DE68903019T2 - 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridin-derivate und isomere. - Google Patents
4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridin-derivate und isomere.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der folgenden Formel:
- einzelne Isomere und pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon,
- worin R¹ Wasserstoff, Alkyl (1 bis 6 C) oder Phenyl-niederalkyl (1 bis 4 C), wobei die Phenylgruppe durch Halogen, Niederalkyl (1 bis 4 C) oder Niederalkoxy (1 bis 6 C) substituiert sein kann, darstellt, R² Alkyl (1 bis 6 C), Alkenyl (3 bis 6 C), Alkinyl (3 bis 6 C), die verzweigt oder unverzweigt sein können, darstellt, wobei diese Gruppe gegebenenfalls durch Fluor, Hydroxy oder einer gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1 bis 4 C), Hydroxy oder Niederalkoxy (1 bis 6 C) substituierten Phenylgruppe substituiert ist,
- R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl (1 bis 6 C), Cycloalkyl (3 bis 6 C), gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1 bis 4 C) Hydroxy oder Niederalkoxy (1 bis 6 C) substituiertes Phenyl, oder Phenyl-niederalkyl (1 bis 4 C), worin die Phenylgruppe durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1 bis 4 C) Hydroxy oder Niederalkoxy (1 bis 6 C) substituiert sein kann, darstellen.
- Die Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, neue Zwischenprodukte und pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten. Krankheitszustände, die durch Fehlfunktion des Acetylcholins (AcCh) oder Muscarinsystems verursacht sind, können durch Verabreichen einer nichttoxischen wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I behandelt werden. AcCh ist als Neurotransmitter sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem (CNS) bekannt. Eine reduzierte Funktion von AcCh im CNS, wahrscheinlich als Ergebnis einer Degenerierung von Neuronen, die AcCh als Neurotransmitter verwenden, stehen, wie angenommen wird, im Zusammenhang mit der Ethiologie verschiedener Krankheiten, wie der Alzheimer-Krankheit und dem Down's Syndrom. (R.M. Marchbanks, J. Neurochem. 39 (1982) 9-14; R.D. Terry and P. Davies, Ann. Rev. Neurosci., 3 (1980) 77; N.R. N.R. Sims, D.M. Bowen, S.J. Allen, C.C.T. Smith, D. Neary, D.J. Thomas and A.N. Davidson, J. Neurochem., 40 (1983) 503-509; E. Roberts, in Ann. New York Acad. Sci. (F. Marcott Sinex and C.R. Merril, editors), 396 (1982) 165- 178). Außerdem ist der Altersschwachsinn, der mit dem Altern in Verbindung stehen kann, irgendwie mit einer gesenkten AcCh-Aktivität im CNS verbunden und in ähnlicher Weise wurden beeinträchtigte Lern- und Gedächtnisfunktionen mit verringerten Funktionen des zentralen AcCh-Systems in Verbindung gebracht. (P.S. Anderson and D. Haubrich, Ann. Rep. Med. Chem., 16 (1981) 51-60.
- Die Verabreichung von Drogen, die entweder das AcCh-Niveau durch Blockieren des enzymatischen Zusammenbrechens des Transmitters erhöhen oder direkt den AcCh-Rezeptor stimulieren, nämlich AcCh-Agonisten, verbessert, wie gefunden wurde, die kognitiven Fehlfunktionen, die bei Patienten beobachtet werden, die Altersschwachsinn des Alzheimer-Typs haben, in verschiedenen Graden. (Christie et al., (Br.J.Psych. 138 (1981) 138-146; Harbaugh et al., Neurosurgery 15 (1984) 514-518; Beller et al., Psychopharmacol. 87 (1985) 147-151; Schwartz and Kohlstaedt, Life Sci. 38 (1986); Summers et al., N. Engl. J. Med. 315 (1986) 1241-1245). Verbindungen, die in der Lage sind, die AcCh-Rezeptoren zu aktivieren, sind daher von vorrangigem Interesse. Jedoch enthalten die meisten bekannten AcCh-Agonisten einschließlich das AcCh selbst quaternäre Ammoniumgruppen und daher sollten diese Verbindungen nicht die Blut-Gehirn-Barriere (BBB) leicht durchdringen nach peripherer Verabreichung. Als Ergebnis dieses Zusammenhangs erreichen solche Verbindungen nicht die AcCh-Rezeptoren im CNS, sondern aktivieren fast ausschließlich die peripheren AcCh-Rezeptoren, die nicht mit den obengenannten Krankheiten in Verbindung stehen und verschiedene unerwünschte Wirkungen hervorrufen.
- Das Arecolin (Methyl 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3- carboxylat) ist ein AcCh-Agonist, der keine quaternäre Ammoniumgruppe enthält. Arecolin ist ein tertiäres Amin und Arecolin ist in der Lage die BBB nach peripherer Verabreichung zu durchdringen. Die Estergruppe von Arecolin wird in vivo jedoch sehr schnell hydrolysiert und Arecolin hat sehr schwache und häuf ig vernachlässigbare zentrale Wirkungen nach peripherer Verabreichung.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel 1 die Wirkung von AcCh-Agonisten haben, die etwa zehn Mal derjenigen der entsprechenden 3-Alkoxyisoxazol-Derivate entspricht, die aus der US-A-4,608,378 bekannt sind.
