HU202854B

HU202854B - Process for producing new biphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU202854B
Application number: HU873107A
Authority: HU
Inventors: Masayuki Kimura; Kunio Hosaka; Shigehumi Takeda; Hiroshi Mitsuhashi
Original assignee: Tsumura & Co
Priority date: 1986-05-27
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1991-04-29
Also published as: WO1987007272A1; DE3789352T2; EP0267970B1; HUT48232A; US4849448A; DE3789352D1; KR880701233A; US4925872A; EP0267970A4; US4996331A; EP0267970A1

Description

A találmány tárgya eljárás májbetegségeket enyhítő hatású, új bifenil-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, akut és krónikus májgyulladás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

Japánban közel két millió beteg szenved akut és krónikus hepatitiszben, és állandóan folyik a fenti betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények fejlesztése. Ismeretes, hogy a Schisandraceae nemzetségbe tartozó Schisandra chinesis BA1LL gyümölcsében lévő dibenzo-ciklooktadién-típusú lignán értékes hatóanyag a fenti májbetegségek kezelésére (60-122560 számú japán szabadalmi leírás).

Az A 60-209582 számú japán szabadalmi leírásból ismertek az (A) általános képletű vegyületek, a képletben

R jelentése metil-, etil-, propil-, butilcsoport vagy aromás csoport, és

R’ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-csoport, vagy aromás csoport, valamint (B), (C) és (D) általános képletű helyzeti izomerjeik.

A fenti vegyületeket az 1. reakcíóvázlat szerinti eljárással állítják elő. Az (A) általános képletű vegyületek egy részét - amelyekben R és R’ jelentése alkilcsoport - a találmány szerinti eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületei előállítására használhatjuk.

A májbetegségek kezelésére alkalmas, hatásosabb vegyületek kifejlesztésére irányuló kutatásaink során számos vegyületet találtunk (60-136261 számú japán szabadalmi leírás). E kutatómunka során fedeztük fel az új, (I) általános képletű vegyületeket.

A találmány szerinti eljárással előállított új bifenilszármazékok (I) általános képletében Ro és R, jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Ro és Rt együtt karbonilcsoportot jelent,

R_z jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Azok közül az (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében

Ro és Rí együtt karbonilcsoportot jelentenek, és

R₃ jelentése hidrogénatom, előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R₄ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.

Ro és Rí együtt karbonilcsoportot jelentenek, és

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R₂ jelentése metilcsoport, és

R₃ és R« jelentése azonosan metilcsoport Azok közül az (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében

Ro és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R₂ jelentése metilcsoport, és különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében

R₂ jelentése metilcsoport, és

R₃ és R» jelentése azonosan etilcsoport

A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő.

a) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

Ro és R! együtt karbonilcsoportot jelentenek,

R₃ jelentése hidrogénatom, és

R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben

R₂ és R₄ jelentése a fent megadott, és

R₅ jelentése alkilcsoport ecetsavval reagáltatunk.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

R₂, R4 és R_s jelentése a fent megadott ólom-tetraacetáttal reagáltatunk.

b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

Ro és Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

R₃ és R4 jelentése azonos 1-6 szénatomos alkilcsoport úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R₂ jelentése a fent megadott [azaz a (IV) általános képletű vegyűlet olyan (I) általános képletű vegyületet jelent, amelynek képletében Ro és Rí együtt karbonilcsoportot jelentenek,

R₃ jelentése hidrogénatom, . és

R4 jelentése metilcsoport] egy (RoRi)SO< általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk, R’-OH általános képletű alkanol - a képletben R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport-jelenlétében (2. reakcióvázlat).

d) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

Ro jelentése metilcsoport,

Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R₃ és jelentése azonosan 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R₄ jelentése metilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R₂ jelentése a fent megadott [vagyis az (V) általános képletű vegyűlet egy olyan (I) általános képletű vegyüietnek felel meg, amelynek képletében Ro és R, együtt karbonilcsoportot képeznek, és

R₃ és R₄ jelentése metilcsoport] egy (Ri)₂SO₄ általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk, R’-OH általános képletű alkanol - a képletben R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport-jelenlétében (3. reakcióvázlat).

e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

Ro és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom,

HU 202 854 Β úgy állíthatjuk elő, hogy egy találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

Ro és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R_} és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, lúgos körülmények között hidrolizálunk.

c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése metilcsoport,

Ro és Rj együtt karbonilcsoportot képeznek és

R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, a (IV) általános képletű vegyületek alkilezésével előállíthatjuk.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületet XIE és munkatársai [Acta Pharmaceutica Sinica 17 (1), 23-27 (1982)] eljárása szerint állíthatjuk elő.

Közelebbről, a (III) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy kereskedelmi forgalomban kapható galluszsav-alkil-észtert egyik meta-helyzetű hidroxil-csoportján szelektíven alkilezünk, a másik két hidroxilcsoportot bázis jelenlétében dijód-metán jelenlétében reagáltatva mctilén-dioxid-csoporttá alakítjuk, majd a kapott vegyületet 2-es helyzetien brómozzuk és Ullmann-reakciónak vetjük alá.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását közelebbről az alábbi referenciapéldákkal szemléltetjük.

1. referenciapélda

2,95 15%-os vizes bórax-oldalban feloldunk 36,8 g

3,4,5-trihidroxi-benzoesav-metiI-észtert, és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Az oldatba ezután 110,5 ml dimetil-szulfátot és nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 5 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd tömény kénsavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból eltávolítjuk az oldószert

25,5 g 5-metoxi-3,4-dihidroxi-benzoesav-metil-észtert kapunk, a hozam 64,5%.

