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Verfahren zur Herstellung von neuen Benz [b] cycloalkan-l-onen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benz[b]cyc1oalkan : l-onen, welche in ex-Stellung zur Carbonylgruppe eine Pyridylgruppe aufweisen und der allgemeinen Formel :
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Kohlenstoffatome abtrennt, von Ketonderivaten, N-Oxyden, Salzen und quaternären Ammonlj. tmderivaten dieser Verbindungen.
Der 1, 2-Phenylenrest'Ph ist ein unsubstituierter oder ein substituierter 1, 2-Phenylenrest.. Als Substituenten kann er z.B. aliphatische Reste tragen, wie Alkylreste, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylreste, substituierte aliphatische Gruppen, wie Halogenalkyl, z. B. Trifluormethyl, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, wie die Hydroxylgruppe, Alkoxygruppen, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, wie auch Alkenyloxy, z. B. Allyloxy oder 2-Methyl-allyloxy, Alkylendioxy, z. B. Methylendioxy, Cyc1oalkyloxy, z. B. Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy, oder Halogen, z. B.
Fluor, Chlor oder Brom, Mercapto, veräthertes Mercapto, wie Alkyl-
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B.oder N, N-Diäthyl-aminogruppen, oder N-Acyl-aminogruppen, worin Acyl für den Rest einer organischen Carbonsäure steht, wie einer aliphatischen Säure, z. B. einer Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, Propionoder Pivalinsäure, einer substituierten aliphatischen, besonders Alkancarbonsäure, z. B. Cyclohexylessigsäure, 3-Cyclopentyl-propionsäure oder Dichloressigsäure, einer Arylcarbonsäure, z. B. Benzoesäure, 4-Methoxy-benzoesäure, 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure,3,4-Dichlor-benzoesäureoder3-N,N-Dimethylamino-benzoesäure, einer araliphatischen, besonders einer monocyclischen Arylalkancarbonsäure oder einer monocyclischen Arylalkencarbonsäure, wie Phenylessigsäure oder Zimtsäure, oder einer heterocyclischen, besonders einer monocyclisch-heterocyclischen Carbonsäure, z. B.
Nicotinsäure, Isonico- tinsäure oder Furancarbonsäure, oder einer andern geeigneten" organischen Carbonsäure.
Py ist besonders ein unsubstituierter Pyridylrest, wie der 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest.
Es kann aber auch ein substituierter Pyridylrest sein, der als Substituenten Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder n-Butyl, Alkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder andere geeignete Gruppen als Substituenten in Irgendeiner der verfügbaren Stellungen trägt.
Der Rest R ist besonders ein Wasserstoffatom ; er kann aber auch für Alkyl, besonders Methyl, oder auch Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, stehen.
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Der Alkylemest-(C H)-, worin n für eine ganze Zahl zwischen 2 und 7 steht und welcher den 1, 2-Phenylenrest vom Ko% Ienstoffatom, das den Pyridylrest trägt, durch 3 oder besonders durch 2 Koh-
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bonylgruppe einen Pyridylrest tragen.
Ketonderivate dieser Verbindungen sind besonders solche mit stickstoffhaltigen Ketonreagenzien, in erster Linie mit Hydroxylaminen, wie auch mit Hydrazinen, Semicarbaziden oder Thiosemicarbaziden.
Solche Ketonderivate. sind demnach in erster Linie Oxime, wie auch Hydrazone, Semicarbazone oder
Thiosemicarbazone. Als weitere Ketonderivate sind z. B. zu nennen Ketale mit Alkylendiolen, z. B.
Äthylenglykol oder 1, 2-Propylenglykol, Hydroxyalkylmercaptane, z. B. 2-Hydroxyäthylmercaptan, Al- kylendithiol, z. B. 1, 2-Dimercapto-äthan.
Salze dieser Verbindungen sind besonders pharmakologisch und therapeutisch verwendbare, nicht to- xische Säureadditionssalze, in erster Linie solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasser- stoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, wie auch mit organischen Säuren, wie organi- schen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymalein- säure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z. B. Me- thansulfon-oder Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure oder p-Toluol-sulfonsäure. Salze, welche in erster Linie zur Identifizierung der neuen Verbindungen verwendet werden, sind solche mit sauren orga- nischen Nitroverbindungen, wie Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, oder mit Metallkomplexsäuren, z. B.
Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdänsäure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure.