- Bei der Auswahl dieser Verbindungen wurde eine große Bedeutung den folgenden Tatsachen zugemessen:
- 1) Die 3-Alkoxyisothiazol-Einheiten sind isoster mit Estergruppen, die die gleichen Alkoxygruppen enthalten. Im Gegensatz zu Estergruppen sind die diesbezüglichen 3-Alkoxyisothiazol- Einheiten nicht einer Hydrolyse unter physiologischen Bedingungen unterworfen.
- 2) Die pKa-Werte sind vergleichbar mit physiologischen pH-Werten (pH 7,1 - 7,4). Dies bedeutet, daß erhebliche Fraktionen von peripher verabreichten Dosen der Verbindungen in nichtionisierter Form im Blutstrom existieren und folglich die Verbindungen aller Wahrscheinlichkeit nach die BBB sehr schnell durchdringen.
- Die neuen Verbindungen haben eine hohe Affinität gegenüber zentralen cholinergischen Rezeptoren, gemessen durch die Fähigkeit der Verbindungen, tritiiertes Oxotremorin-M in Homogenaten aus Rattengehirn zu verdrängen. Die Verbindungen haben auch eine hohe Affinität zu zentralen Muskarin M-1- Rezeptoren, definiert durch ihre Fähigkeit, tritiiertes Pirenzepine aus Homogenaten aus Rattengehirn zu verdrängen.
- Die große Zentralaktivität der Verbindungen in vivo kann durch die Fähigkeit der Verbindungen, eine Hypothermie bei Mäusen zu induzieren oder isoniazid-induzierte Zuckungen bei Mäusen hervorzurufen, gezeigt werden.
- Verglichen mit der mächtigen zentralen Aktivität zeigen sie nur kleine periphere Nebenwirkungen.
- Darüber hinaus haben die Verbindungen der Formel I eine sehr niedrige Toxizität, verglichen mit therapeutisch wirksamen Dosen.
- Die Erfindung umfaßt auch pharmakologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel I, die mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze werden leicht durch an sich bekannte Verfahren hergestellt. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol umgesetzt und das Salz durch Einengen und Kühlen isoliert oder mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Ethylether oder Chloroform, wobei das gewünschte Salz direkt abgeschieden wird. Beispiele solcher organischer Salze sind solche mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllin-Essigsäure sowie die 8-Halotheophylline, zum Beispiel 8-Brom-Theophyllin. Beispiele solcher anorganischen Salze sind die jenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Natürlich können diese Salze auch durch klassische Methoden der doppelten Umsetzung und der entsprechenden Salze hergestellt werden, was an sich bekannt ist.
- Im Rahmen der Erfindung bezeichnet der Ausdruck "Alkyl" C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gradkettig und verzweigt sein kann, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, ter.-Butyl, Pentyl oder Hexyl. Unter den Alkylgruppen sind Niederalkylgruppen bevorzugt. Der Ausdruck "Niederalkyl" bezeichnet C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das gradkettig oder verzweigt sein kann, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl. Der Ausdruck "Alkenyl" bezeichnet eine C&sub3;-C&sub6;-gradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die eine Doppelbindung enthält, wie 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl oder 3-Methyl-2-butenyl. Der Ausdruck "Alkinyl" bezeichnet eine C&sub3;-C&sub6; gradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die eine Dreifachbindung enthält, wie 2-Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 2-Hexinyl oder 4-Methyl-2-pentinyl. Der Ausdruck "Phenyl-Niederalkyl" bezeichnet eine Niederalkylgruppe (gemäß obiger Definition), die ihrerseits durch eine Phenylgruppe substituiert ist. Bewvorzugte Phenyl-Niederalkylgruppen sind Benzyl, 1- und 2-Phenylethyl, 1-, 2- und 3-Phenylpropyl, und 1-Methyl-1-phenylethyl. Wenn die Phenylgruppe durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist, kann sie mono-, di- oder trisubstituiert sein und wenn sie di- oder trisubstituiert ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Der Ausdruck "Niederalkoxy" bezeichnet solche Gruppen, die 1-6 Kohlenstoffatome einschließlich enthalten. Bevorzugte Gruppen sind Methoxy- und Ethoxygruppen. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet F, Cl, Br oder I; Cl und Br sind bevorzugt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung gemäß der Erfindung eine solche, worin R¹ Wasserstoff oder Alkyl (1-6C), R² Alkyl (1-6C), Alkenyl (3-6C) oder Alkinyl (3-6C) ist, R³ Wasserstoff oder Alkyl (1-6C) darstellt und R&sup4; Wasserstoff ist.
- Spezifische Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel I sind:
- 3-Methoxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c]pyridin
- 3-Ethoxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c]pyridin
- 3-(2-Propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- 3-Methoxy-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- 7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c)pyridin
- 5,7-Dimethyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7- tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- 7-Methyl-3-(2-propenyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo [4,5-c]pyridin
- 5,7-Dimethyl-3-(2-propenyloxy)-4,5,6,7- tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- sowie deren Salze.
