CN106518706A - 一种伊托必利的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种伊托必利的制备方法，具体步骤如下：步骤一，2‑(二甲氨基)氯乙烷盐酸盐与对羟基苯甲醛合成4‑（2‑二甲氨基乙氧基）苯甲醛，然后在醇溶剂中还原合成4‑（2‑二甲氨基乙氧基）苄醇；步骤二，3,4‑二甲氧基苯甲醛与盐酸羟胺在醇溶剂中反应，然后在非极性溶剂中利用脱水剂脱水合成3,4‑二甲氧基苯甲腈；步骤三，4‑（2‑二甲氨基乙氧基）苄醇与3,4‑二甲氧基苯甲腈一步合成伊托必利；步骤四，将伊托必利溶于氯化氢的醇溶液中成盐得到盐酸伊托必利。本发明采用的原料来源广泛，制备工艺简单，适用于大规模的工业化生产；本发明的制备工艺没有危险工艺，生产设备简单，合成路线比现有的路线短，制备时间短，使用效果好。

Description

一种伊托必利的制备方法
技术领域
本发明涉及药物生产领域，具体是一种伊托必利的制备方法。
背景技术
随着生活节奏的加快、各种环境问题的产生和食品安全的加剧，人们受到疾病危害的次数越来越多，人们生病的时候就会采用药物来治疗。药物指能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。药物包括有利于健康的催眠药、感冒药、退烧药、胃药、泻药等各种药品。盐酸伊托必利，是由日本北陆制药株式会社研制的一种新型促胃肠动力药物，通过拮抗多巴胺D2受体和抗胆碱酶的方式发挥疗效，适用于功能性消化不良引发的各种症状，如：餐后肚胀、食欲不佳、呕心、呕吐，与西沙必利相比，没有外周神经毒性。现有盐酸伊托必利的合成路线主要有以下两种：一种方案是苯甲酰氯与酰胺先反应，然后再醚化，但是这种方法收率较低，选择性差。如专利US2009177008,WO200774386；另一种方法是先进行醚化，然后合成苄胺，最后与苯甲酰氯反应，该方法目前是制备的主要方法，但是该路线较长，收率较低.如专利WO2006051079, CN1706815,CN201210549091.5，这都为生产厂家带来了不便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊托必利的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种伊托必利的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，4-（2-二甲氨基乙氧基）苄醇的合成：2-(二甲氨基)氯乙烷盐酸盐与对羟基苯甲醛，在惰性溶剂中并且在有机碱与无机碱存在下合成4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛，然后在醇溶剂中，用硼氢化钠还原合成4-（2-二甲氨基乙氧基）苄醇；
步骤二，3,4-二甲氧基苯甲腈的合成：3,4-二甲氧基苯甲醛为原料与盐酸羟胺在醇溶剂中反应，反应完全后蒸除醇溶剂，然后在非极性溶剂中利用脱水剂脱水合成3,4-二甲氧基苯甲腈；
步骤三，合成伊托必利：4-（2-二甲氨基乙氧基）苄醇与3,4-二甲氧基苯甲腈在酸催化的非极性溶剂中一步合成伊托必利；
步骤四，合成盐酸伊托必利：将伊托必利溶于氯化氢的醇溶液中成盐得到盐酸伊托必利。
作为本发明进一步的方案：惰性溶剂采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或丙酮中的一种，醇溶剂采用甲醇或者乙醇，4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛与硼氢化钠的摩尔质量之比为1：0.7。
作为本发明进一步的方案：脱水剂采用氯化亚砜、三氯氧磷或五氧化二磷中的一种，非极性溶剂采用甲苯、苯、氯苯或二氯苯，酸采用浓硫酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用的原料来源广泛并且价格低廉，制备工艺简单，得到的产品纯度高，适用于大规模的工业化生产；本发明的制备工艺没有危险工艺，生产设备简单，合成路线比现有的路线短，制备时间短，使用效果好。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种伊托必利的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，取对羟基苯甲醛80 g、碳酸钾128 g 、DMF150mL 和异丙醚10mL 搅拌, 再加入2-(二甲氨基)氯乙烷盐酸盐101g溶于DMF中，加入三乙胺80g的溶液，于80℃搅拌反应2h ,将反应液冷至室温, 倒入700mL水中, 加500mL氯仿提取，向氯仿中加入2 mol·L-1 硫酸300mL提取, 冰水冷却下将质量分数为20%的氢氧化钠溶液200mL加入水相中, 再用1000mL的乙酸乙酯提取, 用无水硫酸钠干燥, 减压回收乙酸乙酯并且减压蒸馏, 收集bp142-144℃/0.533kPa 馏份, 得110.2 g 的4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛, 收率达到86.3 %，取4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛100g溶于150毫升甲醇，冰浴下加入硼氢化钠26.5g，TLC检测直至反应结束，过量的硼氢化钠用氯化铵焠灭，减压条件下蒸除甲醇，粗品加水300ml并采用200ml乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥和减压浓缩，粗品减压蒸馏得到无色液体87.9g， 收率为87 %；
步骤二，取3,4-二甲氧基苯甲醛64.7g溶于100毫升乙醇，再加入盐酸羟胺30g回流，反应结束后，减压回收乙醇，加入120毫升氯仿和80g氯化亚砜，回流6小时，反应结束后，减压浓缩得粗品，加入水100ml并且采用100毫升乙酸乙酯萃取，再进行无水硫酸钠干燥、过滤和回收溶剂，再用石油醚和乙酸乙酯的摩尔质量之比为1:1的混合溶剂重结晶得到白色固体60g,收率为94%；
步骤三，将3,4-二甲氧基苯甲腈16.3g和4-（2-二甲氨基乙氧基）苄醇19.5g溶于50毫升甲苯中，加入三氟甲磺酸15g在80摄氏度下反应8小时，反应结束后，冰浴下反应液冷却至0摄氏度，再用碳酸氢钠溶液调节反应液至中性，加入甲苯20毫升，进行分液、有机层无水硫酸钠干燥、过滤和加压回收甲苯，粗品二氯甲烷重结晶得伊托必利32.9g，收率为92%；
步骤四，将50g伊托必利加入150毫升乙醇中，冰浴下冷却至0摄氏度，通入干燥得氯化氢气体，有白色结晶析出，进行过滤、洗涤和干燥得到白色结晶51.8g，收率为93%。
实施例2
一种伊托必利的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，取对羟基苯甲醛160 g、氢氧化钾101g 、DMF200 mL和异丙醚20 mL搅拌, 再加入2-(二甲氨基)氯乙烷盐酸盐202g溶于DMF中，加入三乙胺156g的溶液，于80 ℃搅拌反应2h , 将反应液冷至室温, 倒入100mL水中, 加800mL氯仿提取，向氯仿中加入2 mol·L-1硫酸800mL提取, 冰水冷却下将质量分数为20%的氢氧化钠溶液200mL加入水相中, 再用1000mL的乙酸乙酯提取, 无水硫酸钠干燥, 减压回收乙酸乙酯并且减压蒸馏, 收集bp142-144 ℃/0.533 kPa 馏份, 得216.2 g的4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛, 收率为84.7 %；取4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛苯甲醛200g，溶于300毫升乙醇，冰浴下加入硼氢化钠45.4g，TLC检测直至反应结束，过量的硼氢化钠用氯化铵焠灭，减压条件下蒸除甲醇，粗品加800ml并且采用500ml乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥和减压浓缩，粗品减压蒸馏得到无色液体179.8g， 收率为89%；
步骤二，取3,4-二甲氧基苯甲醛64.7g溶于100毫升乙醇，再加入盐酸羟胺30g回流，反应结束后，减压回收乙醇，加入120毫升氯仿和80g氯化亚砜，回流6小时，反应结束后，减压浓缩得粗品，加入水100ml并且采用100毫升乙酸乙酯萃取，再进行无水硫酸钠干燥、过滤和回收溶剂，再用石油醚和乙酸乙酯的摩尔质量之比为1:1的混合溶剂重结晶得到白色固体60g,收率为94%；
步骤三，将3,4-二甲氧基苯甲腈16.3g和4-（2-二甲氨基乙氧基）苄醇19.5g溶于50毫升甲苯中，加入浓硫酸20g并且在80摄氏度反应8小时，反应结束后，冰浴下反应液冷却至0摄氏度，再用碳酸氢钠溶液调节反应液至中性，加入甲苯20毫升、分液、有机层无水硫酸钠干燥、过滤和加压回收甲苯，得粗品，二氯甲烷重结晶得伊托必利31g，收率为87%；
步骤四，将50g伊托必利加入150毫升乙醇中，冰浴下冷却至0摄氏度，通入干燥得氯化氢气体，有白色结晶析出，进行过滤、洗涤和干燥得到白色结晶51.8g，收率为93%。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (3)