Infravörös abszorpciós spektrum v^!·, cm¹: 3444, 1690,1620,1600,1524,1440,1338,1268,1240,1108, 1088,1002,762;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm CDClj-ban): 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,16 (d, J = 2,0, IH), 7,22 (d, J = 2,0, IH);

Tömegspektrum m/z (%): 198 (70, M⁺), 183 (5), 168 (10), 167(100), 139(20).

2. referenciapélda

600 ml vízmentes acetonban feloldunk 19,8 g 5-metoxi-3,4-dihidroxi-benzocsav-metil-észlert, és 87 g vízmentes kálium-karbonátot, és 80,4 g dijód-metánt adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 37 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szúrjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a koncentrátumhoz etil-acetátot adunk, és az elegyet vízzel mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk.

15,2 g halványsárga, kristályos anyagot kapunk. Az anyagot vízmentes etanolból átkristályosítva 13,6 g

5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtcrt kapunk, a hozam 65%.

Olvadáspont: 91 ’C;

Infravörös abszorpciós spektrum v££·, cnr¹: 2956, 2932,2900,1706,1638,1604,1506,1454,1432,1368, 1330,1240,1180,1176,1108,1038,988;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm CDCl₃-ban): 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,04 (s, 2H), 7,20 (d,J= 1,5, IH), 7,33 (d,J = 1,5, IH);

Tömegspektrum m/z (%): 210 (72, NT), 179 (100), 151 (23).

3. referenciapélda ml ecetsavban feloldunk 10,5 g 5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtert, és az oldatba 1 óra alatt bróm-oldatot csepegtetünk, amelyet úgy készítettünk, hogy 8 g brómot 25 ml ecetsavval hígítottunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, végül etanolból átkristályosítjuk.

2-bróm-5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-benzoesav-mctil-észtert kapunk, 51%-os hozammal.

Olvadáspont: 103-105 ’C;

Infravörös abszorpciós spektrum v]^·, cm'¹: 2944, 1726,1626,1488,1462,1434,1404,1326,1248,1194, 1176,1108,1040,936;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm CDCl₃-ban): 3,90(s,3H),3,92(s,3H),6,ll (s,2H),7,27 (s, IH);

Tömegspektrum m/z (%): 290 (89, M⁺), 288 (91, M⁺), 259 (100),257(100).

4. referenciapélda

14.5 g 3. rcfcrcnciapélda szerint előállított kristályos 2-bróm-5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtert elporitunk, és 70 g aktív rézzel keverünk, majd az elegyet 80-90 ’C-on melegítjük, és csökkentett nyomásai 3 órán keresztül szárítjuk. Ezután visszaállítjuk az atmoszférikus nyomású és az elegyet 146-150 ’C-on 15 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és kloroformmal extraháljuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk.

7.5 g 4,4’-dimetoxi-5,6,5’,6’-bisz(metilén-dioxi)-1, r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, a hozam 72%.

Infravörös abszorpciós spektrum vJ^S·, cm'¹: 1718, 1638,1594,1492,1466,1436,1320,1264,1242,1186, 1172,1136,1108,1042,928;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm CDCl₃-ban): 3,66 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 5,96 (s, 4H), 7,37 (s,2H);

Tömegspektrum m/z (%): 418 (100, M⁺), 359 (22), 328 (13).

Ezután a (III) általános képletű vegyületet először ólom-tetraacetáttal reagáltatjuk. Oldószerként például benzolt, toluolt, vagy xilolt használhatunk, és a reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, 3-20 órán keresztül. Oldószerként előnyösen benzolt használunk, és a reakcióelegyet 5-6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet a szokásos

HU 202 854 Β szerves oldószerekkel - például etil-acetáttal vagy petroléterrel - extraháljuk; a reakció termékeként (II) általános képletű vegyületet kapunk.

Mivel a fenti reakció egy metilén-dioxi-csoport metiléncsoportján megy végbe, a reakciót R₂, R< és R₅ 5 jelentésétől függetlenül hasonló módon hajtjuk végre.

A (II) általános képletű vegyületek előállítását közelebbről az alábbi referenciapéldákkal szemléltetjük.

5. referenciapélda 10 ml benzolban feloldunk 4,18 g 4. referenciapélda szerint előállított 4-4 ’-dimetoxi-2,3,2’,3’-bisz-(metilén-dioxi)-l,l’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert,

13,3 g ólom-tetraacetátot adunk az oldathoz nitrogénáramban, és az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató 15 hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert az extraktumból eltávolítjuk.

5,12 g 2,3-(acetoxi-metilén-dioxi)-2’,3’-(metiléndioxi)-4,4’-dimetoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-di- 20 metil-észtert kapunk, nyerstermék formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum v^., cm^-1: 1760, 1722,1640;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm CDCl₃-ban): 2,09 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,98 25 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (s,

1H);

Tömegspektrum m/z (%): 476 (13,4), 432 (8,4), 419 (10,4), 418 (44,9), 406 (7,2), 388 (7,4), 375 (20,7), 374 (100), 359 (12,1), 330 (15,2), 315 (13.2), 269 (7,0). 30

Az így kapott (II) általános képletű vegyületet ecetsavval reagáltatva alakítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3-8 órán kérész- 35 tűi forraljuk. Ezzel a reakcióval az acetoxi-metilén-dioxi-csoportot gyűrűs karbonáttá alakítjuk, és ezzel egyidejűleg a gyűrűs karbonáttal azonos fenilcsoporthoz kapcsolódó alkil-észter-csoportot karbonsavvá hidrolizáljuk. A reakció termékeként kapott (I) általános kép- 40 letű vegyület a reakcióelegyből kicsapódik, és így könnyen izolálható a szokásos szűrési eljárással.

A fenti reakció az előzőekben ismertetett okok miatt R₂, R» és R_s jelentésétől függetlenül azonos módon megy végbe. 45

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példákkal ismertetjük.

