CN1305837C - 一种改进的伊托必利原料药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种改进的依托必利原料药的制备方法，属于制药技术领域，具体涉及用对一羟基苯甲醛、盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷、盐酸羟胺、锌粉以及按通常方法由3.4-二甲氧基苯甲酸和亚硫酰氯制备的3.4-二甲氧基苯甲酰氯为主要原料，经由一步法醚化、“一锅法”肟化，常温常压锌粉还原胺化和常规的酰胺化过程制备新型胃肠动力药伊托必利的原料药——N-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-3.4-二甲氧基苯甲酰胺及其盐酸盐的方法；本发明不需要预先将盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用碱中和，将2-(二甲氨基)氯乙烷萃取到异丙醚中；从而减少了操作步骤，节约了有机溶剂；粗醚不需要高真空蒸馏分离，不需要高压氢气还原胺化，胺化粗产物不需要精制，而且粗胺不需要真空蒸馏分离，直接用粗胺进行下一步反应，故节约高真空、高压设备的投资。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及用对一羟基苯甲醛、盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷、盐酸羟胺、锌粉以及按通常方法由3.4-二甲氧基苯甲酸和亚硫酰氯制备的3.4-二甲氧基苯甲酰氯为主要原料，经由一步法醚化、“一锅法”肟化，常温常压锌粉还原胺化和常规的酰胺化过程制备新型胃肠动力药伊托必利的原料药——N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3.4-二甲氧基苯甲酰胺及其盐酸盐的方法。
背景技术
盐酸伊托必利与目前临床使用的西沙必利同属甲氧基苯甲酰胺类药物，具有可逆胆碱酯酶和选择性多巴胺D2受体拮抗作用的新型胃动力药，但无西沙必利的外周神经毒副作用，是取代吗叮啉和西沙必利的新一代胃肠动力障碍所致疾病的新药；其原料药合成是由日本北陆制药株式会社开发，并相继获得日本专利(昭64-79144)和欧洲专利(EP0306827A1)。其合成工艺是经两步法醚化，高真空(4mmHg)蒸馏分离醚化产物与盐酸羟胺进行肟化，得到肟的盐酸盐，将其中和萃取出肟后，再将肟在氨饱和的甲醇溶液中，以雷镍为催化剂高压(50-60atm)氢气还原胺化，高真空蒸馏分离出胺化产物。再按常规方法将胺化产物与3，4-二甲氧基苯甲酰氯酰胺化，制备该原料药及其盐酸盐。该方法需使用高真空蒸馏和高压反应设备，并且原料和中间体需分别进行预转化和精制，设备要求苛刻，工艺流程较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种不需要高压操作，原料和中间体无需预先转化和高真空蒸馏精制，采用“一步法”醚化，“一锅法”肟化，常温常压锌粉还原胺化和常规的酰胺化过程，制备伊托必利原料药的方法。
本发明是关于以对-羟基苯甲醛、盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷、盐酸羟胺、锌粉以及按通常方法由3，4-二甲氧基苯甲酸和亚硫酰氯制备的3，4-二甲氧基苯甲酰氯为主要原料，按如下合成路线：
经由“一步法”醚化，“一锅法”肟化，常温常压锌粉还原胺化和常规的酰胺化过程，制备新型胃肠动力药伊托必利的原料药-N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺及其盐酸盐的改进方法。
本发明的特点在于：
直接采用2-(二甲氨基)氯乙烷的商品形式-盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷和对-羟基苯甲醛，在惰性有机溶剂(优选二甲基甲酰胺和异丙醚混合溶剂)中，在无机碱(优选碳酸钾)存在下，在室温到溶剂沸点温度(优选70℃-75℃)下搅拌反应1-6小时(优选2小时)，一步法完成醚化反应。不需要预先将盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用碱中和，将2-(二甲氨基)氯乙烷萃取到异丙醚中。从而减少了操作步骤，节约了有机溶剂。
醚化反应混合物，加水溶解后，用有机溶剂(优选氯仿)萃取，适当浓度(优选2mol/L)盐酸水溶液反萃取氯仿相，再用固体碱(优选粉末氢氧化钠)中和反萃取酸水相后，用有机溶剂(优选乙酸乙酯)萃取中和后酸水相，乙酸乙酯相加干燥剂(优选无水硫酸钠)干燥，蒸除有机溶剂，获得黄色油状粗醚产物。粗醚不需要高真空蒸馏分离，采用“一锅法”直接与固体盐酸羟胺在乙醇中回流反应1-3小时(优选2小时)冷却后析出浅黄色晶体，将其在乙醇中重结晶得到类白色4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的盐酸盐晶体。或中和后萃取肟，得到肟的白色片状晶体。
重结晶的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的盐酸盐或肟，可直接在10％-20％(优选15％)的氢氧化钠水溶液中加锌粉(200目)，在室温到90℃(优选85℃)常压搅拌还原胺化反应1-6小时(优选2小时)。将生成的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺萃取到有机溶剂(优选甲苯)中，加干燥剂(优选无水硫酸钠)干燥后，蒸出甲苯，得到浅黄色粗胺液体。
