CN101137641A - 苯并噻吩-2-羰基胍衍生物、其制备以及含有它的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯并噻吩－2－羰基胍衍生物、其制备以及含有它的药物组合物。该衍生物对钠/氢交换剂NHE－1具有有效的抑制活性，能在离体缺血心脏模型中促进由缺血/再灌注诱导的心脏损伤的功能性恢复，并在体内缺血动物模型中显著减少了心肌梗塞的面积，由此显示了很好的心脏保护作用。此外，该衍生物对神经元细胞和脑都有保护作用，如它们保护神经元细胞免遭坏死和凋亡以及在体内缺血脑模型中能显著降低脑梗塞面积所证明的那样。该衍生物能被有效地用于预防和治疗缺血性心脏病例如心肌梗塞、心律不齐、心绞痛等，以及脑血管疾病例如脑卒中等，并能用作接受再灌注治疗患者的心脏保护剂，其中再灌注治疗包括使用化学药如血栓溶解剂，或进行手术如冠状动脉旁路和经皮穿刺冠状动脉成形术。

Description

苯并噻吩-2-羰基胍衍生物、其制备以及含有它的药物组合物
[技术领域]
本发明涉及苯并噻吩-2-羰基胍衍生物、其制备以及含有它的药物组合物。
[背景技术]
冠脉再灌注治疗包含使用化学药例如血栓溶解剂，或在出现缺血性心脏病例如急性心肌梗塞、心律不齐、心力衰竭等后立即进行手术，如冠状动脉旁路和经皮穿刺冠状动脉成形术。尽管冠脉再灌注治疗提高了患有这些疾病患者的存活率，但是其结果却是有争议的，因为副作用包括了心肌梗塞或心律不齐的复发率高，或心脏异常或神经认知异常[Robert，M.(2003)Ann.Thorac.surg.75：S700-708]。因此，需要-种能延缓缺血性心肌细胞损伤进程并保护由再灌注引起的损伤的心脏保护剂[Kloner，R.A.；Rezkalla，S.H.(2004)J.Am.Coll.Cardiol.44：276-286]。
NHE(钠-氢交换剂)是各类细胞中表达的离子通道，其在细胞内pH控制中发挥了重要作用。目前已经发现了7种亚型，已知NHE-1，心脏细胞中的主要亚型，在心肌缺血再灌注损伤中发挥了关键性的作用[AVkiran，M.等，(2002)J.Am.coll.Cardiol-39：747-753]。NHE-1在正常的生理pH条件下(7.2)并不发挥作用。NHE-1由伴随局部缺血的深度(profound)细胞内酸中毒(pH＝6.4)激活。通过被激活NHE-1的H+流提高了，导致胞内Na+过量，这致使通过NCX(Na+/Ca2+交换剂)反相模式的胞内Ca2+过量。胞内钙离子的增加激活了酶例如蛋白酶、磷脂酶、内切核酸酶等，以至引起蛋白降解，ROs(活性氧簇)增加，这归咎于脂类代谢障碍，DNA损伤，最后导致细胞损伤。 由此得出结论，抑制NHE-1能减少胞内Na+离子过量进而减少胞内Ca2+离子过量，由此使细胞免受缺血/再灌注损伤。然而，抑制NHE-1不能诱导胞内酸中毒因为胞内氢离子浓度的增加是通过其它离子通道来控制的。
吡嗪衍生物阿米洛利，其被用作利尿剂，是第一个被发现具有NHE抑制剂功能的物质[Benos，DJ.(1982)A.J.Physiol.242：C131]。在大鼠缺血心脏模型中，发现阿米洛利能通过抑制NHE-1而改善缺血/再灌注后的心脏功能恢复。然而，阿米洛利作为心脏保护剂有一个问题，这归因于对NHE-1缺乏选择性，因为发现其对NHE-2和钠通道的抑制和NHE-1是一样的。
因此，已经进行了广泛研究以开发对NHE-1有特异性的药剂，Hoechst Marion Roussel(现在的Aventis)成功开发了卡立泊来德(cariporide)(HOE-694)，对NHE-1有高度特异性的苯甲酰胍衍生物[Scholz，W.等，(1993)Br.J.Pharmacol.109：562]。目前已知的绝大部分NHE-1抑制剂都是酰基胍，例如选择性NHE-1抑制剂zoniporide、sabiporide、SM-20220、BMS-284640等。
已经发现，NHE-1抑制剂对缺血再灌注心脏的保护作用，即减少凋亡或坏死，受损心肌的功能性恢复，减少心律不齐和改善代谢状态，能通过降低胞内钠和钙离子的过量来实现[Karmazyn，M.(2002)Scienoe&Medicine：18-26]。因此，功能在于对缺血/再灌注损伤有保护作用的选择性NHE-1抑制剂能用于接受再灌注治疗的患者，其中再灌注治疗包括冠状动脉旁路、经皮穿刺冠状动脉成形术和/或用于急性心肌梗塞的溶栓剂，因此其将满足治疗和预防广谱缺血心脏病包括心力衰竭、心律不齐等的希望。
至于本发明，本发明的发明人已进行了深度和彻底的对于选择性NHE-1抑制剂的研究，结果发现作为选择性NHE-1抑制剂的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物在由缺血/再灌注诱导的心肌损伤的功能性恢复，以及抗凋亡的神经保护中是有效的，除此之外，还能显著减少在脑和心肌缺血模型中测量的梗塞面积，
这主要归因于对缺血性心脏和脑疾病的治疗和预防。
[公开]
[技术问题]
因此，本发明的一个目的是提供苯并噻吩-2-羰基胍衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另厂个目的是提供制备苯并噻吩-2-羰基胍衍生物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或其药学上可接受盐作为活性成分用于治疗和预防缺血性心脏病和缺血性脑疾病以及在再灌注治疗中具有心脏保护作用的药物组合物。
[技术方案]
根据本发明的一个方面，提供了苯并噻吩-2-羰基胍衍生物及其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个方面，提供了制备苯并噻吩-2-羰基胍衍生物的方法。
根据本发明的再一个方面，提供了含有苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或其药学上可接受盐作为活性成分用于治疗和预防缺血性心脏病和缺血性脑疾病以及在再灌注治疗中具有心脏保护作用的药物组合物。
[有益效果]
本发明，的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物被发现对钠/氢交换剂NHE-1具有有效的抑制活性，能在离体缺血心脏模型中促进由缺血/再灌注诱导的心脏损伤的功能性恢复，并在体内缺血动物模型中显著减少了心肌梗塞的面积，由此显示了很好的心脏保护作用。此外，该化合物保护了神经元免遭坏死和凋亡并显著降低了体内缺血性脑模型的梗塞面积。
因此，本发明的药物组合物以及化合物能有效地用于预防和治疗缺血性心脏病例如心肌梗塞、心律不齐、心绞痛等，和脑血管疾病例如脑卒中等，并能用作接受再灌注治疗患者的心脏保护剂，其中再灌注治疗包括使用化学药如血栓溶解剂，或进行手术如冠状动脉旁路和经皮穿刺冠状动脉成形术。
[最佳方式]
本发明涉及以下式1所示的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物及其药学上可接受的盐：
<式1>
Figure A20058004830700101
其中，
R1是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基，或支链或直链C1-C5；烷基、C1-C5，烯基、C1-C5；炔基、C1-C5烷氧基、C1-C5，卤代烷基，或C6-C14芳基，所述C6-C14芳基未被取代或被选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、支链或直链C1-C5，烷基、C1-C5；烯基、C1-C5，炔基、C1-C5；烷氧基和C1-C5，卤代烷基的-个取代基取代；
R2是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基，或支链或直链C1-C5烷基、C1-C5，烯基、C1-C5，炔基、C1-C5，烷氧基或C1-C5，卤代烷基。
在式1中，优选的是：
R1是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCH3、支链或直链C1-C3。烷基、C1-C3烯基或C6-C10芳基，所述C6-C10芳基未被取代或被选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCH3、支链或直链C1-C3烷基和C1-C3烯基的-个取代基取代；以及
R2是H或C1-C3烷基。
在此，术语“烷氧基”用于指被支链或直链烷基、烯基或炔基取代的氧基团。
术语“卤代烷基”在此用于指被氟、氯、溴和碘原子中的至少一个取代的烷基。
术语“氨基”在此用于指-NH2、-NHR3或-NR3R4，其中R3和R4独立地为直链或支链C1-C5，烷基。
本发明的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物，由式1表示，可以以由药学上可接受的游离酸制成的药学上可接受的盐形式被使用。游离酸可以是无机或有机酸。可用的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，优选盐酸。作为有机酸，可以使用柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、乙酸、醛糖酸、琥珀酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、亚甲基双羟萘酸、谷氨酸或天冬氨酸，优选甲磺酸。
同样，本发明的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物，由式1表示，可以是其常规可生产的盐、水合物和溶剂合物，以及药学上可接受的盐的形式。
根据本发明的加成盐可以用常规的方法制备。例如，它们可以通过将式1化合物溶解在水可溶性有机溶剂例如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈，并加入过量有机酸或过量含水无机酸溶液以沉淀或结晶盐来制备。这些加成盐可以通过从溶液中蒸馏溶剂或过量酸或通过抽吸和过滤沉淀物来获得。
更优选的是，苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或其盐包括下列化合物：
1)(4-溴苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
2)[4-(2-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
3)[4-(3-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
4)[4-(4-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
5)[4-(2-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
6)[4-(3-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
7)[4-(4-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
8)[4-(2-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
9)[4-(3-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
10)[4-(4-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
11)[4-(2-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
12)[4-(3-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
13)[4-(4-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐：
14)[4-(2-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
15)[4-(3-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
16)[4-(4-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
17)(4-苯基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
18)[4-(1-萘基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
19)[4-(3，5-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
20)[4-(2，5-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍：
21)[4-(2，3-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
22)[4-(2-甲氧基-5-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐：
23)[4-(3-氯-4-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐：
24)[4-(3，5-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
25)[4-(2，5-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
26)[4-(2，3-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
27)[4-(3，4-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐：
28)[4-(2-甲基-5-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐：
29)[4-(2-氟-5-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐：
3O)[4-(3，5-二甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐：
31)[4-(2，5-二甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐：
32)(4-氯苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
33)(4-氟苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐：
34)(4-碘苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
35)(4-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐：
36)(4-乙烯基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐：
37)(4-乙基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐：
38)(4-异丙基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐：
39)(4-硝基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐：
40)(4-氨基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
41)(4-甲氧基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
42)(4-氰基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
43)(4-三氟甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
44)(苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
45)(4-溴-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
46)(4-氯-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
47)(4，5-二甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
48)(4-氰基-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
49)(4-溴-6-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
50)(4，6-二甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；和
51)(4-氰基-6-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐。
同时，本发明提供了制备苯并噻吩-2-羰基胍衍生物及其药学上可接受盐的方法。
根据本发明的-个实施方案，提供了制备式1的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物的方法，由方案1表示。
<方案1>