1. példa ml 80%-os ecetsavban feloldunk 5,12 g 5. referen- 50 ciapélda szerint előállított, nyerstermék formájában kapott 2,3-(acetoxi-metilén-dioxi)-2’ ,3 ’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-1 ,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert, és az oldatot 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a 55 csapadékot leszívatjuk.

3,1 g 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2’3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-6’-(metoxi-karbonil)-1,1 ’-bifenil-6-karbonsavat kapunk, az összhozam 74,3%.

Infravörös abszorpciós spektrum v“j·, cm¹: 3392, 60 1716,1624,1574,1500,1488,1462,1434,1412,1400, 1338,1284,1262,1220,1172,1092,1040,1018,776; Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDClj-ban): l,83(s,3H),4,00(s,3H),4,01 (s,3H),6,14 (s,2H), 7,22 (s,lH), 7,65 (s, 1H); 65

Tömegspektrum m/z (%): 374 (100, M-44), 343 (9,4),

335 (6,0), 329 (11,5), 328 (12,9), 315 (20,1), 313 (8,5),

287 (12,5), 285 (7,9), 275 (8,2), 272 (9,4), 271 (10,1), 269(11,9),257(8,2).

Akiindulási vegyületként használt (IV) és (V) általános képletű vegyületeket a fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a (ΠΙ) és (II) általános képletű vegyületekből.

A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületté alakítását megfelelő alkilezőszerrel - például dimetil-szulfáttal vagy metil-jodiddal - végezhetjük.

Ha alkilezőszeiként dimetil-szulfátot használunk, a reakciót oldószerben - például metanolban, etanolban vagy propanolban - végezzük, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-12 órán keresztül. A reakcióképesség növelése érdekében a reakcióelegyhez előnyösen egy bázist például kálium-karbonátot - adunk. Az oldószerhez egy társoldószert - például dimetil-szulfoxidot - is adhatunk.

Ha alkilezőszerként metil-jodidot használunk, a reakciót oldószerben - például acetonban, metanolban, etanolban vagy propanolban - végezzük, szobahőmérséklet és közelítőleg 40 ’C közötti hőmérsékleten, körülbelül 5-25 órán keresztül. A reakciósebesség növelésére a reakcióelegyhez egy bázist - például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot adhatunk.

A reakciót befejeztével a kívánt terméket extrahálással - például etil-acetáttal, dietil-éterrel vagy egyéb hasonló oldószerrel - könnyen elválaszthatjuk. A terméket ezután átkristályosítással - például benzolból, hexánból vagy egyéb hasonló oldószerből átkristályosítva - tisztíthatjuk.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületek alkilezését is úgy végezhetjük, hogy a fenti vegyületeket alkilezőszerrel reagáltatjuk oldószerben, például egy alkoholban. Alkoholként például metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, szek-butanolt, terc-butanolt, n-pentanolt, izopentanolt vagy n-hexanolt használhatunk. Alkilezőszerként például dimetil-szulfátot, dietil-szulfátot és 1-4 szénatomos alkil-halogenideket használhatunk. Kívánt esetben a reakciót egy bázis - í például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátri- { um-hidroxid - hozzáadásával segíthetjük elő, vagy a reakcióelegyhez egy társoldószert -például dimetil-szulfbxidot - is adhatunk. J

A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott alkohol forráspontja között változhat. A reakció

3-100 óra alatt megy végbe. A reakció befejeztével a kívánt terméket etil-acetáttal, éterrel vagy egyéb hasonló oldószerrel végzett extrahálással könnyen elválaszthatjuk, és egy szokásos oldószerből - például benzolból vagy hexánból - átkristályosíthatjuk. A termék tisztítását szokásos oszlopkromatográfiás eljárással is végezhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek alkilezésével az alábbi példákkal szemléltetjük.

2. példa

Metanol és dimetil-szulfoxid elegyében feloldunk 2,59 g 1. példa szerint előállított 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2’,3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-6’-(metoxikarbonil)-l,r-bifenil-6-karbonsavat, és az oldathoz

8,6 g kálium-karbonátot és 7,8 g dimetil-szulfátot

HU 202 854 Β adunk, majd az elegyet 8 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a metanolt eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból eltávolítjuk az etil-acetátot és a maradékot benzolból átkristályosítjuk.

2’,3’-(metilén-diox0-2,3,4,4’-tetrametoxi-1,1 ’-bifenil-6,6*-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, a hozam 79,5%.

Infravörös abszorpciós spektrum vS·. cm'¹: 1722, 1638,1594,1492,1462,1434,1394,1338,1324,1274, 1244,1218,1188,1168,1126,1100,1042,992;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDCl₃-han): 3,61 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3 fii (s, 3H), 5,96 (d, J = 2,44,2H), 7,37 (s, ÍH), 7,39 (s,lH);

Tőmegspektrum m/z (%): 434 (100), 403 (12,2), 375 (9,0), 373 (6,6), 360 (7,4), 359 (5,3), 345 (9,1), 344 (105), 343 (9,0), 329 (7,2), 315 (6,7), 223 (44,9).

3. példa ml acetonban feloldunk 100 mg 1. példa szerint előállított 23-(oxo-metilén-dioxi)-2’ 3 ’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-6’-(metoxi-karbonil)-1 ,l’-bifenil-6karbonsavat, 60 mg kálium-karbonátot és 68 mg metil-jodidot adunk az oldathoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakció befejeztével az acetont a reakcióelegyből eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert eltávolítjuk.

25-(oxo-metüén-dioxi)-2’ 3 ’-(metilén-dioxi)-4,4 -di metoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetií-észtert kapunk, a hozam 94,5%.

