DE3789352T2

DE3789352T2 - Neue biphenylabkömmlinge, deren herstellung und verwendung.

Info

Publication number: DE3789352T2
Application number: DE3789352T
Authority: DE
Inventors: Kunio Hosaka; Masayuki Kimura; Hiroshi Mitsuhashi; Shigehumi Takeda
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-05-27
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1994-06-23
Anticipated expiration: 2007-05-28
Also published as: US4849448A; EP0267970B1; EP0267970A4; WO1987007272A1; HU202854B; US4925872A; HUT48232A; EP0267970A1; KR880701233A; US4996331A; DE3789352D1

Description

Die Erfindung betrifft einen neuen Biphenylabkömmling mit einer Leberleiden lindernden Wirkung, der wirksam zur Behandlung der akuten Hepathitis und der chronischen Hepathitis ist, ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein Leberleiden linderndes Mittel, das diesen Abkömmling als wirksamen Bestandteil enthält.
Etwa 2 Millionen Patienten- in Japan leiden an akuter und chronischer Hepathitis, und die Entwicklung von Arzneimitteln zur Heilung dieser Krankheiten schreitet fort. Es ist bekannt, daß ein Lignan von Dibenzocyclooktadien-Typ, das in der Frucht von Schisandra chinesis Baill, die zur Gattung Schisandraceae gehört, ein wertvolles Heilungsmittel für diese Leberkrankheiten ist (Japanische Patentanmeldung Nr. 60-122560), und die Entwicklung einer chemischen Substanz mit einer größeren Leberleiden lindernden Wirkung ist nun erwünscht.
Forschungsarbeiten wurden durchgeführt zur Entwicklung einer Substanz mit einer größeren Leberleiden lindernden Wirkung, und es wurden schon einige Verbindungen gefunden und vorgeschlagen (Japanische Patentanmeldung Nr. 60-136261). Unter Fortsetzung dieser Forschungsarbeit wurde die durch die folgende Formel (I) wiedergegebene Verbindung gefunden, auf deren Grundlage die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
Erfindungsgemäß wird insbesondere ein neuer Biphenylabkömmling der folgenden Formel (I) bereitgestellt:
worin R&sub0; und R&sub1; unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl oder R&sub0; und R&sub1; gemeinsam eine O=C< -Gruppe bedeuten, R&sub2; eine Alkyl- Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Von den Verbindungen der Formeln (I), worin R&sub0; und R&sub1; gemeinsam O=C< bilden und R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, ist eine Verbindung, in der R&sub4; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, bevorzugt.
Von den Verbindungen der Formel (I), worin R&sub0; und R&sub1; gemeinsam O=C< bilden und R&sub3; eine C&sub1; bis C&sub3;-Alkyl-Gruppe ist, ist eine Verbindung, in der R&sub2; eine Methyl-Gruppe bedeutet und R&sub3; und R&sub4; jeweils eine Methyl-Gruppe bedeuten, bevorzugt.
Von den Verbindungen der Formel (I), worin R&sub0; und R&sub1; für Methyl oder Ethyl stehen, ist eine Verbindung, in der R&sub2; eine Methyl-Gruppe ist, bevorzugt, und eine Verbindung, in der R&sub2; eine Methyl-Gruppe und R&sub3; und R&sub4; ein Ethyl-Gruppe sind, besonders bevorzugt.
Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Formel (I) gemäß folgendem Verfahren hergestellt.
Eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub0; und R&sub1; gemeinsam O=C< bedeuten, R&sub3; ein Wasserstoffatom und R&sub4; eine C&sub1; bis C&sub3;-Gruppe bedeuten, erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub2; und R&sub4; die obige Bedeutung haben und R&sub5; für eine Alkyl-Gruppe steht, mit Essigsäure. Die Verbindung der Formel (II) wird hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
worin R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; wie oben definiert sind, mit Bleitetraacetat.
Eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub0; und R&sub1; für Methyl oder Ethyl stehen oder worin R&sub0; und R&sub1; gemeinsam die O=C< bilden und R&sub3; eine C&sub1; bis C&sub3;-Alkyl-Gruppe ist, wird erhalten durch Alkylieren einer Verbindung der folgenden Formel (IV):
worin R&sub2; wie oben definiert ist, d. h. eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub0; und R&sub1; gemeinsam O=C< bilden, R&sub3; ein Wasserstoffatom und R&sub4; eine Methyl-Gruppe ist.
Ferner wird eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub0; und R&sub1; Methyl oder Ethyl und R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch erhalten, daß eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub0; und R&sub1; Methyl oder Ethyl sind und R&sub3; und R&sub4; eine C&sub1; bis c&sub3; Alkyl-Gruppe bedeuten, welche entsprechend dem oben genannten Verfahren hergestellt worden ist, einer alkalischen Hydrolyse entsprechend üblicher Verfahrensweise unterzogen wird.
Die Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) kann gemäß einem in XIE et al., ACTA PHARMACEUTICA SINICA, Vol. 17, No. 1, Seiten 23-27 (1982) beschriebenen Verfahren erhalten werden. Insbesondere wird die Verbindung der Formel (III) hergestellt durch selektive Alkylierung einer Hydroxylgruppe in meta-Stellung eines im Handel erhältlichen Alkylesters der Gallussäure, Umsetzen der verbleibenden zwei Hydroxylgruppen mit Diiodmethan in Gegenwart einer Base zur Bildung von Methylendioxid, Bromieren der Zwei-Stellung und Durchführung der Ullmann- Reaktion.
Besondere Beispiele zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) werden nun unter Bezugnahme auf die folgenden Referenz- Beispiele beschrieben.

