KR20240119083A - 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240119083A KR20240119083A KR1020247020871A KR20247020871A KR20240119083A KR 20240119083 A KR20240119083 A KR 20240119083A KR 1020247020871 A KR1020247020871 A KR 1020247020871A KR 20247020871 A KR20247020871 A KR 20247020871A KR 20240119083 A KR20240119083 A KR 20240119083A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid salt
- crystalline form
- graph
- hydrochloric acid
- sulfonyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 51
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 51
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 35
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 27
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 20
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 19
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017215 gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- -1 1H-pyrrol-3-yl Chemical group 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- UDMABANYJMEZDH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)sulfonylpyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine Chemical compound CNCC(C(OC)=C1C(C=CC=C2)=C2F)=CN1S(C(C=N1)=CC=C1OC)(=O)=O UDMABANYJMEZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XHBJAZTVWQKPMO-UHFFFAOYSA-N COC(C(C=O)=C1)=C(C(C=CC=C2)=C2F)N1S(C(C=N1)=CC=C1OC)(=O)=O Chemical compound COC(C(C=O)=C1)=C(C(C=CC=C2)=C2F)N1S(C(C=N1)=CC=C1OC)(=O)=O XHBJAZTVWQKPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- ISAPIVWZMRVPEV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1-(6-methoxypyridin-3-yl)sulfonylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound COC(C(C(OC)=C1C(C=CC=C2)=C2F)=CN1S(C(C=N1)=CC=C1OC)(=O)=O)=O ISAPIVWZMRVPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHNYVNOFAWYUEG-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNC=1 CHNYVNOFAWYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical class [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLIVJOTRYWHNY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 OMLIVJOTRYWHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017866 Gastritis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N ilaprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)N2C=CC=C2)=C1C HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008491 ilaprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- IOQOMRHBWGQFMR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-1H-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=C(C(=CN1)C(=O)OC)OC IOQOMRHBWGQFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/10—Succinic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염에 관한 것으로, 생체 내 용해도, 안정성, 생체이용률 등이 우수한 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 통상적인 염 제조 과정으로는 제조되기 어려운, 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(Potassium Competitive Acid Blockers, P-CAB) 계열 항궤양제는 위벽 세포에서 산 분비 최종 단계에 위치하는 프로톤 펌프의 K+ 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 프로톤(H+)의 교환 과정을 방해하여 위산분비를 억제한다. 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제(P-CAB)는 현재 위산분비 억제제 시장에서 많이 처방되는 오메프라졸, 에소메프라졸, 일라프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI) 계열 약물의 단점을 보완한 차세대 계열 약물이다.
이러한 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제는 새로운 계열의 약물로서 각광받고 있지만, 아직까지 시장에서 이용 가능한 관련 약물의 수는 상당히 제한적이다.
한편, 많은 유리 염기들은 경우에 따라 15-25 ℃의 상온에서 오일 형태로 존재하거나 공업적으로 핸들링이 용이하지 않는 등의 문제가 있을 수 있다.
따라서, 물리화학적 안정성, 비흡습성 등이 우수하여 제품 취급, 보관이 유리하고 대량 생산이 가능하며, 용해도가 우수하여 생체 이용률이 증진된 의약품을 제공할 수 있는 방법에 대한 연구가 필요하다. 특히, 약물이 생체 내에서 빠른 약리 활성을 나타내기 위해서는 약물이 소화관에서 신속히 용출되어야 한다. 이는 약물의 용해도와 밀접하게 연관이 되어있는데, 약물의 용해도가 높을수록 약물의 용출 속도 및 소화관의 흡수 속도가 증가하고, 소화관에서의 흡수 속도가 빠를수록 낮은 복용 용량에도 빠르고 효과적인 혈중농도를 보이므로 약물의 높은 효과 및 생체이용률을 기대할 수 있다.
따라서 최적의 염 형태를 선택하는 것이 또한 요구된다. 이러한 배경하에, 본 발명자들은 연구를 거듭한 끝에 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염들을 개발하고, 이러한 염들이 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 순도가 높다는 점을 발견하게 된 것이며, 또한 이를 대량으로 제조하기 위해 많은 연구를 함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 새로운 염을 제공하는 것이다. 특히, 용해도(구체적으로, 생체 내 용해도), 안정성 (용해 안정성, 저장 안정성 등) 등의 물리화학적 및/또는 약제학적 물성이 개선된 새로운 염, 이러한 염의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이하에서는 각각에 대하여 구체적으로 설명한다.
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염
상기 목적을 위하여, 본 발명은 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염을 제공한다.
상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염은 하기 화학식 I로 표시될 수 있다.
[화학식 I]
본 발명에 따른 신규 염은 안정성, 생체 내 용해도, 생체 이용률 등의 다양한 측면에서 우수한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형이다.
상기 결정형은 결정형 Ⅰ형 또는 결정형 Ⅱ형일 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형 Ⅰ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 16.53±0.2, 20.53±0.2, 21.32±0.2, 24.25±0.2, 26.78±0.2, 27.32±0.2 및 28.04±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 염산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 16.53±0.2, 20.53±0.2, 21.32±0.2, 24.25±0.2, 26.78±0.2, 27.32±0.2 및 28.04±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 발명의 염산 염 결정형 Ⅰ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.97±0.2, 18.15±0.2, 25.45±0.2 및 32.40±0.2도인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅰ형은, 도 1의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형 Ⅰ형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 20 ℃/min인 경우 177 내지 190 ℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 179 내지 188 ℃, 보다 더 바람직하게 183±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅰ형은, 도 2의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅰ형은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.2wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 3의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형 Ⅱ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.96±0.2, 13.22±0.2, 15.64±0.2, 16.04±0.2, 18.16±0.2, 22.88±0.2 및 25.18±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 염산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.96±0.2, 13.22±0.2, 15.64±0.2, 16.04±0.2, 18.16±0.2, 22.88±0.2 및 25.18±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 발명의 염산 염 결정형 Ⅱ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 21.12±0.2, 24.12±0.2, 27.80±0.2 및 31.12±0.2도인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅱ형은, 도 5의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형 Ⅱ형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 20 ℃/min인 경우 179 내지 191 ℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 177 내지 189 ℃, 보다 더 바람직하게 185±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅱ형은, 도 6의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 결정형 Ⅱ형은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 7의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
상기 목적을 위하여, 본 발명은 또한 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염을 제공한다.