Figure A20058004830700131
其中，
R1和R2如式1所定义；
L是容易被胍取代的离去基团，并且选自卤素、烷氧基、芳氧基、磺酰氧基和羰氧基，优选卤素、烷氧基、甲苯磺酸酯(-OSO2PhCH3)或甲磺酸酯(-OSO2CH3)。
在方案1中，取决于离去基团L，羧酸衍生物(II)可以是酯、酰卤或酸酐。酯衍生物的实例包括活性酯衍生物(例如对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯)，或磺酸酯(甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)，除此之外含有一般的烷基酯(例如甲酯、乙酯)。这些羧酸衍生物可以容易地使用本领域一般的方法由羧酸制备。
在方案1中，
1)当羧酸衍生物(II)是烷基酯或活性酯时，
其能与适量或过量的胍在适宜的溶剂中反应得到化合物(I)。
适于这个反应的溶剂可以选自醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，醚例如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷和二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物。这个反应在从室温到所用溶剂沸点的温度范围下进行。
2)当羧酸衍生物(II)是酰卤或酸酐时，
其能与过量胍在适宜的溶剂中反应或与胍在存在碱的情况下反应得到化合物(I)。无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等，或有机碱如三乙胺、吡啶等，适宜用在这个反应中。
作为反应溶剂，可以使用芳香烃溶剂例如苯、甲苯，醚溶剂例如四氢呋喃，卤代烃溶剂例如二氯甲烷、氯仿等，二甲基甲酰胺(DMF)或它们的组合。
羧酸衍生物(II)，用作方案1的起始物，按如下制备。
1)在方案1的羧酸衍生物(II)是一般烷基酯例如甲基或乙基酯(L＝OMe或OEt)且R1是H、卤素(Br、Cl、F、I)、CN、NO2、NH2、氨基、卤代烷基或烷氧基的情况下。
当用在方案1中的羧酸衍生物(II)的R1是氢、卤素(Br、Cl、F、I)、氰基、硝基、氨基、卤代烷基或烷氧基时，化合物(IV)被甲酰化得到醛化合物(V)，其与巯基乙酸甲酯进行亲核取代反应然后进行分子内环化反应，以便形成化合物(II-1)，如以下方案2所描述。
<方案2>
Figure A20058004830700141
 其中，
R1是H、卤素(Br、Cl、F、I)、CN、NO2、氨基、C1-C5卤代烷基或C1-C5烷氧基；
R2如式1所定义；
L如方案1所定义；和
X是F、NO2、Cl或Br。
用在方案2中的醛化合物(V)可以是商购的化合物或者可以使用碱由具有被适当取代的R1、R2和X的化合物(IV)制备。在后一种情况下，碱例如二异丙基氨基锂(LDA)或正丁基锂，被用于从位于R1和X-取代的碳原子间的碳原子上消除质子，由此产生的负电荷进攻二甲基甲酰胺(DMF)或甲酸甲酯以在其中引入醛基，如本领域所知-样。
化合物(V)在碱的存在下经历了亲核取代反应，其中被X即卤素(F、Br、Cl)或硝基取代的碳原子上的巯基乙酸甲酯中的巯基发生了亲核进攻，这样巯基乙酸甲酯就加入到其中而X基团则由此除去。随后，出现了分子内环化反应，其中酯的α氢被消除，由此形成的负电荷进攻醛，然后脱水。也就是，苯并噻吩环化合物(II-1)由化合物(V)通过连续的亲核取代、分子内环化和脱水而制备。适宜于这些反应的碱优选碳酸钾、叔丁醇钾或氢化钠。该系列反应优选在DMF或醚溶剂如四氢呋喃或二嚼烷中于室温到所用溶剂沸点的温度范围内进行。
在方案2中，R1为氨基的化合物可以由R1是硝基的化合物(II-1)通过一般的还原方法制备。
在方案2中，R1为CN的化合物(II-5)可以由R1是Br或I的化合物(II-4)制备，如方案3所述。
方案3
Figure A20058004830700151
其中
R2如式1所定义；
L如方案1所定义；
X1是Br或I。
在方案3中，CuCN、KCN或NaCN可以用作CN的来源，优选CuCN。
这个反应可以在没有催化剂的情况下在高沸点溶剂例如DMF或1-甲基-2-吡咯烷酮中，或在微波反应器中加热来进行。反应温度为100到220℃。
如果使用的话，钯是优选的催化剂。Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4是更优选的催化剂。为了在具有催化剂的组合物中促进反应，可以使用dppf(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)、Et4NCN或Bu3SnCl。当使用钯催化剂时，可以使用醚如二烷或四氢呋喃，芳香烃如苯或甲苯、CH3CN或DMF，单独或组合使用，作为溶剂。反应温度为室温到所用溶剂的沸点。
2)在方案1的羧酸衍生物(II)是一般烷基酯例如甲基或乙基酯(L＝OMe或OEt)且R1是烷基、烯基、炔基或芳基的情况下。
当用在方案1中的羧酸衍生物(II)是甲基或乙基酯化合物(L＝OCH3或OEt)且R1是烷基、烯基、炔基或芳基时，用方案2制备的4-卤代苯并噻吩化合物(II-6)与芳基和烷基代硼酸(boronic acid)或stanylaryl和烷基衍生化合物(vi)在存在金属催化剂尤其是钯的情况下进行Stille-型或Suzuki-型耦合反应，以形成化合物(II-7)和(II-8)，如以下方案4所描述。
方案4
Figure A20058004830700171
其中
L如方案1所定义；
X1是Br、I或Cl；
Y和z独立地为H、卤素、CN、NO2、氨基、支链或直链C1-C5，烷基、C1-C5；烯基、C1-C5，炔基、C1-C5，烷氧基或C1-C5，卤代烷基；
R1是支链或直链C1-C5；烷基、C1-C5；烯基、C1-C5，炔基或C6-C14芳基，所述C6-C14芳基未被取代或被选自F、Cl、Br、I、CN、NO1、氨基和支链或直链C1-C5；烷基、C1-C5，烯基、C1-C5；炔基、C1-C5，烷氧基和C1-C5卤代烷基的-个取代基取代；且
R2如式1所定义；
Q是B(OH)2、BCl2、BBr2、SnBu3、SnMe3或ZnCl。
在方案4中，代硼酸或通式(VI)的stany1化合物可以是商购的化合物或者可以由卤化物根据本领域已知的方法制备。
用于方案4的金属催化剂的实例包括钯、镍和铂配合物，优选钯。作为钯催化剂，可以使用的有Pd(PPh3)4、Pd-C、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、[PdCl(烯丙基)]2、Pd(OAc)2或PdCl2。
在方案4中，可以使用膦如PPh3、P-(邻甲基苯基)3或PBu3，或盐如氯化锂、溴化锂或碘化锂作为添加剂以便促进反应并提高产率。
对于方案4的Suzuki-型反应，碱的用量为1到3当量。叔胺有机碱例如三乙胺和异丙基乙胺，或无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化钡等是有用的。如果无机碱在有机溶剂中是不溶性的，那么它可以以0.5到4M水溶液的形式被加入。
对于方案4的反应，可以使用醚例如四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷，芳香物例如苯、甲苯、二甲苯等，醇溶剂例如甲醇、乙醇等，DMF、乙腈(acetonitry1)或乙酸乙酯，单独或组合使用，作为溶剂。该反应在从室温到所用溶剂沸点的温度范围内进行。
在方案4中，R1为乙基的化合物可以由R1为乙烯基的化合物通过典型的还原方法制备。
根据本发明的另一方面，本发明提供了制备式1苯并噻吩-2-羰基胍衍生物的方法，如以下方案5所描述。
方案5
Figure A20058004830700181
其中，R1和R2独立地如式1所定义。
在方案5中，羧酸化合物(III)在缩合剂的存在下与胍进行反应生成苯并噻吩-2-羰基胍化合物(I)。
在方案5中，羧酸化合物(III)可以在缩合剂的存在下与等量或过量的胍在适宜的溶剂中反应生成化合物(I)。这个反应在从室温到所用溶剂沸点的温度范围内进行。
可以使用N，N-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)或二苯基膦酰叠氮(diphenyl phosphonylazide)(DPPA)作为缩合剂。
在这个反应中，可以使用醚例如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香烃如苯或甲苯，卤代烃如二氯甲烷或氯仿或DMF，单独或组合，作为溶剂。
羧酸化合物(III)，方案5的起始物，可以通过本领域公知的典型方法使方案2到4的酯在碱的存在下水解而得到。
在方案1的羧酸衍生物(II)中，除甲酯或乙酯化合物外的化合物可以用本领域公知的典型方法由方案5的羧酸化合物(III)制备。
同时，本发明提供了用于预防和治疗缺血性心脏和脑疾病以及在再灌注治疗中由心脏保护作用的药物组合物，其包含苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的化合物可以在临床上以口服或非口服的形式给予。其通常被制成与稀释剂或赋形剂如填充剂、增稠剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等的组合。口服给予的本发明化合物的固体药剂可以是片剂、药丸、粉末、颗粒、胶囊、药片等形式。这些固体药剂被制成与至少一种赋形剂的组合，赋形剂例如有淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。此外，也可以加入润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉等。用于口服给药的液体药剂包括混悬剂、内服溶液、乳液、糖浆等。除简单的稀释剂如水或液体石蜡外，还可以在口服给予的本发明化合物的液体药剂中包含各种赋形如湿润剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。同时，本发明的化合物可以通过非口服的途径给予。对此，可以使用无菌含水溶液、非水溶剂、混悬液、乳液、亲液的、栓剂等。可注射剂的丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，酯如油酸乙酯可以是适宜的非水溶剂和混悬液。栓剂的基质物质包括witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可纸、月桂精纸、甘油和明胶。
本发明化合物给予人的剂量可以随患者的情况，包括年龄、体重、性别、给药途径、健康状况和疾病严重度变化。典型的是，本发明化合物的给药剂量为0.1到1000mg每天每70kg成人，优选剂量为1到500mg每天。化合物可以根据医师或药剂师的指示以每天一个剂量或分份剂量的形式给予。
根据本发明的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物，以及其药学上可接受的盐，被发现对NHE-1具有有效的抑制作用，如在人NHE-1表达的细胞中所证明的一样，在Langendorff离体缺血大鼠心脏模型中其能通过恢复心脏功能而有效保护缺血/再灌注损伤的心脏，而且在麻醉大鼠缺血心肌梗塞模型中通过显著降低梗塞面积而显示优良的抗缺血活性。
此外，根据本发明的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物及其药学上可接受的盐对离体胎鼠脑的脑皮质神经元由谷氨酸盐诱导的损伤和坏死显示了很好的保护作用，而且在缺血脑模型中通过减少脑梗塞面积而具有良好的抗缺血效果。
由于对NHE-1具有有效的抑制作用，以及在体内和体外模型中对神经元损伤和心脏及脑的缺血/再灌注损伤有良好的保护作用，由此本发明的化合物能用于预防和治疗缺血性心脏病例如心肌梗塞、心律不齐和心绞痛以及缺血性脑疾病例如缺血性中风，并能用作适用于接受冠脉再灌注治疗患者的心脏保护剂，其中治疗包括冠状动脉旁路、经皮穿刺冠状动脉成形术，和/或用于心肌梗塞的溶栓剂。
[发明方式]
可以通过用于说明的以下实施例和实验实例而获得对本发明的更好理解，但是这并不被解释为对本发明的限制。
在本发明中，化合物的分子结构使用红外光谱、NMR谱、质谱、液相色谱、X-线晶体学、旋光谱和用于比较典型元素的计算值与其实验值的元素分析来确认。
反应1-5的化合物(II)通过以下制备实施例制备。
<制备实施例1>
制备4-溴苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(步骤1)制备2，6-二溴苯甲醛
向无水THF(70ml)中加入二异丙胺(8.3ml，59.34mmol)，然后在氮气氛下使用注射器在0℃逐滴缓慢加入n-BuLi(1.6M，59.34mmol)。
在0℃搅拌反应混合物3O分钟，并将其温度冷却到-78℃。随后，使用滴液漏斗缓慢加入于THF(35ml)中的1，3-二溴苯(7g，29.67mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，接着缓慢加入DMF(4.6ml，59.3 4mmol)，然后持续搅拌1小时。反应结束后，加入稀H2SO4的水溶液，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取两次，用饱和NaCl溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯＝40：1)，从而得到白色固体状标题化合物(6.6 4g，25.16mmol，85％)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ10.26(s，1H)，7.63(d，2H)，7.22(t，1H)
MS(m/z)M+＝263(M+)
(步骤2)制备4-溴苯并噻吩-2-羧酸甲酯
向于DMF(90ml)中的步骤1所得化合物(6.6 4g，25.16mmol)的溶液中顺序加入碳酸钾(7.65g，55.35mmol)和巯基乙酸甲酯(2.7ml，3O.19mmol)，然后在搅拌回流下加热反应混合物6小时。反应结束后，将所得反应溶液冷却到室温，用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤。随后，用MgSO4干燥反应溶液，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯＝40∶1)，从而得到白色固体状标题化合物(5.72g，21.O9mmol，84％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.2Hz)，7.58(d，1H，J＝7.6Hz)，7.30(dd，1H，J＝7.6，8.2Hz)，3.96(s，3H)
MS(m/z)M+＝272(M+)
<制备实施例2>
制备4-(2-氯苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
将在制备实施例1得到的4-溴苯并噻吩-2-羧酸甲酯(150mg，0.55mmol)、Pd(PPh3)4(102mg，8mmol％)和2-氯苯基代硼酸(130mg，0.83mmol)溶解在甲苯(3ml)中，之后在反应溶液中加入2MK2CO3(0.55ml，1.1mmol)，然后在搅拌下加热到回流16小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应溶液两次，用盐水洗涤，经MgsO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷→己烷：乙酸乙酯＝60∶1)，由此得到白色固体状的标题化合物(144mg，0.47mmol，86％)。
1H NME(200MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.76(s，1H)，7.57-7.32(m，6H)，3.90(s，3H)
<制备实施例3>
制备4-(3-氯苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(162mg，0.54mmol，73％)，例外的是使用3-氯苯基代硼酸(173mg，1.11mmol)。
1H NME(300MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55-7.35(m，6H)，3.94(s，3H)
MS(m/z)M+＝302(M+)
<制备实施例4>
制备4-(4-氯苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(178mg，0.62mmol，84％)，例外的是使用4-氯苯基代硼酸(260rug，1-66mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.2Hz)，7.5 6-7.34(m，6H)，3.93(s，3H)
MS(m/z)M+＝302(M+)
<制备实施例5>
制备4-(2-氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(233mg，0.81mmol，74％)，例外的是使用2-氟苯基代硼酸(232mg，1.66mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3，)δ7.93(m，2H)，7.88-7.19(m，6H)，3.91(s，3H)
MS(m/z)M+＝286(M+)
<制备实施例6>
制备4-(3-氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备浅黄色固体状的标题化合物(135mg，0.47mmol，70％)，例外的是使用3-氟苯基代硼酸(191mg，1.36mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56-7.08(m，6H)，3.93(s，3H)
