CN101585762A - 合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法 - Google Patents
合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种合成2－(4－环丙氧羰基苯基)－2－甲基丙酸的方法，将碱金属氢氧化物加到醇溶剂中，再向其滴加N－甲基－N－甲氧基－2－[4－(4－氯丁酰基)苯基]－2－甲基丙酰胺的醇溶液，在20～50℃下搅拌反应10～30小时，萃取，干燥，过滤，得N－甲基－N－甲氧基－2－(4－环丙氧羰基苯基)－2－甲基丙酰胺；再将其加入到碱金属氢氧化物的醇溶剂中，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至PH＝3，萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得2－(4－环丙氧羰基苯基)－2－甲基丙酸。本发明的合成方法具有反应步骤少，制备工艺简单，产率高，污染小、生产成本低的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法。
背景技术
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作用快、疗效高、毒副作用小的优点。2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸是合成非索非那定盐酸盐的重要中间体。
关于2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法也多有报道，如公开号为US2002007068(A1)的专利申请文件和申请号为2004CH00206的印度专利申请文件公开的制备2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法中，是先将α，α-二甲基苯乙酸酯与4-氯丁酰氯反应合成2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和2-[3-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯，这两种酯再水解和环丙烷化合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸和2-(3-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸，然后将这两种羧酸与胺成盐后结晶、酸化分离出2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸，US2002007068(A1)中公开的方法中所用的胺是辛可尼定，上述印度专利公开的方法中所用的胺是二环己基胺。上述两个申请专利文件中的方法步骤多，拆分效率低，产率不是很高(US2002007068(A1)中产物产率约有28％，印度专利中产物产率约为40％)。
美国专利US6242606(B1)公开了将2-(4-(1-氧代-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇或2-(4-(1-氧代-1-环丙基))-苯基-2-甲基丙醇醋酸酯氧化以制备2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，该方法不仅原料制备最少需要五步反应，成本高，而且氧化方法中使用贵金属化合物三氯化钌作催化剂的氧化方法会大大增加产品制备成本，使用酸性高锰酸钾或酸性亚硝酸钠作氧化剂的氧化方法会带来较大的环境污染，使用发烟硝酸作氧化剂的氧化方法产率低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种反应步骤少，工艺简单，产率高，污染小的合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法。
本发明合成的2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸，是具有如下结构的化合物：
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：步骤如下：
(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；
(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；
(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩尔比为4～6∶1，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至PH＝3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸。
上述步骤(1)和(5)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
上述的步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由它们组成的混合溶剂。
上述步骤(4)中的反应温度为30℃。
上述的步骤(4)中的反应时间为18小时。
上述的步骤(5)中的醇溶剂是叔丁醇、异丙醇或由二者组成的混合物。
上述的步骤(5)中的回流反应时间为30小时。
本发明使用的原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，采用现有技术制备。
本发明的优点和有益效果：本发明合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法具有反应步骤少，制备工艺简单，产率高的优点；反应过程不使用酸性高锰酸钾或酸性亚硝酸钠等污染严重的化合物，也不使用三氯化钌等贵金属化合物做催化剂，因此，污染小、生产成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
在250毫升三口烧瓶中加入16.00克(0.40mol)氢氧化钠和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后在30℃下搅拌反应18小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克(0.047mol)，产率95％。
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾，16.50克(0.06mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升无水叔丁醇，搅拌均匀后回流反应30小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH＝3，减压蒸除叔丁醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸12.81克(0.055mol)，熔程82～83℃，产率92％。
上述原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术制备：(1)将98.4克(0.6mol)α，α-二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0℃下滴加131毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减压蒸馏除掉100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克(1.34mol)碳酸钾，58.5克(0.6mol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕后向反应混合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，产率90％；
(2)将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24mol)4-氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克(0.20mol)N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗，干燥，过滤，除掉溶剂得产物N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺66.3克(纯度80％)，产率85％；实施例2～3亦同。
实施例2
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在20℃下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38克(0.045mol)，产率90％。
在250毫升三口烧瓶中加入14.40克(0.36mol)氢氧化钠，16.50克(0.06mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰和150毫升无水异丙醇，搅拌均匀后回流反应40小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH＝3，减压蒸除异丙醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸12.25克(0.053mol)，熔程82～83℃，产率88％。
实施例3
在250毫升三口烧瓶中加入20.00克(0.50mol)氢氧化钠和150毫升无水乙醇，搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水乙醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在50℃下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水乙醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克(0.046mol)，熔程82～83℃产率92％。
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾，20.63克(0.075mol)N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升无水异丙醇，搅拌均匀后回流反应20小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH＝3，减压蒸除异丙醇，残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸15.49克(0.067mol)，熔程82～83℃，产率89％。
Claims (7)
1.一种合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：制备步骤如下：
(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；
(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；
(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩尔比为4～6∶1，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至PH＝3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸。
2.根据权利要求1所述合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(1)和(5)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由二者组成的混合物。
4.根据权利要求1所述合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(4)中的反应温度为30℃。
5.根据权利要求1所述合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(4)中的反应时间为18小时。
6.根据权利要求1所述合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(5)中的醇溶剂是叔丁醇、异丙醇或由二者组成的混合物。
7.根据权利要求1所述合成2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的方法，其特征在于：所述步骤(5)中的回流反应时间为30小时。
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