- Wenn R³ und R&sup4; verschieden oder gleich in verschiedenen Stellungen sind, sind die Verbindungen der Formel I in geometrische und/oder optische Isomere auftrennbar. In ähnlicher Weise können, wenn R¹ eine Doppelbindung enthält, die Verbindungen von Formel I in einer E- und einer Z-Form existieren. Es versteht sich, daß die Erfindung alle Enantiomere und Gemische davon umfaßt, sowie die E- als auch die Z-Form und Gemische davon.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
- 7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo- [4,5-c]pyridin
- (+)-7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7- tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- (-)-7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7- tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- 5,7-Dimethyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7- tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- (+)-5,7-Dimethyl-3(2-propinyloxy)-4,5,6,7- tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- (-)-5,7-Dimethyl-3(2-propinyloxy)-4,5,6,7- tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
- 7-Methyl-3-(2-propenyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo- [4,5-c]pyridin
- sowie deren Salze.
- Die Verbindungen von Formel I können erfindungsgemäß hergestellt werden durch
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
- worin R³ und R&sup4; die genannte Bedeutung haben und Z eine Amino-Schutzgruppe ist, die leicht z.B. durch Hydrolyse oder Hydrieren entfernbar ist, mit einer Verbindung der Formel III
- R²-X III
- worin R² die genannte Bedeutung hat und X eine abgehende Gruppe ist, und Entfernen der Gruppe Z durch Hydrolyse oder Hydrierung, oder
- b) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist und R², R³ und R&sup4; die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel IV
- R&sup5;- =O IV
- worin R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, oder
- c) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Wasserstoff und R²,R³ und R&sup4; die genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
- R&sup5;- -X V
- in der R&sup5; und X die oben genannte Bedeutung haben, , und Reduzieren der resultierenden Verbindung der Formel VI
- mit einem Reduktionsmittel (z.B.Lithiumaluminiumhydrid,Diboran oder Cyanborhydrid), oder
- d) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
- worin R2' Wasserstoff oder eine Gruppe R² gemäß obiger Definition ist und R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III, worin R² und X die genannte Bedeutung haben, oder
- e) Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII
- in der Y gleich R¹ oder Z wie oben definiert ist,mit einem Alkohol der Formel IX:
- R² - OH IX
- worin R² die oben genannte Bedeutung hat, wonach die gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder als nicht-toxisches pharmakologisch nbedenkliches Säureadditionssalz isoliert wird und, falls gewünscht, die einzelnen Isomere isoliert werden.
- Besondere Beispiele von Z in den Formeln II und IV sind die folgenden:
- Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4 -Chlorobenzyloxycarbonal, Trityl, Formyl oder Acetyl.
- Als Beispiele von abgespaltenen Gruppen X können erwähnt werden Chlor, Brom, Jod und Sulfat.
- Im Verfahren (a) wird die Umsetzung vorzugsweise durchgeführt in
- 1) einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder Toluol in Gegenwart eines Katalysators für den Phasenübergang z.B. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder einem tertiären Amin oder
- 2) einem Lösungsmittel, z.B. Aceton, einem niederen Alkohol, Toluol oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, z.B. Caliumcarbonat, Natriumhydroxid, einem tertiären Amin oder einem Metallalkoholat und gegebenenfalls, einem Katalysator für den Phasenübergang z.B. Tetrabutylammoniumhydrogensulphat.
- Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des lösungsmittels durchgeführt über eine Zeitspanne von 1 - 96 Stunden. Die Entfernung der Gruppe Z kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrierung und dann, falls gewünscht, kann eine Gruppe R&sub1; durch eines der Verfahren (c) oder (d) eingeführt werden.
- Bei dem Verfahren (b) wird die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt, z.B. Ameisensäure, Diboran- oder Cyanborhydrid in einem Lösungsmittel, z.B. einem Ether, Methanol, Chloroform oder Dioxan, bei einer Temperatur von -20ºC bis 100ºC.
- Bei dem Verfahren (c) wird meistens das Zwischenprodukt der Formel VI nicht isoliert, kann jedoch isoliert werden, falls gewünscht.
- Andererseits kann die Verbindung der Formel VI, die im Reaktionsgemisch gebildet wird, ohne Isolierung mit einem Reduktionsmittel behandelt werden, z .B. Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Cyanborhydrid. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. einem Ether, Toluol oder Dioxan, bei einer Temperatur von -20ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
- Beim Verfahren (d) wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. Aceton, einem niederen Alkohol, Toluol oder N,N-dimethylformamid in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, einem Metallhydroxid, einem tertiären Amin oder einem Metallalkoholat. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt über eine Zeitspanne von 0 bis 96 Stunden.