MS(m/z)M+＝286(M+)
<制备实施例7>
制备4-(4-氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备浅黄色固体状的标题化合物(178mg，0.62mmol，84％)，例外的是使用4-氟苯基代硼酸(155mg，1.11mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55-7.15(m，6H)，3.92(s，3H)
MS(m/z)M+＝286(M+)
<制备实施例8>
制备4-(2-甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(280mg，0.99mmol，90％)，例外的是使用2-甲基苯基代硼酸(226mg，1.66mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝7.2，8.2Hz)，7.3 6-7.21(m，5H)，3.89(s，3H)，2.10(s， 3H)
MS(m/z)M+＝282(M+)
<制备实施例9>
制备4-(3-甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(290mg，1.03mmol，93％)，例外的是使用3-甲基苯基代硼酸(226mg，1.66mmol)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.5，8.1Hz)，7.39-7.25(m，5H)，3.92(s，3H)，2.45(s，3H)
MS(m/z)M+＝282(M+)
<制备实施例10>
制备4-(4-甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(205mg，0.73mmol，98％)，例外的是使用4-甲基苯基代硼酸(150mg，1.11mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54-7.25(m，6H)，3.92(s，3H)，2.45(s，3H)
MS(m/z)M+＝282(M+)
<制备实施例11>
制备4-(2-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(299mg，1.00mmol，91％)，例外的是使用2-甲氧基苯基代硼酸(252mg，1.66mm0l)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(m，2H)，7.54-7.03(m，6H)，3.90(s，3H)，3.75(s，3H)
MS(m/z)M+＝298(M+)
<制备实施例12>
制备4-(3-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备浅黄色固体状的标题化合物(130mg，0.44mmol，59％)，例外的是使用3-甲氧基苯基代硼酸(135mg，1.11mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.5 5-7.37(m，3H)，7.15-6.96(m，3H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)
MS(m/z)M+＝298(M+)
<制备实施例13>
制备4-(4-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(320mg，1.07mmol，97％)，例外的是使用4-甲氧基苯基代硼酸(252mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53-7.44(m，3H)，7.35(d，1H，J-7.4Hz)，7.07-7.00(m，2H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)
<制备实施例14>
制备4-(2-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(170mg，0.51mmol，46％)，例外的是使用2-三氟甲基苯基代硼酸(315mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.91-7.80(m，2H)，7.6 3-7.45(m，4H)，7.38-7.28(m，2H)，3.89(s，3H)
MS(m/z)M+＝336(M+)
<制备实施例15>
制备4-(3-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(360mg，1.07mmol，97％)，例外的是使用3-三氟甲基苯基代硼酸(315mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79-7.50(m，5H)，7.38(d，1H，J＝4Hz)，3.93(s，3H)
MS(m/z)M+＝336(M+)
<制备实施例16>
制备4-(4-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(237mg，0.71mmol，95％)，例外的是使用4-三氟甲基苯基代硼酸(210mg，1.11mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz)，7.80-7.65(m，4H)，7.55(dd，1H，J＝7.4，8.2Hz)，7.38(d，1H，J＝7.4Hz)，3.93(s，3H)
MS(m/z)M+＝336(M+)
<制备实施例17>
制备4-苯基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(195mg，0.73mmol，98％)，例外的是使用苯基代硼酸(135mg，1.11mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56-7.37(m，7H)，3.92(s，3H)
MS(m/z)M+268(M+)
<制备实施例18>
制备4-(1-萘基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例2相同的步骤制备白色固体状的标题化合物(172mg，0.54mmol，73％)，例外的是使用1-萘基代硼酸(190rug，1.11mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.97-7.92(m，3H)，7.62-7.26(m，8H)，3.84(s，3H)
MS(m/z)M+＝318(M+)
<制备实施例19>
制备4-(3，5-二氯苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
将在制备实施例1中得到的4-溴苯并噻吩-2-羧酸甲酯(200mg，0.74mmol)、Pd(PPh3)4(68mg，8mmol％)和3，5-二氯苯基代硼酸(212mg，1.11mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(4.2ml)中，然后加入2M Ba(OH)2·H2O(210mg，1.11mmol)。在搅拌下将反应溶液加热到回流16小时，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经MgsO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷→己烷：乙酸乙酯＝60∶1)，  由此得到白色固体状的标题化合物(137mg，0.41mmol，55％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56-7.32(m，5H)，3.95(s，3H)
MS(m/z)M+＝336(M+)
<制备实施例20>
制备4-(2，5-二氯苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备浅黄色固体状的标题化合物(338mg，1.00mmol，91％)，例外的是使用2，5-二氯苯基代硼酸(317mg，1.66mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.74(s，1H)，7.57-7.26(m，5H)，3.92(s，3H)
MS(m/z)M+＝336(M+)
<制备实施例21>
制备4-(2，3-二氯苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(283mg，0.84mmol，76％)，例外的是使用2，3-二氯苯基代硼酸(317mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝8.2Hz)，7.71(s，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.35-7.26(m，3H)，3.91(s，3H)
MS(m/z)M+＝(M+)
<制备实施例22>
制备4-(2-甲氧基-5-氯苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备浅黄色固体状的标题化合物(320mg，0.96mmol，87％)，例外的是使用2-甲氧基-5-氯苯基代硼酸(309mg，1.66mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝8.0Hz)，7.82(s，1H)，7.54(dd，1H，J＝7.7，8.1Hz)，7.36-7.30(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.7Hz)，3.94(s，3H)，3.78(s，3H)
MS(m/z)M+＝332(M+)
<制备实施例23>
制备4-(3-氯-4-氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(330mg，1.03mmol，93％)，例外的是使用3-氯-4-氟苯基代硼酸(289mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 8.05(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.0Hz)，7.59-7.26(m，5H)，3.93(s，3H)
MS(m/z)M+＝320(M+)
<制备实施例24>
制备4-(3，5-二氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(280mg，0.92mmol，83％)，例外的是使用3，5-二氟苯基代硼酸(262mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.4，8.0Hz)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.09-7.04(m，3H)，3.94(s，3H)
MS(m/z)M+＝304(M+)
<制备实施例25>
制备4-(2，5-二氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(263mg，0.86mmol，78％)，例外的是使用2，5-二氟苯基代硼酸(262mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.93-7.89(m，2H)，7.54(dd，1H，J＝7.6，8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝7.4Hz)，7.25-7.10(m，3H)，3.93(s，3H)
MS(m/z)M+＝304(M+)
<制备实施例26>
制备4-(2，3-二氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(253mg，0.83mmol，75％)，例外的是使用2，3-二氟苯基代硼酸(262mg，1.66mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ7.94-7.90(m，2H)，7.54(dd，1H，J＝7.4，8.0Hz)，7.39(d，1H，J＝7.4Hz)，7.30-7.18(m，3H)，3.93(s，3H)
MS(m/z)M+＝304(M+)
<制备实施例27>
制备4-(3，4一二氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(325mg，1.07mmol，97％)，例外的是使用3，4-二氟苯基代硼酸(262mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56-7.23(m，5H)，3.94(s，3H)
MS(m/z)M+＝304(M+)
<制备实施例28>
制备4-(2-甲基-5-氟苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(310mg，1.03mmol，93％)，例外的是使用2-甲基-5-氟苯基代硼酸(256mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.68(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝7.2，8.2Hz)，7.31-7.04(m，4H)，3.90(s，3H)，2.04(s，3H)
MS(m/z)M+＝300(M+)
<制备实施例29>
制备4-(2-氟-5-甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(321mg，1.07mmol，97％)，例外的是使用5-氟-2-甲基苯基代硼酸(256mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.93-7.85(m，2H)，7.52(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，7.39(d，1H，J＝7.4Hz)，7.26-7.05(m，3H)，3.92(s，3H)，2.39(s，3H)
MS(m/z)M+＝300(M+)
<制备实施例30>
制备4-(3，5-二甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(280mg，0.95mmol，85％)，例外的是使用3，5-二甲基苯基代硼酸(249mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.6，8.0Hz)，7.39(d，1H，J＝7.4Hz)，7.18-7.12(m，3H)，3.96(s，3H)，2.44(s，6H)
MS(m/z)M+＝296(M+)
<制备实施例31>
制备4-(2，5-二甲基苯基)苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例19相同的方法制备白色固体状的标题化合物(316mg，1.07mmol，96％)，例外的是使用2，5-二甲基苯基代硼酸(249mg，1.66mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝7.4，8.0Hz)，7.26-7.05(m，4H)，3.89(s，3H)，2.36(s，3H)，2.04(s，3H)
MS(m/z)M+＝296(M+)
<制备实施例32>
制备4-氯苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备白色固体状的标题化合物(1.0g，4.39mmol，85％)，例外的是使用2-氯-6-硝基苯甲醛(960mg，5.17mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.43-7.33(m，2H)，3.96(s，3H)
MS(m/z)M+＝226(M+)
<制备实施例33>
制备4-氟苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备白色固体状的标题化合物(553mg，2.63mmol，66％)，例外的是使用2，6-二氟苯甲醛(570mg，4.01mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.73(d，1H，H＝8.6Hz)，7.57-7.46(m，1H)，7.20-7.11(m，1H)，4.06(s，3H)
MS(m/z)M+＝210(M+)
<制备实施例34>
制备4-碘苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(步骤1)制备2-氟-6-碘苯甲醛
使用与制备实施例1步骤1相同的方法制备黄色固体状的标题化合物(2.0g，7.99mmol，89％)，例外的是使用3-碘氟苯(2.0g，9.01mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.28-7.12(m，2H)
(步骤2)制备4-碘苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备白色固体状的标题化合物(1.15g，3.61mmol，90％)，例外的是使用本制备实施例步骤1制备的2-氟-6-碘苯甲醛(1.0g，3.99mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.14(dd，1H，J＝4，7.4Hz)，3.96(s，3H)
MS(m/z)M+＝318(M+)
<制备实施例35>