Quaternäre Ammoniumderivate dieser Verbindungen sind besonders solche mit reaktionsfähigen Estern von hydroxylierten Verbindungen mit starken Säuren, wie mit Alkylhalogeniden, z. B. Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropylchlorid,-bromid oder-jodid, Dialkylsulfate, z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat,
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näre Ammoniumhydroxyde verstanden werden und deren Salze, welche sich durch Reagierenlassen der quaternären Ammoniumhydroxyde mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit den oben beschriebenen, erhalten lassen.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form von Racematen oder optisch aktiven Antipoden vorliegen.
Verbindungen mit Adrenocortex-inhibitorwirksamkeit, welche eine Verminderung der Hydrocortisonund Corticosteron-Produktion bewirken, sind bekannt. Diese Verbindungen bewirken meist gleichzeitig eine Erhöhung des 11-Desoxy-17α-hydroxy-corticosteron-Ausstosses. Sie scheinen deswegen das llss-Hydroxylase-Enzymsystem zu dämpfen. Im Gegensatz zu diesen bekannten Verbindungen bewirken die neuen Verbindungen und ihre Derivate eine Senkung des Hydrocortison-Ausstosses, verbunden mit einer Steigerung der Corticosteron-Ausscheidung. Hingegen lässt sich keine Steigerung der Sekretion von 11-Desoxy- - lltX-hydroxy-corticosteron beobachten. Sie scheinen deswegen das 17a-Hydroxylasesystem zu bremsen.
Weitere Untersuchungen, besonders in vitro-Untersuchungen mit Ratten-Nebennierenschnitten, zeigen, dass diese neuen Verbindungen die Bildung von Hydrocortison, Aldosteron und andern Steroide, welche durch die Nebennierenrinde gebildet wird, verhindern.
Die neuen Verbindungen und ihre Derivate haben somit eine spezifische Adrenocortex-inhibitorwirk- samkeit und können somit zur Diagnose der Funktion der Nebennierenrinde wie auch als Heilmittel bei Zuständen, die hauptsächlich einer Überfunktion der Nebennierenrinde zugeschrieben werden, wie dem Cushing-Syndrom, dem primären oder sekundären Aldosteronismus u. ähnl. verwendet werden. Weiterhin ermöglicht die Bremswirkung auf das 17a- Hydroxylase-enzymsystem die Untersuchung des biosynthetischen Weges der Corticoidsynthese. An Hunden konnte ferner festgestellt werden, dass diese Verbindungen oral wirksam sind.
Verbindungen der Formel :
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oder 4-Pyridylrest, Ph'für einen l, 2-Phenylen-,- 1, 2-phenylen- oder Amino-l, 2-phenylenrest stehen und R'Wasserstoff oder Methyl bedeutet, deren Oxime und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen zeigen eine besonders hervorragende Adrenoeortex-inhibitorwirksamkeit.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Stearylalkohol, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.
B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, wenn erwünscht, können sie auch weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulsionsmittel enthalten, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes und Puffer usw. Sie können auch andere pharmakologisch verwendbare Substanzen enthalten.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Phenylalkancarbonsäure, welche in a-Stellung zur Carboxylgruppe einen Pyridylrest enthält, oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure der allgemeinen Formel :
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worin Ph, Py, R, n und die Gruppe- (C H)-die oben gegebene Bedeutung besitzen und Ro für eine Carboxylgruppe oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, oder ein Salz davon, ein N-Oxyd oder ein Salz eines N-Oxyds mit einer starken Lewissäure ringschliesst und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dieses durch Alkyl ersetzt und/bzw. oder den aromatischen Rest der erhaltenen Verbindungen nitriert und/oder eine dort vorhandene Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt oder eine Alkoxygruppe zur Hydroxygruppe hydrolysiert und/bzw.
oder erhaltene Ketone in ihre Oxime, Hydrazine, Semicarbazone oder Thiosemicarbazone überführt und/bzw. oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze und/bzw. oder erhaltene Verbindungen in ihre Salze umwandelt und/bzw. oder eine erhaltene Mischung von Isomeren in ihre einzelnen Isomeren auftrennt. Der Rest R stellt im besonderen eine freie Carboxylgruppe dar, kann aber auch für eine funktionell veränderte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Carbamyl- oder eine Carbalkoxygruppe, z. B. dieCarbomethoxy-oderCarbäthoxy-, Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, stehen. Der Ringschluss wird mit starken Lewissäuren vom Friedel Kraft-Typus, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Zinnchlorid, Aluminiumchlorid, Schwefelsäure, Salzsäure oder Bortrifluorid, durchgeführt.
Wenn notwendig, kann die Mischung des Ausgangsmaterials mit dem Ringschlussreagens durch ein geeignetes inertes Lösungsmittel verdünnt werden, wobei man das Lösungsmittel hauptsächlich unter Berücksichtigung der Löslichkeit des Ausgangsmaterials auswählt. Bevorzugte Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Schwefelkohlenstoff oder Diäthyläther. Die Reaktion lässt sich bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/bzw. oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.