- Beim Verfahren (e) wird die Umsetzung gewöhnlich in einer Lösung eines überschüssigen Alkohols der Formel IX durchgeführt, der 0 bis 50% Wasser enthalten kann, und in Gegenwart einer Base, z.B. einem Metallhydroxid oder einem Metallalkoholat. Die Reaktionstemperatur wird gewöhnlich im Bereich von 0º bis 150ºC, vorzugsweise 0ºC bis zum Siedepunkt des Alkohols der Formel IX liegen. In vielen Fällen, wenn Y gleich Z ist, insbesondere wenn das Reaktionsgemisch Wasser enthält, wird die Schutzgruppe Z für die Aminogruppe durch Hydrolyse während der Reaktion entfernt. Sonst kann die Gruppe Z in bekannter Weise entfernt werden, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrierung und danach kann gegebenenfalls eine Gruppe R¹ durch eine der Methoden (c) oder (d) eingeführt werden.
- Die Herstellung von Zwischenprodukten und Verbindungen der Formel I wird im folgenden durch Beispiele erläutert.
- Es werden die folgenden Literaturreferenzen verwendet:
- 1) P. Krogsgaard-Larsen, H. Mikkelsen, P. Jacobsen, E. Falch, D.R. Curtis, M.J. Peet, and J.D. Leah, J. Med. Chem., 26 (1983) 895-900.
- 2) Eastman Kodak Co., U.S.-A-2,659,739 (1950).
- Zu einer Lösung von 1,60 g (7,5 mMol) Methyl 3-hydroxy- 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (1)¹ in Ether (50 ml) und Ethanol (2 ml) wurde Diazomethan im Überschuß gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann der Überschuß von Diazomethan durch Zugabe von Eisessig zerstört. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (Elutionsmittel: Toluol- Ethylacetat), wobei 890 mg der Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;: 4,25 (2 H, s), 3,95 (3 H, s), 3,60 (2 H, t), 2,75 (2 H, t).
- Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (2,02 g, 36 mMol) in Methanol (9 ml) wurden 0,89 g (3,9 mMol) der Verbindung 2 gegeben und das Gemisch wurde 20 Stunden Rückfluß-erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der .Rückstand wurde in Wasser gelöst (30 ml) und mit drei Portionen von 50 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und ein Überschuß einer Lösung von Salzsäure in Ethylacetat wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei 0,70 g (87%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden. (F. 234-235ºC. Anal.(C&sub7;H&sub1;&sub1;Cl N&sub2;0S),C,H,N.
- Ein Gemisch von 1¹ (1,5 g, 7,0 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBA, 2,5g) Natriumhydroxid (0,6 g), Wasser (6 ml) und Dichlormethan (6 ml) wurde 10 Minuten gerührt. Es wurde Diethylsulfat ( 1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Es wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (10 ml) zugeführt und das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab einen Sirup (2,5 g) der auf Silicagel chromatographiert wurde, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1:2). Die erste UV-aktive Fraktion ergab 4 (1,1g, 65%) als Sirup.
- ¹H-NMR 1,35 ppm (Triplet, 3H) , 2,8 ppm (Triplet, 2H), 3,74 ppm (Singlet 3H, Triplet 2H), 4,36 ppm (Singlet, 2H), 4,37 ppm (Quartet, 2H).
- Eine Lösung von 4(1,1g, 4,5 mMol), Kaliumhydroxid (2,5 g) in Wasser (2,5 ml) und Methanol (25 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde zur beinahe Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab sirupartige Verbindung 5 (0,4 g, 50%), die aus Ethylacetat als Maleat auskristallisiert wurde (0,6 g, 44%). F. 163-165ºC. Anal. (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;S), C,H,N.
- Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazol [4,5-c[pyridiniumbromid (6)¹ (2,4 g, 10 mMol und Kaliumcarbonat (2 g) in Wasser (20 ml) wurde eine Lösung von Pyrocarbonsäure-di-tert.-butylester (2,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann der größte Teil des Tetrahydrofurans im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Ethylacetat (50 ml) wurde zur wäßrigen Phase zugegeben und das Gemisch im Eisbad gekühlt und sorgfältig mit Salzsäure auf den pH-Wert = 3 angesäuert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde weiter zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben die Verbindung 7 (1,5 g, 58%). F. 174-177ºC.
- Ein Gemisch von 7 (1,5 g, 5,6 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,3 g), Kaliumcarbonat (2g) und Propargylbromid (1,5 ml) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde 4 Stunden auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (50 ml) gelöst, dann die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde in Ether gelöst, gesättigt mit Chlorwasserstoff, und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und die Base von Verbindung 8 wurde mit Natriumhydroxid in üblicher Weise aufgearbeitet und das Hemifumarat wurde aus Aceton kristallisiert (0,6 g, 55%). F. 186-188ºC. Anal. (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;0&sub3;S), C,H,N).
- Eine Lösung von 2 -Methyl-3-aminopropionitril (9)² (197 g, 2,35 Mol) und Acrylonitril (170 ml) in Ethanol (250 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft und ergab die Verbindung 10 (316 g), 98%) als helles Öl.
- Zu einer gut gerührten Lösung von Kalium-tert.-Butylat (270 g) in Toluol (1,5 l) wurden langsam Verbindung 10 (316 g, 2,3 Mol) zugegeben und das Gemisch bei Rückflußtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der nasse Filterkuchen wurde in 6 N Salzsäure (2,5 l) gelöst und 20 Minuten am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit Natriumhydroxid neutralisiert (pH = 7, T < 30ºC). Mehr Natriumhydroxid wurde unter Kühlen zugegeben (185 g) und danach Methylchlorameisensäureester (170 ml) bei 10ºC zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit Methylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde auf pH = 3 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab Verbindung 11 (295 g, 63%) als Öl. Die Kristallisation aus Ether ergab 11 mit dem F. 65-68ºC.