制备4-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
将在制备实施例1中得到的4-溴苯并噻吩-2-羧酸甲酯(200mg，0.74mmol)、Pd(PPh3)4(85mg，10mmol％)和碳酸钾(306mg，2.21mmol)溶解在DMF(3ml)中。加入三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine)(0.12ml，0.89mmol)后，在搅拌下将反应溶液加热到回流16小时，然后用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷→己烷：乙酸乙酯＝60∶1)，由此得到浅黄色固体状的标题化合物(140mg，0.68mmol，92％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.69(d，1H，Y＝8.2Hz)，7.35(dd，1H，J＝7.2，8.2Hz)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，3.95(s，3H)，2.63(s，3H)
MS(m/z)M+＝206(M+)
<制备实施例36>
制备4-乙烯基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
将在制备实施例1中得到的4-溴苯并噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，1.84mmol)和Pd(PPh3)4(170mg，8mmol％)溶解在甲苯(8ml)中。加入三丁基(乙烯基)锡(0.81ml，2.76mmol)之后，在搅拌下将反应混合物加热到回流16小时，然后用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯＝60∶1)，由此得到浅黄色固体状的标题化合物(247mg，1.13mmol，61％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，7.57-7.40(m，2H)，7.29-7.14(m，1H)，5.84(d，1H，Y＝17.6Hz)，5.4 6(d，1H，J＝11.0Hz)，3.95(s，3H)
MS(m/z)M+-218(M+)
<制备实施例37>
制备4-乙基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
将在制备实施例36中得到的4-乙烯基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(150mg，0.69mmol)溶解在甲苯(7ml)中，并在室温下于40psi氢气中用50％Raney Ni(75mg)氢化反应溶液16小时。反应结束后，过滤所得反应溶液以便除去Ni成分，然后减压浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，由此得到浅黄色油状的标题化合物(110mg，0.50mmol，72％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.0，8.2Hz)，7.21(d，1H，J＝6.8Hz)，3.95(s，3H)，2.99(q，2H)，1.35(t，3H)
MS(m/z)M+＝220(M+)
<制备实施例38>
制备4-异丙基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
将在真空中高温干燥的ZnCl：(428mg，3.14mmol)溶解在THF(5ml)中，然后逐滴缓慢加入2M异丙基氯化镁溶液(1.6ml，3.2mmol)。将反应溶液在50℃下搅拌3小时得到锌浆液。
将在制备实施例34中得到的4-碘苯并噻吩-2-羧酸甲酯(500mg，1.57mmol)、CuI(36mg，0.19mmol)和Pd(dppf)C12·CH2Cl2(128mg，10mmol％)溶解在THF(5ml)中。缓慢加入锌浆液后，在室温下搅拌反应溶液16小时，然后用乙酸乙酯萃取两次，用1M盐酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1)，由此得到黄色液体状的标题化合物(254mg，1.08mmol，69％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.71-7.26(m，3H)，3.95(s，3H)，3.50(m，1H)，1.38(d，6H)
MS(m/z)M+＝234(M+)
<制备实施例39>
制备4-硝基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备黄色固体状的标题化合物(323mg，1.36mmol，53％)，例外的是使用2，6-二硝基苯甲醛(500mg，2.55mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.0Hz)，8.18(d，1H，J＝8.2Hz)，7.61(dd，1H，J＝B.0，8.0Hz)，4.00(s，3H)
MS(m/z)M+＝237(M+)
<制备实施例40>
制备4-氨基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例37相同的方法制备黄色固体状的标题化合物(159mg，0.77mmol，98％)，例外的是使用在制备实施例39得到的4-硝基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(185mg，0.78mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.22-7.06(m，2H)，6.53(d，1H，J＝7.6Hz)，6.02(s，2H)，3.85(s，3H)
MS(m/z)M+＝207(M+)
<制备实施例41>
制备4-甲氧基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(步骤1)制备2-氟-6-甲氧基苯甲醛
在氮气下将于无水THF(40ml)中的3-氟苯甲醚(2.2g，17.44mmol)冷却到-78℃，然后向其中缓慢加入n-BuLi(1.6M，19.18mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，缓慢加入DMF(1.6ml，20.93mmol)，然后搅拌1小时。反应结束后，在所得反应溶液中加入稀H2SO4，用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，由此得到白色固体状标题化合物(1.48g，9.6mmol，55％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，7.54-7.43(m，1H)，6.79-6.68(m，2H)，3.93(s，3H)
(步骤2)制备4-甲氧基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备白色固体状的标题化合物(345mg，1.55mmol，48％)，例外的是使用在本制备实施例中得到的2-氟-6-甲氧基苯甲醛(500mg，3.24mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.44-7.34(m，2H)，6.77-6.73(m，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)
MS(m/z)M+＝222(M+)
<制备实施例42>
制备4-氰基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
将在制备实施例1中得到的4-溴苯并噻吩-2-羧酸甲酯(2.0g，7.38mmol)溶解在DMF(8ml)中，然后使用微波生成器在200℃下与CuCN反应20分钟。反应结束后，用8N盐酸酸化所得反应溶液，用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯＝20：1)，由此得到白色固体状标题化合物(1.28g，5.89mmol，80％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.6Hz)，7.56(dd，1H，J＝7.6，8.0Hz)，3.98(s，3H)
MS(m/z)M+＝217(M+)
<制备实施例43>
制备苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备黄色固体状的标题化合物(567mg，2.95mmol，73％)，例外的是使用2-氟苯甲醛(500rug，4.03mmol)。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.50-7.36(m，2H)，3.94(s，3H)
MS(m/z)M+＝192(M+)
<制备实施例44>
制备4-溴-5-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(步骤1)制备2-溴-3-甲基-6-氟苯甲醛
使用与制备实施例1步骤1相同的方法制备浅黄色固体状的标题化合物(1.1g，5.07mmol，96％)，例外的是使用2-溴-4-氟甲苯(1.0g，5.29mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.09-6.99(m，1H)，2.43(s，3H)
(步骤2)制备4-溴-5-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备浅黄色固体状的标题化合物(1.0g，3.51mmol，69％)，例外的是使用本制备实施例制备的2-溴-3-甲基-6-氟苯甲醛(1.1g，5.07mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝8.2Hz)，3.95(s，3H)，2.53(s，3H)
MS(m/z)M+＝284(M+)
<制备实施例45>
制备4-氯-5-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(步骤1)制备2-氯-3-甲基-6-氟苯甲醛
使用与制备实施例1步骤1相同的方法制备浅黄色固体状的标题化合物(1.13g，6.55mmol，95％)，例外的是使用2-氯-4-氟甲苯(1.0g，6.92mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.49(s，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.05-6.96(m，1H)，2.39(s，3H)
(步骤2)制备4-氯-5-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备浅黄色固体状的标题化合物(1.03g，4.28mmol，66％)，例外的是使用本制备实施例步骤1制备的2-氯-3-甲基-6-氟苯甲醛(1.12g，6.49mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.2Hz)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz)，3.95(s，3H)，2.50(s，3H)
MS(m/z)M+＝240(M+)
<制备实施例46>
制备4，5-二甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
将在制备实施例44中得到的4-溴-5-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(300mg，1.05mmol)、Pd(PPh3)4(49mg，4mmol％)和甲基代硼酸(94mg，1.58mmol)溶解在甲苯(5mi)中，随后加入2M碳酸钾(1ml，2.1mmol)。在搅拌下将反应溶液加热到回流16小时，然后用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱纯化(己烷：乙酸乙酯＝40∶1)，由此得到白色固体状标题化合物(195mg，0.89mmol，84％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，3.94(s，3H)，2.52(s，3H)，2.38(s，3H)
MS(m/z)M+＝220(M+)
<制备实施例47>
制备4-氰基-5-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例42相同的方法制备白色固体状的标题化合物(107mg，0.46mmol，52％)，例外的是使用在制备实施例44中得到的4-溴-5-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(255mg，0.89mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，3.98(s，3H)，2.69(s，3H)
MS(m/z)M+＝231(M+)
<制备实施例48>
制备4-溴-6-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
(步骤1)制备2，6-二溴-4-甲基苯甲醛
使用与制备实施例1步骤1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(662mg，2.38mmol，60％)，例外的是使用3，5-二溴甲苯(1.0g，4.0mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，7.47(s，2H)，2.37(s，3H)
(步骤2)制备4-溴-6-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例1步骤2相同的方法制备白色固体状的标题化合物(557mg，1-95mmol，82％)，例外的是使用本制备实施例步骤1制备的2，6-二溴-4-甲基苯甲醛(660mg，2.37mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42(s，1H)，3.95(s，3H)，2.46(s，3H)
MS(m/z)M+＝284(M+)
<制备实施例49>
制备4，6-二甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例46相同的方法制备白色固体状的标题化合物(158mg，0.72mmol,，93％)，例外的是使用在制备实施例48中制备的4-溴-6-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(220mg，0.77mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.50(s，1H)，7.04(s，1H)，3.96(s，3H)，2.61(s，3H)，2.46(s，3H)
MS(m/z)M+＝220(M+)
<制备实施例50>
制备4-氰基-6-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯
使用与制备实施例42相同的方法制备白色固体状的标题化合物(135mg，0.58mmol，64％)，例外的是使用在制备实施例48中制备的4-溴-6-甲基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(260mg，0.91mmol)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.88(s，1H)，7.59(s，1H)，3.97(s，3H)，2.53(s，3H)
MS(m/z)M+＝1231(M+)
<实施例1>
制备(4-溴苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
将在制备实施例1中得到的化合物(88mg，0.32mmol)溶解在DMF(3ml)中。向反应溶液中加入2M胍甲醇溶液(1ml，2.0mmol)，然后在室温下反应3小时。通过加水结束反应后，用乙酸乙酯萃取反应溶液两次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，并将得到的剩余物溶解在丙酮中。加入2-3滴甲磺酸，由此标题化合物便以固体沉淀下来。过滤生成的固体随后用乙醚(ether)洗涤，由此得到黄色固体状的标题化合物(73rug，0.18mmol，57％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(brs，1H)，8.40(s，1H)，8.31(br，4H)，8.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，2.37(s，3H)
MS(m/z)M+＝299(M+)
<实施例2>
制备[4-(2-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(125mg，0.29mmol，45％)，例外的是使用在制备实施例2中得到化合物(200mg，0.66mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.86(d，1H，J＝B.4Hz)，7.69(s，1H)，7.48-7.19(m，6H)，2.49(s，3H)
MS(m/z)M+＝329(M+)
<实施例3>