Die verwendeten Ausgangsmaterialien und ihre Salze sind neu. Sie lassen sich z. B. erhalten, indem man ein Salz eines funktionellen Derivates einer Pyridylessigsäure der Formel :
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worin Py und R die obengenannte Bedeutung besitzen und R'eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Phenylalkanols der Formel :
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reagieren lässt, worin Ph und n und die Gruppe-(CH)-s obengenannte Bedeutung besitzen und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, besonders ein Halogenatom, darstellt. Als Salze eines funktionellen Derivates einer Pyridylessigsäure sollen in erster Linie Alkalimetallsalze, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, genannt werden, die man nach an sich bekannten Methoden, z.
B. durch Behandeln mit einemAlkalimetallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, einem Alkalimetallhydrid, z. B. Natriumhydrid, einem Alkalimetallamid, z. B. Natriumamid oder Kaliumamid, einem Alkalimetallalkanolat, z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat, -äthanolat, -n-bu- tanolat oder-tert.-butanolat, oder einem andern geeigneten Mittel in Gegenwart von geeigneten inerten
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ein Alkalimetallsalz eines Pyridylacetonitrls der Formel :
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worin Py und R die obengenannte Bedeutung besitzen. Die reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe X des zweiten Reagens ist in erster Linie eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken anorganischen Säure verestert ist, besonders mit einer Mineralsäure, z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. p-Toluol-sulfonsäure. X steht demnach besonders für ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Jod, wie auch für andere analog veresterte Hydroxylgruppen. Diese Verbindungen lassen sich z. B. herstellen, indem man ein entsprechendes Phenylalkanol mit einem geeigneten Reagens reagieren lässt, das befähigt ist, eine freie Hydroxylgruppe in eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, besonders in ein Halogenatom, überzuführen, z. B. durch Behandeln mit Thionylhalogenid, z. B. Thionylchlorid, einem Phosphorhalogenid, z. B. Phosphorbromid, oder andern geeigneten Reagenzien.
Die Reaktion eines Salzes einer funktionell abgewandelten Pyridylessigsäure und dem reaktionsfähigen Ester eines Phenylalkanols wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol oder N, N-Dimethylformamid, durchgeführt und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/bzw. oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe im so erhaltenen Ausgangsmaterial lässt sich nach an sich bekannten Methoden in eine freie oder eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführen. So kann man eine Cyangruppe in die Carbamylgruppe oder eine freie Carboxylgruppe umwandeln, z. B. durch Behandeln mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natriumhydroxyd.
In erhaltenen Verbindungen, welche am die Pyridylgruppe tragenden Kohlenstoffatom ein H-Atom besitzen, kann man dieses H-Atom mit Hilfe an sich bekannter Alkylierungsreaktionen durch Alkyl ersetzen. So lässt man beispielsweise ein erhaltenes Benz[b]-cycloalkan-1-on mit einemsalzbildenden, z. B. alkalimetallsalzbildenden Reagens, wie einem Alkalimetall, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, oder einem Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydrid,-amid oder-alkanolat, wie Me- thanolat, Äthanolat oder tert.-Butanolat, in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels reagieren und setzt das erhaltene Metall-, besonders das Alkalimetallsalz, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, besonders einem Alkylhalogenid, z. B.
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butylchlorid,-bromid oder-jodid um. Die Alkylierung lässt sich unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur und/bzw. oder in einem geschlossenen Gefäss und/bzw. oder in Gegenwart eines inerten Gases, z. B. Stickstoff, durchführen.
In den l, 2-Phenylenteil der erhaltenen Verbindungen kann man auch Substituenten einführen, beispielsweise durch Nitrieren eine Nitrogruppe.
Substituenten am 1, 2-Phenylenteil der erhaltenen Verbindungen lassen sich auch in andere Substituenten überführen. Beispielsweise kann man eine Nitrogruppe nach an sich bekannten Reduktionsmethoden zur Aminogruppe reduzieren, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium auf Tierkohle, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie p-Dioxan. Eine Aminogruppe lässt sich in ein Halogenatom, z. B. durch Diazotieren und Behandeln mit einem
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Kupferhalogenid, nach der Sandmeyer-Reaktion in ein Halogenatom überführen oder eine Alkoxy-, z. B. die Methoxygruppe, lässt sich in die freie Hydroxylgruppe umwandeln, z. B. durch saure Hydrolyse mit
Bromwasserstoffsäure in Gegenwart z. B. von Essigsäure.