Referenz-Beispiel 1

In 2,95 L einer 5%-igen Lösung von Borax wurden 36,8 g Methyl-3,4,5-trihydroxybenzoat gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 110,5 ml Dimethylsulfat und eine Natriumhydroxyd-Lösung in die Lösung getropft und das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde vom Extrakt entfernt und 22,5 g Methyl-5-methoxy-3,4-dihydroxybenzoat erhalten (Ausbeute 64,5%).
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max; cm&supmin;¹ 3444, 1690, 1620, 1600, 1524, 1440, 1338, 1268, 1240, 1108, 1088, 1002, 762.
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,16 (d, J = 2,0, 1H), 7,22 (d, J = 2,0, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 198 (70, M&spplus;), 183 (5), 168 (10), 167 (100), 139 (20)

Referenz-Beispiel 2

In 600 ml wasserfreiem Aceton wurden 19,8 g Methyl-5-methoxy- 3,4-dihydroxybenzoat gelöst und 87 g wasserfreies Kaliumkarbonat und 80,4 g Diiodmethan zu der Lösung hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 37 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert, Ethylacetat zu dem Konzentrat hinzugegeben, das Gemisch mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel entfernt, um 15,2 g hellgelbe Kristalle zu erhalten. Die Umkristallisation der Kristalle mit wasserfreiem Ethanol ergab 13,6 g Methyl-5-methoxy-3,4- methylendioxybenzoat (Ausbeute 65%).
Schmelzpunkt 91ºC Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 2956, 2932, 2900, 1706, 1638, 1604, 1506, 1454, 1432, 1368, 1330, 1240, 1188, 1176, 1108, 1038, 988.
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 3,88 (s, eH), 3,93 (s, 3H), 6,06 (s, 2H), 7,20 (d, J = 1,5, 1H), 733 (d, J = 1,5, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 210 (72, M&spplus;), 179 (100), 151 (23)

Referenz-Beispiel 3

In 35 ml Essigsäure wurden 10,5 g Methyl-5-methoxy-3,4- methylendioxybenzoat gelöst und eine Bromlösung (hergestellt durch Verdünnen von 8 g Brom mit 25 ml Essigsäure) in-die Lösung über einen Zeitraum von 1 Stunde hineingetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt und die Reaktionsflüssigkeit in Eiswasser gegossen, das gebildete Präcipitat wurde durch Filtration gewonnen und aus Ethanol umkristallisiert, um Methyl-2-brom-5-methoxy-3,4- methylendioxybenzoat zu erhalten (Ausbeute 51%).
Schmelzpunkt 103 bis 105ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 2944, 1726, 1626, 1488, 1462, 1434, 1404, 1326, 1248, 1194, 1176, 1108, 1040, 936
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 7,27 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 290 (89, M&spplus;), 288 (91, M&spplus;), 259 (100), 257 (100)

Referenz-Beispiel 4

Das aus 14,5 g Methyl-2-brom-5-methoxy-3,4- methylendioxybenzoat bestehende Kristallgemisch, erhalten in Referenz-Beispiel 3, wurde pulverisiert, mit 70 g aktivem Kupfer vermischt und das Gemisch auf 80 bis 90ºC erwärmt und unter verringertem Druck 3 Stunden lang getrocknet. Anschließend wurde wieder atmosphärischer Druck eingestellt und das Gemisch 15 Stunden lang auf 146 bis 150ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 7,5 g Dimethyl- 4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'-bis(methylendioxy)-1,1'-biphenyl- 6,6'-dicarboxylat zu erhalten (Ausbeute 72%).
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 1718, 1638, 1594, 1492, 1466, 1436, 1320, 1264, 1242, 1186, 1172, 1136, 1108, 1042, 928
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 3,66 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 5,96 (s, 4H), 7,37 (s, 2H)
Massenspektrum m/z (%) 418 (100, M&spplus;), 359 (22), 328 (13)
In dem oben erwähnten erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst die Verbindung der Formel (III) mit Bleitetraacetat umgesetzt. Als Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und Xylol zu nennen, und die Reaktion wurde bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösemittels 3 bis 20 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird Benzol als Lösemittel verwendet und das Reaktionsgemisch 5 bis 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einem herkömmlich verwendeten organischen Lösemittel (wie Ethylacetat oder Petrolether extrahiert, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten. Da diese Reaktion am Methylen einer Methylendioxygruppe auftritt, war die Reaktion gleichermaßen fortgeschritten, unabhängig von den Bedeutungen R&sub2;, R&sub4; und R&sub5;.
Ein besonderes Beispiel zur Herstellung der Verbindung nach Formel (II) wird nun beschrieben.

Referenz-Beispiel 5

In 50 ml Benzol wurden 4,18 g Dimethyl-4,4'-dimethhoxy- 2,3,2',3'-bis(methylendioxy)-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat, erhalten nach Referenz-Beispiel 4, gelöst, 13,3 g Bleitetraacetat zu der Lösung in einem Stickstofffluß hinzugegeben und das Gemisch 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösemittel wurde von dem Extrakt entfernt, um 5,12 g rohes Dimethyl-2,3- acetoxymethylendioxy-2',3'-methylendioxy-4,4'-dimethhdxy- 1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max cm&supmin;¹ 1760, 1722, 1640
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 2,09 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 476 (13,4), 432 (8,4), 419 (10,4), 418 (44,9), 406 (7,2), 388 (7,4), 375 (20,7), 374 (100), 359 (12,1), 330 (15,2), 315 (13,2), 269 (7,0)
Anschließend wurde Essigsäure zu der Verbindung der Formel (II) zum Starten der Umsetzung zugegeben. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Erwärmen und am Rückfluß 3 bis 8 Stunden lang durchgeführt. Durch diese Gruppe wird die Acetoxymethylendioxy-Gruppe in ein zyklisches Carbonat umgewandelt und gleichzeitig der Alkylester auf der Seite des zyklischen Carbonats zu einer Carboxylsäure hydrolysiert. Als Ergebnis fiel die Verbindung der Formel (I) in der Reaktionsflüssigkeit aus und folglich konnte die Verbindung der Formel (I) leicht durch herkömmliche Filtrationsverfahren isoliert werden. Aus dem gleichen Grunde, wie oben beschrieben, war die Reaktion in gleicher Weise unabhängig von den Definitionen von R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; durchzuführen.
Die Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

