NO323076B1 - Forbindelser, preparater, nevnte forbindelser og preparater for bruk i terapi samt anvendelse av nevnte forbindelser for fremstilling av preparater til medisinsk behandling. - Google Patents

Forbindelser, preparater, nevnte forbindelser og preparater for bruk i terapi samt anvendelse av nevnte forbindelser for fremstilling av preparater til medisinsk behandling. Download PDF

Info

Publication number
NO323076B1
NO323076B1 NO20022009A NO20022009A NO323076B1 NO 323076 B1 NO323076 B1 NO 323076B1 NO 20022009 A NO20022009 A NO 20022009A NO 20022009 A NO20022009 A NO 20022009A NO 323076 B1 NO323076 B1 NO 323076B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
disease
treatment
prophylaxis
pharmaceutical preparation
compounds
Prior art date
Application number
NO20022009A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022009L (no
NO20022009D0 (no
Inventor
David Gurley
Thomas Lanthorn
John Macor
James D Rosamond
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20022009D0 publication Critical patent/NO20022009D0/no
Publication of NO20022009L publication Critical patent/NO20022009L/no
Publication of NO323076B1 publication Critical patent/NO323076B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, farmasøytiske preparater som inneholder dem, nevnte forbindelser og preparater for bruk i terapi, samt anvendelse av nevnte forindelser for fremstilling av preparater for medisinsk behandling. De nye forbindelsene, som det refereres til, er positive modulatorer av nikotiniske reseptoragonister, idet den positive modulatoren har evnen til å øke de nikotiniske reseptoragonistenes virkningsfullhet.
Teknikkens bakgrunn
Kolinerge reseptorer binder normalt den endogene neurotransmitteren, acetylkolin (ACh), og setter derved i gang åpningen av ionekanaler. ACh-reseptorer i sentralnerve-systemet hos pattedyr kan deles inn i muskariniske (mAChR) og nikotiniske (nAChR) undertyper basert på agonistaktivitetene til henholdsvis muskarin og nikotin. De nikotiniske acetylkolinreseptorene er ligandportstyrte ionekanaler inneholdende fem underenheter (for oversikt, se Colquhon et al. (1997), Advances in Pharmacology, 39,191-220; Williams et al. (1994), Drug News & Perspectives, 7,205-223; Doherty et al.
(1995), Annual reports in Meidicinal Chemistry, 30,41-50). Medlemmer i nAChR-genfamilien er blitt delt inn i to grupper basert på deres sekvenser; medlemmer i én gruppe anses som 6-underenheter, mens en annen gruppe er klassifisert som a-underenheter (for oversikt, se Karlin & Akabas (1995), Neuron, 15,1231-1244; Sargent
(1993), Annu. Rev. Neurosci., 16,03-443). Tre av a-underenhetene, a7, a8 og a9, danner funksjonelle reseptorer, når de uttrykkes alene, og danner således antakelig homooligomeriske reseptorer.
En allosterisk overgangstilstandsmodell av nevnte nAChR involverer i det minste en hviletilstand, en aktivert tilstand og en "desensitisert" lukket kanaltilstand (Williams et al., supra; Karlin & Akabas, supra). Forskjellige nAChR-ligander kan således på dif-ferensiell måte stabilisere konformasjonstilstanden, til hvilken de fortrinnsvis bindes. Agonistene ACh- og (-)-nikotin stabiliserer for eksempel de aktive og densitiserte tilstandene.
Endringer i aktiviteten til nikotiniske reseptorer har blitt trukket inn i en rekke sykdommer. Noen av disse, for eksempel myasthenia gravis og ADNFLE (autosomal dominant nokturn pannelappepilepsi) (Kuryatov et al. (1997), J. Neurosci. 17(23:9035-47) er forbundet med reduksjoner i den nikotiniske transmisjonsaktiviteten enten gjennom en minsking av reseptorantall eller forøket desensitisering, en fremgangsmåte, hvorved reseptorer blir insensitive overfor agonisten. Det har også blitt fremsatt hypotese om at reduksjoner i nikotiniske reseptorer formidles av kognitiv defisitt, som ses i sykdommer, slik som Alzheimers sykdom og schizofreni (Williams et al., supra). Effektene av nikotin fra tobakk formidles også av nikotiniske reseptorer. Forøket aktivitet av nikotiniske reseptorer kan redusere ønsket om å røyke.
Anvendelsen av forbindelser, som binder nikotiniske acetylkoliniske reseptorer i behandling av en rekke forskjellige forstyrrelser, som involverer redusert kolinerg funksjon, slik som Alzheimers sykdom, kognitive eller oppmerksomhetsforstyrrelser, forstyrrelser ved oppmerksornhetssvikthyperaktivitet, angst, depresjon, røykestopp, neurobeskyttelse, schizofreni, analgesi, Tourettes syndrom og Parkinsons sykdom har blitt diskutert i McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", kapittel 5 i Annual Reports in medicinal Chemistry, bind 30, side 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; og i Williams et al., supra.