Infravörös abszorpciós spektrum v**·, cm'¹: 1726, 1634,1600,1568,1482,1432,1408,1392,1368,1342, 1278,1246,1226,1194,1172,1140,1108,1034,974, 928,774;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDCl_rban): 3,84 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,21 (s, ÍH), 7,64 (s, ÍH); Tömegspektrum m/z (%): 389 (21,6, ΜΜ3), 388 (100, M⁺-44), 373 (8,4), 357 (6,2), 343 (7,4), 342 (8,4), 329 (7,1),314(8,0),302(65),272(5,8).

4. példa mg 3. példa szerint előállított 23-(oxo-metilén-dioxi)-2’3’-{metilán-dioxi)-4,4’-dinietoxi-l,l’-bifenil6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert metanolban oldunk, és az oldathoz kálium-karbonátot és dimetil-szulfátot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátot az extraktumból eltávolítjuk.

2’,3’-(metilén-dioxi)-2,3,4,4’-tetrametoxi-l,l’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, a hozam 100%.

A tennék fizikai állandói azonosak a 2. példa szerint előállított vegyület megfelelő állandóival.

5. példa ml dimetil-szulfoxidban 209 mg 1. példa szerint előállított 25-(oxo-metilén-dioxi)-2’,3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-6’-(metoxi-karbonil)-l ,l’-bifenil-6-karbonsavat szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 15 ml metanolt,

346 mg kálium-karbonátot és 386 mg dietil-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és a kapott olajos terméket átkristályosítjuk.

195 mg 2,3-dietoxi-4,4’-dimetoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-1, r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, a hozam 84%.

Olvadáspont: 107-108 *C;

Infravörös abszorpciós spektrum v“, cm^-1: 1722, 1642,1598,1486,1464,1434,1414,1384,1350,1322, 1268,1244,1192,1044;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDClrban): 1,00 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,81 (q, d, J = 7,08, 4,88 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 5,97,5,93 (AB, J = 1,47 Hz, 2H), 7,36 (s, ÍH), 7,37 (s,lH);

Tömegspektrum m/z (%): 462 (62, M⁺), 434 (18), 418 (23), 402 (23), 374 (100), 359 (15), 345 (18), 343 (22), 331 (12), 329 (17), 328 (15), 315 (23), 302 (16), 287 (11),271 (13),237 (67),205 (14).

6. példa ml dimetil-szulfoxidban 1,25 g 1. példa szerint előállított 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2’,3^,-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-6’-(metoxi-karbonil)-l,r-bifenil-6-karbonsavat szuszpendálunk, és 25 ml etanolt és 2,1 g kálium-karbonátot, valamint 2,3 g etil-szulfátot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 2 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk. A kapott olajos terméket gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélen (Merk 60), az eluálást etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük, a nyomás 4,9.10* Pa.

970 mg 23-dietoxi-4,4’-dimetoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-1, r-bifenil-6,6’-dikaibonsav-dietil-észtert kapunk, a hozam 66%.

Olvadáspont: 73,0-745 ’C;

Infravörös abszorpciós spektrum v“é> cm'¹: 1712, 1642,1596,1484,1464,1442,1414,1386,1370,1346, 1334,1318,1298,1242,1178,1102,1042;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDClrban): 0,98 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,38 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,83 (q, J = 7,08 Hz, 2H); 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,03 (q, d, J = 7,08,3,42 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 5,95,5,98 (AB, J = 1(22 Hz, 2H), 7,37 (s, ÍH), 7,37 (s, ÍH);

Tömegspektrum m/z (%): 490 (100, M⁺), 476 (11), 416 (14), 388 (28), 371 (10), 359 (11), 343 (13), 315 (13), 252(11),251(74),223(30).

7. példa ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 1,3 g 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2’,3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-l, r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert, és az oldathoz 70 ml metanolt, 2 g kálium-karbonátot, és 2,2 g dietil-szulfátot adunk. A reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció be5

HU 202 854 Β fejeződére után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk. A kapott olajos terméket etil-acetátból átkristályosítjuk.

966 mg 2-etoxÍ-2’,3’-(metilén-dioxi)-3,4,4’-trimetoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarix)nsav-dimetil-észtert kapunk, a hozam 74,5%.

Olvadáspont: 94-94 ’C;

Infravörös abszorpciós spektrum v££., cm^-1: 1720, 1642,1598,1486,1464,1432,1414,1384,1350,1322, 1270,1246,1192,1174,1124,1102,1046;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDClj-ban): 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,80 (q, d, J = 7,08,2,69 Hz, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 5,95, 5,97 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,36 (s, lH),7,38(s, ÍH);

Tömegspektrum m/z (%): 448 (100, M\ 434 (10), 418 (12), 389 (18), 388 (45), 373 (13), 357 (12), 329 (10), 237(65),205(14).

8. példa ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 1,72 g 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2 ’ ,3 ’ -(metilén-dioxi)-4,4 ’ -dimetoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert, és az oldathoz 100 ml etanolt, 2,76 g kálium-karbonátot, és 2,52 g dimetil-szulfátot adunk, majd a reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet extraháljuk és szárítjuk. A kapott olajos terméket gyors oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen (Merk 60) tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és n-hexán 3 :2 térfogatarányú elegyével végezzük, a nyomás 4,9.10⁴ Pa.

1,16 g 2’,3’-(metilén-dioxi)-2,3,4,4’-tetrametoxi-l,l’-bifenil-6,6’-dikaibonsav-dietil-észtert kapunk, a hozam 73%.