In 50 ml 80%-iger Essigsäure wurden 5,12 g Dimethyl-2,3- acetoxymethylendioxy-2',3'-methylendioxy-4,4'-dimethhoxy- 1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat, erhalten im Referenz- Beispiel 5, gelöst und die Lösung 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und einer Saugfiltration unterzogen, um 3,1 g 2,3- oxomethylendioxy-2',3'-methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-6'- methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-6-carboxylsäure zu erhalten (Gesamtausbeute 74,3%).
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 3392, 1716, 1624, 1574, 1500, 1488, 1462, 1434, 1412, 1400, 1338, 1284, 1262, 1220, 1172, 1092, 1040, 1018, 776
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 3,83 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,65 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 374 (100, M-44), 343 (9,4), 335 (6,0), 329 (11,5), 328 (12,9), 315 (20,1), 313 (8,5), 287 (12,5), 285 (7,9), 275 (8,2), 272 (9,4), 271 (10,1), 269 (19,9), 257 (8,2)
Die Ausgangsverbindungen für die Formeln (IV) und (V) wurden durch die Verbindungen der Formeln (III) und (II) in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, hergestellt.
Die Alkylierung der Verbindung (IV) kann durch Verwendung eines Alkylierungsmittels wie Dimethylsulfat oder Methyliodid vorgenommen werden.
Wurde Dimethylsulfat verwendet, wurde die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Propanol bei Raumtemperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösemittels 1 bis 12 Stunden lang durchgeführt. Um die Reaktionsfähigkeit zu erhöhen, wird vorzugsweise eine Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat hinzugefügt. Ein Lösungsvermittler wie DMSO (Dimethylsulfoxyd) kann dem Lösemittel hinzugefügt werden.
Wurde Methyliodid verwendet, wurde die Reaktion in einem Lösemittel wie Aceton, Methanol, Ethanol oder Propanol etwa 5 bis 25 Stunden bei Raumtemperatur bis etwa 40ºC durchgeführt. Um die Reaktionsfähigkeit zu erhöhen, wird vorzugsweise eine Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat hinzugefügt.
Die beiden genannten Alkylierungsverfahren können je nach Erfordernis kombiniert werden.
Nach Reaktionsbeendigung kann das beabsichtigte Produkt leicht durch Extraktion mit Ethylacetat, Ether oder ähnlichem erhalten werden. Mehr noch kann eine Umkristallisation aus Benzol, Hexan oder ähnlichem vorgenommen werden.
Die Alkylierung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) kann ebenfalls durchgeführt werden, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in einem Alkohol wie dem Lösemittel. Als Alkohol zu nennen ist Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.- Butanol, n-Pentanol, Isopentanol und n-Hexanol. Als Alkylierungsmittel ist zu nennen Dimethylsulfat, Diethylsulfat und Alkylhalogenide mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Sofern erforderlich, kann eine Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd hinzugegeben werden, um die Reaktion zu beschleunigen oder ein Lösungsvermittler wie DMSO hinzugefügt werden.
Die Reaktionstemperatur bleibt im Bereich von Raumtemperatur bis zu der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols. Die Reaktion wurde innerhalb von etwa 3 bis 100 Stunden abgeschlossen. Nach Beendigung der Reaktion konnte das beabsichtigte Produkt leicht durch Extraktion mit Ethylacetat, Ether oder ähnlichem erhalten und eine Umkristallisation aus einem herkömmlichen Lösemittel wie Benzol oder Hexan vorgenommen werden. Darüber hinaus konnte eine Reinigung durch eine übliche Säulenchromatographie durchgeführt werden.
Die Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch Alkylierung der Verbindung der Formel (IV) oder (V) wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 2

In Methanol und DMSO wurden 2,59 g 2,3-Oxomethylendioxy- 2',3'-methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-6'-methoxycarbonyl-1,1'- biphenyl-6-carbonsäure, erhalten in Beispiel 1, gelöst, 8,6 g Kaliumcarbonat und 7,8 g Dimethylsulfat zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch 8 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Methanol entfernt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und Ethylacetat aus dem Extrakt entfernt. Die Umkristallisierung des Rückstands aus Benzol ergab Dimethyl-2',3'-methylendioxy- 2,3,4,4'-tetramethoxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat der folgenden physikalischen Eigenschaften (Ausbeute 79,5%).
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 1722, 1638, 1594, 1492, 1462, 1434, 1394, 1338, 1324, 1274, 1244, 1218, 1188, 1168, 1126, 1100, 1042, 992
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 3,61 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,96 (d, J = 2,44, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,39 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 434 (100), 403 (12,2), 375 (9,0), 373 (6,6), 360 (7,4), 359 (5,3), 345 (9,1), 344 (10,5), 34;3 (9,0), 329 (7,2), 315 (6,7), 223 (44,9)