制备[4-(3-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(85mg，0.20mmol，64％)，例外的是使用在制备实施例3中得到化合物(95mg，0.31mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.19(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83-7.62(m，6H)，2.84(s，3H)
MS(m/z)M+＝329(M+)
<实施例4>
制备[4-(4-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(110mg，0.26mmol，39％)，例外的是使用在制备实施例4中得到化合物(200rug，0.66mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.61(brs，1H)，8.31(s，1H)，8.25(brs，4H)，8.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.69-7.46(m，6H)，2.33(s，3H)
MS(m/z)M+＝329(M+)
<实施例5>
制备[4-(2-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(144mg，0.35mmol，54％)，例外的是使用在制备实施例5中得到化合物(185mg，0.65mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.51(brs，1H)，8.25(br，4H)，8.19(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09(s，1H)，7.71-7.39(m，6H)，2.31(s，3H)
MS(m/z)M+＝313(M+)
<实施例6>
制备[4-(3-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(63mg，0.15mmol，58％)，例外的是使用在制备实施例6中得到化合物(76mg，0.27mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69-7.26(m，6H)，2.71(s，3H)
MS(m/z)M+＝313(M+)
<实施例7>
制备[4-(4-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(115mg，0.28mmol，68％)，例外的是使用在制备实施例7中得到化合物(118mg，0.41mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.56(brs，1H)，8.35(brs，4H)，8.34(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70-7.40(m，6H)，2.35(s，3H)
MS(m/z)M+＝313(M+)
<实施例8>
制备[4-(2-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(170mg，0.42mmol，67％)，例外的是使用在制备实施例8中得到化合物(178mg，0.63mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.42(brs，1H)，8.20(brs，4H)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.43-7.27(m，5H)，2.30(s，3H)，2.08(s，3H)
MS(m/z)M+＝309(M+)
<实施例9>
制备[4-(3-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(93mg，0.23mmol，51％)，例外的是使用在制备实施例9中得到化合物(127mg，0.45mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.49(brs，1H)，8.33(s，1H)，8.23(brs，4H)，8.12(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65(dd，1H，J＝7.2，7.8Hz)，7.48-7.32(m，5H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)
MS(m/z)M+＝309(M+)
<实施例10>
制备[4-(4-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与.实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(110mg，0.27mmol，49％)，例外的是使用在制备实施例10中得到化合物(155mg，0.55mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.47(brs，1H)，8.32-8.09(m，6H)，7.64-7.20(m，6H)，2.42(s，3H)，2.31(s，3H)
MS(m/z)M+＝309(M+)
<实施例11>
制备[4-(2-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与。实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(110mg，0.26mmol，45％)，例外的是使用在制备实施例11中得到化合物(172mg，0.58mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.47(brs，1H)，8.22(brs，4H)，8.09(d，1H，J＝7.5Hz)，7.99(s，1H)，7.62(m，1H)，7.50(dd，1H，2＝7.8，8.4Hz)，7.39-7.32(m，2H)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，3.73(s，3H)，2.30(s，3H)
MS(m/z)M+＝325(M+)
<实施例12>
制备[4-(3-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备黄色固体状的标题化合物(65mg，0.15mmol，49％)，例外的是使用在制备实施例12中得到化合物(95mg，0.32mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.39(brs，1H)，8.24(s，1H)，8.12(brs，4H)，7.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(dd，1H，J＝7.5，8.1Hz)，7.39-7.35(m，2H)，7.05-6.94(m，3H)，3.71(s，3H)，2.18(s，3H)
MS(m/z)M+＝325(M+)
<实施例13>
制备[4-(4-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(131mg，0.31mmol，77％)，例外的是使用在制备实施例13中得到化合物(120rug，0.40mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.48(brs，1H)，8.35(s，1H)，8.27(brs，4H)，8.09(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.8，8.1Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，3.86(s，3H)，2.31(s，3H)
MS(m/z)M+＝325(M+)
<实施例14>
制备[4-(2-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(77mg，0.17mmol，47％)，例外的是使用在制备实施例14中得到化合物(120mg，0.36mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.34(brs，1H)，8.22(brs，4H)，8.19(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.87-7.64(m，4H)，7.53(d，1H，J＝8Hz)，7.36(d，1H，J＝6.3Hz)，2.30(s，3H)
MS(m/z)M+＝363(M+)
<实施例15>
制备[4-(3-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(228mg，0.50mmol，56％)，例外的是使用在制备实施例15中得到化合物(200mg，0.89mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91-7.80(m，4H)，7.69(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.53(d，1H，J＝7.2Hz)，2.68(s，3H)
MS(m/z)M+＝363(M+)
<实施例16>
制备[4-(4-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(130mg，0.28mmol，63％)，例外的是使用在制备实施例16中得到化合物(150mg，0.45mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.51(brs，1H)，8.32(s，1H)，8.28(brs，4H)，8.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97-7.85(m，4H)，7.71(dd，1H，J＝7.5，8.1Hz)，7.57(d，1H，J＝7.2Hz)，2.31(s，3H)
MS(m/z)M+＝363(M+)
<实施例17>
制备(4-苯基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(105mg，0.27mmol，48％)，例外的是使用在制备实施例17中得到化合物(150mg，0.56mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.67-7.47(m，7H)，2.68(s，3H)
MS(m/z)M+＝296(M+)
<实施例18>
制备[4-(1-萘基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(100mg，0.23mmol，60％)，例外的是使用在制备实施例18中得到化合物(120mg，0.38mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.28(brs，1H)，8.57(brs，4H)，8.25(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.1，8.1Hz)，7.79-7.67(m，4H)，7.58-7.43(m，5H)，2.29(s，3H)
MS(m/z)M+＝345(M+)
<实施例19>
制备[4-(3，5-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(80mg，0.17mmol，62％)，例外的是使用在制备实施例19中得到化合物(94mg，0.28mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.52(brs，1H)，8.24(brs，4H)，8.25(s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79-7.5O(m，5H)，2.32(s，3H)
MS(m/z)M+＝363(M+)
<实施例20>
制备[4-(2，5-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(130mg，0.36mmol，73％)，例外的是使用在制备实施例20中得到化合物(164mg，0.49mmol)，生成游离形式的物质但不是甲磺酸盐。剩余物经硅胶柱色谱纯化(MeOH∶CH2Cl1＝1∶10)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.02(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(d，1H，J＝8.3Hz)，7.62-7.57(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝7.5，7.9Hz)，7.37(s，1H)，7.32(d，1H，J＝7.2Hz)
MS(m/z)M+＝363(M+)
<实施例21>
制备[4-(2，3-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基J胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(130mg，0.28mmol，48％)，例外的是使用在制备实施例21中得到化合物(200mg，0.59mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.42(brs，1H)，8.32(brs，4H)，8.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.89(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.59-7.43(m，3H)，2.31(s，3H)
MS(m/z)M+＝363(M+)
<实施例22>
制备[4-(2-甲氧基-5-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(125mg，0.27mmol，46％)，例外的是使用在制备实施例22中得到化合物(200mg，0.60mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(d，1H)，7.81(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.41-7.23(m，3H)，7.12(d，1H)，3.67(s，3H)，2.60(s，3H)
MS(m/z)M+＝360(M+)
<实施例23>
制备[4-(3-氯-4-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(110mg，0.25mmol，50％)，例外的是使用在制备实施例23中得到化合物(160rug，0.50mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.53(brs，1H)，8.30(brs，4H)，8.29(s，1H)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70-7.53(m，3H)，7.52(d，1H，J＝7.2Hz)，2.32(s，3H)
MS(m/z)M+＝347(M+)
<实施例24>
制备[4-(3，5-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与，实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(160rug，0.37mmol，71％)，例外的是使用在制备实施例2 4中得到化合物(160mg，0.53mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.52(brs，1H)，8.34(s，1H)，8.32(brs，4H)，8.21(d，1H，J＝8.1Hz)，7.68(dd，1H，J＝7.5，8.1Hz)，7.56(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45-7.38(m，3H)，2.32(s，3H)
MS(m/z)M+＝331(M+)
<实施例25>
制备[4-(2，5-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(53mg，0.12mmol，29％)，例外的是使用在制备实施例25中得到化合物(132mg，0.43mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.47(brs，1H)，8.23-8.09(m，6H)，7.69-7.66(m，1H)，7.52-7.43(m，4H)，2.30(s，3H)
MS(m/z)M+＝331(M+)
<实施例26>
制备[4-(2，3-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(148mg，0.35mmol，70％)，例外的是使用在制备实施例26中得到化合物(150rug，0.49mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.48(brs，1H)，8.35(brs，4H)，8.24(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝7.5，7.8Hz)，7.64-7.58(m，1H)，7.54(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45-7.37(m，2H)，2.31(s，3H)