상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염은 하기 화학식 Ⅱ로 표시될 수 있다.
[화학식 Ⅱ]
본 발명에 따른 신규 염은 안정성, 생체 내 용해도, 생체 이용률 등의 다양한 측면에서 우수한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형이다.
본 발명의 숙신산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 17.14±0.2, 18.70±0.2, 19.74±0.2, 21.51±0.2, 22.75±0.2, 23.53±0.2, 25.81±0.2 및 28.40±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 숙신산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 17.14±0.2, 18.70±0.2, 19.74±0.2, 21.51±0.2, 22.75±0.2, 23.53±0.2, 25.81±0.2 및 28.40±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 발명의 숙신산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 12.75±0.2, 14.09±0.2, 15.02±0.2, 20.42±0.2 및 29.82±0.2의 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염은, 도 11의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 숙신산 염 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 20 ℃/min인 경우 135 내지 147 ℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 137 내지 145 ℃, 보다 더 바람직하게 141±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염은, 도 8 또는 도 12의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.2wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 9 또는 도 13의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
상기 목적을 위하여, 본 발명은 또한 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염을 제공한다.
상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시될 수 있다.
[화학식 Ⅲ]
본 발명에 따른 신규 염은 안정성, 생체 내 용해도, 생체 이용률 등의 다양한 측면에서 우수한 물리 화학적 특성을 나타낸다.
바람직하게, 이러한 신규 염은 결정형이다.
본 발명의 L-타르타르산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.99±0.2, 13.52±0.2, 17.54±0.2, 18.07±0.2, 20.74±0.2, 21.79±0.2, 22.57±0.2 및 24.68±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 발명의 L-타르타르산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.99±0.2, 13.52±0.2, 17.54±0.2, 18.07±0.2, 20.74±0.2, 21.79±0.2, 22.57±0.2 및 24.68±0.2도인 값의 회절 피크를 포함할 수 있다.
보다 더 구체적으로, 발명의 L-타르타르산 염 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 15.64±0.2, 22.88±0.2, 26.32±0.2 및 29.03±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 회절 피크를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염은, 도 18의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명의 염산 염 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 승온속도가 20 ℃/min인 경우 146 내지 158 ℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 148 내지 156 ℃, 보다 더 바람직하게 152±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염은, 도 15 또는 도 19의 시차주사열량도를 나타낼 수 있다.
또한 본 발명의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염은, 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다. 구체적으로, 도 16 또는 20의 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타낼 수 있다.
본 발명은 종래 기술에서 전혀 사용되지 않았던 신규의 염을 제조하였다. 구체적으로, 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염인 염산 염(특히, 결정 Ⅰ형 및/또는 결정 Ⅱ형), 숙신산 염 또는 L-타르타르산 염은 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 우수하여 장기적으로 함량의 변화 없이 안정적으로 유지될 수 있다. 특히 고온 등에 대한 열 안정성이 매우 우수하다.
따라서 본 발명의 신규 염의 원료물질로 수득이 가능하며, 장기간 보관 시에도 유연물질의 증가가 현저히 낮아 높은 순도를 장기간 유지할 수 있다.
또한 본 발명의 신규 염은 다양한 pH 조건, 특히 bio-relevant media 조건에서 우수한 용해도 값을 나타냄으로써 우수한 약리효과를 나타낼 수 있어 다양한 적응증을 치료할 수 있는 약학 조성물의 새로운 유효성분으로써 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 생체 내 환경과 근접한 조건으로 용해도 및 용출도 측정을 위해 자극된 위액 (SGF), 공복 시 인공장액 (FaSSIF), 급이시 인공장액 (FeSSIF)을 조제해서 시험 수행시 우수한 용해도를 나타내었다. 특히, FaSSIF에서의 용해도는 염산 염이 매우 우수하였다. 이를 통해 본 발명에 따른 신규 염이 생체 내 용해도가 매우 우수함을 확인하고 높은 생체 이용률을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
또한, 신규 염은 경구 투여 시 높은 생체 이용률을 나타내는 바 적은 양을 복용하여도 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있어 환자의 복약 편의성을 현저하게 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 신규 염은 작용의 개시가 신속하며, 열역학적으로 안정한 형태를 가지고 있고, 의약품의 가공 및 보관에 있어 매우 유리하여 제제화가 용이하고, 제제의 제조 후에도 동일한 상태를 유지하여 제제의 함량 균일성이 장기간 동안 안정적으로 유지될 수 있어 대량생산에 용이하게 적용될 수 있다.
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 신규 염의 제조 방법
하기 화학식 I로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 I]
구체적으로, 본 발명의 제조방법은
(1) 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 염산과 반응시키는 단계;
[화학식 Ⅳ]
(2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함한다.
하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅱ]
구체적으로, 본 발명의 제조방법은
(1) 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 숙신산과 반응시키는 단계;
[화학식 Ⅳ]
(2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함한다.
하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 Ⅲ]
구체적으로, 본 발명의 제조방법은
(1) 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물을, 단일 유기용매 또는 혼합용매에 용해시켜 L-타르타르산과 반응시키는 단계;
[화학식 Ⅳ]
(2) 상기 단계 (1)의 반응액에서 생성물을 석출시키는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계;를 포함한다.