Beispiel 3

In 10 ml Aceton wurden 100 mg 2,3-Oxomethylendioxy-2',3'- methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-6'-methoxycarbonyl-1,1- biphenyl-6-carbonsäure, erhalten in Beispiel 1, gelöst, 60 mg Kaliumcarbonat und 68 mg Methyliodid zu der Lösung gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde Aceton aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösemittel wurde aus dem Extrakt entfernt, um Dimethyl-2,3- oxomethylendioxy-2',3'-methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-1,1'- biphenyl-6,6'-dicarboxylat mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu erhalten (Ausbeute 94,5%).
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 1726, 1634, 1600, 1568, 1484, 1432, 1408, 1392, 1368, 1342, 1278, 1246, 1226, 1194, 1172, 1140, 1108, 1034, 974, 928, 774
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 3,84 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,64 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 389 (21,6, M&spplus;-43), 388 (100, M&spplus;-44), 373 (8,4), 357 (6,2), 343 (7,4), 342 (8,4), 329 (7,1), 314 (8,0), 302 (6,5), 271 (5,8)

Beispiel 4

In Methanol wurden 50 mg Dimethyl-2,3-oxomethylendioxy-2',3'- methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-1,1'-biphenyl-6,6- dicarboxylat, erhalten in Beispiel 3, gelöst, Kaliumcarbonat und Dimethylsulfat wurden zu der Lösung hin zugegeben und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert und das Ethylacetat von dem Extrakt entfernt, um Dimethyl-2',3'- methylendioxy-2,3,4,4'-tetramethoxy-1,1'-biphenyl-6,6'- dicarboxylat (Ausbeute 100%) zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften stimmen mit denen der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung überein.

Beispiel 5

In 5 ml DMSO wurden 209 mg 2,3-Oxomethylendioxy-2',3'- methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-6'-methoxycarbonyl-1,1'-6- carbonsäure, erhalten in Beispiel 1, suspendiert, 15 ml Methanol und 346 mg Kaliumcarbonat und 386 mg Diethylsulfat zu der Suspension hinzugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluß gehalten, das Lösemittel entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das erhaltene ölige Produkt umkristallisiert, um 195 mg Dimethyl-2,3-diethoxy-4,4'-dimethhoxy-2',3'- methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu erhalten (Ausbeute 84%).
Schmelzpunkt 107 bis 108ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 1722, 1642, 1598, 1486, 1464, 1434, 1414, 1384, 1350, 1322, 1268, 1244, 1192, 1044
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 1,00 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,81 (q, d, J = 7,08, 4,88 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 5,97, 5,93 (AB, J = 1,47 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,37 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 462 (62, M&spplus;), 434 (18), 418 (23), 402 (23), 374 (100), 359 (15), 345 (18), 343 (22), 331 (12), 329 (17), 328 (15), 315 (23), 302 (16), 287 (11), 271 (13), 237 (67), 205 (14)

Beispiel 6

In 25 ml DMSO wurden 1,25 g 2,3-Oxomethylendioxy-2',3' methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-6'-methoxycarbonyl-1,1- biphenyl-6-carbonsäure, erhalten in Beispiel 1, suspendiert und 75 ml Ethanol und 2,1 g Kaliumcarbonat und 2,3 g Ethylsulfat zu der Suspension hinzugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage am Rückfluß gehalten, das Lösemittel entfernt, der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet. Das erhaltene ölige Produkt wurde einer Hochdruck-Säulenchromatographie (Silika: Merk 60, Lösemittel: Ethylacetat/n-Hexan (1:1), Druck: 0,5 kg/cm²) unterzogen, um eine Reinigung zu bewirken und 970 mg Diethyl-2,3-diethoxy- 4,4'-dimethhoxy-2',3'-methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'- dicarboxylat mit den folgenden physikalischen Eigenschaften (Ausbeute 66%) zu erhalten.
Schmelzpunkt 73,0 bis 74,5ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max cm&supmin;¹ 1712, 1642, 1596, 1484, 1464, 1442, 1414, 1386, 1370, 1346, 1334, 1318, 1298, 1242, 1178, 1102, 1042
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 0,98 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,83 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (q, d, J = 7,08, 3,42 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 5,95, 5,98 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,37 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 490 (100, M&spplus;), 476 (11), 416 (14), 388 (28), 371 (10), 359 (11), 343 (13), 315 (13), 252 (11), 251 (74), 223 (30)

Beispiel 7

In 30 ml DMSO wurden 1,3 g Dimethyl-2,3-oxomethylendioxy- 2',3'-methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-1,1'-biphenyl-6,6'- dicarboxylat gelöst und 70 ml Methanol und 2 g Kaliumcarbonat und 2,2 g Diethylsulfat zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch über Nacht am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet, um ein öliges Produkt zu erhalten. Das ölige Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 966 mg Dimethyl-2-ethoxy-2',3'- methylendioxy-3,4,4'-trimethoxy-1,1'-biphenyl-6,6'- dicarboxylat mit den folgenden physikalischen Eigenschaften (Ausbeute 74,5%) zu erhalten.
Schmelzpunkt 93 bis 94ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max cm&supmin;¹ 1720, 1642, 1598, 1486, 1464, 1432, l4I4, 1384, 1350, 1322, 1270, 1246, 1192, 1174, 1124, 1102, 1046
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,80 (g, d, J = 7,08, 2,69 Hz, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 5,95, 5,97 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,38 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 448 (100, M&spplus;), 434 (10), 418 (12), 389 (18), 388 (45), 373 (13), 357 (12), 329 (10), 237 (65), 205 (14)