上述粗胺不需要真空蒸馏分离，直接在有机溶剂(优选氯仿)中，在有机碱(优选三乙胺)存在下，冰水浴冷却、搅拌滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液，然后在室温搅拌反应1-4小时(优选2小时)，蒸出氯仿得到浅棕黄色固体或半固体N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺粗品。将其溶于乙醇加适量活性碳，加热回流1-2小时脱色。滤去活性碳，滤液减压蒸除溶剂后，得类白色粉末固体，将其在乙醇中或1∶1(v/v)乙醇-异丙醚混合溶剂中重结晶得到白色针状N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；或盐酸盐。将其在乙醇盐酸溶液中析出白色棱状晶体N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐。
本发明不需要预先将盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用碱中和，将2-(二甲氨基)氯乙烷萃取到异丙醚中。从而减少了操作步骤，节约了有机溶剂；粗醚不需要高真空蒸馏分离，不需要高压催化氢气还原胺化，胺化粗产物不需要精制，而且粗胺不需要真空蒸馏分离，直接用粗胺进行下一步反应，故节约高真空、高压设备的投资，并简化了工艺流程。
具体实施方式：
本发明的制备方法可用以下实施例予以说明，但本方法的适用范围不限于实例给出的条件。
实施例1
1)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛的制备：
向溶于140ml二甲基甲酰胺的20g(0.164mol)对-羟基苯甲醛溶液中加入85g(0.616mol)粉末无水碳酸钾，37g(0.257mol)盐酸2-(二甲氧基)氯乙烷和40mL异丙醚，50℃搅拌0.5小时，75℃回流搅拌3小时，反应混合物为灰褐色糊状。冷至室温，加450mL蒸馏水溶解，溶液为棕褐色，静置分出上层黄色异丙醚相。水相用60mL×5氯仿萃取，合并氯仿相，用60mL×2饱和食盐水洗涤。将异丙醚相和氯仿相分别用20mL×2和60mL×5的2mol/L盐酸水溶液反萃，合并二者的反萃取盐酸水相，水浴冷却下加粉末氢氧化钠将其中和至pH值9-10，用50mL×4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，加7g无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除溶剂至0.09Mpa、浴温90℃无馏出物，得黄色油状4-〔2-(二甲氨基)乙氧基〕苯甲醛粗品21.8g，含量94％，收率68.90％。
2)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟盐酸盐及肟的制备
将21.8g(0.106mol)粗品4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛和10g(0.144mol)盐酸羟胺混合加入85mL无水乙醇，混合物在75℃回流搅拌20分钟后，冷却至室温，静置过夜，析出黄白色晶体。分离出晶体，在80mL无水乙醇中重结晶2次后，50℃真空干燥2小时。得白色晶体4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的盐酸盐22.92g，熔点163-167℃，收率83.07％。
3)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺的制备
将25.15g(0.103mol)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟盐酸盐与80g(1.223mol)锌粉，混合均匀，向其加入120mL10％氢氧化钠溶液，加热搅拌，0.5-1小时内温度由室温升至84℃，84℃恒温搅拌1小时，冷却至室温，抽滤，用30mL×3甲苯洗滤渣，洗液与滤液合并，振荡后静置分出上层浅黄色甲苯相，再用25mL×2甲苯萃取水相，合并甲苯相，用30mL×3饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去干燥剂，用少量甲苯洗涤干燥剂，洗液并入滤液中，减压蒸除甲苯到0.095MPa-0.1MPa、60℃无馏出物，得黄色油状4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品11.68g，含量97.1％，收率70.1％。
4)N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐的制备
将7.5g粗4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺溶于19mL氯仿，加入5.9mL(0.042mol)三乙胺，置冰水浴中，搅拌滴加由7.8g(0.0428mol)3，4-二甲氧基苯甲酸和37.5mL亚硫酰氯制备的3，4-二甲氧基苯甲酰氯的20mL氯仿溶液，滴毕，室温搅拌2小时。减压(0.095Mpa)、蒸馏至浴温50℃无馏出物，得浅黄色固体N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺粗品。将其用27mL 2mol/L盐酸溶解，用20mL×3乙酸乙酯萃取除杂质。水相用粉末碳酸钾中和至pH值9-9.5，用30mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，加无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，残留微黄色固体。将微黄固体用30mL1∶1(V/V)乙醇-异丙醚混合溶剂重结晶2次，得白色针状晶体N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺7.8g，收率56.6％，熔点100℃-112.5℃；或将其用30mL无水乙醇加热溶解后，滴加30％盐酸的乙醇溶液调pH至2-3，放置过夜，析出微黄色晶体，过滤，晶体用50mL无水乙醇加热溶解，加1g活性碳，回流加热1小时脱色，趁热过滤，滤液蒸除部分溶剂后放置过夜析出晶体，过滤，干燥，得N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐白色针状晶体8.4g，收率55.1％，含量99.5％，熔点192.5℃-194℃。