Ketonderivate der erhaltenen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise gewinnen. Bei- spielsweise können stickstoffhaltige Ketonderivate, besonders die Oxime wie auch die Hydrazone, Semi- carbazone oder Thiosemicarbazone, durch Behandeln der erhaltenen Ketonverbindung mit dem entspre- chenden Reagens oder einem Salz davon, besonders mit Hydroxylamin, oder einem Salz, wie dem salz- sauren Salz oder Sulfat davon bzw. mit einem Hydrazin, einem Semicarbazid oder einem Thiosemi- carbazid oder einem Salz davon gewonnen werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, und falls notwendig, in Gegenwart eines säureneutralisierenden
Mittels, wie Natriumcarbonat, und/bzw. oder einem Puffer, z. B. Natriumacetat, und/bzw. oder in einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.
Andere Ketonderivate, wie die Ketale, erhält man, wenn man die erhaltenen Ketonverbindungen mit einem Alkohol, wie einem Alkandiol, z. B.
Äthylenglykol, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, z. B. Toluolsulfonsäure, reagieren lässt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze.
Aus diesen lässt sich die freie Base gewinnen durch Umsetzen mit einer Base, wie eines Alkalimetallhy- droxyds, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Ammoniak oder einer geeigneten andern Base oder mit einem Anionenaustauscherharz. Erhaltene Salze lassen sich auch in andere Salze nach an sich bekannten Methoden überführen, beispielsweise durch Behandeln mit einem geeigneten Salz, wie einem Natrium-, Kalium- oder Silbersalz einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Aus den freien Verbindungen können auch Säureadditionssalze gewonnen werden, z. B. durch Behandeln einer Lösung der Base in einem inerten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung mit der Säure oder einer Lösung davon.
Die Salze können in Form von Hydraten, z. B. Hemihydraten, Monohydraten, Sesquihydraten oder Polyhydraten, gewonnen werden. Sie können auch Lösungsmittel einschliessen, je nach der Art der Herstellung der Salze.
Die neuen Verbindungen können auch N-Oxyde bilden, welche sich durch Behandeln der tertiären Basen mit einem N-oxydierenden Mittel, besonders mit einer Persäure, wie einer anorganischen Persäure, z. B. Perschwefelsäure, oder einer organischen Percarbonsäure, z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, Per- phthalsäure, oder einer organischen Persulfonsäure, z. B. p-ToluoI-persulfonsäure, oder mit Ozon In einem geeigneten inerten Lösungsmittel erhalten lassen. Die N-Oxyde können in freier Form oder als Salze mit Säuren erhalten werden. Letztere lassen sich in an sich bekannter Weise in die freien Basen überführen und diese wieder können, wie z. B. oben beschrieben, in die Salze übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen lassen sich auch in ihre quaternären Ammoniumderivate, z. B. durch Reagierenlassen mit einem reaktionsfähigen Ester einer hydroxylierten Verbindung mit einer starken Säure, überführen. Solche reaktionsfähigen Ester sind z. B. die obengenannten, wobei Alkyl oder phenylalkylquaternäre Ammoniumsalze, z. B. die Halogenide, Sulfate oder Sulfonate, erhalten werden. Die Quaternierungsreaktion lässt sich in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck und/bzw. oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Erhaltene quaternäre Verbindungen können auch in andere quaternäre Ammoniumhydroxyde, z.
B. durch Umsetzen eines quaternären Ammoniumhalogenids mit'Silberoxyd oder eines quaternären Ammoniumsulfats mit Bariumhydroxyd, oder durch Behandeln eines quaternären Ammoniumsalzes mit einem Anionenaustauscher, oder durch Elektrolyse übergeführt werden. Aus erhaltenen quaternären Ammoniumbasen kann man auch andere quaternäre Ammoniumsalze mit Säuren, beispielsweise mit den obengenannten, oder mit Monoalkyl- sulfaten, z. B. Methylsulfat oder Äthylsulfat, gewinnen. Eine quaternäre Ammoniumverbindung lässt sich auch direkt in ein anderes quaternäres Ammoniumsalz umwandeln.
So kann man ein quaternäres Ammoniumjodid mit einer frisch bereiteten Silberchloridlösung behandeln und erhält direkt-das quaternäre Ammoniumchlorid ; oder ein quaternäres Ammoniumjodid kann direkt in das entsprechende Chlorid Obergeführt werden durch Behandeln mit Salzsäure in wasserfreiem Methanol Die quaternären Ammoniumverbindungen können auch als Hydrate erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können in Form von Racematmischungen vorliegen, welche in ihre individuellen Racemate auf Grund ihrer physiko-chemischen Verschiedenheiten, wie der Löslichkeit, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder fraktionierte Destillation, getrennt werden. Die Racemate dieser Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven d-und l-Formen
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trennen. So kann man z. B. eine freie Base einer racemischen d, 1- Verbindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B.