Beispiel 8

In 35 ml DMSO wurden 1,72 g Dimethyl-2,3-oxomethylendioxy-2' 3-methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-1,1'-biphenyl-6,6'- dicarboxylat gelöst und 100 ml Ethanol und 2,76 g Kaliumcarbonat und 2,52 g Dimethylsulfat zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch über Nacht am Rückfluß gehalten. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Reaktionsgemisch extrahiert und der Extrakt getrocknet. Das erhaltene ölige Produkt wurde durch Hochdruck-Säulenchromatographie (Silika- Gel: Merck 60, Lösemittel: Ethylacetat/n-Hexan (3 : 2), Druck: 0,5 kg/cm²) gereinigt, um 1,16 g Diethyl-2',3'-methylendioxy- 2,3,4,4'-tetramethoxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu erhalten (Ausbeute 73%).
Schmelzpunkt 95 bis 96,5ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 1712, 1642, 1596, 1486, 1462, 1428, 1398, 1370, 1334, 1320, 1300, 1244, 1192, 1178, 1126, 1102, 1044
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 0,99 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 5,96, 5,99 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,39 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 462 (100, M&spplus;), 345 (14), 344 (11), 329 (10), 237 (16), 209 (30)

Beispiel 9

In 60 ml n-Propanol und 20 ml DMSO wurden 980 mg Dimethyl- 2,3-oxomethylendioxy-2,3'-methylendioxy-4,4'-dimethhoxy- 1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat gelöst und 1,57 g Kaliumcarbonat und 1,75 g Diethylsulfat zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach abgeschlossener Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet, um ein öliges Produkt zu erhalten. Das ölige Produkt wurde gereinigt durch Hochdruck-Säulenchromatographie (Silika-Gel: Merck 60, Lösemittel: Ethylacetat/n-Hexan (1:1), Druck: 0,5 kg/cm²), um 645 mg Methyl-2-ethoxy-2',3'-methylendioxy-6-propoxycarbonyl- 3,4,4'-trimethoxy-1,1'-biphenyl-6'-carboxylat mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu erhalten (Ausbeute 60%).
Schmelzpunkt 74,5 bis 76ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max cm&supmin;¹ 1720, 1642, 1598, 1486, 1464, 1428, 1414, 1386, 1350, 1336, 1320, 1268, 1244, 1192, 1176, 1102, 1042
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 0,75 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,80 (q, d, J = 7,08, 195 Hz, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,92 - 3,97 (2H), 5,95, 5,97 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 476 (100, M&spplus;), 462 (12), 389 (19), 388 (43), 373 (12), 575 (15), 329 (17), 265 (17), 224 (11), 223 (90)

Beispiel 10

In 45 ml Propanol und 15 ml DMSO wurden 748 mg Dimethyl-2,3- oxomethylendioxy-2',3'-methylendioxy-4,4'-dimethhoxy-1,1'- biphenyl-6,6'-dicarboxylat, erhalten in Beispiel 1, gelöst und 1,19 g Kaliumcarbonat und 1,33 g Diethylsulfat zu der Lösung hinzugefügt und das Gemisch 2 Tage am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt getrocknet und das erhaltene ölige Produkt durch Hochdruck- Säulenchromatographie (Silika-Gel: Merck 60, Lösemittel: Ethylacetat/n-Hexan (1:1), Druck 0,5 kg/cm²) gereinigt, um 495 mg Dipropyl-2-ethoxy-2',3'-methylendioxy-3,4,4'- trimethoxy-1,1-biphenyl-6,6'-carboxylat mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu erhalten (Ausbeute 57%).
Schmelzpunkt 41 bis 42ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 1714, 1642, 1596, 1486, 1464, 1428, 1414, 1390, 1350, 1320, 1242, 1178, 1102, 1042
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 0,74 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,33 - 1,49 (m, 4H), 3,80 (q, d, J = 7,08, 1,71 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,38 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,83 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,94, 5,97 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,39 (s, 1H)
Massenspektrum m/z (%) 504 (89, M&spplus;), 490 (14), 417 (13), 416 (32), 359 (11), 357 (15), 331 (12), 330 (11), 329 (18), 315 (11), 365 (22), 224 (12), 223 (100)
Eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; eine niedere Alkylgruppe und R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeuten, konnte durch alkalische Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I) erhalten werden, in der R&sub1;, R&sub3; und R&sub4; eine niedere Alkylgruppe bedeuten. Die alkalische Hydrolyse konnte entsprechend den herkömmlichen Verfahrensweisen vorgenommen werden. Als Base zur Durchführung der alkalischen Hydrolyse können Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid genannt werden.
Die Herstellung des Biphenylabkömmlings durch alkalische Hydrolyse wird nun im einzelnen unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben.

Beispiel 11

In 50 ml Dioxan wurden 1,3 g Dimethyl-2',3'-methylendioxy- 2,3,4,4'-tetramethoxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarboxylat , erhalten in Beispiel 2, gelöst und 10 mg 5%-iges Kaliumhydroxid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde auf 70 C erwärmt und über Nacht gerührt. Wurde der pH-Wert des Gemischs mit 3N Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, fielen Kristalle aus. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und aus Ethanol umkristallisiert, um 1,12 g 2',3'-Methylendioxy-2,3,4,4'-tetramethoxy-1,1'- biphenyl-6,6'-dicarbonsäure mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu erhalten (Ausbeute 92%).
Schmelzpunkt 257,7 bis 259ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max cm&supmin;¹ 3000 - 2500, 1690, 1638, 1594, 1492, 1454, 1422, 1392, 1324, 1270, 1234, 1196, 1156, 1130, 1104, 1038, 984, 928
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 3,16 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,99, 6,00 (AB, J = 1,47 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (s, 1H)
FD-Massenspektrum m/z (%) 434 (M&spplus;)