Behandling med nikotiniske reseptoragonister, som virker ved det samme setet som ACh, er imidlertid problematisk, fordi ACh ikke bare aktiverer, men også blokkerer reseptoraktivitet gjennom prosesser som inkluderer desensitisering (for en oversikt, se Ochoa et al. (1998), Cellular and Molecular Neurobiology, 9,141-178) and uncompeti-tive blockade (open-channel block); Forman & Miller (1988), Biophysical Journal, 54(1): 149-58. Forlenget aktivering viser seg videre å indusere en langvaring inaktivering. Agonister av ACh kan derfor forventes å redusere aktivitet, så vel som å forøke den. Ved nikotiniske reseptorer generelt, og spesielt verdt å merke seg, ved den a7-nikotiniske reseptoren, begrenser desensitivisering varigheten av strøm under agonist-anvendelsen.
Redegjørelse av oppfinnelsen
Det har overraskende blitt funnet at visse forbindelser kan forsterke virkeevnen til agonister ved nikotiniske reseptorer. Det antas at forbindelser, som har denne virk-ningstypen (i det følgende referert til som "positive modulatorer") vil være spesielt nyttige for behandling av tilstander forbundet med reduksjoner i nikotinisk transmisjon. I en terapeutisk sammenheng kunne slike forbindelser gjenopprette normal intemeu-ronal kommunikasjon uten å påvirke den temporale aktiveringsprofilen. I tillegg ville de ikke gi langvarig inaktivering, slik som tilfellet kan være med langvarig agonistan-vendelse.
Ifølge oppfinnelsen har det blitt funnet at forbindelser av formel I:
Hvor:
R<1> og R<3> uavhengig representerer hydrogen eller Ci-C4-alkyl
R representerer hydrogen, Ci-C4-alkyl eller CH2CN
R<4> representerer (CH2)nAr, CH2CH = CHAr,
X representerer O
n er 0-4
Ar representerer fenyl, naftyl eller 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring inneholdende 0-4 nitrogenatomer, 0-1 svovler og 0-1 oksygener Ar er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra: hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkynyl, CN, N02, CF3, OR<6>, NR<7>R<8>, COOR<9>
R<6>, R<7> og R<8> er uavhengig hydrogen, Ci-C4-alkyl, aryl, heteroaryl, C(0)R<10>, C(0)NHR<n>, S02R<12> eller R<7> og R<8> kan sammen være (CH2)jQ(CH2)k, hvor:
Q er O, S, NR<13> eller en binding
j er 2-4
k er 0-2
R<9>, R1<0> og R<11>, R<1>2 og R1<3> er uavhengig hydrogen, Ci-C4-alkyl, aryl eller heteroaryl
eller en enantiomer derav, og farmasøytisk akseptable salter derav, forsterker virkeevnen til agonister av nikotiniske reseptorer.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer følgende: 5-cinnamyloksyindol; 5-benzyloksyindol-3-acetonitril; 5-(2-fenoksyetyloksy)-indol; 5-(2-naftylmetyloksy)-indol; 5-fenylkarbamoylmetylindol; 1 -furruryl-3-(5-indolyl)-2-tiourea;
eller en enantiomer derav, og farmasøytisk akseptable salter derav.
Med mindre annet er angitt, kan de heri refererte Ci-C4-alkylgruppene, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl, s-butyl, være rettkjedede eller forgrenede, og C3-C4-alkylgruppene kan også være sykliske, for eksempel syklopropyl og syklobutyl.
Med mindre annet er angitt, kan de heri refererte C2-C4-alkenylgruppene inneholde én eller to dobbeltbindinger, for eksempel etenyl, i-propenyl, n-butenyl, i-butenyl, allyl og 1,3-butadienyl.
Med mindre annet er angitt, kan de heri refererte C2-C4-alkynylgruppene inneholde én trippelbinding, for eksempel etynyl, propynyl, 1- eller 2-butynyl.
Halogen, som referert til heri, kan være fluorid, klorid, bromid eller iodid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den fordelen at de kan være mindre toksiske, mer virksomme, lengervirkende, ha et bredere aktivitetsområde, være mer potente, gi færre bivirkninger, absorberes lettere eller ha andre nyttige farmakologiske egenskaper.
Fremgangsmåter for fremstilling
I reaksjonsskjemaene og teksten som følger er R<1>, R2, R<3>, R<4> og X med mindre annet er angitt, som definert ovenfor for formel I. Forbindelsene av formel I kan fremstilles ifølge de fremgangsmåtene som er skissert i reaksjonsskjema I.
Reaksjonsskfema I
Forbindelsene av formel I kan fremstilles fra forbindelser av formel II, som er den samme som formel I med unntak av at R<4> er hydrogen, ved omsetning med en forbindelse av formel III, hvor L er en egnet avspaltningsgruppe, som representerer halogen, triflat (TfO), metansulfonat (MsO) eller p-toluensulfonat (pTsO) og R<4> er som definert i formel I i nærvær av en egnet base og et egnet oppløsningsmiddel. Egnede baser inkluderer natriumkarbonat (Na2CC>3), cesiumkarbonat (SC2CO3), kaliumkarbonat (K2CO3), trietylamin (TEA) eller N,AT-didisopropyletylamin (DIPEA). Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen inkluderer en A^A^-dimetylformamid (DMF), N-metylpyrrolidon (NMP), acetonitril (ACN), deimetylsulfoksyd (DMSO) eller tetrahydrofuran (THF). Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på 0-100°C, og mest foretrukket ved omgivelsestemepratur.
