CN101671292A

CN101671292A - 盐酸非索非那定的合成方法

Info

Publication number: CN101671292A
Application number: CN200910153475A
Authority: CN
Inventors: 骆成才; 张华星; 杨志杰; 郑志利; 柴胜利
Original assignee: Ningbo Institute of Technology of ZJU
Current assignee: Ningbo Institute of Technology of ZJU
Priority date: 2009-10-10
Filing date: 2009-10-10
Publication date: 2010-03-17
Anticipated expiration: 2029-10-10
Also published as: CN101671292B

Abstract

本发明公开一种盐酸非索非那定的合成方法，以现有技术制备的N－甲基－N－甲氧基－2－[4－(4－氯丁酰基)苯基]－2－甲基丙酰胺为原料，在饱和氯化氢无水醇溶剂中反应，得2－[4－(4－氯丁酰基)苯基]－2－甲基丙酸酯，然后经一系列反应最后制得本发明的目标产物。本发明盐酸非索非那定的合成方法，具有产率高，无间位异构体和酰胺杂质，污染小，工艺步骤简单，生产成本低，且适于工业化生产的优点。

Description

盐酸非索非那定的合成方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸非索非那定的合成方法。

背景技术

过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。盐酸非索非那定是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，盐酸非索非那定具有作用快、疗效高、毒副作用小的优点。

盐酸非索非那定化学名：4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，，α-二甲基苯乙酸盐酸盐；

化学结构式：

美国专利US4254129公开了以α，α-二甲基苯乙酸为原料合成盐酸非索非那定的方法，该方法中由α，α-二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯进行傅-克酰基化反应时会生成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯和2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯两种产物，其中2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯的含量高达15％以上。2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯也能与4-哌啶二苯基甲醇反应，所生成的产物经历还原、水解、成盐三个步骤后形成难以分离的间位非索非那定杂质，分离该杂质导致盐酸非索非那定生产成本大大增加。

申请号为2004CH00206的印度专利申请文件和公开号为US2002007068(A1)的美国专利申请文件公开了从2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯和2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯混合物中分离出2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯的方法，得到的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯与4-哌啶二苯基甲醇缩合后再经历还原、水解、成盐三个步骤可制得盐酸非索非那定。由于上述公开文件中2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯的拆分效率低，产率分别只有40％和28％，所以以该方法生产的盐酸非索非那定产率按α，α-二甲基苯乙酸计分别仅有26％和18％。

公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开了以α，α-二甲基苯乙酸为原料合成盐酸非索非那定的方法，虽然避免了间位盐酸非索非那定的生成，但整条路线需经历酯化、还原、醇羟基的保护、酰基化、环丙烷化、氧化、缩合、水解等步骤，不仅反应步骤多，总产率仅有20％，而且路线中高锰酸钾的使用会带来较大的环境污染。

彭卡等[彭卡，杨玉雷，朱雪炎，杨俐苹，东师范大学学报(自然科学版)，2002，(2)，61]公开的方法与公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开的方法类似，在氧化步骤中采用五水合三氯化钌作催化剂，用高碘酸钠氧化伯醇到羧酸，该方法虽然避免了高锰酸钾的使用，但五水合三氯化钌价格昂贵，增加了生产成本；另外，还原步骤中氢化铝锂的使用不仅增加了生产成本，而且增加了操作的危险性，使该方法不适于工业化生产。

吕彬华等[吕彬华，杨雪艳，吴范宏，中国药物化学杂志，2004，14(2)，96]公开了以α，α-二甲基苯乙酸为原料通过酰胺来制备盐酸非索非那定的方法，如下图所示：

该方法中傅-克酰基化反应所得产物无法提纯，产物中的杂质能与4-哌啶二苯基甲醇反应，不仅降低了后一步缩合反应产物的纯度和产率，而且增加了最终产物盐酸非索非那定的生产成本。另外，水解步骤中酰胺的水解产率只有85％左右，未水解的酰胺难以从产物中分离，导致最终产物盐酸非索非那定纯度不高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种产率高，无间位异构体和酰胺杂质，污染小，工艺步骤简单，生产成本低，且适于工业化生产的盐酸非索非那定的合成方法。

本发明所述盐酸非索非那定的合成方法如下图所示：

其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基中的任一种。

上述合成路线中的(III)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术制备，然后本发明再以N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)为起始原料开始制备。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于：步骤如下：

(1)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在无水醇溶剂中的摩尔浓度为0.40～0.50mol/L，回流反应20～30小时后除去过量的氯化氢和醇溶剂，剩余物溶于二氯甲烷和水，分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；

(2)将步骤(1)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯与4-哌啶二苯基甲醇的摩尔比为1.0～1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩尔浓度为0.30～0.32mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为73～75∶50～54∶1，水与甲苯的体积比为1∶13～15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；

(3)将步骤(2)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯在甲醇中的摩尔浓度为0.3～0.4mol/L，60℃下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3∶1，反应8小时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；