Olvadáspont 95,0-96,0 ’C;

Infravörös abszorpciós spektrum vj^, cm^-1: 1712, 1642,1596,1486,1462,1428,1398,1370,1334,1320, 1300,1244,1192,1178,1126,1102,1044;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDCh-ban): 0,99 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,05 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 5,96,5,99 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,38 (s, ÍH), 7,39 (s, ÍH); Tömegspektrum m/z (%): 462 (100, M⁺), 345 (14), 344 (11),329(10),237(16),209(30).

9. példa (4. reakcióvázlat) ml n-propanolban és 20 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 980 mg 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2’,3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert, és az oldathoz 1,57 g kálium-karbonátot és 1,75 g dietil-szulfátot adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk. A kapott olajos terméket gyors oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen (Merk 60) kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük, a túlnyomás 4,9.10⁴ Pa.

645 mg 2-etoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-6-(propoxi-karbonil)-3,4,4’-trimetoxi-l ,l’-bifenil-6’-karbonsav-metil-észtert kapunk, a hozam 60%.

Olvadáspont: 74,5-76 ’C;

Infravörös abszorpciós spektrum v^·, cm^-1: 1720,

1642,1598,1486,1464,1428,1414,1386,1350,1336, 1320,1268,1244,1192,1176,1102,1042;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDCl₃-ban): 0,75 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,80 (q, d, J = 7,08, 1,95 Hz, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 3,92-3,97 (2H), 5,95,5,97 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,37 (s, ÍH), 7,38 (s, ÍH);

Tömegspektrum m/z (%): 476 (100, M⁺), 462 (12), 389 (19), 388 (43), 373 (12), 575 (15), 329 (17), 265 (17), 224(11),223(90).

10. példa (5. reakcióvázlat) ml n-propanol és 15 ml dimetil-szulfoxid elegyében feloldunk 748 mg 3. példa szerint előállított 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2’,3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-l,l’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert, és 1,19 g kálium-karbonátot és 1,33 g dietil-szulfátot adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet 2 napon keresztül visszafolyaló hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, majd a kapott olajos terméket gyors kromatográfiás eljárással szilikagélen (Merk 60) tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük 4,9.10* Pa nyomáson.

495 mg 2-etoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-3,4,4’-trimetoxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dipropil-észtert kapunk, a hozam 57%.

Olvadáspont: 41-42 ’C;

Infravörös abszorpciós spektrum v££., cm¹: 1714, 1642,1596,1486,1464,1428,1414,1390,1350,1320, 1242,1178,1102,1042;

Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDCl₃-ban): 0,74 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,01 (ti J = 7,08 Hz, 3H), 133-1,49 (m, 4H); 3,80 (q, d, J = 7,08,1,71 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,38 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,83 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,94, 5,97 (AB, J = 1,46 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H),7,39(S, ÍH);

Tömegspektnim m/z (%): 504 (89, M⁺), 490 (14), 417 (13), 416 (32), 359 (11), 357 (15), 331 (12), 330 (11), 329 (18), 315 (11), 365 (22), 224 (12), 223 (100).

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében

Rí jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és

R₃ és R» jelentére hidrogénatom, az olyan (I) általános képletű vegyületek lúgos hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyek képletében Rí, R₃ és R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.

A lúgos hidrolízist a szokásos módon végezhetjük. Bázisként például kálium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot használhatunk.

A bifenil-származékok lúgos hidrolízisét az alábbi példákkal szemléltetjük.

11. példa ml dioxánban feloldunk 1,3 g 2. példa szerint előállított 2’,3’-(metilén-dioxi)-2,3,4,4’-tetrametoxi-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észterti és 10 mg 5%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá.

Az elegyet 1 éjszakán keresztül 70 ’C-on keverjük. A reakcióelegy pH-értékét 3n sósavoldattal 1-re állítjuk,

-611

HU 202 854 Β a kivált kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk, és etanolból átkristályositjuk.

1,12 g 2’3’-(metilén-dioxi)-2,3,4,4’-tetrametoxi-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsavat kapunk, a hozam 92%. Olvadáspont 257,7-259 ’C;

Infravörös abszoprciós spektrum v££·, cm^-1: 30002500,1690,1638,1594,1492,1454,1422,1392,1324, 1270,1234,1196,1156,1130,1104,1038,984,928; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm, CDCb-ban): 3,16 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,99,6,00 (AB, J = 1,47 Hz, 2H), 7,43 (s, ÍH), 7,46 (s,lH);

FD-tömegspektrum m/z (%): 434 (M⁺).

12. példa ml dioxánban feloldunk 49 mg 2,3-dietoxi-4,4’-dimetoxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-l,l’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dietil-észtert, amelyet a 6. példa szerint állítunk elő, és az oldathoz 1 ml 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 70 ’C-on, 1 éjszakán keresztül keverjük. Az elegy pH értékét 3n sósavoldattal 2-re állítjuk, majd a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, és az extraktumból az oldószert eltávolítjuk.

mg 2,3-dietoxi-4,4’-dimetQxi-2’,3’-(metilén-dioxi)-l,l’-bifenil-6,6’-dikartx>nsavat kapunk, a hozam 88%.

Olvadáspont 262-263 ’C;

Infravörös abszorpciós spektrum v{^., cm'¹: 27502500,1696,1640,1598,1486,1464,1438,1414,1384, 1328,1278,1252,1196,1160,1128,1102,1038; Proton magmágneses rezonancia spektrum (S ppm, CDCl_rban): 0,98 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,08 Hz, 2H), 5,94,5,98 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,42 (s,lH), 7,45 (s, ÍH);

FD-tömegspektrum m/z (%): 434 (M⁺).

13. példa ml dioxánban feloldunk 48 mg 2-etoxi-2’ ,3 ’ -(metilén-dioxi)-6-(propoxi-karbonil)-3,4,4’-trimetoxi-1, Γ-bifenil-ó’-karbonsav-metil-észtert, amelyet a 9. példa szerint állítunk elő, és az oldathoz 1 ml 5%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk.