- Ein Gemisch aus Rohverbindung 11 (200 g, 1,02 Mol), 4-Toluol- Sulfohsäure (35 g), 1,2-Ethandiol (900 ml) und 1,1,1-Trichlorethan (1 Liter) wurde mit einem Wasserabscheider über Nacht am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, Wasser (1 Liter) zugefügt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden einmal mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum der organischen Phase wurde Verbindung 12 erhalten (195 g, 80%) als Öl.
- Zu einer Lösung 12 (195 g, 0,81 Mol) in Ethanol ( 1 Liter) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid in Wasser (40 ml) gegeben. Es wurde Wasserstoffperoxid (250 ml) zugefügt, wobei die Temperatur unter 70ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei 60ºC 3 Stunden gerührt und 28%ige Natriumhydroxidlösung (15 ml) und Wasserstoffperoxid (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 55ºC gerührt und im Vakuum eingedampft. Der halbkristalline Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum wurde die Verbindung 13 erhalten (139 g, 67%) als klebrige, breitschmelzende Kristalle.
- Eine Lösung von 13 (129 g, 0,50 Mol) in 6N-Salzsäure (0,5 l) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydroxid (pH = 7) unter Kühlen neutralisiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der halbkristalline Rückstand mit siedendem Aceton extrahiert. Die Acetonlösung wurde gekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft und ergab die Verbindung 14 (80 g, 75%) als klebrige, breitschmelzende Kristalle.
- Eine Lösung von 14 (80 g, 0,37 Mol) und Benzylamin (50 ml) in p-Xylol (500 ml) wurde am Rückfluß mit einem Wasserabscheider 2 Stunden erhitzt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das Produkt. Die Substanz wurde abfiltriert, mit p-Xylol gewaschen und getrocknet und ergab die Verbindung 15. (51 g, 45%) F.195-200ºC.
- Trockenes Schwefelwasserstoffgas wurde durch trockenes N,N- Dimethylformamid (0,5 l) 1 Stunde unter Kühlen auf einem Eisbad durchperlen gelassen. Danach wurde 15 (51 g, 0,17 Mol) zugefügt und das Gemisch bei 0ºC 4 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst (175 ml). Tropfenweise wurde Brom (45 ml) in Ethylacetat (100 ml) unter Kühlen (T < 10ºC) zugegeben. Die Lösung wurde dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde gestoßenes Eis (100 g) zugefügt und das Gemisch mit 28%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht (T < 20ºC). Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ether gewaschen und dann auf pH = 3 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen der organischen Phase und Eindampfen im Vakuum wurde rohe Verbindung 16 erhalten (11 g), die auf Silicagel mit Ethalacetat-Methanol-Ameisensäure (95:5:1) eluiert wurde. Hierbei wurde reines 16 (7,7 g, 20%) erhalten, ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 2,18 ppm (Dublet, J = 4 Hz, 3H) 3,13 ppm (breites Multiplet, 1 H), 3,50 ppm (breites Singlet, 2H), 3,69 ppm (Singlet, 3 H), 4,21 ppm (breites Singlet, 2H), 9,70 ppm (Singlet, 1 H).
- Eine Lösung von 16 (3,7 g, 16,2 Mol) in mit Bromwasserstoff gesättigter Essigsäure (25 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Aus diesem Rohprodukt wurde 17 in Analogie mit dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt.
- Ausbeute der öligen Substanz 17 betrug 1,3 g(30%).
- Ein Gemisch von 17 (1,7 g, 6,3 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (2,5 g) Natriumhydroxid (0,6 g), Wasser (6 ml) und Dichlormethan (6 ml) wurde 10 Minuten gerührt. Es wurde Dimethylsulfat (1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Es wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (10 ml) zugefügt und das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl (1,2 g), das aus Silicagel mit Ethylacetat-Heptan (1:2) eluiert wurde. Die erste UV-aktive Fraktion wurde in Ether, gesättigt mit Chlorwasserstoff gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und die Base von 18 wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und das Fumarat aus Aceton kristallisiert. Ausbeute von 18 : 0,35 g (18%) F. 167-168ºC (Zersetzung). (Anal. (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;0&sub5;S),C,H,N.
- Verbindung 19 wurde aus 17 (1,3 g, 4,8 mMol) in Analogie mit dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt.
- Ausbeute von 19 0,32 g (20%). F. 184-186ºC (Zersetzung) Anal. (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;0&sub5;S), C,H,N.