MS(m/z)M+＝331(M+)
<实施例27>
制备[4-(3，4-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(147mg，0.34mmol，78％)，例外的是使用在制备实施例27中得到化合物(134mg，0.44mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.67-7.42(m，5H)，2.69(s，3H)
MS(m/z)M+＝331(M+)
<实施例28>
制备[4-(2-甲基-5-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(75mg，0.18mmol，38％)，例外的是使用在制备实施例28中得到化合物(140mg，0.47mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.41(brs，1H)，8.35(brs，4H)，8.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.88(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)，7.48-7.15(m，4H)，2.31(s，3H)，2.08(s，3H)
MS(m/z)M+＝327(M+)
<实施例29>
制备[4-(2-氟-5-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(142mg，0.34mmol，63％)，例外的是使用在制备实施例29中得到化合物(160mg，0.53mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.51(brs，1H)，8.31(brs，4H)，8.18(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.35-7.29(m，3H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)
MS(m/z)M+＝327(M+)
<实施例30>
制备[4-(3，5-二甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(95mg，0.23mmol，43％)，例外的是使用在制备实施例30中得到化合物(155mg，0.52mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.47(brs，1H)，8.33(s，1H)，8.20(brs，4H)，8.12(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(dd，1H，J＝6.9，8.1Hz)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.19-7.15(m，3H)，2.39(s，6H)，2.30(s，3H)
MS(m/z)M+＝323(M+)
<实施例31>
制备[4-(2，5-二甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(136mg，0.32mmol，42％)，例外的是使用在制备实施例31中得到化合物(230mg，0.78mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.43(brs，1H)，8.19(brs，4H)，8.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.33-7.29(m，2H)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.09(s，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，2.01(s，3H)
MS(m/z)M+＝323(M+)
<实施例32>
制备(4-氯苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(110mg，0.31mmol，36％)，例外的是使用在制备实施例32中得到化合物(200mg，0.89mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.66(brs，1H)，8.45(s，1H)，8.40(brs，4H)，8.13(d，1H，J＝7.8Hz)，7.65-7.56(m，2H)，2.34(s，3H)
<实施例33>
制备(4-氟苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(158mg，0.47mmol，77％)，例外的是使用在制备实施例33中得到化合物(127mg，0.61mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.60(brs，1H)，8.41(s，1H)，8.26(brs，4H)，7.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66-7.59(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝7.8，8.1Hz)，2.36(s，3H)
MS(m/z)M+＝237(M+)
<实施例34>
制备(4-碘苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(107mg，0.24mmol，39％)，例外的是使用在制备实施例34中得到化合物(200rug，0.63mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(brs，1H)，8.32(s，1H)，8.29(brs，4H)，8.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(d，1H，J＝7.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝7.8，8.1Hz)，2.35(s，3H)
MS(m/z)M+＝345(M+)
<实施例35>
制备(4-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(43mg，0.13mmol，28％)，例外的是使用在制备实施例35中得到化合物(95mg，0.46mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.57(brs，1H)，8.42(s，1H)，8.29(brs，4H)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝7.5，7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝7.2Hz)，2.66(s，3H)，2.35(s，3H)
MS(m/z)M+＝233(M+)
<实施例36>
制备(4-乙烯基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备浅黄色固体状的标题化合物(54mg，0.16mmol，44％)，例外的是使用在制备实施例36中得到化合物(78mg，0.36mm01)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.69(brs，1H)，8.72(s，1H)，8.58(brs，4H)，8.19(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝7.2Hz)，7.72(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝10.8，11.1Hz)，6.18(d，1H，J＝17.1Hz)，5.72(d，1H，J＝11.1Hz)，2.48(s，3H)
MS(m/z)M+＝245(M+)
<实施例37>
制备(4-乙基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(108mg，0.31mmol，63％)，例外的是使用在制备实施例37中得到化合物(110mg，0.50mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.54(brs，1H)，8.48(s，1H)，8.33(brs，4H)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.5，7.8Hz)，7.33(d，1H，J＝7.2Hz)，2.99(q，2H)，2.36(s，3H)，1.31(t，3H)
MS(m/z)M+＝247(M+)
<实施例38>
制备(4-异丙基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(168mg，0.47mmol，46％)，例外的是使用在制备实施例38中得到化合物(240mg，1.02mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.6，7.9Hz)，7.41(d，1H，J＝7.4Hz)，3.58(m，1H)，2.73(s，3H)，1.43(d，6H)
MS(m/z)M+＝261(M+)
<实施例39>
制备(4-硝基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备黄色固体状的标题化合物(81mg，0.23mmol，54％)，例外的是使用在制备实施例39中得到化合物(100mg，0.42mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.59(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.64(d，1H，J＝8.1Hz)，8.47(d，1H，J＝7.8Hz)，8.27(brs，4H)，7.82(dd，1H，J＝7.8，8.1Hz)，2.34(s，3H)
MS(m/z)M+＝264(M+)
<实施例40>
制备(4-氨基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备黄色固体状的标题化合物(70mg，0.21mmol，38％)，例外的是使用在制备实施例40中得到化合物(115mg，0.56mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.41(brs，1H)，8.48(s，1H)，8.24(brs，4H)，7.27-7.14(m，2H)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，2.38(s，3H)
MS(m/z)M+＝234(M+)
<实施例41>
制备(4-甲氧基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(145mg，0.42mmol，50％)，例外的是使用在制备实施例41中得到化合物(188mg，0.85mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.44(brs，1H)，8.42(s，1H)，8.20(brs，4H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.1，8.1Hz)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，3.99(s，3H)，2.34(s，3H)
MS(m/z)M+＝249(M+)
<实施例42>
制备(4-氰基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(2.4g，7.12mmol，88％)，例外的是使用在制备实施例42中得到化合物(1.76g，8.1mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.89(d，1H，J＝7.4Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.4，8.2Hz)，2.66(s，3H)
MS(m/z)M+＝244(M+)
<实施例43>
制备(4-三氟甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(170mg，0.51mmol，77％)，例外的是使用三氟甲基苯并噻吩-2-羰基甲酯(138mg，0.67mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.68(brs，1H)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz)，8.47(s，1H)，8.34(brs，4H)，7.94(d，1H，J＝7.2Hz)，7.75(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)，2.35(s，3H)
MS(m/z)M+＝287(M+)
<实施例44>
制备(苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(113mg，0.36mmol，35％)，例外的是使用在制备实施例43中得到化合物(200mg，1.04mmol)。
1H NMR(3OOMHz，DMSO) δ11.58(brs，1H)，8.37(s，1H)，8.28(brs，4H)，8.14-8.09(m，2H)，7.61-7.50(m，2H)，2.39(s，3H)
MS(m/z)M+＝218(M+)
<实施例45>
制备(4-溴-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(195mg，0.48mmol，68％)，例外的是使用在制备实施例44中得到化合物(200mg，0.70.mmol)。
1H NMR(3O0MHz，DMSO)  δ11.65(brs，1H)，8.39(s，1H)，8.27(brs，4H)，8.05(d，1H，J＝8.1 Hz)，7.56(d，1H，J＝8.4 Hz)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)
MS(m/z)M+＝313(M+)
<实施例46>
制备(4-氯-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(260mg，0.71mmol，86％)，例外的是使用在制备实施例45中得到化合物(200mg，O.83mmol)。
1H NMR(30OMHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.3Hz)，7.51(d，1H，J＝8.3 Hz)，2.73(s，3H)，2.54(s，3H)
MS(m/z)M+＝267(M+)
<买施例47>
制备(4，5-二甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(98mg，0.29mmol，70％)，例外的是使用在制备实施例46中得到化合物(90mg，O.41 mmo1)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.59(d，1H，J＝8.3Hz)，2.94(s，3H)，2.84(s，3H)，2.65(s，3H)
MS(m/z)M+＝247(M+)
<实施例48>
制备(4-氰基-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(78mg，0.22mmol，64％)，例外的是使用在制备实施例47中得到化合物(80mg，0.35mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，8.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，2.72(s，3H)，2.71(s，3H)
MS(m/z)M＝+258＝(M+)
<实施例49>
制备(4-溴-6-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与寒施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(10gmg，0.27mmol，75％)，例外的是使用在制备实施例48中得到化合物(100mg，0.35mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(s，1H)，2.89(s，3H)，2.67(s，3H)
MS(m/z)M+＝313(M+)
<实施例50>
制备(4，6-二甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(75mg，0.22mmol，39％)，例外的是使用在制备实施例49中得到化合物(125mg，0.57mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.61(s，1H)，7.15(s，1H)，2.72(s，3H)，2.66(s，3H)2.47(s，3H)
MS(m/z)M+＝247(M+)
<实施例51>
制备(4-氰基-6-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐
使用与实施例1相同的方法制备白色固体状的标题化合物(135mg，0.38mmol，80％)，例外的是使用在制备实施例50中得到化合物(110mg，0.48mmol)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83(s，1H)，2.73(s，3H)，2.57(s，3H)
MS(m/z)M+＝258(M+)
实施例制备的本发明化合物显示在下表1中。
表1
Figure A20058004830700551
Figure A20058004830700561
Figure A20058004830700571
通过以下实验对根据本发明的式1化合物进行了各种生物化学和药理活性测试。
<实验实施例1>
对NHE-1的抑制作用
根据以下步骤在细胞中测定本发明苯并噻吩-2-羰基胍衍生物对NHE-1的抑制作用。
人NHE-1在衍生自CCL39的PS120细胞中表达。这些表达人NHE-1的细胞在DMEM(Dulbecco改良伊格尔(氏)培养基)中被培养，其中DMEM中补充有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素(100×溶液)、1％L-谷氨酰胺(200mM水溶液)。用胰蛋白酶在80-90％融合下处理生长在100mm盘中的PS120/NHE-1细胞，接着用PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤一次，然后用不含钠的缓冲液(138.2mM氯化胆碱，4.9mM KC1，1.5mM CaCl2·2H2O，1.2mM MgSO4·7H2O，1.2mM KH2PO4，15mM D－葡萄糖，20mM HEPES，pH为7.4)洗涤一次。离心分离后，将片状沉淀物混悬在不合Na的缓冲液中，其中缓冲液包含20mM NH4Cl和10μMBCECF-AM[2’，7’-二(2-羧乙基)-5，6-羧基－荧光素乙酸基甲酯］，并在CO2孵育器中于37℃下孵育30分钟。离心采集后，用不含Na的缓冲液洗涤PS120/NHE-1细胞-次以除去NH4Cl和细胞外BCECF-AM，水2.5×104细胞/10μl的浓度混悬，并在暗室中于4℃下贮存直至下次使用。在96孔微量培养板的每个孔中，在向其中加入由胞内酸中毒诱导的PS120/NHE-1细胞的10μl等份液后，放置180μlHBS(137mM NaCl，4.9mM KCl，1.5mM CaCl2·2H2O，1.2mM MgSO4·7H2O，1.2mM KH2PO4，15mM D-葡萄糖，20mM HEPEs，pH为7.4)以及10μl DMSO或10μl于DMSO中的本发明化合物溶液(0.03-10μM)，并很好地混合。加入细胞后4分钟，在GEMINI-XS微量培养板荧光分光计(Molecular Devices)中测定荧光(刺激：485/444nm，发射：535nm)。测定的荧光通过高-K+/尼日利亚菌素(nigericin)技术转化为pH值。用NH4Cl前置脉冲诱导的胞内酸中毒的细胞通过NHE-1的作用恢复到了正常的pH值。化合物对NHE-1的抑制效果通过以下浓度评价：与作为对照的卡立泊来德相比，由胞内酸中毒恢复到正常状态被50％抑制时的浓度(IC50值)。
结果显示在下表2中。
表2
本发明化合物对NHE-1的抑制作用
化合物 R1 R2   IC50(μM) 化合物 R1 R2   IC50(μM)
  卡立泊来德   0.68   实施例26   2，3-二F-Ph   H   8.93
  实施例1   Br   H   0.20   实施例27   3，4-二F-Ph   H   3.62
  实施例2   2-C1-Ph   H   4.15   实施例28   2-Me-5-F-Ph   H   4.79
  实施例3   3-C1-Ph   H   2.52   实施例29   2-F-5-Me-Ph   H   6.69
  实施例4   4-Cl-Ph   H   >30   实施例30   3，5-二Me-Ph   H   >30
  实施例5   2-F-Ph   H   10.52   实施例31   2，5-二Me-Ph   H   10.09
  实施例6   3-F-Ph   H   5.62   实施例32   Cl   H   0.20
  实施例7   4-F-Ph   H   3.90   实施例33   F   H   1.73
  实施例8   2-Me-Ph   H   7.66   实施例34   I   H   0.17
  实施例9   3-Me-Ph   H   3.37   实施例35   Me   H   0.48
  实施例10   4-Me-Ph   H   >30   实施例36   乙烯基   H   0.31
  实施例11   2-OMe-Ph   H   >30   实施例37   Et   H   0.27
  实施例12   3-OMe-Ph   H   10.70   实施例38   iPr   H   0.85
  实施例13   4-OMe-Ph   H   >30   实施例39   NO2   H   2.34
  实施例14   2-CF3-Ph   H   >30   实施例40   NH2   H   >30
  实施例15   3-CF3-Ph   H   4.39   实施例41   OMe   H   3.44
  实施例16   4-CF3-Ph   H   >30   实施例42   CN   H   2.02
  实施例17   Ph   H   8.36   实施例43   CF3   H   0.40
  实施例18   1-萘基   H   >30   实施例44   H   11.70
  实施例19   3，5-二Cl-Ph   H   0.68   实施例45   Br   5-Me   0.29
  实施例20   2，5-二Cl-Ph   H   >30   实施例46   Cl   5-Me   0.54
  实施例21   2，3-二Cl-Ph   H   >30   实施例47   Me   5-Me   0.75
  实施例22   2-OMe-5-Cl-Ph   H   >30   实施例48   CN   5-Me
  实施例23   3-Cl-4-F-Ph   H   2.48   实施例49   Br   6-Me
  实施例24   3.5-二F-Ph   H   5.10   实施例50   Me   6-Me
  实施例25   2，5-二F-Ph   H   8.57   实施例5l   CN   6-Me
如表2所示，对照卡立泊来德对NHE-1显示了有利的抑制效果，IC50值为0.68μM。根据本发明的实施例1、3、19、23、32-39、41-43和45-47化合物抑制NHE-1的IC50低于3.0μM。特别的是，实施例1、32、34、36、37、43和45化合物的IC50值小于0.5μM，与卡立泊来德相比，其对NHE-1具有更有利的抑制效果。
因此，本发明的化合物能用作缺血/再灌注损伤的心脏保护剂，因为其对NHE-1具有有利的抑制作用。
<实验实施例2>
在离体缺血大鼠心脏模型中的心脏保护作用
为了测定本发明的苯并噻吩-2-羰基胍是否有心脏保护作用，我们根据Langendorff心脏制备方法从大鼠中将心脏离体。
静脉注射10Omg/kg剂量的戊巴比妥钠对雄性大鼠(300-450g，Korea Research Institute of Chemical Technology，实验动物实验室)进行麻醉，并静脉给予1000u/kg的肝素(heparine)，然后将心脏离体。具体为，进行气管切开术，并将气管套管(PE240)插入气管中，随后用啮齿动物通风机用室内空气进行人工通气。在进行开胸术后，迅速将心脏离体，装在Langendorff装置上，并在85mmHg恒定灌注压下通过大动脉灌注用用95％O2/5％CO2饱和的37℃生理缓冲液(改良的克-汉二氏重碳酸盐缓冲液；组合物<mM/L>：116NaCl，4.7KCl，1.1MgSO4，1.17KH2PO4，24.9NaHCO3，2.52CaCl2，8.32葡萄糖，2.0丙酮酸盐)。
将与填充乙醇和蒸馏水混合物的乳胶气球连接的导管尖测压计通过左心房切口插入左心室，通过传感器定容测定其传输到乳胶气球的室内压并在放大器(Plugsys桥氏放大器)的帮助下记录在记录系统(Linearcorder mark 8 WR 3500)中。在心脏稳定15分钟后，调节气球容量以在最初的基线期间产生5mmHg的左心室舒张末期压(LVEDP)。保持气球容量直至实验结束。
从左心室收缩间隔测定基线心脏收缩功能、自发心律(HR)和冠脉血流量(CF)。左心室形成压(LVDP)，其被认为是离体心脏收缩功能的指标，通过从左心室最高收缩压(LVSP)中减去左心室舒张末期压(LVEDP)来计算。与体内心脏不同的是，Langend0rff心脏不能测定心输出量，因此，RPP(心率-收缩压乘积)，其是心脏功效的重要间接指示剂，通过将心律(HR)乘以LVDP来计算。整个实验中，心脏的温度通过浸在37℃生理溶液而保持恒定，其中生理溶液中被不断补充95％O2/5％CO2。向由此稳定的心脏中灌注10分钟于DMSO(二甲亚砜)中的本发明化合物或对照药物溶液，其中溶液用HBS(最终DMSO浓度为0.04％)或仅用溶剂(阴性对照；0.04％DMSO)稀释，然后再次测定收缩功能、心律(HR)和冠脉血流量(CF)。灌注液的补充进行30分钟就完全停止以便诱导全心缺血，然后再灌注30分钟。再次测定指数(LVDP、HR、LVEDP和CF)。再灌注后，使用试剂盒测定再灌注液中乳酸脱氢酶(LDH)的总量，并当作缺血心肌损伤的指数。阴性对照仅用溶剂处理，而卡立泊来德则用作阳性对照。结果汇总在下表3中。
表3
本发明化合物的心脏保护作用
  化合物   浓度(μM)   RPP1(％)   LVEDP2(mmHg)   LDH3(u/g)
  阴性对照   -   15.5   55.3   33.6
  卡立泊来德   10   69.8   22.4   19.3
  实施例1   10   54.7   34.0   NA4
  实施例19   10   19.1   64.4   NA4
  实施例23   10   5.9   68.0   8.8
  实施例32   10   60.8   25.3   8.8
  实施例33   10   46.6   37.7   7.0
  实施例34   10   65.8   19.0   7.1
  实施例35   10   40.4   38.0   NA4
  实施例36   10   511.0   42.0   13.1
  实施例37   10   43.4   37.7   7.1
  实施例39   10   73.3   1l.3   10.8
  实施例42   10   82.4   6.0   14.7
  实施例43   10   80.6   5.8   5.2
  实施倒45   1O   50.4   41.8   22.5
  实施例47   10   59.3   25.0   21.2
  1：心率-收缩压乘积(LVDP×HR)％相对于诱导缺血前的值2：心率-收缩压乘积3：再灌注后游离LDH水平4：没有被测定
在离体缺血/再灌注大鼠心脏实验中，如表3所示，阴性对照显著降低了心脏的收缩功能，如其RPP(LVDP×HR)，心肌病的收缩功能指数，相对于诱导缺血前降到15.5％。再灌注的LVEDP，其表明缺血/再灌注的心肌挛缩，用作心脏保护活性的指标，在阴性对照中从5mmHg升高到55.3mmHg。再灌注中释放的乳酸脱氢酶(LDH)，被作为细胞损伤的指数，被测定为是33.6u/g。用10μM卡立泊来德处理的组，与阴性对照相比，其再灌注后的心肌病收缩功能(LVDP×HR)被显著地改善了，总计为诱导缺血前的69.8％。用卡立泊来德处理组的LVEDP为22.4mmHg，其相对于阴性对照被显著降低了，这意味着它对缺血心脏有保护作用。再灌注的LDH水平与对照相比被显著降低到19.3u/g。
在用10μM实施例1、32-39、42、43、45和47化合物分别进行的处理中，其中化合物在细胞实验中显示了良好的NHE-1抑制作用，发现了对缺血/再灌注心脏损伤的显著保护作用。在所有的指数中，包括心脏挛缩、LVEDP和释放的LDH水平，实施例32、34、39、42和43都是类似的，均比卡立泊来德好。尤其是，实施例39、42和43化合物相对于诱导缺血前的RPPs分别为73.3、82.3和80.6％，LVEDPs分别为11.3、6.0和5.8mmHg，LDH水平分别为10.8、14.7和5.2u/g，这说明其优于卡立泊来德对缺血/再灌注的心脏保护活性。
因此，本发明的化合物通过有效改善由缺血/再灌注诱导的心脏损伤的功能恢复而对缺血心脏有良好的保护作用，由此它们能有效地用于预防和治疗缺血性心脏病。
<实验实施例3>
对体内缺血大鼠心脏模型的心脏保护作用
根据本发明的苯并噻唑-2-羰基胍在体内对缺血心脏的心脏保护作用由其对大鼠的抗缺血作用判定，如下所示。
每个雄性大鼠(300-450g，Korea Research Institute ofChemical Technology，实验动物实验室)都通过静脉注射75mg/kg剂量的戊巴比妥钠进行麻醉。进行气管切开术和气管插管，用于随后的人工通气，心搏出量为10ml/kg，呼吸率为60次/分钟。对股静脉和股动脉进行插管以便给予化合物并测定血压。同时，大鼠的体温，这是影响缺血心肌损伤模型实验结果的重要因素，通过使用恒温毯控制器保持在37℃，其中在直肠中插入体温监测探针。随后，在这个实验期间分别使用P23XL压力传感器(Grass Ins.，MA，USA)和ECG/RATE连接器(Hugo Sachs Electronic，Germany)连续测定大鼠的平均动脉压和心律HR，其所有的连续变化都由GraphtecLinearcorder WR 3310(Hugo Sachs Electronic)记录。
左冠状动脉根据Selye H.方法进行封闭。具体为，通过左胸切开术局部打开每个大鼠的胸腔后，用左手中指压大鼠的右侧胸腔以推出心脏，然后用相同手的食指和拇指对其进行轻轻固定。然后在用5-0结扎丝线缝合冠状动脉左前降支(LAD)后，立即将心脏复位到胸腔中，并将缝线的两头放在外面。将缝线头穿过PE管(PE100，2.5cm)并维持20分钟以用于稳定。通过插入到股静脉的插管给予赋形剂或本发明的化合物，所给化合物充分显效需要30分钟。卡立泊来德被用作对照。穿过PE管的缝线头被用止血钳来拉紧以便能背对冠状动脉而垂直地压在PE管上。封闭45分钟后，除去止血钳，再灌注90分钟。
冠状动脉以相同的方式被再次封闭，如上所述，然后静脉注射2m11％伊文思蓝。静脉注射过量戊巴比妥以处死大鼠，然后将心脏离体。仅从离体心脏中除去左心室并从心尖横切层5或6个切片。对每个切片进行称重。使用Hi-scope，压缩显示系统(ompact visionsystem)获取每个心脏切片的影像，并用影像分析程序(Image ProP1us)分析蓝染正常面积和非染色面积。在每个切片中，将非染色面积与切片总面积的比例与切片重量相乘来计算危险区域(AAR)。根据以下数学式1，用每个危险区域(ARR)的总和除以左心室的总重来得到AAR(％)。
<数学式1>
Figure A20058004830700641
将心脏切片分别孵育在1％的氯化2，3，5-三苯基四唑(TTC)磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，37℃，15分钟，并在10％福尔马林中固定20-24小时。在组织的正常区域中，氯化2，3，5-三苯基四唑在辅助因子NADH的存在下被心肌脱氢酶降低了以形成甲月替染料，其呈红棕色。相反，组织的梗塞区域不显红色，因为由于其缺乏脱氢酶和辅助因子，所以氯化2，3，5-三苯基四唑没有被降低。
鉴于氯化2，3，5-三苯基四唑的优点，我们以对AAR同样的方法对每个切片进行分析以确定正常区域和梗塞面积(IS)。根据以下数学式2，用每个切片的梗塞面积总和除以左心室ARR的总重来计算IS。在该数学模型中，较低的IS(％)反应较小的梗塞面积，意味着化合物有效的抗缺血作用。
<数学式2>
Figure A20058004830700651
结果列于表4中。
表4
心脏保护作用(体内)
  化合物   心急梗塞率(IS/AAR1，％)
  阴性对照   58.6
卡立泊来德   0.1mg/kg   40.5
  0.3mg/kg   37.9
  实施例1   0.1mg/kg   45.6
  实施例32   0.1mg/kg   48.1
  实施例33   0.1mg/kg   45.2
  实施例34   0.1mg/kg   48.6
  实施例35   0.1mg/kg   47.9
  实施例37   0.1mg/kg   51.6
实施例42   0.1mg/kg   36.9
  0.3mg/kg   34.4
  实施例43   0.1mg/kg   44.8
  1：IS/AAR(梗塞面积/危险面积
从表4中可见，本发明的化合物能在体内缺血心肌损伤模型中显著降低危险区域的心肌梗塞。
更具体为，给予赋形剂的组相对于危险区域(IS/AAR，％)的心肌梗塞率高达58.6％，其遭遇了严重的心肌损伤。阳性对照卡立泊来德具有显著的抗缺血活性，其心肌梗塞率在注射剂量是0.1mg/kg时为40.5％，注射剂量是0.3mg/kg时为37.9％。
当实施例1、32、33、34、35、47和48化合物分别以0.1mg/Kg的剂量注射时，我们观察到心肌梗塞率小于50％，这显著低于阴性对照组。尤其是实施例42化合物，其被评为对NHE-1有良好的抑制活性，并能显著改善离体缺血/再灌注大鼠心脏模型的功能性恢复，当剂量为0.1mg/kg时心肌梗塞率为36.9％，剂量为0.3mg/Kg时为34.4％，这说明就对抗缺血的心肌保护活性来说，其优于卡立泊来德。
因此，本发明的化合物，如在体内缺血心脏模型中的低心肌梗塞率所表明的那样，能有效对抗心脏缺血，由此其能用于预防和治疗缺血性心脏病，例如心肌梗塞、心律不齐、心绞痛等，并能有效地用作心脏手术例如冠状动脉旁路和经皮穿刺冠状动脉成形术的即刻心脏保护剂。
<实验实施例4>
神经保护作用