Forbindelser av formel I kan også fremstilles av forbindelser av formel II, som er den samme som formel I med unntak av at R<4> er hydrogen ved omsetning med en forbindelse av formel III, hvor R<4> er (CH2)nAr, hvor n er 0 og Ar er som definert i formel I og L er en egnet avspaltningsgruppe, som representerer NH2 i nærvær av en egnet syre og et egnet oppløsningsmiddel. Egnede syrer inkluderer saltsyrer (HC1), eddiksyre (HOAc), trifluoreddiksyre (TF A), metansulfonsyre (MsOH) eller p-toluensulfonsyre (pTsOH). Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen inkluderer DMF, NMP, DMSO eller TMF. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på 0-200°C og mest foretrukket ved 100°C. Reaksjonen utføres eventuelt som en smelte uten oppløsning.
Forbindelser av formel I kan fremstilles av forbindelser av formel II, som er den samme som formel I med unntak av at R<4> er hydrogen ved kondensasjon av en forbindelse av formel IV (som angitt i reaksjonsskjema 2), hvor U representerer oksygen eller svovel mens n og Ar er som definert i formel I i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen inkluderer JV,N-dimetylformamid (DMF), N-metylpyrrolidon (NMP), acetonitril (ACN), dimetylsulfoksyd (DMSO), tetrahydrofuran (THF), kloroform, etylacetat (EtAc), etanol (EtOH) eller metanol (MeOH). Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på 0-100°C og mest foretrukket ved omgivelsestemperatur.
Reaksjonsskjema 2
Forbindelsene av formel II er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken (se for eksempel "Indoles: Reactions and Synthesis" i "Heterocyclic Chemistry", 3. utgave, J. A. Joule, K. Mills og G. F. Smith (Pub.) Stanley Thornes Ltd. (1998) og referanser deri).
Forbindelser av formel II, hvor X representerer NR , hvor R og R sammen danner en ring, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken (se for eksempel J. E. Macor, J. T. Froman, R. J. Post, K. Ryan, Tetrahedron Lett., 38, 1673-1676,1997).
Forbindelser av formel III er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Forbindelser av formel IV er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Hydroksy-, amino- eller andre reaktive grupper kan om nødvendig beskyttes ved anvendelse av beskyttelsesgruppe, som beskrevet i standardteksten "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, T. W. Greene og P. G. M. Wuts, 1999, J. Wiley & Sons Inc.
De ovenforbeskrevne reaksjoner blir, med mindre annet er angitt, utført ved et trykk fra ca. 1-3 atmosfærer, fortrinnsvis ved omgivelsestrykk (ca. 1 atomosfære).
Med mindre annet er angitt, blir de ovenforbeskrevne reaksjoner utført en inert atmos-fære, fortrinnsvis under en nitrogenatmosfære.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og mellomprodukter kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved hjelp av standardteknikker.
Syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I, som kan nevnes, inkluderer salter av mineralsyrer, for eksempel hydroklorid- og hydrobromidsaltene; og salter dannet med organiske syrer, slik som formiat-, acetat-, maleat-, benzoat-, tartrat- og fumaratsalter. Syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I kan dannes ved omsetning av den frie basen eller et salt, enantiomer eller beskyttet derivat derav, med én eller flere ekviva-lenter av den passende syren. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel eller -medium, hvori saltet er oppløselig eller i et oppløsningsmiddel, hvori saltet er oppløselig, for eksempel vann, dioksan, etanol, tetrahydrofuran eller dietyletyl, eller en blanding av oppløsningsmidler, som kan fjernes i vakuum eller ved frysetørking. Reaksjonen kan være en metateseprosess eller utføres på en ionevekslerharpiks.
Forbindelser av formel I eksisterer i tautomeriske eller enantiomere former, som alle omfattes av foreliggende oppfinnelses omfang. De forskjellige optiske isomerene kan isoleres ved separering av en racemisk blanding av forbindelsene ved bruk av konven-sjonelle teknikker, for eksempel fraksjonert krystallisering eller chiral HPLC. De indivi-duelle enantiomerene kan alternativt fremstilles ved omsetning av de passende optisk aktive utgangsmaterialene under reaksjonsbetingelser, som ikke vil forårsake racemi-sering.
Farmasøytiske preparater
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår et farmasøytisk preparat for behandling eller forebyggelse av en tilstand eller forstyrrelse, som eksemplifisert i det nedenstå-ende, som skriver seg fra dysfunksjon av nikotinisk neurotransmisjon av acetylkolinreseptor i et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, som innbefatter en mengde av en forbindelse av formel I, en enantiomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er effektiv for behandling eller forebyggelse av en slik forstyrrelse eller tilstand og en inert farmasøytisk akseptabel bærer.
For de ovennevnte anvendelsene vil doseringen, som administreres, naturligvis variere med den byttede forbindelsen, administrasjonsmåten og den ønskede behandlingen. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater, når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres ved en daglig dosering fra ca. 0,1-20 mg per kg dyrekroppsvekt, fortrinnsvis gitt i oppdelte doser 1-4 ganger om dagen i en form som gir vedvarende frigjøring. For mennesket er den totale dosen i området fra 5-1 400 mg, mer foretrukket fra 10-100 mg, og enhetsdoseirngsformer egnet for oral administrasjon innbefatter fra 2-1 400 mg av forbindelsen blandet med en fast eller flytende farmasøytisk bærer eller et fortynningsmiddel.