- Zu einer Lösung von 19-Base (7,5 g, 0,036 Mol) in Ethanol (20 ml) wurde eine Lösung von Dibenzoyl-D-Weinsäure (3,22 g, 0,009 Mol) in Ethanol (20 ml) zugegeben. Die Kristalle wurden abfiltriert und zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g, F. 169-170ºC. Das Dibenzoyl-D-Tartrat wurde in das Fumarat in üblicher Weise überführt. Ausbeute von 20: 3,3 g (0,010 Mol, 28%), F. 169-170ºC, [α] D = + 39,8º (c. 0,5 Wasser). Anal. (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;0&sub5;S). C,H,N.
- Zur Mutterlauge aus dem Niederschlag von Dibenzoyl-D-Tartrat wurde eine Lösung von Dibenzoyl-L-Weinsäuremonohydrat (3,22 g, 0,009 Mol) in Ethanol (20 ml) zugefügt. Das Produkt wurde wie oben behandelt. Ausbeute von 21: 3,05 g (0,009 Mol, 25%), F. 168-169ºC, [α]D = -40,4º (c = 0,5 Wasser). Anal. (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;0&sub5;S),C,H,N.
- Eine Lösung von 19-Base (1,5 g, 7,2 mMol) in Ameisensäure (25 ml) und 35% wässrigem Formaldehyd (10 ml) wurde 4 Stunden auf 70ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und in Wasser (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde basisch gemacht ( pH > 12) mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung. Das Gemisch wurde dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen im Vakuum wurde ein Öl erhalten (0,9 g),aus welchem das Oxalat der Titelverbindung aus Aceton umkristallisiert wurde. Ausbeute: 1,05 g (3,4 mMol, 47%), F. 135-140ºC. Anal.(C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;0&sub5;S),C,H,N.
- Die Verbindungen der Überschrift wurden wie in Beispiel 18 beschrieben aus 20-Base (1,5 g, 7,2 mMol) und 21-Base (1,5 g, 7,2 mMol) synthetisiert.
- Ausbeute von 23 (von 20) 1,1 g (3,5 mMol, 49%), [α]D = 42,5º (c.0,5 Wasser) F. 151-153ºC. Anal. (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;0&sub5;S),C,H,N.
- Ausbeute von 24 (von 21) 1,5 g (4,8 mMol, 67%, [α]D = -41,6º (c. 0,5 Wasser) F. 156-157ºC. Anal. (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;0&sub5;S),C,H,N.
- Ein Gemisch von 16 (2 g, 9,3 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,45 g), Kaliumcarbonat (3 g), Allylbromid (1,7 ml) und Dimethylformamid (36 ml) wurde 4 Stunden auf 70ºC unter Rühren erwärmt und dann bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, die Lösung zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen im Vakuum wurde ein Öl erhalten (2,37 g), das aus Silicagel mit Ethylacetat-Heptan (1:1) eluiert wurde. Hierbei wurden 1,3 g eines Öls erhalten, das in einem Gemisch von Methanol (30 ml) Wasser, (3 ml) und Kaliumhydroxid (3 g) gelöst wurde. Das Gemisch wurde 48 Stunden am Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan und Wasser gelöst und die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure wäßrige Phase wurde einmal mit Dichlormethan gewaschen und dann mit konzentriertem Natriumhydroxid in Lösung basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum wurde ein Öl (0,7 g) erhalten, woraus das Fumarat der Titelverbindung aus Aceton kristallisiert wurde. Ausbeute: 0,85 g (2,6 mMol, 28%). F. 162-164ºC. Anal. (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;0&sub4;S)C,H,N.
- Die folgenden Versuche wurden durchgeführt, um die pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen von Formel I zu bewerten.
- Der Versuch wurde im wesentlichen gemäß Birdsdall et al., 1980 beschrieben durchgeführt.
- Kurz beschrieben wurden Rattengehirne in 100 Volumina (Gewicht/Volumen) 10 mM Natrium-Kalium-Phosphatpuffer (pH 7,4) homogenisiert und aliquote Teile wurden mit ³H-Oxotremorin-M (84,9 Ci/mMol, NEN)allein oder in Gegenwart der Versuchsverbindung in einem Gesamtvolumen von 1,5 ml 40 Minuten bei 30ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 ml eiskalter Pufferlösung gestoppt und die Lösung durch Whatman GF/B-Filter filtriert, die vorher in 0,1% Polyethylenimin (Sigma) mindestens 30 Minuten eingetaucht worden waren. Die Filter wurden einmal mit dem gleichen Puffervolumen gewaschen, in Scintillationsgefässe überführt und in Scintillationsflüssigkeit extrahiert (Pico-fluor 15, Packard) wenistens zwei Stunden, bevor sie in einem Flüssigkeits-Scintillationsspektrometer (Beckman LS 1800) gezählt wurde. Die nicht-spezifische Bindung wurde bei 10 uM Atropin abgeschätzt und alle Schätzwerte dreifach durchgeführt. Wenigstens zwei Verdrängungskurven wurden für jede getestete Verbindung angelegt.
- Dieser Versuch wurde im wesentlichen gemäß Watson ete al., 1983, durchgeführt, wobei die Bedingungen weitgehend die gleichen waren wie bei der ³H-Oxotremorin-Bindung, mit der Ausnahme, daß aliquote Teile mit 1,0 nM ³H-Pirenzepin für 60 Minuten bei 25ºC inkubiert wurden und daß die Reaktion durch direkte Filtration gestoppt wurde und anschließend 3 Wäschen mit 4 ml Pufferlösung durchgeführt wurden.