본 발명의 상기 언급되는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 제조 방법에 있어, 상기 단일 유기용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 노말프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸 테트라하이드로퓨란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어, 상기 혼합용매는 (a) 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 노말프로판올, 아세톤, 메틸 에틸케톤, 아세토니트릴, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 및 2-메틸 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매와 (b) 물, 노말헵탄, 노말헥산, 메틸 tert-부틸에테르(methyl tert-butyl ether, MTBE), THF, 디에틸 에테르 및 디메톡시 에탄(dimethoxy ethane, DME)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 용매의 혼합용매이다.
상기 언급되는 화학식 Ⅰ로 언급되는 염산 염의 제조에 있어서는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 메탄올과 MTBE의 혼합 용매가 바람직하다. 이를 사용하는 경우 염산 염의 결정형이 안정적이고 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
상기 언급되는 화학식 Ⅱ로 언급되는 숙신산 염의 제조에 있어서는 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤의 단일 유기 용매가 바람직하다. 이를 사용하는 경우 숙신산 염의 결정형이 안정적이고 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
상기 언급되는 화학식 Ⅲ으로 언급되는 L-타르타르산 염의 제조에 있어서는 에탄올, 이소프로판올 또는 아세톤의 단일 유기 용매가 바람직하다. 이를 사용하는 경우 L-타르타르산 염의 결정형이 안정적이고 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
상기 혼합 용매의 혼합 비율은 부피비로 1:1 내지 1:20일 수 있다.
본 발명에 제조 방법에 있어, 바람직하게는, 상기 (1)단계는 20 내지 40℃의 온도, 바람직하게 상온 조건에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (1)의 염산, 숙신산 또는 L-타르타르산은 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 1.0 당량에 대하여 0.5 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 0.7 내지 1.3 당량의 양으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계에서 반응은 대략 12 내지 36시간, 바람직하게 20 내지 30 시간, 보다 바람직하게 24시간 수준으로 진행할 수 있다.
상기 (2)단계에서 혼합물은 0 내지 10℃의 온도로 냉각되거나 또는 저압 조건하에 건조될 수 있다.
그리고 나서, 상기 (2)단계에서 냉각 또는 건조된 후 (3) 단계로 20 내지 70℃의 온도에서 건조되거나 질소 흐름 하에 증발 과정을 거칠 수 있다. 위 과정을 통하여 효과적으로 잔류 용매 등을 제거하고 목적하는 염의 결정형을 높은 수율 및 고순도로 획득할 수 있다.
약학 조성물
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
본 발명에 따른 상기 신규 염은 안정성, 광안정성, 열안정성, pH에 따른 안정성이 우수하며, 생체 내 환경에 근접한 bio-relevant media 조건에서 우수한 생체 내 용해도를 나타내어 우수한 약리효과를 나타낼 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
상기 위장관 궤양은 위와 장을 모두 포함한 소화기관에서 발생하는 궤양을 의미한다. 예를 들어, 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID에 의해 유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 궤양이 심해지면, 암으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 상기 위궤양의 경우 질환 정도가 심해짐에 따라 위암으로 발전할 수 있다.
특히, 위장관 궤양은 약제 또는 알코올 등에 의해 유발된 위점막 손상 또는 소장점막 손상을 포함할 수 있다. 특히 NSAID 또는 알코올에 의해 유도되는 위점막 손상 또는 소장점막 손상일 수 있다.
상기 위장관 염증질환은 위장관의 염증으로 인하여 발생되는 질환을 의미한다.
예를 들어, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염 (예를 들어, 급성 출혈성 위염, 만성 표재성 위염, 만성 위축성 위염), 염증성 장질환. 위 MALT 림프종 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 위산-관련 질환 위산 과다 분비로 인하여 발생하는 질환을 의미한다. 예를 들어, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위산 과다증, 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면, 상기 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 생리학적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는, 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액(예컨대, 주사가능 및 주입가능 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 상기 형태는 투여의 의도된 방식 및 치료 용도에 의존한다.
전형적인 조성물은 주사가능 및 주입가능 용액과 유사한 조성물 형태이다. 투여의 하나의 방식은 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 하나 이상의 본 발명의 화합물의 사전 결정된 양을 각각 함유하는, 경질 또는 연질 캡슐, 알약, 샤쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는, 예를 들어, 당 분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사가능 제제(즉, 멸균 주사가능 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
제약 기술 분야에 공지된 다른 담체 물질과 투여 방식이 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제형화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다.
이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 신규 염의 일일 투여량은 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 신규 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 혹은 위산-관련 질환의 치료 용도, 방법 및 치료용 약제 제조에 있어서의 이의 용도
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
본 발명은 상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
본 발명은 상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ로 표시되는 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅲ]
본 발명은 상기 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이를 필요로 하는 대상체는 인간을 포함하는 포유류로써, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 신규 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 신규 염의 양으로, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 상기 언급된 염을 포함하는 약학 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 약학 조성물에 의해 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 혹은 위산-관련질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 언급된 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료 방법은 상기 언급된 염과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 본 발명에 따른 유효 성분인 상기 언급된 염과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염, 숙신산 염 또는 L-타르타르산 염의 용도를 제공하고자 한다.
약제의 제조를 위한 상기 언급된 염은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 신규 염은 우수한 안정성을 가지고 있어 제제의 안정성을 높일 수 있을 뿐만 아니라 개선된 용해도(특히, 생체 내 용해도) 및 생체 이용률을 통해서 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 12는 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 13은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 14는 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 15는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 16은 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 17은 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 18은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 19는 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 20은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 21은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 22a 및 도22b는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 수분 흡착 분석기 (DVS) 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 23a 및 23b는 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 수분 흡착 분석기 (DVS) 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅰ형의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 결정형 Ⅱ형의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 4에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 12는 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 13은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 14는 본 발명의 실시예 6에서 제조된 화학식 Ⅱ로 표시되는 숙신산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 15는 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 16은 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 17은 본 발명의 실시예 7에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 18은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 XRPD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 19는 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 패턴 분석 그래프이다.