Forbindelsene av formel I eller en enantiomer derav, og farmasøytisk akseptable salter derav, kan benyttes alene eller i form av passende medisinske preparater for enteral eller parenteral administrasjon. Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat, som fortrinnsvis inkluderer mindre enn 80 %, og mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i blanding med et inert farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en inert farmasøytisk akseptabel bærer.
Eksempler på fortynningsmidler og bærere er:
• For tabletter og dragéer: laktose, stivelse, talg, stearinsyre; for kapsler: vinsyre eller laktose • For injiserbare oppløsninger: vann, alkoholer, glyserin, vegetabilske oljer; for suppositorier: naturlige eller herdede oljer eller vokser
Det er også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt farmasøytisk preparat som innbefatter blanding av bestanddelene.
Det vil forstås at et farmasøytisk preparat innbefatter en positiv modulator av en nikotinisk reseptoragonist sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor den positive modulatoren har evnen til å øke virkeevnen til reseptoragonisten. For foreliggende oppfinnelses formål skal betegnelsen "positive modulatorer" eller "positive modulatorer av en nikotinisk reseptoragonist" skal forstås som en forbindelse, som har evnen til å øke den maksimale virkeevnen til en nikotinisk reseptoragonist.
Det vil forstås at oppfinnelsen inkluderer preparater innbefattende enten en positiv
modulator som den eneste aktive substans, og derved modulerer aktiviteten til endogene nikotiniske reseptoragonister, slik som acetylkolin eller kolin, eller en positiv modulator i kombinasjon med en nikotinisk reseptoragonist. Nevnte farmasøytiske preparater, som inneholder en positiv modulator av nikotinisk reseptoragonist, kan således i tillegg innbefatte en nikotinisk reseptoragonist.
I en foretrukket form av oppfinnelsen er den nikotiniske reseptoragonisten en a7-nikotinisk reseptoragonist. Eksempel på en a7-nikotinisk reseptoragonist er (-)-spiro[l-azabisyklo-[2,2,2]oktan-3,5<*->oksazolidin]-2-<*>on. Flere a7-nikotiniske reseptoragonister er kjent innen teknikken, for eksempel fra WO 96/06098, WO 97/30998 og WO 99/03859.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et preparat for behandling av en tilstand forbundet med redusert nikotintransmisjon ved administrasjon til en pasient, som har behov for slik behandling av en medisinsk effektiv mengde av en positiv modulator av en nikotinisk reseptoragonist, hvor den positive modulatoren har evnen til å øke virkeevnen til nevnte nikotiniske reseptoragonist.
Det vil forstås at anvendelsene ifølge oppfinnelsen enten inkluderer en positiv modulator som den eneste aktive substans, og således modulerer aktiviteten til endogene nikotiniske reseptoragonister, slik som acetylkolin eller kolin, eller en positiv modulator administrert sammen med en nikotinisk reseptoragonist.
I en foretrukket form av oppfinnelsen inkluderer nevnte anvendelse i en nikotinisk reseptoragonist, som er en a7-nikotiniske reseptoragonist. Eksempel på en a7-nikotinisk reseptoragonist er (-)-spiro[l-azabisyklo-[2,2,2]oktan-3,5<*->oksazolidin]-2<*->on. Flere a7-nikotiniske reseptoragonister er kjent innen teknikken, for eksempel fra WO 96/06098, WO 97/30998 og WO 99/03859.
Anvendelighet
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er anvendelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i fremstilling av et medikament for behandling eller profylaks av en tilstand, som er forbundet med redusert nikotinisk reseptortransmisjon eller en tilstand forbundet med redusert nikotinisk densitet, som kunne være én av de nedenfornevnte sykdommene eller tilstandene, som innbefatter administrasjon av en terapøytisk effektiv mengde av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til en pasient.
Det vil forstås at anvendelsen inkluderer preparater innbefattende enten en positiv modulator som den eneste aktive substansen, og således modulerer aktiviteten til en endogen nikotinisk reseptoragonister eller en positiv modulator i kombinasjon med en nikotinisk reseptoragonist. Nevnte anvendelse av farmasøytiske preparater, som inneholder en positiv modulator av en nikotinisk reseptoragonist kan således i tillegg innbefatte en nikotinisk reseptoragonist.
I en foretrukket form av oppfinnelsen er anvendelsen av nevnte nikotiniske reseptoragonist representert ved en a7-nikotinisk reseptoragonist. Eksempel på en a7-nikotinisk reseptoragonist er (-)-spiro[l-azabisyklo-[2,2,2]oktan-3,5<*->oksazolidin]-2<*->on. Flere a7-nikotiniske reseptoragonister er kjent innen teknikken, for eksempel fra WO 96/06098, WO 97/30998 og WO 99/03859.
Eksempler på sykdommer eller tilstander inkluderer psykotiske forstyrrelser, intelektsvekkelsesforstyrrelser, tilstander hos mennesket hvor aktivering av den oc7-nikotiniske reseptoren er nyttig, schizofreni, mani eller manisk depresjon, angst, Alzheimers sykdom, læringsdefisitt, kognisjonsdefisitt, oppmerksomhetsdefisitt, hukommelsestap, Lewy-kroppsdemens, forstyrrelse ved oppmerksomhets-svikhyperaktivitet, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Tourettes syndrom, jetlag, nikotinavhengighet (inkludert den som resulterer fra eksponering overfor produkter inneholdende nikotin), neurodegenerative forstyrrelser hvor det er tap av kolinerg synapse, ulcerativ kolitt og smerte.