A reakcióelegyet 70 *C-on, 1 éjszakán keresztül keverjük, majd a pH-értéket 3 n sósavoldattal 1-re állítjuk, és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert eltávolítjuk.

mg 2-etoxi-2’3’-(metilén-dioxi)-3,4,4’-trimctoxi-l,l’-bifenil-6,6’-dikarbonsavat kapunk, a hozam 86%.

Olvadáspont 236-237 *C;

Infravörös abszorpciós spektrum v^E·, cm*^1: 27002400,1694,1642,1600,1486,1462,1414,1384,1322, 1284,1322,1284,1260,1196,1180,1158,1130,1102; Proton magmágneses rezonancia spektrum (δ ppm, CDCl₃-ban): 0,97 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 3,7-4,0 (m, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 5,94,5,98 (AB, J = 1,22 Hz, 2H), 7,41 (s,lH), 7,44 (s, ÍH);

FD-tömegspektrum m/z (%): 420 (M⁺).

A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban foglalhatjuk össze.

(1) A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek májbetegségeket enyhítő hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében májbetegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók.

(2) Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással magas hozammal nyerhetjük és átkristályosítással tisztíthatjuk, és a találmány szerinti eljárás - tekintettel annak egyszerűségére - ipari megvalósításra alkalmas.

(3) A találmány szerinti eljárással csak egy metilén-dioxi-csoportot hasítunk le szelektíven, magas hozammal.

(4) A találmány szerinti eljárással szelektív észter-kicserélődési reakciót hajthatunk végre.

(5) Az (I) általános képletű vegyület 2-es helyzetében kívánt alkilcsoportot vihetünk be, megfelelő alkilezőszer segítségével.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek májbetegségeket enyhítő hatását az alábbi kísérletekkel bizonyítjuk.

1. kísérlet

A kísérletet 7 hetes, 24 órán keresztül éheztetett hím SD-törzsbe tartozó patkányokkal végezzük, csoportonként 10 állatot vizsgálunk. Az 1-3. és 5-10. példák szerint előállított vegyületeket 1% Tween 80-at tartalmazó fiziológiás sóoldatban szuszpendáljuk, és 30 vagy 100 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagoljuk 30 perc múlva a patkányoknak orálisan 4 mg/kg dózisban 25% szén-tetrakloridot tartalmazó olívaolajat adunk. 24 óra múlva a vért összegyűjtjük, és a májat extraháljuk. A kontrollcsoportot a fentiek szerint kezeljük, azzal az eltéréssel, hogy nem adunk az állatoknak intraperitoneálisan 1-3. és 5-10. példa szerint előállított vegyületet

A kísérlet eredményeként azt találtuk, hogy míg a kontrollcsoportban a szérum glutamát-piruvát-transzamináz (sGPT) érték 6690 ± 979, a 30 mg/kg 1. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 3373 ± 772; a 100 mg/kg 1. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 2620 ± 340; a 30 mg/kg 2. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 2030 + 295; a 100 mg/kg 2. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 1675 ± 357; a 30 mg/kg 3. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 2845 + 340; és a 100 mg/kg 3. példa szerint előállított vegyülettel kezelt állat sGPT-értéke 1220 ± 540.

Az 5-10. példa szerint előállított vegyületekkel 100 mg/kg dózisban kezelt állatok esetén kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Vizsgált vegyület	sGPT-érték (egység/1)
Normál Kontroll 5. példa szerinti vegyület 6. példa szerinti vegyület 7. példa szerinti vegyület 8. példa szerinti vegyület 9. példa szerinti vegyület 10. példa szerinti vegyület	17,4 ± 0,9 1082,2 ±185,6 372,0 ± 35,6 154,7± 323 345,7 ± 47,4 260,2 ± 42/2 477,0 ± 58,8 303,1 ± 73,8

A fenti eredményekből megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű

-713

HU 202 854 Β vegyületek májkárosodást csökkentő hatással rendelkeznek.

2. kísérlet

A kísérletet 7 hetes, 24 órán keresztül éheztetett hím 5 SD-törzsbe tartozó patkányokkal végezzük, csoportonként 10 állatot használunk fel. A 2., 6. és 8. példa szerint előállított vegyületeket 1% Tween 80-at tartalmazó vízben szuszpendáljuk, és 100 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk az állatoknak. Az állatoknak 30 perc múlva 10 2 ml/kg dózisban 25% szén-tetrakloridot tartalmazó olívaolajat adagolunk, intraperitoneálisan. 24 óra múlva a hasi artheriából összegyűjtjük a vért, és meghatározzuk a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz (sGOP)- és az sGPT-értékeket. 15

Az eredményeket a Π. táblázatban ismertetjük.

Π. táblázat

Vizsgált vegyület	sGOP-érték (egység/1)	sGPT-érték (egység/1)	20
Normál	67,2 ± 3,3	11,4 ± 0,8
Kontroll	7704,4 ±1281,3	981,4 ±158,5
2. példa szerinti			25
vegyület	6204,0 ±1133,2	424,4 ± 80,4
6. példa szerinti
vegyület	5189,0 ± 698,9	191,9 ± 38,0
8. példa szerinti
vegyület	5602,0 ± 1580,1	447,3 ± 164,0	30

Ha az 5-13. példa szerint előállított vegyületeket orálisan adagoljuk hím ddy-törzsbe tartozó egereknek, csoportonként 10 állatnak, azt tapasztaljuk, hogy az 35 egerek közül egy állat sem pusztul el, még 1000 mg/kg dózis esetén sem.