도 20은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 열중량 분석(TGA) 패턴 분석 그래프이다.
도 21은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 양이온과 음이온의 비율을 확인하기 위한 1H-NMR 결과를 나타낸다.
도 22a 및 도22b는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화학식 Ⅰ로 표시되는 염산 염 화합물의 수분 흡착 분석기 (DVS) 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 23a 및 23b는 본 발명의 실시예 8에서 제조된 화학식 Ⅲ으로 표시되는 L-타르타르산 염 화합물의 수분 흡착 분석기 (DVS) 측정 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
사용기기, 샘플 및 측정조건
1) XRPD (X-ray Powder Diffractometer)
Shimadzu사의 XRD-6000 instrument를 사용하여 X-ray powder diffraction (XRPD) pattern)을 측정하였으며 사용 조건을 아래 표 1과 같이 설정하였다.
세팅 | Parameters |
Tube: | Cu: K-Alpha (λ=1.54056A) |
Generator: | Voltage: 40KV Current: 30mA |
Scan Scope: | 2-50° (degree) |
Scan Scope: | 5°/min |
2) DSC (Differential Scanning Calorimeter)
Mettler Toledo사의 DSC3를 사용하여, 화합물 시료 (~ 1 mg)을 30 ~ 300 ℃ 범위에 걸쳐 20 ℃/min의 ramp rate로 nitrogen purge 하에 pinhole aluminum pan에서 테스트하였다.
구체적 조건을 하기 표 2와 같이 설정하였다.
Setting | Parameters |
Ramp rate | 20 ℃/min, over the range 30℃~300℃ |
Nitrogen purge | 50 mL/min |
Samples weight | ~1 mg |
3) TGA (Thermal Gravimetric Analysis)
PerkinElmer사의 Pyris 1 TGA를 사용하여 화합물 시료 (약 5 mg)을 30 ~ 300 ℃ 범위에 걸쳐 20 ℃/min의 ramp rate로 nitrogen purge 하에 pans에서 칭량하였다.
구체적 조건을 하기 표 3과 같이 설정하였다.
Setting | Parameters |
Ramp rate | 20 ℃/min, over the range 30℃~300℃ |
Nitrogen purge | 50 mL/min |
Samples weight | ~5 mg |
4)
1
H-NMR (Nuclear Magnetic Resonance)
약 3 mg의 화합물을 nuclear magnetic tube에 칭량하고 0.5 mL deuterated dimethyl sulfoxide를 첨가하여 샘플을 완전히 용해시켰다. 튜브를 rotor에 넣고 자동 샘플러의 열린 위치에 놓고 BRUKER AVANCE III(400MHz)로 스캔하였다.
5) HPLC (High-Performance Liquid Chromatography)
화합물의 용해도 측정을 위한 HPLC 조건은 표 4에 나타내었다.
컬럼 | C18, 150Х4.6 mm, 5 μm | |
이동상 A: | 0.05% TFA in H2O | |
이동상 B: | 0.05% TFA in ACN | |
기울기: | 0.00 min 6.50 min 7.00 min 10.00 min |
5% B 90% B 5% B 5% B |
컬럼 온도: | 40 oC | |
유속: | 1.0 ml/minute | |
검출기 파장: | 220 nm | |
주입 부피: | 5 uL | |
희석액: | MeOH |
화합물의 안정성 측정을 위한 HPLC 조건은 표 5에 나타내었다.
컬럼 | C18, 150Х4.6 mm, 5 μm | |
이동상 A: | 0.05% TFA in H2O | |
이동상 B: | 0.05% TFA in ACN | |
기울기: | 0.00 min 20.00 min 25.00 min 25.10 min 30.00 min |
5% B 90% B 90% B 5% B 5% B |
컬럼 온도: | 40 oC | |
유속: | 1.0 ml/minute | |
검출기 파장: | 220 nm | |
주입 부피: | 5 uL | |
희석액: | MeOH |
6)
DVS (Dynamic Vapor Sorption)
SMS사의 DVS intrinsic를 사용하여 약 20mg의 샘플을 하기 파라미터를 사용하여 0%~95%~0% 상대 습도(RH) 주기 하에 25 °C에서 수분 흡착/탈착 프로파일을 테스트하였다.
온도: T= 25°C
평형: dm/dt: 0.01%/분.