Methylenchlorid oder Chloroform, oder irgendeinem andern geeigneten Lösungsmittel mit einer der optisch aktiven Formen einer Säure, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, oder einer Lösung davon, wie einer der vorgenannten Lösungsmittel, umsetzen. Als besonders geeignete optisch aktive Formen von salzbildenden Säuren mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom sollen die D-Weinsäure (auch l-Weinsäure) oder die L-Weinsäure (auch d-Weinsäure) wie auch die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher-10-sulfonsäure, Chinasäure oder Di-o-toluyl-weinsäure genannt werden. Man isoliert dann ein Salz, welches aus der optisch aktiven Säure mit der optisch aktiven Form der Base gebildet ist.
Aus diesem Salz lassen sich die freien und optisch aktiven Basen nach an sich bekannten Methoden, wie z. B. die obengenannten, isolieren. Die optisch aktive Base kann dann in ein therapeutisch verwendbares Säureadditionssalz, wie einer Säure, wie sie z. B. oben genannt wurde, über- geführt werden. Die optisch aktiven Formen können auch durch biochemische Methoden isoliert werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Man erwärmt 55g Polyphosphorsäure auf 900. rührt 11 g 4-Phenyl-2- (3-pyridyl)-but- tersäure ein, erwärmt die Reaktionsmischung auf 1Q5-1100 und hält sie 25 min bei dieser Temperatur. Die klare Lösung wird in Eiswasser eingerührt, die Mischung-bei einer Temperatur unter 400 mit 5 Obiger wäs- seriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und durch Zufügen von Natriumcarbonat auf ein PH 8 eingestellt. Man filtriert den kristallinen Niederschlag ab, nimmt ihn in Diäthyläther auf, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser und mit einer gesättigten, wässerigen Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie zur Trockne ein.
Man erhält so das farblose kristalline 2- (3-Pyridyl)- - 1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-on der Formel :
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das nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 79-800 schmilzt. Sein IR.-Absorptionsspektrum zeigt die für eine konjugierte Carbonylgruppe charakteristische Bande bei 1688 cm-l.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 25,7 g 3-Pyridyl-acetonitril in 150 cms N, N-Dimethy-formamid gibt man in kleinen Portionen und unter Rühren 10, 49g einer zuigen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl. Man schüttelt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur, bis die Wasserstoffbildung aufhört, kühlt dann in einem Eisbad und gibt langsam 40, 2 g 2-Bromäthyl-benzol in 150 cm3 Toluol zu. Man rührt die Reaktionsmischung 3 h bei Raumtemperatur, lässt über Nacht stehen, filtriert die anorganischen Anteile ab und dampft das Filtrat auf ein Volumen von ungefähr 100 cm3 ein und verdünnt mit Wasser.
Die organischen Anteile werden dreimal mit Diäthyläther ausgezogen, die Ätherlösung mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter 0, 01 mm Quecksilberdruck, wobei das 4-Phenyl-2- (3-pyridyl)-butyronitril bei 143-1500 übergeht.
Zu einer Lösung von 15 g 4-Phenyl-2- (3-pyridyl)-butyronitril in 60 cm3 Äthanol (95loig) gibt man eine Lösung von 30 g Natriumhydroxyd in 30 cms Wasser und kocht 64 h am Rückflusskühler. Man dampft das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, fügt mehr Wasser zu, stellt den PH-Wert mit 2n wässeriger Salzsäure und wässeriger Essigsäure auf 5 ein, extrahiert die Reaktionsmischung dreimal mit Diäthyläther, wäscht die Ätherextrakte mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie. zur Trockne ein. Die im Rückstand noch vorhandene Essigsäure treibt man mittels Luft, die man über die Oberfläche des öligen Produktes bläst, ab.
Man erhält so die 4-Phenyl- - 2- (3-pyridyl) -buttersäure der Formel :
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die bei 106-108 schmilzt und nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 110-112, 50 schmilzt.
Die Hydrolyse des 4-Phenyl-2-(3-pyridyl)-butyronitrils zur entsprechenden Säure lässt sich auch wie folgt durchführen :
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und hält 3 h bei dieser Temperatur. Dann verdünnt man mit Wasser, worauf ein weisser kristalliner Niederschlag ausfällt, der nach dem Abfiltrieren aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so das 4-Phenyl-2-(3-pyridyl)-buttersäureamid vom F. 145-1460. Dieses Amid lässt sich durch weitere Behandlung mit wässeriger Natriumhydroxydlösung zur freien Säure hydrolysieren. Es kann aber auch direkt zum 2- (3-Pyridyl) -l, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-l-on ringgeschlossen werden.