Beispiel 12

In 4 ml Dioxan wurden 49 mg Diethyl-2,3-diethoxy-4,4'- dimethhoxy-2',3'-methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'- dicarboxylat, erhalten in Beispiel 6, gelöst und 1 ml einer 5%-igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde auf 70ºC erwärmt und über Nacht gerührt. Der pH-Wert wurde mit 3N Chlorwasserstoffsäure auf 1 bis 2 eingestellt, das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert und das Lösemittel von dem Extrakt entfernt, um 38 mg 2,3-Diethoxy-4,4'-dimethoxy-2',3'- methylendioxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarbonsäure mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu erhalten (Ausbeute 88%).
Schmelzpunkt 262 bis 263ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 2750 - 2500, 1696, 1640, 1598, 1486, 1464, 1438, 1414, 1384, 1328, 1278, 1252, 1196, 1160, 1128, 1102, 1038
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 0,98 (t, J = 7,08 Hz, 3H) 1,32 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (g, J = 7,08 Hz, 2H), 5,94, 5,98 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (s, 1H)
FD-Massenspektrum m/z (%) 434 (M&spplus;)

Beispiel 13

In 4 ml Dioxan wurden 48 mg Methyl-2-ethoxy-2',3'- methylendioxy-6-propoxycarbonyl-3,4,4'-trimethoxy-1,1- biphenyl-6'-carboxylat, erhalten in Beispiel 9, gelöst und 1 ml einer 5%-igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid zu der Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 70ºC erwärmt und über Nacht gerührt, der pH-Wert wurde auf 1 mit 3N Chlorwasserstoffsäure eingestellt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Das Lösemittel wurde aus dem Extrakt entfernt, um 36 mg 2-Ethoxy-2',3'-methylendioxy-3,4,4'- trimethoxy-1,1'-biphenyl-6,6'-dicarbonsäure mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu erhalten (Ausbeute 86%).
Schmelzpunkt 236 bis 237ºC
Infrarotabsorptionsspektrum ν KBr/max, cm&supmin;¹ 2700 - 2400, 1694, 16427 1600, 1486, 1462, 1414, 1384, 1322, 1284, 1260, 1196, 1180, 1158, 1130, 1102
Protonen-Kernresonanzspektrum (δ ppm in CDCl&sub3;) 0,97 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,7 - 4,0 (m, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 5,94, 5,98 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, 1H)
FD-Massenspektrum m/z (%) 420 (M&spplus;)

GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT

Die folgenden Wirkungen können erfindungsgemäß erhalten werden.
(1) Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) hat eine Leberleiden lindernde Wirkung und ist wirksam zur Behandlung von Leberkrankheiten.
(2) Die beabsichtigten Verbindungen können in einer hohen Ausbeute durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden und können durch Umkristallisation gereinigt werden, und da diese Operation einfach ist, ist das erfindungsgemäße Verfahren für industrielle Zwecke geeignet.
(3) Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann nur eine Methylendioxy-Gruppe selektiv in einer hohen Ausbeute aufgespalten werden.
(4) Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist eine selektive Umesterung möglich.
(5) Eine weitere Alkylgruppe kann in die Alkylether-Gruppe in der 2-Stellung der Formel (I) durch Auswahl eines geeigneten Alkylierungsmittels eingefügt werden.
Die Leberleiden lindernde Wirkung der Verbindung der Formel (I) wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Experimente beschrieben.

Experiment 1

7 Wochen alte männliche SD-Ratten wurden zu 10 Tieren in einer Gruppe nach 24 stündigem Fasten eingesetzt. Jede der in den Beispielen 1 bis 3 und 5 bis 10 erhaltenen Verbindungen wurde in 1% Tween 80/physiologischer Kochsalz- Lösung suspendiert und in Mengen von 30 oder 100 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Nach 30 min. wurden 4 mg/kg eines Gemischs aus 25% Tetrachlorkohlenstoff und Olivenöl den Ratten oral verabreicht. Nach 24 Stunden wurde das Blut gesammelt und die Leber extrahiert. In der Kontrollgruppe wurden die zuvor bezeichneten Handlungen in der gleichen Weise wiederholt mit der Ausnahme, daß die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 und 5 bis 10 nicht hinzugefügt wurden.
Im Ergebnis wurde festgestellt, daß, obwohl der sGPT-Wert (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) in der Kontrollgruppe 6690 + 979 betrug, die s-GPT-Werte der Gruppen, denen 30 mg/kg und 100 mg/kg der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung verabreicht worden waren, der Gruppen, denen 30 mg/kg und 100 mg/kg der im Beispiel 2 erhaltenen Verbindung verabreicht worden waren, und der Gruppen, denen 30 mg/kg und 100 mg/kg der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung verabreicht worden waren, jeweils 3372 ± 772, 2620 ± 340, 2030 ± 295, 1675 ± 357, 2845 ± 340 und 1220 ± 540 betrugen.
Die in den Gruppen erhaltenen Ergebnisse, denen die Verbindungen der Beispiele 5 bis 10 in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht worden waren, sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Test-Verbindungen sGPT-Werte (Einheiten/l) Normal Kontrolle Verbindung von Beispiel 5
Diese Ergebnisse bestätigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine bessernde Wirkung bei Leberschädigungen besitzen.