RH(%) 측정 단계 범위: 0%~95%~0%; RH(%) 측정 단계: 5%
7) 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기의 제조
(1) 단계: 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1
H
-피롤-3-카복실레이트의 합성
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1H-피롤-3-카르복실레이트 (중간체 1, 1.0 eq., 920 g, 3.69 mol)를 DMF (9.2 L)에 녹인 후, t-BuOK (2.0 eq., 828 g, 7.38 mmol)를 0 ℃에서 적가하고 30분 동안 교반하였다. 6-메톡시피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1.5 eq., 1.15 kg, 5.54 mol)을 첨가한 뒤, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트를 흰색 고체로 얻었다. (1.20 kg, 77.4%)
(2) 단계: 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1
H
-피롤-3-일)메탄올의 합성
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카복실레이트를 (1.0 eq., 1.1 kg, 2.62 mol)을 THF (11.0 L)에 녹이고, THF 용액 (3.0 eq., 3.93 L, 7.86 mol) 내 DIBAL 2.0 M을 0 ℃에서 적가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 5% 로셸염 수용액으로 반응을 종결하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올을 밝은 노란색 오일로 얻었다. (870 g, 84.8%)
(3) 단계: 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1
H
-피롤-3-카르발데히드의 합성
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)메탄올 (1.0 eq., 830 g, 2.12 mol)와 TEA (4.0 eq., 1.59 kg, 15.7 mol)을 DMSO (4.15 L)에 녹인 후 SO3-pyridine (4.0 eq., 1.35 kg, 8.48 mol)을 적가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 반응물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드를 노란색 고체로 얻었다. (722 g, 87.6%)
(4) 단계: 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1
H
-피롤-3-일)-
N
-메틸메탄아민의 합성
5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-카르발데히드 (1.0 eq., 715 g, 1.83 mol)을 메탄올 (7.2 L)에 녹이고, 메탄올 (5.0 eq., 916 g, 9.16 mol) 내 메틸아민을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, 반응물을 농축한 다음 에탄올 (7.2 L)을 넣어 녹인 후 0 ℃로 냉각하고 NaBH4 (2.0 eq., 139 g, 3.66 mol)을 첨가한 뒤 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민을 갈색 오일로 얻었다. (347 g, 46.7%)
화합물명 | NMR chemical shift |
HPLC
머무름 시간 (분) |
LC-MS 값
[M+H] + |
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.25 (dt, J=7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). | 9.067 | 405 |
<실시예 1> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 제조 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 약 500 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 가열하면서 에탄올 2 mL로 용해시켰다. 그 후, 647.44 μL(2 M) 염산을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 40 ℃에서 20 시간 동안 건조시킨 후에 회백색 건조된 분말을 얻었다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 7과 같다.
XRPD | DSC | TGA weight loss (% w/w) |
1
H-NMR
(Ratio of cation and anion) |
결정형 Ⅰ형 | Melting onset: 181.30℃, Endset: 186.94℃ Peak 183.66℃ (79.01J/g) |
Weight loss: ~0.17%, 120℃ |
1:1 |
XRPD의 분석 결과를 도 1에 나타내었다. 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 1의 값을 확인하였다. 구체적으로, 8.97, 16.53, 18.15, 20.53, 21.32, 24.25, 25.45, 26.78, 27.32, 28.04, 32.40° 2θ ± 0.2° 에서 피크를 갖는 XRPD 패턴이 나타났다. 특히, 16.53, 20.53, 21.32, 24.25, 26.78, 27.32, 28.04° 2θ ± 0.2° 에서 특징적인 피크가 확인되었다.
DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 2, 도 3 및 도 4에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 183.66°C 및 TGA가 약 0.17% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 결과를 통해 결정형의 생성을 확인하였고, 잔류 용매의 함량이 낮을 뿐만 아니라 상업적 사용에 적합한 MP(melting point) 값이 측정되는 것을 확인하였다.
<실시예 2> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 (430 g)을 메탄올 (430 mL)에 녹이고, 메탄올 (2 N, 1.0 L) 내 염산을 첨가하였다. 추가로 상온에서 0.5시간 동안 MTBE (4.3 L)를 천천히 적가한다. 상온에서 1시간 동안 교반 후, 생기는 고체를 여과하였다. 이어서, 습윤 고체를 45 ℃에서 6 시간 동안 건조 시킨 후에 회백색 건조된 분말을 얻었다. (415 g, 88.5%)
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 8과 같다.
XRPD | DSC | TGA weight loss (% w/w) |
1
H-NMR
(Ratio of cation and anion) |
결정형 Ⅱ형 | Melting onset: 181.88℃, Endset: 188.22℃ Peak: 185.24℃ (101.43J/g) |
Weight loss: ~0.04% 120℃ | 1:1 |
XRPD의 분석 결과를 도 5에 나타내었다. 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 5의 값을 확인하였다. 구체적으로, 7.96, 13.22, 15.64, 16.04, 18.16, 21.12, 22.88, 24.12, 25.18, 27.80, 31.12° 2θ ± 0.2° 에서 피크를 갖는 XRPD 패턴이 나타났다. 특히, 7.96, 13.22, 15.64, 16.04, 18.16, 22.88, 25.18° 2θ ± 0.2° 에서 특징적인 피크가 확인되었다.
DSC 및 TGA 분석 결과를 각각 도 6 및 도 7에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 185.24°C 및 TGA가 약 0.04% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 결과를 통해 결정형의 생성을 확인하였고, 잔류 용매의 함량이 낮을 뿐만 아니라 상업적 사용에 적합한 MP(melting point) 값이 측정되는 것을 확인하였다.
<실시예 3> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 약 50 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 이소프로필알코올 0.6mL로 용해시켰다. 그 후, 64.74 μL 염산(2 M in MeOH)을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 실온에서 저압 조건으로 추가로 건조하였고, 건조된 고체를 분석하였다.
생성된 염에 대한 XRPD 분석을 수행하였고, 위 에탄올 용매 하에 제조된 결정형과 동일 결과를 확보하였다.
<실시예 4> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 약 50 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 이소프로필알코올 0.6mL로 용해시켰다. 그 후, 129.49 μL 숙신 산 (2 M in MeOH)을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 실온에서 저압 조건으로 추가로 건조하였고, 건조된 고체를 분석하였다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 9와 같다.
XRPD | DSC | TGA weight loss (% w/w) |
1
H-NMR
(Ratio of cation and anion) |
결정형 | Melting onset: 138.57℃, Endset: 143.58℃ Peak: 140.83℃ (88.94J/g) |
Weight loss: ~0.05% 120℃ |
1:1 |
XRPD의 분석 결과, 하나의 결정형이 생성된 것을 확인하였다. DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 8, 도 9 및 도 10에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 140.83°C 및 TGA가 약 0.05% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 5> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 유리 염기 80.13mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 후 25℃에서 가열하면서 아세톤 0.4mL로 녹였다. 그 후, 207.18 μL 숙신 산 (1 M in MeOH)을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리법으로 분리하고 상온 40℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD를 이용하여 수행하였고, 위 이소프로필알코올 용매 하에 제조된 결정형과 동일 결과를 확보하였다.