(4)将步骤(3)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯在乙醇中的摩尔浓度为0.6mol/L，加入氢氧化钠和水，氢氧化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为16～20∶1，水与乙醇的体积比为1～1.5∶1，回流反应6小时后除去乙醇，剩余水相调节PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸；

(5)将步骤(4)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸在甲醇中的摩尔浓度为0.7～1mol/L，0℃下用5mol/L的盐酸调节PH＝2.5，过滤，往滤液中加入0℃的水，水与甲醇的体积比为2～3∶1，过滤，所得晶体在丙酮中回流1小时后再在0℃下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得产物4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐，即为本发明的目标产物盐酸非索非那定。

上述步骤(1)中的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在醇溶剂中的摩尔浓度优选为0.46mol/L。

上述步骤(1)中的回流反应时间优选为24小时。

上述步骤(1)中的无水醇溶剂优选为无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇或无水叔丁醇中的任一种。

本发明的优点和有益效果：本发明盐酸非索非那定的合成方法具有目标产物产率高，无间位盐酸非索非那定和酰胺杂质，无需拆分步骤，工艺路线简单，生产成本低，且生产过程没有使用高锰酸钾，污染小，适于工业化生产的优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

实施例1

本发明以N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)为起始原料开始制备。N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的合成方法采用现有技术制备：将98.4克(0.6mol)α，α-二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0℃下滴加131毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减压蒸馏除掉100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克(1.34mol)碳酸钾，58.5克(0.6mol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕后向反应混合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，产率90％；

将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24mol)4-氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克(0.20mol)N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗，干燥，过滤，除掉溶剂得产物N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺66.3克(纯度80％)，产率85％；实施例2～5亦同。

然后本发明再以上述制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为起始原料，(1)在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水乙醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺20.80克(0.070mol)，加完后回流反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水乙醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，分液，水层分别再用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯18.71克(0.063mol)，产率90％。

(2)将2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯7.0克(0.024mol)，4-哌啶二苯基甲醇5.83克(0.022mol)溶于70毫升甲苯，加入碳酸氢钾7.4克，碘化钾0.1克，水5.3克，混合物搅拌回流反应36小时，反应完毕后冷却至室温，滤掉固体，分出甲苯层后除掉甲苯得油状产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸乙酯9.87克(0.019mol)，产率85％。

(3)将4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸乙酯10.56克(0.02mol)溶于60毫升无水甲醇，60℃下分批加入1克(0.026mol)硼氢化钠，加完后继续反应8小时，完毕后反应混合物中加入40毫升水和40毫升氯仿，搅拌1小时，分出有机层，水层再用40毫升氯仿萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去氯仿得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)，产率90％。

(4)将4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)溶于30毫升乙醇，加入12.00克(0.30mol)氢氧化钠和40毫升水，回流反应6小时后减压蒸馏除掉乙醇，剩余水相于室温下调节PH＝6.5，加入40毫升氯仿，搅拌1小时后分出氯仿层，水层分别用40毫升氯仿萃取两次，合并氯仿层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸8.58克(0.017mol)，产率95％。

(5)将4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸25克(0.05mol)溶于65毫升甲醇，反应混合物于0℃下用5mol/L的盐酸调节PH＝2.5，过滤，0℃下往滤液中加入65毫升冰水，析出晶体后再在同样温度下加入100毫升冰水，滤出晶体，将滤出的晶体溶于140毫升丙酮，回流1小时，再在0℃下搅拌1小时，过滤，所得晶体干燥得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐23.23克(0.045mol)，熔程197～199℃，产率90％，即为本发明的盐酸非索非那定。

实施例2

以上述实施例1方法制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水甲醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺20克(0.064mol)，加完后回流反应24小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯16.63克(0.059mol)，产率92％。

其他步骤同实施例1，制备出最终目标产物，即为本发明的盐酸非索非那定。

实施例3

以上述实施例1方法制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水正丙醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056 mol)，加完后回流反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水正丙醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸正丙酯15.55克(0.050mol)，产率90％。

实施例4

以上述实施例1方法制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水异丙醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056mol)，加完后回流反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水异丙醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸异丙酯15.15克(0.049mol)，产率87％。

实施例5

以上述实施例1方法制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入140毫升无水叔丁醇，0℃下鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056mol)，加完后回流反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水叔丁醇和氯化氢，残留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸叔丁酯16.02克(0.049mol)，产率88％。

Claims

1.一种盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于：制备步骤如下：

(5)将步骤(4)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸在甲醇中的摩尔浓度为0.7～1mol/L，0℃下用5mol/L的盐酸调节PH＝2.5，过滤，往滤液中加入0℃的水，水与甲醇的体积比为2～3∶1，过滤，所得晶体在丙酮中回流1小时后再在0℃下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得产物4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在醇溶剂中的摩尔浓度为0.46mol/L。

3.根据权利要求1所述的合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯的方法，其特征在于：所述步骤(1)的回流反应时间为24小时。

4.根据权利要求1所述的盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的无水醇溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇或无水叔丁醇中的任一种。

5.根据权利要求1所述的盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的剩余物溶于二氯甲烷和水，该二氯甲烷和水体积比为1∶1。