- Literatur:
- Birdsdall N.J.M., Hulme E.C., and Burgen A.S.V. (1980). "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc.Roy Soc. London (Series B) 207,l.
- Watson M., Yamamura H.I., and Roeske W.R. (1983). "A unique regulatory profile and regional distribution of ³H-pirenzepine binding in the rat provide evidence for distinct M&sub1; and M&sub2; muscarinic receptor subtypes" Life Sci. 32, 3001-3011. ERGEBNISSE ³H-Pirenzepin Verbindung Arecolin 1,9 1060 (+)-O-propargyl-7-Me-THPO(*) (*) (+ )-7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[4,5-c]pyridin
- Dies zeigt deutlich, daß die hervorragendste Isothiazolo-Verbindung der Formel I dem entsprechenden Isoxazolo-Derivat weit überlegen ist.
- Die Verbindungen von Formel I und deren nicht-toxische Säureadditionssalze können Tieren verabreicht werden, wie Hunden, Katzen, Pferden, Schafen o.dgl. einschließlich den Menschen, sowohl oral wie auch parenteral und sie können z.B. in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke gebraucht werden. Die Ergebnisse nach Verabreichung am Menschen waren sehr vielversprechend.
- Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I oral in Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei jede Dosierungseinheit das freie Amin oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz einer der Verbindungen in einer Menge von etwa 0,10 bis etwa 100 mg enthält, am meisten bevorzugt jedoch in etwa 5 bis 50 mg, berechnet als freies Amin, wobei die gesamte tägliche Dosierung gewöhnlich von etwa 1,0 bis etwa 500 mg reicht. Die genauen Einzeldosen sowie die täglichen Dosierungen in einem bestimmten Fall werden natürlich nach anerkannten medizinischen Grundsätzen unter Leitung eines Arztes bestimmt.
- Bei der Herstellung von Tabletten wird der aktive Bestandteil meistens mit gewöhnlichen Tabletten-Adjuvantien, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose oder Pflanzengummen vermischt.
- Typische Beispiele von Formulierungen für Zubereitungen, die (+ )-7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin-fumarat enthalten (Verbindung 20 als Kurzbezeichnung benannt) als aktiven Bestandteil sind die folgenden:
- Verbindung 20 5 mg
- Lactose 18 mg
- Kartoffelstärke 27 mg
- Saccharose 58 mg
- Sorbitol 3 mg
- Talcum 5 mg
- Gelatine 2 mg
- Povidon 1 mg
- Magnesiumstearat 0,5 mg
- Verbindung 20 50 mg
- Lactose 16 mg
- Kartoffelstärke 45 mg
- Saccharose 106 mg
- Sorbitol 6 mg
- Talcum 9 mg
- Gelatine 4 mg
- Povidon 3 mg
- Magnesiumstearat 0,6 mg
- Verbindung 20 10 mg
- Sorbitol 500 mg
- Traganth 7 mg
- Glycerol 50 mg
- Methyl-paraben 1 mg
- Propyl-paraben 0,1 mg
- Ethanol 0,005 ml
- Wasser ad 1 ml
- Verbindung 20 50 mg
- Essigsäure 17,9 mg
- Steriles Wasser ad 1 ml
- Verbindung 20 10 mg
- Sorbitol 42,9 mg
- Essigsäure 0,63 mg
- Natriumhydroxid 22 mg
- Steriles Wasser ad 1 ml
- Irgendwelche andere Adjuvantien für Tabletten für pharmazeutische Zwecken können verwendet werden, sofern sie mit dem aktiven Bestandteil verträglich sind und zusätzliche Zubereitungen und Dosierungsformen können ähnlich denjenigen sein, die gegenwärtig für Neuroleptika, Analgetika oder Antidepressants verwendet werden.
- Auch Kombinationen der Verbindungen der Formel I sowie ihre nicht-toxischen Säuresalze mit anderen aktiven Bestandteilen, insbesondere andere Neuroleptika, Thymoleptika, Beruhigungsmitteln oder Analgetika fallen in den Bereich der Erfindung.
- Wie bereits erwähnt, wird die Säure bei der Isolierung der Verbindung von Formel I in Form der Säureadditionssalze vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, das nicht-toxisch und pharmakologisch unbedenklich ist, wenigstens in gewöhnlichen therapeutischen Dosen. Representative Salze, die in dieser bevorzugten Gruppe eingeschlossen sind, sind, die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Pamoate und Maleate der Amine von Formel I. Andere Säuren sind in ähnlicher Weise geeignet und können gegebenenfalls verwendet werden. Zum Beispiel: Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bismethylensalicylsäure, Proprionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citratonsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäure können als Bildner für Säureadditionssalze verwendet werden.
- Wenn gewünscht ist, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, kann dies nach üblichen Verfahrensweisen, z.B. durch Lösen des isolierten oder nichtisolierten Salzes in Wasser, Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der freigesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extrakts und Eindampfen zur Trockne oder durch fraktioniertes Destillieren zur Isolierung des freien basischen Amins durchgeführt werden.
- Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Erleichterung, Heilung, Linderung oder Inhibierung von Manifestationen bestimmter physiologisch-psychologischer Anomalitäten von Tieren, einschließlich den Neurotransmittern Acetylcholin und Muscarin , durch Verabreichung dem lebenden Tierkörper einschließlich dem Menschen einer angemessenen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes davon. Eine angemessene Menge würde von etwa 0,001 mg bis etwa 10 mg per kg Körpergewicht in jeder Dosierungseinheit betragen und von etwa 0,003 mg bis etwa 7 mg je kg Körpergewicht pro Tag.
Claims (8)
1. Eine neue Verbindung der folgenden Formel:
einzelne Isomere und pharmakologisch unbedenkliche
Säureadditionssalze davon,
worin R¹ Wasserstoff, Alkyl (1 bis 6 C) oder Phenyl-niederalkyl
(1 bis 4 C),wobei die Phenylgruppe durch Halogen,Niederalkyl
(1 bis 4 C)oder Niederalkoxy (1 bis 6 C)substituiert sein kann,
darstellt, R² Alkyl ( 1 bis 6 C),Alkenyl (3 bis 6 C),Alkinyl
(3 bis 6 C),die verzweigt oder unverzweigt sein
können,darstellt,wobei diese Gruppe gegebenenfalls durch Fluor,Hydroxy
oder einer gegebenenfalls durch
Halogen,Trifluormethyl,Niederalkyl (1 bis 4 C), Hydroxy oder Niederalkoxy (1 bis 6 C)
substituierten Phenylgruppe substituiert ist,
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff,
Alkyl (1 bis 6 C), Cycloalkyl (3 bis 6 C), gegebenenfalls durch
Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl (1 bis 4 C) Hydroxy oder
Niederalkoxy (1 bis 6 C) substituiertes Phenyl, oder
Phenyl-niederalkyl (1 bis 4 C),worin die Phenylgruppe durch
Halogen,Trifluormethyl,Niederalkyl (1 bis 4C) Hydroxy oder Niederalkoxy (1 bis 6C)
substituiert sein kann, darstellen.
2. Verbindung nach Anspruch 1,wobei in der Formel R¹ Wasserstoff oder
Alkyl ( 1 bis 6 C), R² Alkyl (1 bis 6 C),Alkenyl (3 bis 6 C) oder
Alkinyl (3 bis 6 C), R³ Wasserstoff oder Alkyl (1 bis 6 C) und
R&sup4; Wasserstoff darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 ,ausgewählt aus :
(-&spplus;)-7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
(+)-7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
(-)-7-Methyl-3-(2-propinyloxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
(-+)-5-7-Dimethyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
(-)-5,7-Dimethyl-3-(2-propinyloxy-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
sowie deren pharmakologisch unbedekliche Säureadditionssalze.
4. (+)7-Methyl-3-(2-propinyloxy)-4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-c]pyridin
sowie dessen pharmakologisch unbedenkliches Säureadditionssalz.
5. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Dosierungseinheit,
enthaltend als wirksamen Bestandteil eine Verbindung gemäß der
Definition des Anspruchs 1, 2 3 oder 4 ,sowie einen oder mehrere
pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe.
6. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Dosierungseinheit
nach Anspruch 5,worin der wirksame Bestandteil in einer Menge
von 0,1 bis 100 Milligramm je Dosierungseinheit enthalten ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1
umfassend
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
worin R³ und R&sup4; die genannte Bedeutung haben und Z eine Amino-
Schutzgruppe ist, die leicht z.B. durch Hydrolyse oder Hydrieren
entfernbar ist, mit einer Verbindung der Formel III
R²-X III
worin R² die genannte Bedeutung hat und X eine abgehende Gruppe
ist, und Entfernen der Gruppe Z durch Hydrolyse oder Hydrierung,
oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Wasserstoff
ist und R²,R³ und R&sup4; die oben genannte Bedeutung haben, mit einem
Aldehyd der Formel IV
R&sup5;- = O
worin R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist, in Gegenwart eines
Reduktionsmittels, oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Wasserstoff
und R²,R³ und R&sup4; die genannte Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel V
R&sup5;- - X V
in der R&sup5; und X die oben genannte Bedeutung haben, , und Reduzieren
der resultierenden Verbindung der Formel VI
mit einem Reduktionsmittel (z.B. Lithiumaluminiumhydrid,Diboran
oder Cyanborhydrid), oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
worin R2' Wasserstoff oder eine Gruppe R² gemäß obiger
Definition ist und R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel III, worin R² und X die genannte Bedeutung
haben, oder
e) Umsetzen einer Verbindung der Formel VIII
in der Y gleich R¹ oder Z wie oben definiert ist,mit einem
Alkohol der Formel IX:
R² - OH IX
worin R² die oben genannte Bedeutung hat,
wonach die gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder
als nicht-toxisches pharnakologisch nbedenkliches
Säureadditionssalz isoliert wird und, falls gewünscht, die einzelnen Isomere
isoliert werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7 ,wobei die hergestellte Verbindung
diejenige gemäß Anspruch 3 ist.
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