<실시예 6> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 숙신산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 약 500 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 가열하면서 에탄올 2 mL로 용해시켰다. 그 후, 1356.55 μL(1 M) 숙신 산을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 40 ℃에서 20 시간 동안 건조 시킨 후에 회백색 건조된 분말을 얻었다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 10과 같다.
XRPD | DSC | TGA weight loss (% w/w) |
1
H-NMR
(Ratio of cation and anion) |
결정형 | Melting onset: 139.18℃, Endset: 144.36℃ Peak: 141.04℃ (99.62J/g) |
Weight loss: ~0.10%, 120℃ |
1:1 |
XRPD의 분석 결과를 도 11에 나타내었다. 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 11의 값을 확인하였다.
구체적으로, 12.75, 14.09, 15.02, 17.14, 18.70, 19.74, 20.42, 21.51, 22.75, 23.53, 25.81, 28.40, 29.82° 2θ ± 0.2° 에서 피크를 갖는 XRPD 패턴이 나타났다. 특히 17.14, 18.70, 19.74, 21.51, 22.75, 23.53, 25.81, 28.40° 2θ ± 0.2° 에서 특징적인 피크가 확인되었다.
확인된 결정형은 위 실시예 4에서의 결과와 동일한 XRPD 패턴 값을 나타내었다.
즉, 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 상기 실시예 4와 동일한 결정형이 확보됨을 확인하였다.
DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 12, 도 13 및 도 14에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 141.04°C 및 TGA가 약 0.10% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다. 즉, 상기 결과를 통해 결정형의 생성을 확인하였고, 잔류 용매의 함량이 낮을 뿐만 아니라 상업적 사용에 적합한 MP(melting point) 값이 측정되는 것을 확인하였다.
<실시예 7> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 50.18 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 이소프로필알코올 0.6mL로 용해시켰다. 그 후, 64.74 μL L-타르타르 산 (2 M in H2O)을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 실온에서 저압 조건으로 추가로 건조하였고, 건조된 고체를 분석하였다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 11과 같다.
XRPD | DSC | TGA weight loss (% w/w) |
1
H-NMR
(Ratio of cation and anion) |
결정형 | Melting onset: 150.18℃, Endset: 155.26℃ Peak: 152.00℃ (87.47J/g) |
Weight loss: ~0.06% 120℃ |
1:1 |
XRPD의 분석 결과, 하나의 결정형이 생성된 것을 확인하였다. DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 15, 도 16 및 도 17에 나타내었다.
실험을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 녹는점이 152.00°C 및 TGA가 약 0.06% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 8> 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 L-타르타르산 염의 제조
1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 유리 염기 500.16 mg을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음 25 ℃에서 에탄올 2 mL로 용해시켰다. 그 후, 647.44 μL(2 M) L-타르타르 산을 바이알에 첨가하였다. 샘플을 실온 조건 하에 자기 교반기에서 24시간 동안 계속 교반하고, 24시간 동안 교반한 후 고체 침전물을 원심분리 방법으로 분리하였다. 이어서, 습윤 고체를 40 ℃에서 20 시간 동안 건조시킨 후에 회백색 건조된 분말을 얻었다.
생성된 염에 대한 분석을 XRPD, DSC, TGA 및 1H-NMR를 이용하여 수행하였다.
상기 분석의 결과를 간략하게 요약하면 아래 표 12와 같다.
XRPD | DSC | TGA weight loss (% w/w) |
1
H-NMR
(Ratio of cation and anion) |
결정형 | Melting onset: 149.87℃, Endset: 156.62℃ Peak: 151.93℃ (102.54J/g) |
Weight loss: ~0.03%, 120℃ |
1:1 |
XRPD의 분석 결과를 도 18에 나타내었다. 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 도 18의 값을 확인하였다. 구체적으로, 8.99, 13.52, 15.64, 17.54, 18.07, 20.74, 21.79, 22.57, 22.88, 24.68, 26.32, 29.03° 2θ ± 0.2° 에서 피크를 갖는 XRPD 패턴이 나타났다. 특히 8.99, 13.52, 17.54, 18.07, 20.74, 21.79, 22.57, 24.68° 2θ ± 0.2° 에서 특징적인 피크가 확인되었다.
즉, 제조된 화합물을 XRPD를 측정한 결과, 상기 실시예 7과 동일한 결정형이 확보됨을 확인하였다.
DSC, TGA 및 1H-NMR 분석 결과를 각각 도 19, 도 20 및 도 21에 나타내었다.
녹는점이 151.93°C 및 TGA가 약 0.03% 로 물질의 안정성 증대 및 보관의 용이성을 확보할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 1> 흡습성 측정
앞서 언급한 DVS (Dynamic Vapor Sorption) 실험방법을 이용하여, 실시예 1에서 제조된 염산 염 및 실시예 8에서 제조된 L-타르타르산 염에 대하여 흡습성을 측정하고, 그 결과를 도 22a, 22b, 23a 및 23b에 나타내었다.
상기 도면들을 통해 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 염산 염 및 L-타르타르산 염 모두 매우 낮은 흡습성을 나타내었다.
구체적으로, 25°C, 0~95% 습도에서 DVS를 통한 실시예 1의 염산 염 및 실시예 8의 L-타르타르산 염의 흡습성 측정 시 모두 0.2% 이하의 무게변화를 보여 매우 낮은 흡습성을 나타내었다.
<실험예 2> biorelevant media 내 용해도 평가
상기 염 스크리닝 분석 결과를 통해 확인된 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염, 숙신산 염 및 L-타르타르산 염과 유리 염기에 대해 생체 관련 배지인 SGF, FeSSIF 및 FaSSIF에서 용해도를 확인하였다.
생체 관련 배지 완충 용액은 아래와 같이 준비하였다.