A fenti eredményeket tekintve a találmány szerinti . eljárással előállított vegyületeket májbetegségek kezelésére - előnyösen napi 5-80 mg dózisban - 40 adagolhatjuk orális adagolás esetén vagy 0,1-10 mg dózisban nem-orális alkalmazás esetén, felnőttek kezelésére, a fenti hatóanyagmennyiséget több adagra oszthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket különféle 45 gyógyászati készítményekké formálhatjuk, például cseppfolyós készítményekké, porokká, granulátumokká, tablettákká, enteiális bevonattal ellátott készítményekké és kapszulákká, megfelelő oldószereket, segédanyagokat és adjuvánsokat használva, a gyógyszerke- 50 szítésben szokásosan alkalmazott eljárásoknak megfelelően.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat más gyógyászatilag hatékony vegyületekkel is elegyíthetjük a gyógyszeikészítmények előállítása során. 55

Orális adagolás esetén az (I) általános képletű hatóanyagokat tablettává, pirulává, kapszulává, porrá, granulává vagy egyéb hasonló készítménnyé formálhatjuk, legalább egy hordozóanyagot - például keményítőt, laktózt, finomított cukrot, mannitot, karboxi-me- 60 til-cellulózt vagy egyéb hasonló hordozóanyagot - használva.

A fenti gyógyászati készítmények a hordozóanyag mellett csúsztatóanyagot - például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, vagy talkumot -, kötőanya- 65 gokat - például dextrint, kristályos cellulózt, poli(vinilpirrolidon)-t, gumiarábikumot, kukoricakeményítőt, vagy zselatint -, dezintegrálószereket - például nátrium-cellulóz-glukolátot, kálium-cellulóz-glukolátot, burgonyakeményítőt vagy karboxi-metil-cellulózt - és folyóképességet javító anyagokat - például finomra őrölt vízmentes kovasavat - is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában is adagolhatjuk, a fenti készítmények ízt vagy szagot javító anyagokat és színezőanyagokat is tartalmazhatnak.

Injekciós készítmények előállítására hígítóanyagként injekciókészítésre alkalmas desztillált vizet, fiziológiás sóoldatot, vizes dextrózoldatot, injekciókészítésre alkalmas növényi olajat, propilénglikolt és polietilénglikolt használhatunk. A készítményhez kívánt esetben izotóniás szert, stabilizálószert, antiszeptikumot, analgetíkumot, és egyéb hasonló anyagot is adhatunk. Az ilyen típusú készítményeket előnyösen sterilizált injekciós oldat formájában állítjuk elő.

A gyógyászati készítmények előállítását közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.

14. példa

Az 5. példa szerint előállított vegyületet finomra aprítjuk, és 0,5 g így kapott finom port 98,5 g laktózzal és 1 g magnézium-sztearáttal elegyítünk. Az elegyet 20 mm átmérőjű, 2,3 g tömegű henger alakú tablettává formáljuk, egylövetű hengertablettázó gép segítségével. A tablettákat oszcillátorral porítjuk, és a részecskeméret beállításával, és a porított tennék szitálásával 2050 mesh részecskeméretű granulákat állítunk elő.

A fenti módon előállított granulák grammonként 5 mg 5. példa szerint előállított vegyületet tartalmaznak. A fenti granulákat 1-5 g dózisban naponta 3 alkalommal adagoljuk, a páciens állapotától függően.

15. példa

A 6. példa szerinti előállított vegyületet finomra porítjuk, és 0,5 g finomra porított vegyületet 98,5 g laktózzal és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk, majd az elegyet henger alakú, 20 mm átmérőjű, 2,3 g tömegű tablettákká formáljuk hengertablettázó gép segítségével. A tablettákat oszcillátor segítségével porítjuk, és a részecskeméret beállításával, és a porított tennék szitálásával 20-50 mesh méretű granulákat állítunk elő.

A fenti módon előállított granulák grammonként 5 mg 6. példa szerint előállított vegyületet tartalmaznak. A granulákat 1-5 g dózisban adagoljuk, naponta 3 alkalommal, a beteg állapotától függően.

16. példa

2,5 g 7. példa szerint előállított vegyülethez 93 g mikrokristályos cellulózt, 3 g nátrium-cellulóz-glukolátot, és 1,5 g magnézium-sztearátot adunk, majd az elegyet 9 mm átmérőjű, 200 mg tömegű tablettákká formáljuk, egylövetű tablettázógép segítségével.

A fenti módon előállított tabletta 5 mg 7. példa szerint előállított vegyületet tartalmaz. A beteg kezelésére naponta háromszor 1-5 tablettát adagolunk.

17. példa

2,5 g 8. példa szerint előállított vegyülethez 93 g mikrokristályos cellulózt, 3 g nátrium-cellulóz-glikolá-815

HU 202 854 Β tót és 15 g magnézium-sztearátot adunk, és az elegyet 9 mm átmérőjű, 200 mg tömegű tablettákká formáljuk, egylövetű tablettázógép segítségével.

Minden egyes tabletta 5 mg 8. példa szerint előállított vegyületet tartalmaz, és a beteg állapotától függően 1-5 tablettát adagolunk, naponta 3 alkalommal.

18. példa

A 9. példa szerint előállított vegyületet finomra őröljük, és 5 g finomra őrölt vegyületet 915 g laktózzal, 05 g finomra őrölt, vízmentes kovasavval, és 3 g mikrokristályos cellulózzal elegyítünk. Az így kapott elegyból 100 mg-ot kemény kapszulába töltünk.

Minden egyes kapszula 5 mg 9. példa szerint előállított vegyületet tartalmaz. A fenti kapszulákból a beteg kezelésére naponta 3 alkalommal 1-2 kapszulát adagolunk.