Experiment 2

7 Wochen alte männliche SD-Ratten, 10 Tiere je Gruppe, wurden nach 24 stündigem Fasten eingesetzt. Jede der Verbindungen der Beispiele 2, 6 und 8 wurden in einer Lösung aus 1% Tween 80 und Wasser suspendiert und 100 mg/kg oral verabreicht. Nach 30 min. wurden 2 mg/kg eines Gemischs aus 25% Tetrachlorkohlenstoff und Olivenöl intraperitoneal verabreicht. Nach 24 Stunden wurde das Blut aus der Baucharterie gesammelt und die sGOP-Werte (Serum-Glutamatoxalacetat-Transaminase) und die SGPT-Werte bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Test-Verbindungen sGOP-Werte Einheiten sGPT-Werte Einheiten Normal Kontrolle Verbindung von Beispiel 2
Wurden die Verbindungen der Beispiele 5 bis 13 oral an männliche ddy-Mäuse, 10 Tiere je Gruppe, verabreicht, wurde festgestellt, daß keine der Mäuse bis zu 1000 mg/kg starb.
Im Hinblick auf diese Ergebnisse ist es als bevorzugt anzusehen, das erfindungsgemäße Arzneimittel für Leberschädigungen in einer Tagesdosis von 5 bis 80 mg im Falle der oralen Verabreichung oder von 0,1 bis 10 mg im Falle der nicht-oralen Verabreichung von den Verbindungen der Formel (I) zu applizieren, bei Erwachsenen sollte diese Menge in verschiedenen Dosen unterteilt werden.
Die Verbindung der Formel (I) kann in verschiedenen Zubereitungen wie Flüssigkeiten, Pulver, Granulate, Tabletten, magensaftresistente Arzneiformen und Kapseln unter Verwendung geeigneter Lösemittel, Hilfsstoffe und Adjuvantien gemäß herkömmlichen Verfahrensweisen eingebracht werden.
Die Verbindung der Formel (I) kann mit anderen pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen zur Bildung einer Arzneistoff- Zubereitung vermischt werden.
Zum Zwecke der oralen Verabreichung zu Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten und ähnlichem unter Verwendung wenigstens eines Arzneimittelträgers, ausgewählt aus Stärke, Laktose, raffiniertem Zucker, Mannit, Carboxymethlyzellulose und ähnlichem konfektioniert werden. Bei den zuvor bezeichneten Zubereitungen können zusätzlich zu dem Arzneistoffträger Glanzstoffe, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, Bindemittel wie Dextrin, kristtalline Zellulose, Polyvinylpyrolidon, Gummi arabicum, Maisstärke und Gelatine, Zersetzungsmittel wie Natriumcelluloseglykolat, Kalium-Celluloseglykolat, Kartoffelstärke und Carboxymethylzellulose, und Fließverbesserer wie weiche wasserfreie Kieselsäure verwendet werden. Ferner kann das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form einer Suspension, einer Emulsion, eines Syrups oder eines Elixiers mit Geschmacks- und Geruchsverbesserer oder einem Farbmittel verabreicht werden.
Bei der Herstellung einer injizierbaren Zubereitung können destilliertes Wasser für Injektionszwecke, physiologische Salzlösung, eine wäßrige Dextroselösung, ein pflanzliches Öl für Injektionszwecke, Propylenglykol und Polyethylenglykol in üblicher Weise als Verdünnungsmittel verwendet werden. Ein isotonisierendes Mittel, ein Stabilisator, ein antiseptisches Mittel, ein Schmerzmittel und ähnliches, können, sofern erforderlich, hinzugefügt werden. Vorzugsweise ist eine Zubereitung dieser Art in einer sterilisierten Injektionslösung gelöst.
Das erfindungsgemäße Leberleiden lindernde Mittel wird nun detailliert unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.

Beispiel 14

Die Verbindung des Beispiels 5 wurde fein zerteilt und 0,5 g des feinen Pulvers mit 98,5 g Laktose und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten eines Durchmessers von 20 mm und einem Gewicht von 2;3 g in einer Einzelpress-Tablettiermaschine verpreßt. Die Tabletten wurden mit einem Oszillator pulverisiert und die Teilchengröße eingestellt und das Pulverisierungsprodukt gesiebt, um Körner einer Teilchengröße von 20 bis 50 Mesh zu erhalten.
Die Körner enthielten 5 mg der Verbindung des Beispiels 5 je Gramm der Körner. Die Körner wurden in einer Dosis von 1 bis 5 g 3 · täglich entsprechend dem Zustand des Patienten verabreicht.

Beispiel 15

Die Verbindung des Beispiels 6 wurde fein zerteilt und 0,5 g der fein zerteilten Verbindung mit 98,5 g Laktose und 1 g Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Tabletten eines Durchmessers von 20 mm und eines Gewichts von 2,3 g mit einer Einzelpress-Tablettiermaschine verpreßt. Die Tabletten wurden mit einem Oszillator pulverisiert und die Teilchengröße eingestellt und das Pulverisationsprodukt gesiebt, um Körner einer Teilchengröße von 20 bis 50 Mesh zu erhalten.
Die Körner enthielten 5 mg der Verbindung des Beispiels 6 pro Gramm der Körner. Die Körner wurden in einer Dosis von 1 bis 5 g 3 · täglich entsprechend dem Zustand des Patienten verabreicht.

Beispiel 16

Zu 2,5 g der Verbindung des Beispiels 7 wurden 93 g mikrokristalline Zellulose, 3 g Natriumglykolatcellulose und 1,5 g Magnesiumstearat hinzugegeben und das Gemisch zu Tabletten eines Durchmessers von 9 mm und eines Gewichts von 200 mg in einer Einzelpress-Tablettiermaschine geformt.
Jede Tablette enthielt 5 mg der Verbindung des Beispiels 7. 1 bis 5 Tabletten wurden 3 · täglich entsprechend dem Zustand des Patienten verabreicht.