물: 실험실 Milli-Q 정제수.
SGF(Stimulated Gastric Fluid): 2.0g의 염화나트륨과 7mL의 염산을 1000mL의 물에 녹여 사용함.
FaSSIF(Fasted State Simulated Intestinal Fluid): Bio-Relevant Company에서 구입하고 설명서에 따라 제조된 상용 제품을 사용함.
FeSSIF(Fed State Simulated Intestinal Fluid): Bio-Relevant Company에서 구입하고 설명서에 따라 준비한 상업용 제품을 사용함.
실험을 위하여, 약 10mg의 화합물을 각 유리 바이알에 칭량한 다음 1mL의 배지를 첨가하였다(최종 농도 10mg/mL). 그리고 나서, 샘플을 37 ℃ 200rpm의 속도로 자기 교반기에서 계속 교반하였다. 1시간 및 24시간 동안 교반한 후, 0.5mL의 샘플 용액을 1.5mL 원심분리 튜브에 옮기고 12,000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 적합한 메탄올로 희석하고 HPLC로 분석하였다.
유리 산을 표준 샘플로 선택하여 용해도를 정량화하였으며, 약 10 mg의 유리산을 25 mL의 플라스크에 칭량하고 메탄올로 곡선까지 용해시켰다.
물에 있는 화합물의 잔류물을 XRPD로 테스트하여 고체 상태를 결정하였다.
상기 실험 결과를 표 13에 나타내었다.
화합물 | 배지 |
용해도-1h
농도 (mg/mL) |
용해도-24h
농도 (mg/mL) |
T (℃) |
유리염기 | water | 8.56 | 8.63 | 37 |
SGF | >10 | >10 | 37 | |
FaSSIF | 1.44 | 1.44 | 37 | |
FeSSIF | 4.57 | 4.77 | 37 | |
염산 염 | water | >10 | >10 | 37 |
SGF | >10 | >10 | 37 | |
FaSSIF | 9.71 | 5.92 | 37 | |
FeSSIF | 4.45 | 4.37 | 37 | |
숙신산 염 | water | >10 | >10 | 37 |
SGF | >10 | >10 | 37 | |
FaSSIF | 8.10 | >10 | 37 | |
FeSSIF | 4.78 | 4.72 | 37 | |
L-타르타르산 염 | water | >10 | >10 | 37 |
SGF | >10 | >10 | 37 | |
FaSSIF | 8.16 | >10 | 37 | |
FeSSIF | 4.55 | 4.54 | 37 |
상기 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 염은 전반적으로 용해도 측면에서 개선된 효과를 나타내었다. 특히, 기본적으로 수용해도의 증가를 통해 매우 빠른 약효를 보일 수 있는 가능성을 보였으며, 대부분의 약물 흡수가 일어나는 소장을 mimic하는 FaSSIF(Fasted State Simulated Intestinal Fluid) 조건 하에서 매우 우수한 용해도를 나타내었다. 이러한 작용은 본 발명에 따른 염들이 식사와 상관없이 높은 용해도를 보일 수 있음을 나타내고 유리 염기와 대비하여 흡수가 높아 생체이용률 등이 우수할 수 있음을 보여준다.
<실험예 3> 약물 안정성 평가
10mg 및 40mg의 1-(5-(2-플루오로페닐)-4-메톡시-1-((6-메톡시피리딘-3-일)설포닐)-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민의 염산 염과 유리 염기를 각 바이알에 칭량하고 안정성을 조사하기 위해 스트레스 조건에서 보관하였다.
스트레스 조건은 다음과 같다:
고온 개방 조건: 60°C;
바이알의 병목은 오염을 피하기 위해 핀홀이 있는 알루미늄 호일로 감쌌으며, 샘플을 시작(0일), 1주 및 2주에 XRPD 및 HPLC로 분석하였다.
그 결과를 아래 표 14에 나타내었다.
상기 표 14에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 염산 염은 가혹 조건 하에서 우수한 안정성을 나타내었다. 반면, 유리 염기의 경우 가혹조건에서 높은 불순물 함량을 나타낸 점에서 상업적 사용에 큰 제한이 있음을 보여주었다.
Claims (26)
- 제1항에 있어서, 상기 염산 염은 결정형인, 염산 염.
- 제2항에 있어서, 상기 결정형은 결정 Ⅰ형이고 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 16.53±0.2, 20.53±0.2, 21.32±0.2, 24.25±0.2, 26.78±0.2, 27.32±0.2 및 28.04±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함하는 것인, 염산 염.
- 제3항에 있어서, 상기 결정 Ⅰ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.97±0.2, 18.15±0.2, 25.45±0.2 및 32.40±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 값의 회절 피크를 더 포함하는 것인, 염산 염.
- 제2항에 있어서, 상기 결정형은 결정 Ⅱ형이고 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 7.96±0.2, 13.22±0.2, 15.64±0.2, 16.04±0.2, 18.16±0.2, 22.88±0.2 및 25.18±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함 하는 것인, 염산 염.
- 제5항에 있어서, 상기 결정 Ⅱ형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 21.12±0.2, 24.12±0.2, 27.80±0.2 및 31.12±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 값의 회절 피크를 더 포함하는 것인, 염산 염.
- 제3항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 177 내지 190℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 염산 염.
- 제5항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 179 내지 191℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 염산 염.
- 제3항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.2wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, 염산 염.
- 제5항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, 염산 염.
- 제11항에 있어서, 상기 숙신산 염은 결정형인, 숙신산 염.
- 제12항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 17.14±0.2, 18.70±0.2, 19.74±0.2, 21.51±0.2, 22.75±0.2, 23.53±0.2, 25.81±0.2 및 28.40±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함하는 것인, 숙신산 염.