Beispiel 2 : Man gibt eine Lösung von 3, 0 g 2-(3-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on in 25 ems 95'igem Äthanol zu einer Mischung von 3, 0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 3, 0g Natrium- carbonat-monohydrat und 3, 0 g Natriumacetat in 25 cms Wasser und kocht die Reaktionsmischung 24 h am Rückfluss. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den farblosen kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn aus wässerigem Äthanol um. Man erhält so das 1-Oximino- -2-(3-pyridyl)-1, 2,3, 4-tetrahydronaphthalin der Formel :
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das bei 180-1810 schmilzt.
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3 : Zu- valeriansäure. Man erhitzt auf 105-1100 und hält während 30 min unter gelegentlichem Rühren bei dieser Temperatur. Das heisse sirupähnliche Reaktionsprodukt wird in eine Eiswassermischung eingerührt, die wässerige Mischung mit 5 Öligem wässerigem Natriumhydroxyd und 2n wässerigem Natriumcarbonat alkalisch gestellt und das organische Material dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen ; über Natriumsulfat getrochknet, filtriert und eingedampft. Man destilliert den Rückstand, der unter 0,04 mm Quecksilberdruck bei 1400 übergeht.
Das so erhaltene 2-(3-Pyridyl)-benzosuberan-1-on der Formel :
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zeigt im Infrarot-Absorptionsspektrum die für eine konjugierte Carbonylgruppe charakteristische Bande bei 1680 cm-l.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Phenyl-2-(3-pyridyl)-valeriansäure lässtsich z. B. wie folgt erhalten :
ZueinerLösungvon11,8g3-Pyridyl-acetonitrilin70cm3N, N-Dimethyl-formamidgibtmanunter Kühlen in einem Eisbad und gutem Rühren, in kleinen Portionen 4,8 g einer 5 Öligen Mineralölsuspension von Natriumhydrid (0, 1 Mol) zu. Man entfernt das Eisbad und rührt die Mischung, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört, worauf man erneut mittels eines Eisbades kühlt. Man gibt eine Lösung von 15, 5 g 3-Chlorpropyl-benzol in 70 cms Toluol langsam zu, entfernt das Eisbad erneut und rührt die Reaktions-
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mischung 3 h bei Raumtemperatur und lässt über Nacht stehen.
Man filtriert die anorganischen Anteile ab, wäscht sie mit Diäthyläther und dampft die vereinigten Filtrate und Waschlösungen unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf und extrahiert die organischen Anteile mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird zweimal mit einer l : l-Mischung von konzentrierter Salzsäure und Wasser gewaschen, die wässerigen Anteile mit wässerigem Natriumhydroxyd neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, zweimal mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene 5-Phe-
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Man dampft das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser, stellt die klare Lösung mit einer l : l-Mischung von konzentrierter Salzsäure und Wasser und Essigsäure auf ein PH vom Wert 5 und extrahiert zweimal mit Diäthyläther und einmal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Extrakte werden über festem Natriumchlorid geschüttelt, abdekantiert und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt die Lösungsmittel und kristallisiert das zurückbleibende Öl aus Wasser und wenig Äthanol. Man erhält so die 5-Phenyl-2- (3-pyridyl)-valeriansäure der Formel :
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welche nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 114-1160 schmilzt.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 0,6 g 2-(3-Pyridyl)-benzosuberan-1-on in 40 cm3 einer 1 : 1Mischung von Äthanol und Wasser gibt man 1, 0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 1, 0 g Natriumcarbonat- - monohydrat und 1, 0 g Natriumacetat und kocht die Reaktionsmischung 24 h am Rückfluss. Dann entfernt man das Äthanol unter vermindertem Druck, extrahiert das organische Material zweimal mit Di- äthyläther, wäscht die organischen Lösungen, trocknet und dampft sie ein. Das so erhaltene 1-Oximino- - 2- (3-pyridyl)-benzosuberan der Formel :
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wird aus wässerigem Äthanol umlaistaiusiert und schmilzt bei 172-1740.
Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 2, 0 g 2- (3-Pyridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-on in 25 cm3 N, N-Dimethyl-formamid gibt man in kleinen Portionen 0,34g einer zuigen Mineralölsuspension von Natriumhydrid unter Kühlen im Eisbad. Man lässt die Temperatur steigen, bis die Wasserstoffbildung aufhört, kühlt dann erneut und gibt eine Lösung von 1,28 g Methyljodid in 15 cm3 N, N-Dimethyl-formamid zu. Man lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, rührt 3 h bei Raumtemperatur und lässt über Nacht stehen. Man fügt Benzol zu, filtriert das feste Material ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf.