实施例2：
1)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛的制备：
40g(0.327mol)对-羟基苯甲醛溶于260mL二甲基甲酰胺，向其依次加入158g(1.145mol)200目无水碳酸钾，50℃-60℃搅拌0.5小时，冷至室温，向其加入94g(0.653mol)盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷和120mL异丙醚，70℃搅拌回流2小时，冷至室温反应混合物成灰褐色糊状。加入1500mL蒸馏水溶解，溶液为棕褐色，静置分层，分出上层黄色异丙醚相。水相用100mL×2和80mL×3氯仿萃取5次，合并氯仿相，异丙醚相和氯仿相分别用40mL×2和80mL×4的2mol/mL盐酸水溶液反萃，合并反萃取盐酸水相，水浴冷却下加粉末氢氧化钠中和至pH值9-9.5，用75mL×4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，加无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，少量乙酸乙酯洗涤干燥剂，洗液与滤液合并，减压(0.09Mpa)蒸除乙酸乙酯至90℃无馏出物，得黄色油状4-[2(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛粗品50.3g，含量92.07％，收率73.50％。
2)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟盐酸盐及肟的制备
向50.3g(0.261mol)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛粗品中加入21.4g(0.312mol)盐酸羟胺和100mL无水乙醇，将反应混合物82℃搅拌回流0.5小时，冷至室温，静置过夜，析出黄白色晶体，过滤，用少量乙醇洗涤晶体，干燥，得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟盐酸盐54.9g，熔点168.7℃-171.5℃，收率86.2％。将其溶于190mL蒸馏水，用20％氢氧化钠溶液中和至pH值9-9.5后，用60mL×4氯仿萃取，合并氯仿相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去干燥剂，减压蒸除氯仿，得白色固体。将其在乙酸乙酯中重结晶，得白色晶体4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟盐酸盐40.2g，熔点94.0℃-95.8℃，收率85.2％。
3)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺的制备
9.4g(0.045mol)4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟与42.2g(0.645mol)锌粉混合均匀，向其加入43mL15％氢氧化钠溶液，加热搅拌，0.5-1小时内温度由室温升至87℃，恒温搅拌1小时，冷至室温，反应混合物为灰白糊状，表面浮一层黄色油状液体。向反应混合物中加入30mL甲苯，振荡混合后，抽滤，并用15mL×2甲苯洗涤滤饼，洗液与滤液合并，静置分出上层黄色甲苯相，水相再用30mL甲苯萃取1次。合并甲苯相，用20mL×3饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂，并用少量甲苯洗涤干燥剂，洗液并入滤液。减压蒸除甲苯至0.095MPa、60℃无馏出物，得浅黄色油状4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品7.5g，含量94.5％，收率86.1％。
4)N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐的制备
向4.2g(0.032mol)粗4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺中加11mL氯仿，3.3mL(0.023mol)三乙胺，在冰水浴冷却下，搅拌向其滴加由4.1g(0.0329mol)3，4-二甲氧基苯甲酸和22mL亚硫酰氯制备的3，4-二甲氧基苯甲酰氯的12mL氯仿溶液，滴毕，混合物在室温下搅拌2小时，减压蒸除溶剂，得棕黄色粘稠半固体，加2mol/L盐酸溶解，调pH值为3-4，用30mL×3乙酸乙酯萃取除杂质。水相用20％氢氧化钠溶液中和至pH值9.5-10，用30mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用30mL×3饱和食盐水洗涤后，乙酸乙酯相加无水硫酸钠干燥过夜，滤掉干燥剂，减压(0.095MPa、60℃)蒸除溶剂，得白色固体，用10mL异丙醚洗涤固体，然后将其加热溶于40mL无水乙醇中，放冷用浓盐酸调pH值为2-3，再加0.5g活性碳脱色，80℃加热回流脱色0.5小时，趁热过滤，滤液室温放置过夜，析出白色棱状晶体。过滤，干燥，得N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐5.1g，收率59.7％，熔点190.8℃-192.5℃，含量98.5％。