1.一种伊托必利的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤一，4-（2-二甲氨基乙氧基）苄醇的合成：2-(二甲氨基)氯乙烷盐酸盐与对羟基苯甲醛，在惰性溶剂中并且在有机碱与无机碱存在下合成4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛，然后在醇溶剂中，用硼氢化钠还原合成4-（2-二甲氨基乙氧基）苄醇；
步骤二，3,4-二甲氧基苯甲腈的合成：3,4-二甲氧基苯甲醛为原料与盐酸羟胺在醇溶剂中反应，反应完全后蒸除醇溶剂，然后在非极性溶剂中利用脱水剂脱水合成3,4-二甲氧基苯甲腈；
步骤三，合成伊托必利：4-（2-二甲氨基乙氧基）苄醇与3,4-二甲氧基苯甲腈在酸催化的非极性溶剂中一步合成伊托必利；
步骤四，合成盐酸伊托必利：将伊托必利溶于氯化氢的醇溶液中成盐得到盐酸伊托必利。
2.根据权利要求1所述的伊托必利的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈或丙酮中的一种，醇溶剂采用甲醇或者乙醇，4-（2-二甲氨基乙氧基）苯甲醛与硼氢化钠的摩尔质量之比为1：0.7。
3.根据权利要求1或2所述的伊托必利的制备方法，其特征在于，所述脱水剂采用氯化亚砜、三氯氧磷或五氧化二磷中的一种，非极性溶剂采用甲苯、苯、氯苯或二氯苯，酸采用浓硫酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。
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