Det vil forstås at nevnte positive modulator enten kan administreres med det formål å virke på endogene nikotinreseptoragonister, slik som acetylkolin eller kolin, eller i kombinasjon med en eksogen nikotinisk reseptoragonist.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår en forbindelse for behandling eller forebyggelse av en tilstand eller forstyrrelse, som eksemplifisert ovenfor, som skriver seg fra dysfunksjon av neutrotransmisjon for nikotinisk acetylkolinreseptor i et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, preparater innbefattende enten en positiv modulator som den eneste aktive substans, og således modulerer aktiviteten til endogene nikotiniske reseptoragonister eller en positiv modulator i kombinasjon med en nikotinisk reseptoragonist. Nevnte anvendelse av farmasøytiske preparater inneholdende en positiv modulator av en nikotinisk reseptoragonist kan således i tillegg innbefatte en nikotinisk reseptoragonist, som er effektiv med hensyn til behandling eller forebyggelse av en slik forstyrrelse eller tilstand og en inert farmasøytisk akseptabel bærer.
Eksperimentelle metoder
Aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan måles i de nedenforangitte testene:
a) AgwopMj- oocyttstrørm- egistrering
Xenopus- oocyttea har fremskaffet en kraftig metode for bestemmelse av
funksjonen til proteiner som antas å være underenheter av ligangportstyrte ionekanaler. Injeksjon av RNA transkribert fra cDNA-kloner, som koder de egnede reseptorunderenhetene eller injeksjon av cDNA, hvor den kodende sekvensen befinner seg nedstrøms for en promoter, resulterer i tilsynekomsten av funksjonelle ligandportstyrte ionekanaler på overflaten av oocytten (se for eksempel Boulter et al. (1987), Proe. Nati. Acad. Sei., USA, 84,7763-7767).
Én hensiktsmessig teknikk for bestemmelse av forsterkningen av nikotinisk virkeevne er følgelig dobbeltelektroderegistrering for spenningsklemme fra Xenopus- oocytter, som uttrykker a7-nikotiniske reseptorer fra cRNA.
Xenopus- laevis- fiosksr (Xenopus I, Kalamazoo, MI) ble bedøvet ved bruk av 0,15 % trikain. Oocytter ble fjernet til OR2-oppløsning (82 mM NaCl, 2,5 mM KC1, 5 mM HEPES, 1,5 mM NaH2P04,1 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA; pH 7,4). Oocyttene ble defollikulert ved inkubasjon i 25 ml OR2 inneholdende 0,2 % kollagenase IA (Sigma) to ganger i 60 minutter på en plattform som vibrerer ved 1 Hz og lagret i L-15 mediet til Leibovitz (50 ug/ml gentomysin, 10 enheter/ml penicillin og 10 ug/ml streptomysin). Omkring 50 ng av cRNA ble injisert i hver oocytt den etterfølgende dagen. cRNA ble syntetisert fra cDNA ved bruk av Message Machine (kjøpt inn fra Abion).
Den eksterne registreringsoppløsningen bestod av 90 mM NaCl, 1 mM KC1,1 mM MgCl2,1 mM BaCl2, 5 mM HEPES; pH 7,4). Dobbeltelektroderegistrering av spenningsklemme ble utført ved bruk av en oocyttklemmeforsterker (OC 725C; Warner Instrument, Hamden, CT). Oocytter ble spiddet med to elektroder med 1-2 MQ-spissresistens, når den var fylt med 3M KC1. Registreringer ble påbegynt, da membranpotensial ble stabilt ved potensialer, som var negative til -20 mV (hvilende membranpotensialer er mindre negative, når Ba<-1-1>" erstatter Ca"4-1- i badoppløsninger). Membranpotensial ble påklemmet ved -80 mV. ACh ble kjøpt inn fra Sigma. Oocytter ble kontinuerlig perfusert (5 ml/minutt) med registreringsoppløsning med eller uten ACh.
Strømamplitude ble målt fra basislinje til topp. ECso-verdier, maksimal effekt og Hill-hellinger ble estimert ved tilpasning av data til den logistiske ligningen ved bruk av GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
Økning i agonistvirkeevne utløst av en positiv modulator kan beregnes på to måter: 1) Som prosentvis potensiering av strømamplitude, som er definert som 100(Im-Ic)/Ic, hvor Im er strømamplitude i nærvær av modulator og Ic er strøm i fravær av modulator. 2) Som prosentvis posensiering av "areal under kurve" av et agonistspor, som er integrasjonen av netto strøm over tid. Areal under kurven er en vanlig representasjon av den totale ionefluks gjennom kanalen.
b) Ca2+- fluksavbildning
Avbildning av Ca<2+->fluks gjennom nAChR-a7-reseptorer, som forbigående
uttrykkes i en cellelinje, er en annen metode for bestemmelse av modulatoraktivitet.