Claims (5)
1、一种改进的伊托必利原料药的制备方法，包括以下步骤：
①直接采用2-(二甲氨基)氯乙烷的商品形式-盐酸2-(二甲氨基)氯乙烷和对-羟基苯甲醛，在惰性有机溶剂中，在无机碱存在下，在室温到溶剂沸点温度下搅拌反应1-6小时，一步法完成醚化反应；
②醚化反应混合物，加水溶解后，用氯仿萃取，再用浓度为2mol/L的盐酸水溶液反萃取氯仿相，反萃取的酸水相用固体碱中和后，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相加干燥剂干燥，蒸除有机溶剂，获得黄色油状粗醚产物；粗醚直接与固体盐酸羟胺在乙醇中回流反应1-3小时冷却后析出浅黄色晶体，将其在乙醇中重结晶得到类白色4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的盐酸盐晶体，或中和后萃取肟，得到肟的白色片状晶体；
③重结晶的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的盐酸盐或肟，可直接在10％-20％的氢氧化钠水溶液中加200目锌粉，在室温到90℃优选85℃常压搅拌还原胺化反应1-6小时；将生成的对-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺萃取到有机溶剂优选甲苯中，加干燥剂优选无水硫酸钠干燥后，蒸出甲苯，得到浅黄色液体4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品；
④上述粗胺不需要真空蒸馏分离，直接在有机溶剂中，在有机碱存在下，冰水浴冷却、搅拌滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液，然后在室温搅拌反应1-4小时，蒸出氯仿得到浅棕黄色固体或半固体N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺粗品；将其溶于乙醇加适量活性碳，加热回流1-2小时脱色；滤去活性碳，滤液减压蒸除溶剂后，得类白色粉末固体，将其在乙醇中或1∶1(v/v)乙醇-异丙醚混合溶剂中重结晶得到白色针状晶体N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，或将其在乙醇盐酸溶液中析出相应的白色棱状晶体盐酸盐。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征是：①步骤中所述的惰性有机溶剂，优选二甲基甲酰胺和异丙醚混合溶剂；所述的无机碱，优选碳酸钾；所述的室温到溶剂沸点温度，优选70℃-75℃；所述的搅拌反应时间，优选2小时。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征是：②步骤中所述的有机溶剂，优选氯仿；所述的固体碱，优选粉末氢氧化钠；所述的干燥剂，优选无水硫酸钠；所述的粗醚直接与固体盐酸羟胺在乙醇中回流反应1-3小时，优选2小时。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征是：③步骤中所述的氢氧化钠水溶液的浓度，优选15％；所述的还原胺化反应1-6小时，优选2小时。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征是：④步骤中所述的有机溶剂，优选氯仿；所述的有机碱，优选三乙胺；所述的室温搅拌反应1-4小时，优选2小时。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Effective date of registration: 20130321 Address after: 130012 No. 2426 Qianjin Street, Changchun hi tech Development Zone, Jilin, China Patentee after: New Medicine Development Center, Jilin Xiuzheng Pharmaceutical Industry Group Patentee after: Xiuzheng Pharmaceutical Group Liuhe Pharmaceutical Co. Ltd. Patentee after: XIUZHENG PHARMACEUTICAL GROUP CHANGCHUN HIGH-NEW PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 130012 No. 2426 Qianjin Street, Changchun hi tech Development Zone, Jilin, China Patentee before: New Medicine Development Center, Jilin Xiuzheng Pharmaceutical Industry Group |
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