为了测定本发明的苯并噻吩-2-羰基胍能否抑制由谷氨酸盐诱导的神经细胞损伤和坏死。我们进行了如下实验。
从14天大的胎鼠脑中分离皮质神经元并在Eagle MEM(最低基础培养基)中于37℃、5％CO2气氛下培养。在培养的第3天或第4天，向培养介质中加入10μM胞核嘧啶-B-阿拉伯呋喃糖苷(arabinofuranoside)(AraC)以防止胶质细胞过度生长。介质中生长的80％或更多的细胞都被发现是神经元，和用NeuN(神经元的神经核，特异性神经元标记物)以及GFAP(胶质纤维酸性蛋白，胶质细胞标记物)染色证明的一样。在培养的第7-9天，用与利害化合物或仅作为阴性对照的赋形剂混合的100μM谷氨酸盐处理细胞以诱导细胞毒性。坏死由释放的LDH(乳酸脱氢酶)确定。为了对凋亡进行分析。我们在用谷氨酸盐处理12小时后测定了TUNEL(末端脱氧核苷酰酶酸转移酶UTP切口末端标记)阳性的细胞。
结果汇总在下表5中。
表5
对谷氨酸盐诱导的神经毒性的神经保护活性
化合物   游离LDH水平(坏死)   TUNEL-阳性细胞(凋亡)
  对照   19.3   12.5
  谷氨酸盐   58.7   33.3
实施例42+谷氨酸盐   0.1μM   58.6   28.6
  1.0μM   43.2   23.9
10MμM 38.8 18.8
  100μM   32.3   12.6
如表5所示，实施例42化合物以剂量依赖性的方式抑制了神经元坏死和凋亡，这显示了对由谷氨酸盐诱导的神经毒性的神经保护活性。
因此，本发明化合物具有强大的神经保护作用，由此它们能被有效地用作脑缺血病如神经元细胞损伤或由坏死诱导的中风或创伤的神经保护剂。
<实验实施例5>
对缺血大鼠脑模型的体内大脑保护作用
为了检测本发明的苯并噻吩-2-羰基胍对由缺血-再灌注诱导的脑损伤是否有脑保护作用，我们进行了以下实验。
对雄性Sparague-Dawley大鼠(350±50g，Samyook实验动物实验室)进行麻醉并静脉注射肝素。经阻断右颈动脉60分钟产生缺血后，再灌注24小时。阻断前静脉注射化合物或赋形剂。
再灌注24小时后，用致死剂量的戊巴比妥钠麻醉大鼠。小心分离脑并切成2mm的切片。将由此获得冠脉切片在37℃下用2％的氯化2，3，5-三苯基四唑溶液染色20分钟。使用影响分析器(BASimage 150O)分析染色切片相对于全脑面积的坏死面积％。同时，以左半球体积相对于缺血右半球的％来表示化合物对脑水肿的脑保护活性。
结果汇总在下表6中。
表6
对缺血/再灌注脑损伤的脑保护作用
化合物 ％梗塞面积/半球)   TUNEL-阳性细胞(％右/左半球)
  阴性对照   25.2   117.04
实施例42   0.1mg/kg   21.4   111.2
  O.3mg/kg   18.6   107.96
如表6所示，实施例42化合物不仅显著降低了由缺血/再灌注诱导的脑梗塞，而且还在注射量为0.1mg/kg和0.3mg/kg时显著降低了脑水肿。
由于本发明化合物对由缺血/再灌注脑损伤的优良脑保护活性，因此其能被有效地用于治疗由缺血性脑损伤如脑卒中引起的各种疾病。
<实验实施例6>
在大鼠中的急性口服毒性实验
如下测定本发明苯并噻吩-2-羰基胍衍生物的急性口服毒性。
本实验使用6周大的无特异病原体(SPF)SD大鼠。分别将实施例1到51化合物混悬在0.5％甲基纤维素溶液中，并将混悬液以10mg/kg·ml的剂量分别口服给予两只大鼠。
口服给予后，观察大鼠的死亡、临床症状、体重变化等，并进行血液和血清生化实验。进行尸检用肉眼检查胸和腹部器官的异常。
没有观察到特殊的临床症状和死亡动物。此外，在体重改变、血液实验、血清生化试验和尸体解剖检查中没有观察到急性毒性。这些结果说明实验化合物剂量为10mg/kg没有在大鼠中引起毒性，且被证明是安全的，口服给药的LD50为100mg/kg或更多。此外，根据本发明的化合物可以根据既定目的制成各种形式。包含本发明化舍物作为有效成分的制剂在以下实施例中进行说明，但这并不被解释为对本发明范围的限制。
<制剂实施例1>
片剂(直接压片)
将5.0mg过筛的本发明化合物与14.1mg乳糖、0.8mg交聚维酮USUF和0.1mg硬脂酸镁混合并压成片状。
<制剂实施例2>
片剂(湿法)
将5.0mg过筛的本发明化合物与16.0mg乳糖和4.0mg淀粉混合。向于纯水中的0.3mg聚山梨酯80溶液中加入混合物。精筛分成细微大小后(After section to a fine size)，将细粉干燥、过筛并与2.7mg胶体二氧化硅和2.0mg硬脂酸镁混合。混合物经压制后形成片剂。
<制剂实施例3>
粉末和胶囊
将5.0mg本发明化合物过筛并与14.8mg乳糖、10.0mg聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg硬脂酸镁混合。使用适宜的装置将混合物装入硬明胶5号胶囊中。
<制剂实施例4>
注射剂
注射剂由100mg本发明化合物、18mg甘露醇、mg、26mgNa2HPO4·12H2O和2974mg蒸馏水制成。
[工业实用性]
如前所述，本发明的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物被发现对钠/氢交换剂NHE-1有有效的抑制作用，能在离体缺血心脏模型中改善由缺血/再灌注诱导的心脏损伤的功能恢复，并在体内缺血动物模型中显著降低心肌梗塞面积，由此显示了良好的心脏保护作用。此外，本发明化合物对神经元细胞和大脑都有保护作用，如它们保护神经元细胞免遭坏死和凋亡以及在体内缺血脑模型中能显著降低脑梗塞面积所证明的那样。
因此，本发明的药物组合物以及化合物能被有效地用于预防和治疗缺血性心脏病例如心肌梗塞、心律不齐、心绞痛等，以及脑血管疾病例如脑卒中等，并能用作接受再灌注治疗患者的心脏保护剂，其中再灌注治疗包括使用化学药如血栓溶解剂，或进行手术如冠状动脉旁路和经皮穿刺冠状动脉成形术。

Claims (15)

1.一种由以下式1表示的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或其药学上可接受的盐：
<式1>
Figure A2005800483070002C1
其中，
R1是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基，或支链或直链C1-C5烷基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基，或C6-C14芳基，所述C6-C14芳基未被取代或被选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、支链或直链C1-C5烷基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C1-C5烷氧基和C1-C5卤代烷基的一个取代基取代；和
R2是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基，或支链或直链C1-C5烷基、C1-C5烯基、C1-C5炔基、C1-C5烷氧基或C1-C5卤代烷基。
2.根据权利要求1的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药用盐，其中，
R1是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCH3、支链或直链C1-C3烷基、C1-C3烯基或C6-C10芳基，所述C6-C10芳基未被取代或被选自F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、OCH3、支链或直链C1-C3烷基和C1-C3烯基的一个取代基取代；和
R2是H或C1-C3烷基。
3.根据权利要求1的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸的盐，或是选自柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、醛糖酸、琥珀酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、亚甲基双羟萘酸、谷氨酸和天冬氨酸的有机酸的盐。
4.根据权利要求1的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是盐酸盐或甲磺酸盐。
5.根据权利要求1的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药学上可接受的盐，其选自：
1)(4-溴苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
2)[4-(2-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
3)[4-(3-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
4)[4-(4-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
5)[4-(2-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
6)[4-(3-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
7)[4-(4-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
8)[4-(2-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
9)[4-(3-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
10)[4-(4-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
11)[4-(2-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
12)[4-(3-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
13)[4-(4-甲氧基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
14)[4-(2-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
15)[4-(3-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
16)[4-(4-三氟甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
17)(4-苯基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
18)[4-(1-萘基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
19)[4-(3，5-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
20)[4-(2，5-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍；
21)[4-(2，3-二氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
22)[4-(2-甲氧基-5-氯苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
23)[4-(3-氯-4-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
24)[4-(3，5-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
25)[4-(2，5-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
26)[4-(2，3-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
27)[4-(3，4-二氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
28)[4-(2-甲基-5-氟苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
29)[4-(2-氟-5-甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
30)[4-(3，5-二甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
31)[4-(2，5-二甲基苯基)苯并噻吩-2-羰基]胍甲磺酸盐；
32)(4-氯苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
33)(4-氟苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
34)(4-碘苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
35)(4-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
36)(4-乙烯基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
37)(4-乙基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
38)(4-异丙基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
39)(4-硝基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
40)(4-氨基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
41)(4-甲氧基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
42)(4-氰基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
43)(4-三氟甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
44)(苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
45)(4-溴-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
46)(4-氯-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
47)(4，5-二甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
48)(4-氰基-5-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
49)(4-溴-6-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；
50)(4，6-二甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐；和
51)(4-氰基-6-甲基苯并噻吩-2-羰基)胍甲磺酸盐或其药学上可接受的盐。
6.一种制备苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或其药学上可接受盐的方法，其中将羧酸衍生物(II)与过量胍反应或与胍在存在碱的情况下反应得到化合物(I)，如以下方案1所示：
<方案1>
Figure A2005800483070005C1
其中
R1和R2独立地如权利要求1中式1的定义，
L是易于被胍取代的离去基团。
7.根据权利要求6的方法，其中L选自卤素、羟基、烷氧基、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。
8.一种包含权利要求1-5之一的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药学上可接受盐作为活性成分的NHE(钠氢交换剂-1)抑制剂。
9.一种包含权利要求1-5之一的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药学上可接受盐作为活性成分的神经保护剂。
10.一种用于预防和治疗缺血性心脏病的药物组合物，其包含权利要求1-5之一的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中缺血性心脏病包括心肌梗塞、心律不齐和心绞痛。
12.一种在再灌注治疗中对抗缺血/再灌注损伤的心脏保护剂，其包含权利要求1-5之一的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分。
13.根据权利要求12的心脏保护剂，其中再灌注治疗采用选自冠状动脉旁路术、经皮经管冠状动脉成形术及其组合的心脏外科手术，或者使用包括溶栓剂的化学药。
14.一种用于预防和治疗缺血性脑疾病的药物组合物，其包含权利要求1-5之一的苯并噻吩-2-羰基胍衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中缺血性脑疾病包括脑卒中和脑外伤。
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