- 제13항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 12.75±0.2, 14.09±0.2, 15.02±0.2, 20.42±0.2 및 29.82±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 값의 회절 피크를 더 포함하는 것인, 숙신산 염.
- 제12항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 135 내지 147℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 숙신산 염.
- 제15항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 141 ±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, 숙신산 염.
- 제12항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.2wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, 숙신산 염.
- 제18항에 있어서, 상기 L-타르타르산 염은 결정형인, L-타르타르산 염.
- 제19항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 8.99±0.2, 13.52±0.2, 17.54±0.2, 18.07±0.2, 20.74±0.2, 21.79±0.2, 22.57±0.2 및 24.68±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이상의 회절 피크를 포함 하는 것인, L-타르타르산 염.
- 제20항에 있어서, 상기 결정형은 분말 X선 회절 분석(XRPD) 그래프에서 2θ(theta) 각도가 15.64±0.2, 22.88±0.2, 26.32±0.2 및 29.03±0.2인 값으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 값의 회절 피크를 더 포함하는 것인, L-타르타르산 염.
- 제19항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 146 내지 158℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, L-타르타르산 염.
- 제22항에 있어서, 상기 결정형은 시차주사열량측정(DSC) 그래프에서 152 ±2℃에서 흡열 전이 피크값을 갖는 것인, L-타르타르산 염.
- 제19항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(TGA) 패턴이 120℃ 이하에서 0.1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것인, L-타르타르산 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 염산 염; 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 숙신산 염; 또는 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 L-타르타르산 염;을 포함하는 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제25항에 있어서, 위장관 궤양, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환은 소화 궤양, 위궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도되는 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염증, 위염, 미란성 식도염, 비미란성 식도염, 역류 식도염, 염증성 장질환, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 위산 과다증, 및 침습성 스트레스로 인한 상부 위장관 출혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 위장관 염증질환 또는 위산-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210180072 | 2021-12-15 | ||
KR20210180072 | 2021-12-15 | ||
PCT/KR2022/020380 WO2023113474A1 (ko) | 2021-12-15 | 2022-12-14 | 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240119083A true KR20240119083A (ko) | 2024-08-06 |
Family
ID=86773090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020247020871A KR20240119083A (ko) | 2021-12-15 | 2022-12-14 | 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20240119083A (ko) |
CN (1) | CN118541361A (ko) |
WO (1) | WO2023113474A1 (ko) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7994205B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-08-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aryl-or heteroaryl-sulfonyl compounds as acid secretion inhibitors |
EP2318390B1 (en) * | 2008-08-27 | 2013-05-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrole compounds |
MY176887A (en) * | 2013-02-28 | 2020-08-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Method for producing sulfonyl chloride compound |
KR101613245B1 (ko) * | 2015-04-27 | 2016-04-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
KR20170113040A (ko) * | 2016-03-25 | 2017-10-12 | 주식회사 대웅제약 | 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염 |
CN115884968B (zh) * | 2020-06-17 | 2024-06-21 | 日东制药株式会社 | 新型酸分泌抑制剂及其用途 |
-
2022
- 2022-12-14 WO PCT/KR2022/020380 patent/WO2023113474A1/ko unknown
- 2022-12-14 CN CN202280088678.2A patent/CN118541361A/zh active Pending
- 2022-12-14 KR KR1020247020871A patent/KR20240119083A/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2023113474A1 (ko) | 2023-06-22 |
CN118541361A (zh) | 2024-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6609065B2 (ja) | 1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1h−ピロール−3−イル)−n−メチルメタンアミンの新規な酸付加塩 | |
US20100144796A1 (en) | New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino]-propionate | |
JP5315254B2 (ja) | 溶媒和物化されたイラプラゾールの結晶形 | |
EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
US20060276513A1 (en) | Polymorphs of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H- benzimidazole-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester | |
JP7404561B2 (ja) | 新規な酸分泌抑制剤及びその用途 | |
KR20160121544A (ko) | N-{4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-n''-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 결정질 고체 형태, 제조 방법 및 사용 방법 | |
US8329912B2 (en) | Solid forms of 2-chloro-4-[1-(4-fluoro-phenyl)-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-ylethynyl]-pyridine | |
CN109843869B (zh) | 1-[(吡啶-3-基-磺酰基)-1h-吡咯-3-基]甲胺衍生物及其药物组合物和用途 | |
US9221815B2 (en) | Solid state form of vemurafenib choline salt | |
JP6554617B2 (ja) | 1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1h−ピロール−3−イル)−n−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
KR20190140962A (ko) | 오피오이드 수용체(mor) 작용제 염, 이의 푸마레이트 염 i 결정 형태 및 이의 제조 방법 | |
KR20240119083A (ko) | 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
KR20230091056A (ko) | 1-설포닐 피롤 유도체의 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
TW200922586A (en) | Thiophene 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5 | |
TWI745764B (zh) | 一種鴉片類物質受體激動劑的結晶形式及製備方法 | |
EA029788B1 (ru) | Новая соль присоединения кислоты 1-(5-(2,4-дифторфенил)-1-((3-фторфенил)сульфонил)-4-метокси-1h-пиррол-3-ил)-n-метилметанамина | |
WO2024125446A9 (zh) | 盐型的glp-1受体激动剂、其晶型和制备方法及其药物组合物和用途 | |
CN111825689B (zh) | 一种二氢吡唑啉酮类化合物的晶型及其制备方法 | |
KR101086899B1 (ko) | 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR20230017553A (ko) | 보노프라잔 공형성화물, 및 이의 제조방법 | |
TW202415661A (zh) | 4-〔(5-氯吡啶-2-基)甲氧基〕-1-〔3-(丙-2-基)-1H,2H,3H,4H,5H-〔1,4〕二氮呯并〔1,7-a〕吲哚-9-基〕-1,2-二氫吡啶-2-酮之晶形及其鹽,製備方法,及其用途 |