Celler, som uttrykker al -reseptorer (for eksempel HEK-293-celler eller celledyrkede neuroner) dyrkes til konfluens i 96-brønnplater og lades med fluo-3, en fluorescerende kalsiumindikator. For å undersøke a7-modulatoraktivitet, plasseres 96-brønnplaten i en plateleser for fluorescensavbildning (FLIPR) og testforbindelser sammen med en a7-agonist tilføres samtidig til alle brønner. Reseptoraktivering måles ved kalsiumirnisfrømning i celler, hvilket kvantifiseres ved økning i fluorescensintensitet for hver brønn registrert samtidig av FLIPR-en. En modulerende effekt bestemmes ved økning i fluorescens over den for agonist alene. For å teste nAChR-a7-agonistaktivitet, blir likeledes testforbindelser sammen med en oc7-modulator tilført samtidig til alle brønner. Reseptoraktivering måles ved kalsiuminnstrømning i celler, hvilket kvantifiseres ved økning i fluorescensintensitet for hver brønn, registrert samtidig av FLIPR-en. En agonisteffekt bestemmes av økning i fluorescens over den for modulator alene.
Celledyrkede neuroner prepareres i overensstemmelse med følgende metode: atten dager gamle Sprague-Dawley-rottefostre (E-I8) ble fjernet aseptisk fra den drektige rotten, de ble avlivet, hjernenes frontalkortekser ble fjernet, hjernehin-nene trukket av og den rensede korteks plassert i kald HBSS. Dersom hippokampus var ønsket, ble hippokampus dissekert bort fra korteks, og deretter plassert i kald HBSS. Vevene ble mekanisk dispergert, vasket én gang i HBSS (200 g i 30 minutter i 4°C) resuspendert i en modifikasjon av Satos medium supplert med glutamin, antibiotika, kaliumklorid, insulin, transferrin, selen og 5 % varmeinaktivert føtalbovinserum (FBS; endotoksinfritt) og bredt ut i hver av en 24-brønnplate (belagt med poly-L-lysin). Brønnene kunne inneholde dekk-glass, som også var belagt med PLL. Platene ble inkubert ved 37°C i en CO2-inkubator. Etter 24 timer ble mediet fjernet, friskt medium tilsatt og cellene fikk vokse i minst ytterligere 11 dager, idet næring ble tilsatt om nødvendig.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forbindelser, som forårsaker en 100 % potensiering (2-gangersøkning) av basislinjestrøm (som beskrevet ovenfor), som målt basislinje til topp ved lav konsentrasjon av acetylkolin (30 ug), hvilket indikerer at de forventes å ha nyttig terapøytisk aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også forbindelser som øker fluksen av Ca ved anvendelse 1 Ca<2+->fluksavbildningsprøven, som beskrevet ovenfor. Enhver økning av Ca<2+->fluks, forårsaket av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med Ca<2+->fluksen forårsaket av en agonist alene (som målt i fluorescensintensitetsenheter) indikerer at de forventes å ha nyttig terapøytisk aktivitet.
Anvendelsen av forbindelser ifølge oppfinnelsen har den fordel at de kan være mindre toksiske, mer virkningsfulle, lengervirkende, ha et bredere aktivitetsområde, være mer potente, gi færre bivirkninger, absorberes lettere eller har andre nyttige farmakologiske egenskaper.
Generelt eksperimentelle prosedyrer
Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensing. Masspektra ble registrert ved bruk av enten et Hewlett Packard 5988A- eller MicroMass Quattro-1-massespektrometer og er rapportert som m/2 for molekylstamionet. Romtemperatur referer til 20-25°C.
EKSEMPLER
De følgende eksemplene er foretrukne ikke-begrensende eksempler som representerer fortrukne aspekter ved oppfinnelsen.
Eksempel 1
5- cinnamvloksvindol
Til en oppløsning av 5-hydroksyindol (0,25 g) i acentonitril (10 mL) ble det tilsatt cesiumkarbonat (1,22 g) og cinnamylbromid (0,37 g). Suspensjonen ble rørt om under nitrogen ved omgivelsestemperatur natten over. Cesiumsalter ble fjernet ved filtrering og vasket med aceton. Resten, som var tilbake ved konsentrering av det kombinerte filtratet og vaskeoppløsningene, ble kromatografert over silikagel med en blanding av etylacetat og heksaner, og krystallisert fra eter med heksaner, for å gi 0,23 g av tittelforbindelsen. MS Cl (MH<4>) = 250.
Eksempel 2
5- benzvloksyindol- 3- acetonitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1 fra benzylbromid og 5-hydroksyindol-3-acetonitril. MS ES (MH<*>) = 263.
Eksempel 3
5-( 2- fenoksyetyloksvVindol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel 1 fra 2-fenoksyetylbromid og 5-hydroksyindol. MS ES (MIT<1>) = 254.
Eksempel 4
5 -( 2- naft vimet vloks vVindol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel 1 fra 2-naftylmetylklorid og 5- hydroksyindol. MS ES (MH*) = 274.
Eksempel 5
5 - fenylkarbom vimet vlindol
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog til den som er beskrevet i eksempel 1 fra kloracetanilid og 5-hydroksyindol. MS Cl (MH<*>) = 267.