Man extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Das 2-Me- thyl-2- (3-pyridyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-01I der Formel :
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geht unter 0,03 mm Quecksilberdruck bei 129-1310 über.
InanalogerWeiselässtsichauchdas6-Chlor-2-methyl-2- (3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin- -l-on als gelbes Öl vom Kp. 1550 (0,06 mm) erhalten.
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Beispiel 6 : Man gibt 8, 7 g 4- (3-Chlorphenyl)-2- (3-pyrldyl)-buttersäure zu 43, 5 g auf 105 er- wärmte Polyphosphorsäure, erwärmt auf 110-112 und hält unter gelegentlichem Rühren bei dieser Tem- peratur. Dann giesst man auf Eis, stellt das PH auf 8 mittels 5 0% figer wässeriger Natriumhydroxydlösung und festem Natriumcarbonat, extrahiert dreimal mit Essigsäureäthylester, wäscht die Extrakte mit gesäti tigter wässeriger Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel zur
Trockne ein, kristallisiert den Rückstand verschiedene Male aus wässerigem Äthanol und aus einer Mi- schung von Benzol und Pentan um und chromatographiert über Aluminiumoxyd.
Man eluiert mit Benzol und erhält einen ersten Anteil, der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei 102-104 schmilzt ; ein zweiter Anteil, der bei 110-1330 schmilzt, wird mit Benzol und mit einer 4: 1-Mischung von Benzol und Diäthyläther erhalten. Der zweite Anteil wird erneut über Aluminiumoxyd chromatographiert und das 8-Chlor-2-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on der Formel :
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mit einer 7 : 3, 4 : 1- und 9 : l-Mischung von Benzol und Hexan und Benzol eluiert. Nach dem Destillieren und Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Pentan schmilzt das erhaltene Produkt bei 142-1440.
Das verwendete Ausgangsmaterial wird, analog Beispiel 1, erhalten, indem man m-Chlor-brom- - benzol in m-Chlor-benzol-magnesiumbromid überführt, das Grignard-Reagens mit Äthylenoxyd und das
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agieren gelassen und das erhaltene 4- (3-Chlorphenyl)-2- (3-pyridyl)-butyronitril (Kp. 1620 0,05 mm) mit einer Mischung von Natriumhydroxyd in Äthanol und Wasser zur 4- (3-Chlorphenyl)-2- (3-pyridyl)- - buttersäure der Formel :
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hydrolysiert. Es schmilzt bei 147 .
Beispiel 7 : Eine Mischung von 25,0 g Polyphosphorsäure und 5,0 g 4- (3-Chlorphenyl)-2- (3-py- ridyl)-buttersäure wird, wie in Beispiel 6 beschrieben, reagieren gelassen und aufgearbeitet. Man kristallisiert 4,5 g des so erhaltenen kristallinen Materials, welches aus dem öligen Produkt der Essigsäure- äthylesterextraktion erhalten wird, aus einer Mischung von Benzol und Pentan und dann aus wässerigem Äthanol um, wobei man 3, 7g 6-Chlor-2- (3-pyridyl)-l, 2,3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-on der Formel :
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vom F. 100-1020 erhält.
In analoger Weise erhält man das 7-Chlor-2-(3-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on vom F. 88-890 (nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol), das durch Hydrolyse von 4-(4-Chlorphenyl)- - 2- (3-pyridyl)-butyronitril (Kp. 168-1900/0, 05 mm) und Ringschluss der erhaltenen 4- (4-Chlorphenyl) - - 2- (3-pyridyl) -buttersäure (F. 133-135 ) mit Polyphosphorsäure erhalten wird, das 6-Methoxy-2- (3-pyri- dyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on vom F. 117-1180 (nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Pentan), erhalten durch Hydrolyse des 4- (3-Methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-butyronitrils, Kp. 148-1630/0, 04 mm, und Ringschluss der erhaltenen 4- (3-Methoxyphenyl)-2- (3-pyridyl)-buttersäure, F.
920 mit Polyphosphorsäure..
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Beispiel 8 : Eine Mischung von 2, 46 g 6- Methoxy-2- (3-pyridyl) -l, 2,3, 4-tetrahydro-naphthalin- - l-on, 30cms Eisessig und 30 cms 480/0ige Bromwasserstoffsilure wird 6 h am Rückflusskühler gekocht. Ein grosser Anteil der Lösungsmischung wird unter vermindertem Druck entfernt, die zurückbleibende Lösung mit Wasser verdünnt und die wässerige Lösung mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung basisch gei stellt. Man extrahiert die basische Lösung mit Essigsäureäthylester, stellt den pH-Wert der wässerigen
Phase mittels Essigsäure auf ein PH 5, filtriert das ausgefallene Material ab und extrahiert das Filtrat mit
Essigsäureäthylester.