19. példa

A10. példa szerint előállított vegyületet finomra őröljük, és 5 g finomra őrölt vegyületet 91,5 g laktózzal, 05 g finomra aprított vízmentes kovasavval és 3 g mikrokristályos cellulózzal elegyítünk. Az elegyet 100 ingónként kapszulákba töltjük.

Minden egyes kapszula 5 mg 10. példa szerint előállított vegyületet tartalmaz, és a betegnek a kapszulákból naponta 3 alkalommal 1-2 kapszulát adagolunk.

20. példa mg 12. példa szerint előállított vegyületet sterilezett csőbe töltünk, és a csövet leforrasztjuk. Az alkalmazás időpontjában a vegyületet 5%-os glikózoldatban vagy fiziológiás sóoldatban oldjuk, és 500 ml így kapott transzfúziós folyadékot intravénásán, cseppenként, 2-4 órán keresztül adagolunk a betegnek.

21. példa mg 13. példa szerint előállított vegyületet sterilezett csőbe töltünk, és a csövet leforrasztjuk. Az alkalmazás időpontjában a vegyületet 5%-os glükózoldatban vagy fiziológiás sóoldatban oldjuk, és 500 ml így kapott transzfúziós folyadékot 2-4 órán keresztül cseppenként adagolunk intravénásán a kezelendő betegnek.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű bifenil-származékok a képletben

Ro és Rí jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

Ro és Rí együtt karbonilcsoportot képeznek,

R₂ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

R₃ és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ro és Rí együtt karbonilcsoportot képeznek,

R₂ jelentése a tárgyi kikben megadott,

R₃ jelentése hidrogénatom, és

R4 jelentése 1-6 szénláncú alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet a képletben

R₂ és R< jelentése a tárgyi körben megadott, és

R_s jelentése alkilcsoport ecetsavval reagáltatunk, vagy

b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ro és Rí jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése a tárgyi körben megadott és

Rj és R, jelentése azonosan 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet a képletben

R₂ jelentése a tárgyi körben megadott egy R0R1SO4 általános képletű alkilezőszereel - a képleien

Ro és Rj jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport alkilezünk, 1-6 szénatomos alkanol jelenlétében, vagy

c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ro és R, együtt karbonilcsoportot képeznek,

R₂ jelentése a tárgyi kikben megadott,

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és IL jelentése metilcsoport, egy fenti (IV) általános képletű vegyületet 1-6 szénatomos alkilezőszerrel reagáltatunk,

d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ro jelentése metilcsoport,

R_t jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, és

R₃ és R« jelentése azonos 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése metilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott egy (R,)₂SO₄ általános képletű alkilezőszerrel - a képletben

Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - alkilezünk, 1-6 szénatomos alkanol jelenlétében, vagy

e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ro és Rí jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, és

R₃ és R« jelentése hidrogénatom, egy (D általános képletű vegyületet - a képletben Ro és Rí jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése a tárgyi körben megadott és

Rj és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport lúgos körülmények között hidrolizálunk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)

-917

HU 202 854 Β
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyet egy (ΠΙ) általános képletű vegyület - a képletben

R₂ és R« jelentése az 1. igénypontban megadott, és

R_s jelentése alkilcsoport és ólom-tetra-acetát reagáltatásával állítunk elő. (Elsőbbsége: 1987.05.27.)
3. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést oldószerként acetonban végezzük. (Elsőbbsége: 1987.05.27.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletében Ro és Rí együtt karbonilcsoportot képeznek, és

R₃ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)
6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ro és Rí együtt karbonilcsoportot képez, és

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ro és Rí együtt karbonilcsoportot képez,

R₂ jelentése metilcsoport, és

R₃ és R4 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)
8. Az 1. igénypont szerinti b), d) vagy e) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Ro és R] jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₂ jelentése metilcsoport, azzaljettemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ és R« jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet használjuk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)
11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinü eljárással előállított (I) általános képletű bifenil-származékot - a képletben

Ro, Rí, R₂, R₃ és R4 jelentése az 1. igénypontban mcg5 adott a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1987.05.27.)

10
12. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

Ro és Rí együtt karbonilcsoportot képeznek,

R₂ jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom és

15 R« jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport - előállítására, azzal jetlemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben

R₂, R4 és R₅ jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport - ecetsavval reagáltatunk.

20 (Elsőbbsége: 1986.05.27.)
13. A12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyet egy (BI) általános képletű vegyület - a képletben

25 R₂, R< és Rj jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport és ólom-tetraacetát reagáltatásával áUítunk elő. (Elsőbbsége: 1986.05.27.)
14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 12. igénypont szerinti

30 eljárással előállított (I) általános képletű bifenil-származékot - a képletben

Ro, Rí, R₂, R₃ és R4 jelentése a 12. igénypontban megadott a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó35 és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1986.05.27.)
15. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

40 Ro és Rí jelentése metilcsoport vagy együtt karbonilcsoportot jelentenek, és

R₂, R₃ és R4 jelentése metilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben

45 R₂ jelentése metilcsoport mctilezünk.

(Elsőbbsége: 1986.06.13.)
16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, a 15. igénypont szerinti

50 eljárással előállított (I) általános képletű bifenil-származékot - a képletben

Ro, Rí, R₂, R₃ és R4 jelentése a 15. igénypontban megadott a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó55 és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1986.06.13.)
17. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

60 Ro és Rí jelentése azonosan 1^4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése metilcsoport és

R₃ és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport 10

-1019

HU 202 854 Β előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet - a képletekben Rí jelentése metilcsoport alkilezőszerrel reagáltatunk, 1-6 szénatomos alkohol oldószerben.

(Elsőbbsége: 1986.09.30.)
18. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 17. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képiéül bifenil-származékot- a képletben

Ro, Rí, R₂, R₃ és R4 jelentése a 17. igénypontban megadott 5 a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóétvágy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.