Eksempel 6
5- furfvl- 3-( 5- indolvlV2- tiourea
Til en oppløsning av 5-aminoindol (0,26 g) i etanol (10 mL) ble det tilsatt furfuryli-sotiocyanat (0,28 g). Oppløsningen ble rørt om ved omgivelsestemperatur natten over, og dampet inn til en rest, som ble løst opp i varm etanol og felt ut med vann, for å gi 0,32 g av tittelforbindelsen. MS ES (MH<*>) = 272.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: hvor: R1 og R<3> uavhengig representerer hydrogen eller Ci-C4-alkyl; R<2> representerer hydrogen, Ci-C4-alkyl eller CH2CN; R<4> representerer (CH2)nAr eller CH2CH=CHAr; X representerer O; eller en enantiomer derav, og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: 5-cinnamyloksyindol; 5-benzyloksyindol-3-acetonitril; 5-(2-fenoksyetyloksy)-indol; 5 -(2-naftylmetyloksy)-indol; 5-fenylkarbamoylmetylindol; 1 -furfuryl-3-(5-indolyl)-2-tiourea; eller en enantiomer derav, og farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, for bruk i terapi.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse som definert i krav 1 eller 2 i blanding med et inert farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det i tillegg innbefatter en nikotinisk reseptoagonist.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 eller 5, for bruk i behandling eller profylakse av sykdommer eller tilstander hos mennesker, hvor forbindelsen har evne til å øke virkeevnen til en nikotinisk reseptoragonist.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 eller 5, for bruk i behandling eller profylakse av psykotiske forstyrrelser eller intellektsvekkelsesforstyrrelser.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 4 eller 5, for bruk i behandling eller profylakse av sykdommer eller tilstander hos mennesket hvor aktivering av den a7-nikotiniske reseptoren er nyttig.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, for bruk i behandling eller profylakse av Alzheimers sykdom, læringsdefisitt, kognisjonsdefisitt, oppmerksomhetsdefisitt, hukommelsestap, forstyrrelse ved oppmerksomhetssvikthyperaktivitet, Lewy-kroppsdemens, angst, schizofreni, eller mani eller manisk depresjon, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Tourettes syndrom, neurodegenerative forstyrrelser hvor det er tap av kolinerg synapse, jetlag, røykestopp, nikotinavhengighet inkludert den som resulterer fra eksponering ovenfor produkter inneholdende nikotin, smerte eller ulserativ kolitt.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, for bruk i behandling eller profylakse av Alzheimers sykdom, læringsdefisitt, kognisjonsdefisitt, oppmerksomhetsdefisitt, Lewy-kroppsdemens, hukommelsestap eller forstyrrelse ved oppmerksomhetssvikthyperakti vitet.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, for bruk i behandling eller profylakse av angst, schizofreni eller mani eller manisk depresjon.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, for bruk i behandling eller profylakse av Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Tourettes syndrom eller neurodegenerative forstyrrelser hvor det er tap av kolinerge synapser.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, for bruk i behandling eller profylakse av jetlag, nikotinavhengighet inkludert den som resulterer fra eksponering ovenfor produkter inneholdende nikotin, smerte eller ulserativ kolitt.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, for bruk i behandling eller profylakse av Alzheimers sykdom.
15. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 eller 2 i fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av psykotiske forstyrrelser eller intellektsvekkelsesforstyrrelser.
16. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1 eller 2 i fremstilling av et medikament for behandling eller profylaks av Alzheimsers sykdom, læringsdefisitt, kognisjonsdefisitt, oppmerksomhetsdefisitt, hukommelsestap, forstyrrelse ved oppmerksomhetssvikthyperaktivitet, Lewy-kroppsdemens, angst, schizofreni, mani eller manisk depresjon, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Tourettes syndrom, neurodegenerative forstyrrelser hvor det er tap av kolinerg synapse, jetlag, røykestopp, nikotinavhengighet inkludert den som resulterer fra eksponering ovenfor produkter inneholdende nikotin, smerte eller ulserativ kolitt.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor tilstanden eller forstyrrelsen er Alzheimsers sykdom, læringsdefisitt, kognisjonsdefisitt, oppmerksomhetsdefisitt, hukommelsestap, Lewy-kroppsdemens eller forstyrrelse ved oppmerksomhetssvikthyperaktivitet.
18. Anvendelse ifølge krav 16, hvor forstyrrelsen er angst, schizofreni, mani eller manisk depresjon.
19. Anvendelse ifølge krav 16, hvor forstyrrelsen er Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, Tourettes syndrom eller neurodegenerative forstyrrelser hvor det er tap av kolinerge synapser.
20. Anvendelse ifølge krav 16, hvor tilstanden eller forstyrrelsen er Alzheimers sykdom.
21. Anvendelse ifølge krav 16, hvor tilstanden eller forstyrrelsen er jetlag, nikotinavhengighet inkludert den som resulterer fra eksponering ovenfor produkter inneholdende nikotin, smerte og for ulserativ kolitt.