Die kristallinen Anteile, welche durch Filtrieren erhalten werden, werden mitden festen Anteilen, die durch die Essigsäureäthylesterextraktion erhalten werden, vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 6-Hydroxy-2- (3-pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-on der Formel-
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welches bei 215-221 schmilzt.
Beispiel 9 : Zu 2,0 g 2-(3-Pyridyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on gibt man unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren mit einem magnetischen Rührer 20 cm3 rauchende Salpetersäure. Während dem Zufügen der Säure ist die Badtemperatur zirka 140. Die erhaltene Lösung wird weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen, die wässerige Mischung mittels 5 Öliger wässeriger Natriumhydroxydlösung und festem Natriumcarbonat auf den pH-Wert 8 eingestellt, der orange gefärbte kristalline Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol und dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 7-Nitro-2- (3-pyridyl)-l, 2,3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on-nitrat der Formel :
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-1500ridyl) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-onerhält.
Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 8, 92 g 2- (3-Pyridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-on in 25 cms Aceton gibt man 6, 25 g Methyljodid in 10 cms Aceton. Man lässt die Reaktionsmischung 5 h stehen, worauf sich ein gelbes Öl abtrennt, das beim Kratzen kristallisiert. Man filtriert das rohe 2- (3-Py- ridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-on-methojodid ab, wäscht es zweimal mit Aceton und einmal mit Diäthyläther und kristallisiert es aus Äthanol um. Es schmilzt bei 196-1980.
Beispiel 11 : Zu einer warmen Lösung von 1, 5 g D-Weinsäure in 25 cm3 Isopropanol gibt'man 2, 23 g 2-(3-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on in 25 cm3 Benzol. Man lässt die klare Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt sie mit 20 cms Diäthyläther und lässt sie 30 Tage bei +sO stehen.
Man filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn zweimal mit Diäthyläther. Das so erhaltene 2- (3-Pyri- dyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on-D-tartrat schmilzt bei 136-1390.
Eine Mischung von 0, 33 g dieses D-Tartrats und 0,2 g Natriumhydrogencarbonat wird in Wasser und Essigsäureäthylester geschüttelt. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Pentan umkristallisiert, worauf das 2- (3-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on bei 80-81 schmilzt.
Beispiel 12 : Zu einer Suspension von 2, 23 g 2-(3-Pyrdyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on in 20 cms Wasser gibt man 2 cms konzentrierte Salzsäure und erwärmt auf ungefähr 400, bis eine klare Lösung entsteht. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit Aceton, filtriert und wäscht ihn mit Aceton. Das 2-(3-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-on- - hydrochlorid wird aus einer Mischung von Äthanol, Diäthyläther und n- Pentan umkristallisiert ; F. 226-2280.
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Beispiel 13 : Eine klare Lösung von 2, 23 g 2- (3-Pyridyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-on und 2, 32 g d - 10 - Camphersulfonsäure in 5, 5 cms Wasser wird bei Raumtemperatur eingedampft. Das 2- (3-Pyridyl)-1. 2. 3. 4-tetrahydro-naphthalin-l-on-d-10-camphersulfonat schmilzt bei 198-201 nach Umkristallisieren aus Wasser bei Raumtemperatur.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benz [b]cycloalkan-l-onen der allgemeinen Formel :
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und die Gruppe-(C H)-, worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht, einen Alkylenrest bedeutet, der den 1, 2-Phenylrest m vom den Pyridylrest tragenden Kohlenstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome abtrennt, von Ketonderivaten, N-Oxyden, Salzen und quaternären Ammoniumderivaten dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Phenylalkancarbonsäure oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure der allgemeinen Formel :
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(CnH)-dieein Salz eines N-Oxyds mit einer starken Lewissäure ringschliesst und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dieses durch Alkyl ersetzt und/bzw. oder den aromatischen Rest der erhaltenen Verbindungen nitriert und/oder eine dort vorhandene Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt oder eine Alkoxygruppe zur Hydroxygruppe hydrolysiert und/bzw. oder erhaltene Ketone in ihre Oxime, Hydrazone, Semicarbazone oder Thiosemicarbazone überführt und/bzw. oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze und/bzw. oder erhaltene Verbindungen in ihre Salze umwandelt und/bzw. oder eine erhaltene Mischung von Isomeren in ihre einzelnen Isomeren auftrennt.