나타내었다.
IZ(%) = [(각 절편에 대한 경색 영역의 합)/(전체 좌심실 또는 전체 AAR의 무게)]×100
화합물 심근경색율 (IZ/AAR1, %)
음성대조군 58.6
카리포라이드 0.1 ㎎/㎏ 40.5
0.3 ㎎/㎏ 37.9
실시예 2 0.3 ㎎/㎏ 44.1
실시예 3 0.1 ㎎/㎏ 29.3
1 : IZ/AAR (infacrt zone/ area at risk)
표 4에 나타난 바와 같이, 흰쥐를 이용한 in vivo 허혈 심근 손상 모델에서 도 본 발명의 화합물은 위험영역에 대한 심근경색율이 유의적으로 감소된 수치를 보였다. 구체적으로 용매 투여군은 위험영역(AAR)에 대한 심근경색율(IZ/AAR, %)이 58.6%로서 허혈에 의한 심근 손상이 매우 심한 것을 알 수 있고, 대조물질인 카리포라이드를 투여한 경우에는 심근경색율은 0.1 및 0.3㎎/㎏ 투여에 의해 각각 40.5, 37.9%로서 유의성 있는 항허혈 작용을 나타내었다. 실시예 2의 화합물은 0.3㎎/㎏ 투여로 44.1%의 심근경색율을 나타내어 음성대조군보다 유의성있는 감소를 나타내었으며, NHE-1에 대한 억제효과가 카리포라이드보다 2배 강력한 실시예 3의 화합물은(표1 참조) 0.1㎎/㎏ 투여에 의해 29.3%의 심근 경색율을 나타내어 카리포라이드보다 유의성있게(40.5%) 매우 우수한 허혈심장 보호효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물들은 in vivo 허혈심장 모델에서 심근경색율을 감소시킴으로서 허혈심장에 대한 보호작용이 우수하므로, 심근경색, 부정맥, 협심증 등의 허혈성 심장질환의 예방 및 치료제로 사용할 수 있으며, 관동맥우회술,관동맥경피성형술 등 심장시술 시의 심장보호제 등으로 사용할 수 있다.
실험예 4 : 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체들의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 1~41로부터 얻어진 화합물을 각각 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 10㎎/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다.
시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 10㎎/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 경구 투여 최소치사량(LD50)은 적어도 100㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0㎎과 녹말 4.0㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립 화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180mg, Na2HPO4·12H2O 26mg 및 증류수 2974mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
본 발명의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체는 나트륨/수소 교환통로인 NHE-1에 대하여 강력한 억제작용을 나타내고, 적출 허혈심장모델에서 허혈/재관류에 의한 심장기능 손상의 회복을 증진시키며, in vivo 허혈동물모델에서 심근경색의 크기를 유의성있게 감소시켜 우수한 심장보호효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 조성물은 심근경색, 부정맥, 협심증 등의 허혈성 심장질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 관동맥우회술, 관동맥경피성형술 등 심장시술 시 또는 혈전용해제 등 재관류요법에 대한 심장보호제 등으로 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112004011528971-pat00023
    (R1 및 R2는 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, SO2CH 3, NO2, NH2, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 OR3 이다. 이때, R3는 H, CF3, C1~ C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 페닐기이다.
    X는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬,
    Figure 112004011528971-pat00024
    ,
    Figure 112004011528971-pat00025
    ,
    Figure 112004011528971-pat00026
    , 또는
    Figure 112004011528971-pat00027
    이다. 이때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아세틸 또는 벤조일기이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 인 산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산, 또는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산인 것을 특징으로 하는 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 무기산으로는 염산 또는 유기산으로는 메탄설폰산인 것을 특징으로 하는 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
    1) [3-아미노-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    2) [3-아미노-5-페닐퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    3) [3-아미노-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    4) [3-아미노-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    5) [3-아미노-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    6) [3-아미노-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    7) [3-아미노-5-(3-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    8) [3-아미노-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    9) [3-아미노-5-(2,5-다이플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    10) [3-아미노-5-(2,5-다이메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    11) [3-아미노-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    12) [3-아미노-5-(2-메톡시-5-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    13) [3-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    14) [3-아미노-5-(2-메틸-5-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    15) {3-아미노-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]퓨란-2-일카르보닐}구아니딘,
    16) [3-(피롤-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    17) [3-(피롤-1-일)-5-(3-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    18) [3-(피롤-1-일)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    19) [3-(피롤-1-일)-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    20) [3-(피롤-1-일)-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    21) [3-(다이메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    22) [3-(다이메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    23) [3-(다이메틸아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    24) [3-(피롤리딘-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    25) [3-(피롤리딘-1-일)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    26) [3-(피페리딘-1-일)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    27) [3-(피페리딘-1-일)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    28) [3-(피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    29) [3-(아세틸아미노)-5-(2-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    30) [3-(아세틸아미노)-5-(2-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    31) [3-(아세틸아미노)-5-(2-메틸페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    32) [3-(아세틸아미노)-5-(3-플루오로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    33) [3-(아세틸아미노)-5-(2-메톡시페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    34) [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    35) [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    36) [3-(N-아세틸-N-메틸아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    37) [3-(메틸아미노)-5-(3-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    38) [3-(메틸아미노)-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    39) [3-(벤조일아미노)-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    40) [3-메틸-5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘,
    41) [3-메틸-5-(2,5-다이클로로페닐)퓨란-2-일카르보닐]구아니딘인 것을 특징으로 하는 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 카르복실산 유도체(Ⅱ)를 과량의 구아니딘과 반응시키거나 염기 존재하에 구아니딘과 반응시켜 화합물(I)을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112004011528971-pat00028
    (R1, R2 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 구아니딘에 의해 쉽게 이탈될 수 있는 이탈기이다.)
  6. 제 5항에 있어서, 상기 이탈기는 C1~C3 알콕시기, 할라이드기, 카르복실레이 트기, 히드록시기, p-나이트로페녹시기, N-히드록시석신이미드기 및 펜타플루오로페녹시기 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  7. 카르복실산 화합물(Ⅲ)을 축합제(condensing agent) 존재하에 구아니딘과 반응시켜 화합물(I)을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 반응식 2로 표시되는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    <반응식 2>
    Figure 112004011528971-pat00029
    (R1, R2 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  8. 제 7항에 있어서, 상기 축합제는 N,N-카르보닐다이이미다졸, 다이사이클로헥실카르보다이이미드, 다이아이소프로필카르보다이이미드, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드, 다이페닐포스포닐아자이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  9. 제 1항의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염을 유효성분으로 하는 심근경색, 부정맥 또는 협심증의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 1항의 3,5-위치가 치환된 퓨란-2-카르보닐구아니딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능함 염을 유효성분으로 하는 재관류요법시 허혈/재관류에 의한 심장손상 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 재관류요법은 관동맥우회술, 관동맥경피성형술과 같은 심장시술이거나 혈전용해제와 같은 약물요법인 것을 특징으로 하는 심장손상 예방 및 치료용 약학적 조성물.
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