NO20022009A 1999-11-03 2002-04-26 Forbindelser, preparater, nevnte forbindelser og preparater for bruk i terapi samt anvendelse av nevnte forbindelser for fremstilling av preparater til medisinsk behandling. NO323076B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9903997A SE9903997D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 New compounds
PCT/SE2000/002148 WO2001032619A1 (en) 1999-11-03 2000-11-01 Positive modulators of nicotinic receptor agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022009D0 NO20022009D0 (no) 2002-04-26
NO20022009L NO20022009L (no) 2002-07-02
NO323076B1 true NO323076B1 (no) 2006-12-27

Family

ID=20417607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022009A NO323076B1 (no) 1999-11-03 2002-04-26 Forbindelser, preparater, nevnte forbindelser og preparater for bruk i terapi samt anvendelse av nevnte forbindelser for fremstilling av preparater til medisinsk behandling.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6750242B1 (no)
EP (1) EP1230216A1 (no)
JP (1) JP2003513071A (no)
KR (1) KR20020063176A (no)
CN (1) CN1239482C (no)
AU (1) AU783507B2 (no)
BR (1) BR0015195A (no)
CA (1) CA2387745A1 (no)
CO (1) CO5251458A1 (no)
IL (1) IL149098A0 (no)
MX (1) MXPA02004232A (no)
NO (1) NO323076B1 (no)
NZ (2) NZ530161A (no)
SE (1) SE9903997D0 (no)
WO (1) WO2001032619A1 (no)
ZA (1) ZA200203171B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903998D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DE10234424A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
US7244745B2 (en) 2002-08-30 2007-07-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Heterocyclic compounds, methods for the preparation thereof, and uses thereof
WO2004029050A1 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
CA2560741C (en) 2004-03-25 2013-08-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
KR20130136010A (ko) 2005-04-13 2013-12-11 네우렉슨 인코포레이티드 Ｎｏｓ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
JP5350219B2 (ja) * 2006-04-13 2013-11-27 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
EP2220074A4 (en) * 2007-11-16 2012-01-04 Neuraxon Inc 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT
WO2009064505A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
BRPI0907492A2 (pt) * 2008-02-07 2017-06-13 Abbott Lab derivados amida como moduladores alostéricos positivos e métodos de sua utilização
CN102066357B (zh) * 2008-04-17 2014-04-09 葛兰素集团有限公司 作为烟碱型乙酰胆碱受体亚型α71的调节剂的吲哚衍生物
EA019518B1 (ru) * 2009-04-16 2014-04-30 Проксимаген Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА α7 nAChR
CN105837566B (zh) * 2010-05-17 2018-02-06 富瑞姆制药公司 (R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
TW201245185A (en) 2011-04-01 2012-11-16 Lundbeck & Co As H New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
AR086791A1 (es) 2011-07-01 2014-01-22 Lundbeck & Co As H Moduladores alostericos positivos del receptor de acetilcolina nicotinico
EP2846796A4 (en) 2012-05-08 2015-10-21 Forum Pharmaceuticals Inc METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION
WO2020045982A1 (ko) * 2018-08-29 2020-03-05 숙명여자대학교산학협력단 치환된 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2787551A (en) * 1954-02-24 1957-04-02 Eastman Kodak Co Compositions stabilized with hydroxyindole
BE758766A (fr) * 1969-11-17 1971-05-10 Ici Ltd Nouveaux derives de la morpholine et de la
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
CA2091246A1 (en) * 1990-09-13 1992-03-14 Ian Thomson Forbes Indole ureas as 5 ht receptor antagonist
DK0619805T3 (da) * 1991-11-25 2000-06-05 Pfizer 5-(Hetero-eller carbocyclylamino)-indolderivater, deres fremstilling og anvendelse som 5-HT1-agonister
WO1993018026A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Beecham Group Plc Indole ureas as 5-ht1c receptor antogonists
US5504101A (en) * 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands
FR2722686B1 (fr) * 1994-07-22 1996-08-30 Oreal Set, procede, dispositif et composition de teinture des fibres keratiniques
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems

Also Published As

Publication number Publication date
SE9903997D0 (sv) 1999-11-03
ZA200203171B (en) 2003-09-23
NO20022009L (no) 2002-07-02
AU783507B2 (en) 2005-11-03
US6750242B1 (en) 2004-06-15
CO5251458A1 (es) 2003-02-28
AU1426401A (en) 2001-05-14
CN1239482C (zh) 2006-02-01
WO2001032619A1 (en) 2001-05-10
NZ518450A (en) 2004-04-30
NZ530161A (en) 2005-08-26
KR20020063176A (ko) 2002-08-01
MXPA02004232A (es) 2002-10-17
CN1387512A (zh) 2002-12-25
NO20022009D0 (no) 2002-04-26
BR0015195A (pt) 2002-06-18
CA2387745A1 (en) 2001-05-10
EP1230216A1 (en) 2002-08-14
JP2003513071A (ja) 2003-04-08
IL149098A0 (en) 2002-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323076B1 (no) Forbindelser, preparater, nevnte forbindelser og preparater for bruk i terapi samt anvendelse av nevnte forbindelser for fremstilling av preparater til medisinsk behandling.
US7402604B2 (en) Positive modulators of nicotinic receptor agonists
ZA200508860B (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US20080081833A1 (en) Novel Pyrazole Derivatives And Their Use As Modulators Of Nicotinic Acetylcholine Receptors
US20080051441A1 (en) Aryl Sulphonamide Modulators
WO2006071184A1 (en) Aryl sulphonamide modulators
NO174052B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater
EP1230217B1 (en) Positive modulators of nicotinic receptor agonists
AU2018305223A1 (en) New propanamine derivatives for treating pain and pain related conditions
US20090012127A1 (en) Thiophene-2-Carboxamide Derivatives as Alpha 7 Nicotinic Receptor Modulators