Beispiel 17

Zu 2,5 g der Verbindung von Beispiel 8 wurden 93 g mikrokristalline Zellulose, 3 g Natriumcelluloseglykolat und 1,5 g Magnesiumstearat gegeben und das Gemisch zu Tabletten eines Durchmessers von 9 mm und eines Gewichts von 200 mg in einer Einzelpress-Tablettiermaschine verpreßt.
Jede Tablette enthielt 5 mg der Verbindung des Beispiels 8 und 1 bis 5 Tabletten wurden täglich 3 · entsprechend dem Zustand des Patienten verabreicht.

Beispiel 18

Die Verbindung des Beispiels 9 wurde fein zerteilt und 5 g der fein zerteilten Verbindung mit 91,5 g Laktose, 0,5 g weicher wasserfreier Kieselsäure und 3 g mikrokristalliner Zellulose vermischt. Das Gemisch wurde in Hartkapseln in einer Menge von 100 mg je Kapsel gefüllt.
Jede Kapsel enthielt 5 mg der Verbindung des Beispiels 9. 1 bis 2 Kapseln wurden täglich 3 · entsprechend dem Zustand des Patienten verabreicht.

Beispiel 19

Die Verbindung des Beispiels 10 wurde fein zerteilt und 5 g der fein zerteilten Verbindung mit 91,5 g Laktose und 0,5 g weicher wasserfreier Kieselsäure und 3 g mikrokristalliner Zellulose vermischt. Das Gemisch wurde in Hartkapseln in einer Menge von 100 mg je Kapsel gefüllt.
Eine Kapsel enthielt 5 mg der Verbindung des Beispiels 10 und 1 bis 2 Kapseln wurden täglich 3 · entsprechend dem Zustand des Patienten verabreicht.

Beispiel 20

In ein sterilisiertes Gefäß wurden 10 mg der Verbindung des Beispiels 12 gefüllt und das Gefäß versiegelt. Zum Applikationszeitpunkt wurde die Verbindung in einer 5%-igen Lösung von Glukose oder in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und 500 ml der gebildeten Transfusions- Flüssigkeit intravenös durch Infusion über einen Zeitraum von 2 bis 4 Stunden verabreicht.

Beispiel 21

In ein sterilisiertes Gefäß wurden 10 mg der Verbindung des Beispiels 13 gefüllt und das Gefäß versiegelt. Zum Applikationszeitpunkt wurde die Verbindung in einer 5%-igen Glukose-Lösung oder in einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt und 500 ml der gebildeten Transfusions-Flüssigkeit intravenös durch Infusion über eine Zeitraum von 2 bis 4 Stunden verabreicht.

Claims

1. Ein Biphenylabkömmling, der durch die folgende Formel I dargestellt wird:

wobei R&sub0; und R&sub1; unabhängig stehen für eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R&sub0; und R&sub1; zusammen eine Carbonylgruppe darstellen, R&sub2; für eine Alkylgruppe steht mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R&sub3; und R&sub4; unabhängig stehen für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub0; und R&sub1; zusammen eine Carbonylgruppe bilden und R&sub3; ein Wasserstoffatom ist.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub0; und R&sub1; zusammen eine Carbonylgruppe bilden und R&sub3; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, wobei R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; für eine Methylgruppe stehen.

6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub0; und R&sub1; für eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen.

7. Eine Verbindung nach Anspruch 6, wobei R&sub2; eine Methylgruppe ist.

8. Eine Verbindung nach Anspruch 7, wobei R&sub3; und R&sub4; für eine Ethylgruppe stehen.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I in Anspruch 1, wobei R&sub0; und R&sub1; zusammen eine Carbonylgruppe bilden, R&sub3; ein Wasserstoffatom ist und R&sub4; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei das genannte Verfahren die Reaktion einer Verbindung mit Essigsäure umfaßt, die durch die folgende Formel II dargestellt wird:

wobei R&sub2; und R&sub4; wie unter Anspruch 1 definiert sind und R&sub5; für eine Alkylgruppe steht.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Verbindung der Formel II dargestellt wird durch Reaktion einer Verbindung mit Bleitetraacetat, die durch die folgende Formel III dargestellt wird:

wobei R&sub2; und R&sub4; wie unter Anspruch 1 definiert sind und R&sub5; wie unter Anspruch 9 definiert ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, wobei R&sub0; und R&sub1; für eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen oder R&sub0; und R&sub1; zusammen eine Carbonylgruppe bilden und R&sub3; für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, wobei das genannte Verfahren die Alkylierung einer Verbindung umfaßt, die durch die folgende Formel IV dargestellt wird:

wobei R&sub2; wie unter Anspruch 1 definiert ist.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei die Alkylierung in Azeton oder Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt wird.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie unter Anspruch 1, wobei R&sub0; und R&sub1; für eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen, wobei das genannte Verfahren die Alkylierung einer Verbindung umfaßt, die durch die folgende Formel V dargestellt wird:

wobei R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Alkylierung in einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt wird.

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel I wie unter Anspruch 1, wobei R&sub0; und R&sub1; für eine Methyl- oder Ethylgruppe stehen und R&sub3; und R&sub4; für ein Wasserstoffatom stehen, wobei das genannte Verfahren die alkalische Hydrolyse umfaßt einer Verbindung der Formel I, wobei R&sub0; und R&sub1; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen und R&sub3; und R&sub4; für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen.

16. Ein Mittel zur Linderung von Lebererkrankungen, das als wirksame Komponente einen Biphenylabkömmling enthält, der durch die folgende Formel I dargestellt wird:

wobei R&sub0; und R&sub1; unabhängig stehen für eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R&sub0; und R&sub1; zusammen eine Carbonylgruppe darstellen, R&sub2; für eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und R&sub3; und R&sub4; unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen.