PL96278B1 - Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL96278B1 PL96278B1 PL18240473A PL18240473A PL96278B1 PL 96278 B1 PL96278 B1 PL 96278B1 PL 18240473 A PL18240473 A PL 18240473A PL 18240473 A PL18240473 A PL 18240473A PL 96278 B1 PL96278 B1 PL 96278B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- hydrogen
- general formula
- compound
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-1-phenylethanol Chemical compound NCC(N)(O)C1=CC=CC=C1 IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 claims 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNC(C)O ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUTWILNHIDUVRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[1-hydroxy-2-(propylamino)ethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 KUTWILNHIDUVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- VXFVGOZFUSMXBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-bromophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1=C(Br)C(N)=CC(C(O)CNC2CC2)=C1 VXFVGOZFUSMXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBVYZBOKKTSBP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=C(Cl)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CC1 QQBVYZBOKKTSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMSPBYXILXZESB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluoro-5-iodophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(I)C(N)=C(F)C=C1C(O)CNC1CC1 GMSPBYXILXZESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFVNFAXZKBDCE-UHFFFAOYSA-N 1-(pentylamino)ethanol Chemical compound CCCCCNC(C)O NPFVNFAXZKBDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLVPHVZPCGVQN-UHFFFAOYSA-N 1-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNC(C)O YLLVPHVZPCGVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMVUCDLKDANSY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 ADMVUCDLKDANSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULCKFCKQYYCNTC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(N)=C(Br)C=C1C(O)CNC1CCC1 ULCKFCKQYYCNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTBDFCTFRFANY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CN(C)CC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C#N)=C1 DYTBDFCTFRFANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTDQNZOKGDEJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-5-[1-hydroxy-2-(2-methylbutan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 PDTDQNZOKGDEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYIOMSKGZXJJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CCC1 HDYIOMSKGZXJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYVGPFLFZQOAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CCC1 MKYVGPFLFZQOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, fluoru, chloru , bromu, jodu lub grupe cyjanowa, R2 ozna¬ cza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe al¬ kilowa o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalki- Iowa, aminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, trój- fluorometylowa, alkoksylowa, cyjanowa, karboksy¬ lowa, karbalkoksylowa lub karbamylowa i R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, o 1—6 ato¬ mach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilo- wa, cykloalkiloalkilowa, alkenylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartoscio¬ we wlasciwosci farmakologiczne, oprócz dzialania analgetycznego, rozluzniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie praz¬ kowane umiesnienie, wykazuja w szczególnosci dzia¬ lanie p2-mimetyczne i/lub fo-blokujace, przy czym w zaleznosci od podstawienia wysuwa sie na plan pierwszy jedno lub drugie. D/+/-zwiazki wykazu¬ ja w szczególnosci selektywne dzialanie na pi-re- ceptory, a 1/—/-zwiazki odznaczaja sie w szczegól¬ nosci wybitnym dzialaniem na ^-receptory.Niektóre zwiazki o podobnej budowie znane sa z brytyjskich opisów patentowych nr nr 11 99 330 i 1180 890, opisów patentowych RFN nr nr 154 3928, 1193 416 oraz ze szwajcarskiego opisu patentowego, nr 513 113. 2 Zwiazki o wzorze 1 wykazuja odmienne wlasci¬ wosci farmakologiczne, a mianowicie oprócz dzia¬ lania analgetycznego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie praz¬ kowane umiesnienie, zwiazki te wykazuja w szcze¬ gólnosci dzialanie (32-mimetyczne i/lub ft-blokujace, przy czym w zaleznosci od ich podstawienia wysu¬ wa sie na plan pierwszy jedno lub drugie dzia¬ lanie.Dzialanie farmakologiczne zwiazków omówionych w cytowanej literaturze patentowej przedstawia sie nastepujaco: W opisie patentowym RFN nr 1 543 928 opisane sa 4-amino-3,5-dwubromo- i 4-amino-3-bromo-5- -chlorofenyloetanoloetanoloaminy, wykazujace w szczególnosci wlasciwosci analgetyczne. W opisie patentowym RFN nr 1793 416 opisany jest sposób wytwarzania l-/4-amirto-3,5-dwuchlorofenylo/-2-III -rzed.-butyloaminoetanolu, wykazujacego w szcze¬ gólnosci wlasciwosci broncholityczne.Szwajcarski opis patentowy nr 513 113 opisuje dalsze sposoby wytwarzania znanych z wyzej wy¬ mienionego niemieckiego opisu patentowego 4-ami- no-3,5-dwuchlorowcofenyloetanoloamin. Otrzymywa¬ ne zwiazki odznaczaja sie dzialaniem analgetycz- nem, broncholitycznym, uspakajajacym, przeciwgo- raczkowym lagodzacym kaszel, w zaleznosci od wystepujacych podstawników.Wzór ogólny podany w brytyjskim opisie pa¬ tentowym nr 1 199 330 obejmuje miedzy innymi < 96 27896 278 3 wprawdzie równiez 4-amino-monochlorowcofenylo- etanoloamine, ale jako najbardziej zblizony zwiazek zaledwie opisany jest w przykladzie 12 l-/3-amino- -4-bromofenylo/-2-cyklopropyloaminoetanol. Zwiaz¬ ki z tego patentu wykazuja dzialanie hamujace monoamino-oksydaze i dzialanie na centralny uklad nerwowy.Brytyjski opis patentowy nr 1 180 890 omawia miedzy innymi 4-amino-3-chloro i 4-amino-3-bro- mofenylo-etanoloamine, wykazujaca w szczególnosci dzialanie analgetyczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rl5 R2, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie.Redukcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczal¬ niku, takim jak woda, metanol, etanol, woda/meta¬ nol lub octan etylu, zwlaszcza wodoren in statu nascendi, np. ukladem cynk/kwas octowy lodowa¬ ty lub zelazo/kwas solny, wodorem w obecnosci katalizatora, takiego jak nikiel Raney'a platyna lub pallad na weglu, kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak wodorek litowo-glinowy lub ukladem chlorek cynawy/kwas solny, skutecznie w temperaturze 0—100°C.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie rozdzielic na ich optycznie czynne antypody przez rozszcze^ pienie racematu.Rozszczepienie racematu d,l-zwiazku o wzorze ogólnym 1, prowadzi sie przez frakcjonowana kry¬ stalizacje mieszaniny jego diastereomerycznych so¬ li z optycznie czynnym kwasem, np. D-/—/-wino¬ wym, L/+/-winowym, dwubenzoilo-D-winowym, dwubenzoilo-L-winowym, /+/-kamforo-10-sulfono- wym, L/—/-jablkowym, L/ +/-migdalowym, d-a- -bromokamforo-jt-sulfonowym lub 1-chinowym.Rozszczepienie jednak racematu moze równiez na¬ stapic za pomoca chromatografii kolumnowej na optycznie czynnym nosniku, np. acetylocelulozie.Jezeli w otrzymanym sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazku o wzorze ogólnym 1 R2 oznacza grupe cyjanowa, wówczas mozna go przeprowadzic w odpowiedni zwiazek karbamylowy i/lub zwiazek karbamylowy lub karbalkoksylowy w odpowiedni zwiazek karboksylowy o wzorze ogólnym 1, za po¬ moca hydrolizy.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z 1, 2 lub 3 równowaznikami odpowiedniego kwasu. Jako kwasy nadaja sie, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy lub fu¬ marowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki wy¬ twarza sie znanymi z literatury metodami. I tak, stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, otrzymuje sie przez redukcje odpo¬ wiedniego ketonu borowodorkiem sodowym. Nie w kazdym przypadku trzeba stosowac czysty zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 2, mozna równiez stosowac surowy produkt.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie |32-mi- metyczne i/lub Pi-blokujace, przy czym w zalez¬ nosci od ich podstawienia wystepuje przede wszyst¬ kim jedno lub drugie dzialanie. D/+/-zwiazki wy- kazuja w szczególnosci selektywne dzialanie na |3j-receptory, a 1/—/-zwiazki wykazuja szczególne dzialanie na |32-receptory. Na przyklad, nastepujace substancje poddano badaniom na dzialanie na p-re- ceptory: io A = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluoro- fenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, B = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluoro- fenylo/-2-cyklopropyloaminoetanolu, C = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluoro- fenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, D = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-fluorofenylo/-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu, E = bromowodorek l-/'amino-3'-trójfluorometylo- fenylo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, F = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluo- rometylofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, G = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trój- fluorometylofenylo/-2-cyklobutyloaminoetanólu, h = l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo/-2-III- rzed.butyloaminoetanolu, I = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-cyjano- fenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, J = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluoro- fenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, K = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-fluoro-5'-jodofe- nylo/-2-cyklopropyloaminoetanolu, L = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-fluoro-5'-cyjano- fenylo/-2-izopropyloaminoetanolu, M = chlorowodorek l-/4,-amino-3/-fluoro-5/-cyjano- fenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, N = bromowodorek l-/4'-amino-3'-cyjanofenylo/-2- -cyklobutyloaminoetanolu O = l-/4'-amino-3'-cyjanofenylo/-2-III-rzed.-pentylo- 40 aminoetanol, P = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo/-2-propyloaminoetanolu, Q = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo/-2-II-rzed.butyloaminoetanolu, 45 R = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo/-2-/hydroksy-III-rzed.butyloamino/-eta- nolu, S = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, 50 T = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo/-2-cyklopentyloaminoetanolu, U = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano- fenylo/-2 - [1-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-2-pro - pyloamino]-etanolu, 55 v = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-cyjano- fenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, W = chlorowodorek l-/4'-amino-3',5'-dwucyjanofe- nylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. 60 Dzialanie Pi-blokujace badano jako antagonistycz- ne wobec wywolanego standardowa dawka 1,0 y/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu N-izopropylo-no- radrenaliny, czestoskurczu, na uspionych kotach.Z wyposrodkowanego z osiaganego za pomoca róz- 65 nych dawek procentowego oslabienia wzrostu cze-5 96 278 * stotliwosci uderzen serca, spowodowanego siarcza¬ nem N-izopropylo-noradrenaliny i oznaczono EDso przez graficzna ekstrapolacje (tablica II i III).Dzialanie |32-mimetyczne badano jako antagoni- styczne wobec wywolanego wprowadzana dozylnie dawka 20 y/kg acetylocholiny skurczu oskrzeli, u swinek morskich, poddawanych badaniu metoda Konzentt-Rossler'a. Z osiaganego za pomoca róz¬ nych dawek procentowego oslabienia skurczu oskrzeli, oznaczono przez graficzna ekstrapolacje ED50 (tablica I).Dzialanie |32-blokujace badano jako antagonistycz- ne wobec dzialania broncholitycznego, wywolanego y/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu N-izopro¬ pylo-noradrenaliny, na uspionych swinkach mor¬ skich, metoda Konzett-R6ssler'a, gdy wywolano u nich skurcz oskrzeli za pomoca standardowej ilo¬ sci 20 y/kg podawanej dozylnie acetylocholiny (tab¬ lica III).Ostra toksycznosc substancji oznaczano na gru¬ pach skladajacych sie z 10 myszy kazda. LD50 obli¬ czano na podstawie dawek podawanych dozylnie, przy których 50% zwierzat padlo w ciagu 14 dni.Doswiadczenia prowadzono metoda Litchfield'a i Wilcoxon'a (tablica II i III).Tablica I c.d. tablicy I Substan¬ cja | 1 A B C D F G H I J L M Dzialanie (3 ni 2 9 6 11 6 6 n2 3 4 4 3 4 4 3 4 3 2-mimetyczne ED50 y/kg dozylnie 4 8,3 24,0 19,0 18,0 19,5 6,8 0,2 4,8 58,0 0,08 0,32 ?zas dziala¬ nia w minu¬ tach 150 50 120 80 130 125 95 40 50 40 40 | 40 45 1 1 N O P Q R S T U 1 V 2 4 6 3 3 4 3 3 3 3 4 4 3 4 6,96 3,6 27,0 ,7 ,0 1,9 9,8 2,7 ,5 | 40 65 50 80 65 40 50 65 50 | nt = liczba zwierzat/dawka, n2 = liczba branych pod uwage dawek przy ozna¬ czaniu ED50.Tablica II Substan¬ cja 1 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S 1 T Dzialanie na ft-receptory ni 2 3 1 4 1 4 4 3 — — 4 6 6 6 6 6 n2 3 .5 — — 4 3 4 6 4 4 4 ED50 y/kg dozylnie 4 18,5 14,0 8,0 13,5 ,0 11,5 — 0,74 — 1,5 1,3 0,27 0,022 0,070 0,086 0,76 0,32 0,76 0,45 0,70 LD50 mg/kg, dozylnie | 34,5 57,0 ,1 | 69,2 — 36,5 36,3 60,0 67,0 26,4 45,2 66,4 58,4 61,8 62,0 53,4 40,4 81,8 33,7 39,1 | ni = liczba zwierzat/dawke n2 = liczba dawek Tablica III Substancja 1 A -d/+/ C -d/+/ D -d/+/ 1 F -d/+/ Dzialanie blokujace na Pi-receptory ni 2 7 6 8 8 n2 3 4 4 3 4 ED50 Y/kg dozylnie 4 8,4 6,2 1,5 12,5 Dzialanie blokujace na |32-receptory ni 4 n2 6 1 1 1 1 ED50 Y/kg dozylnie 7 liii A A A A LD50 mg/kg dozylnie , 8 37,2 34,2 33,2 _•— i nx = liczba zwierzat n2 = liczba wypróbowanych na poszczególnych zwierzetach dawek. ? -. ^Jowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewen¬ tualnie w polaczeniu z innymi substancjami czyn¬ nymi przeprowadzac w zwykle stosowane formy farmaceutycznie. Dawka jednostkowa wynosi 1— —100 y» zwlaszcza 5—50y- 5 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nic ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek l-/4'amino-3'-bro- tno-5'-fluorometylofenylo/-2-III-rzed.butyloamino- la etanolu 1,5 g chlorowodorku 2-III-rzed.butyloamino-l-/3'- -bromo-5'*fluoro-4'-nitrofenylo/-etanolu rozpuszcza sie w 40 ml metanolu. Po dodaniu 0,6 g dwutlenku platyny uwodornia sie, wytrzasajac w temperatu- 15 rze pokojowej, pod normalnym cisnieniem az do pobrania teoretycznej ilosci wodoru. Katalizator usuwa sie i roztwór zateza w prózni do sucha. Su¬ rowa, stala pozostalosc, skladajaca sie chlorowo¬ dorku lr/^-amino-a^-bromo-S^-fluoroienylo/^-III- 20 -rzed.butyloaminoetanolu traktuje sie 2n lugiem so¬ dowym i chlorkiem metylenu. Oddziela sie faze Organiczna, przemywa woda, suszy siarczanem so¬ du i zateza w prózni do sucha. Pozostalosc olejowa chromatografuje sie, stosujac kolumne chromato- ^ graficzna, napelniona 80 g zelu krzemionkowego i jako eluent uklad chloroform i metanol = 10 : 1.Eluaty zawierajace pozadana substancje laczy sie i zateza w prózni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci izopropanolu i zakwasza etero- 3Q wym roztworem kwasu solnego do wartosci pH 5.Przy dodaniu malej ilosci eteru wystepuje krysta- • Jizacja. Krysztaly odciaga sie i przemywa miesza¬ nina izopropanolu i eteru. Temperatura topnienia 307_208°C(rozklad). 35 Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-/4'-amino-3'-fluorofenylo/-2-III- -rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 196—197°C (rozklad), 40 chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo/ /-2-izopropyloaminaetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 152—154°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-ammo^3'-chlQro-5'-fluorofenylo/ /-2-cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze top- 45 nienia 175—177°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo/ /-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 206^208°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenyk/ 58 /-2-IIl-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 187—188°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo/ /<-2-izópropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 171—173°C (rozklad)* 55 chlorowodorek l-^-amino-^-bTomo-S^-cyjanofeny- : lo/-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 185—188°C (rozklad), chlorowodorek l-^-ammo^-bromo^-fluorofeny- lo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze top- 60 nienia 164—16B°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'amino-3'-fluoro-5'-jodofenylo/-2- -cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 199—201°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-cyjano-5'-fluorofeny- 65 lo7^^-iz^propylo^minojetanolu, o temperaturze top¬ nienia 182—184°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-cyjano-5'-fluorofeny- lo/^-III-rzedibutyloaminoetajiplu^ o temperaturze topnienia 242—243°C (rozklad), bromowodorek l-/4'-amino-3'-cyjanofenylo/-2-cyklo- butyloamino-etanolu, temperatura topnienia od 193°C :(rozklad), l-/4'-amino-3'-cyjanofenylo/-2-IU-rzed.pentyloami- noetanol, o temperaturze topnienia 143°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo/-2-propyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 187—189°C, chlorowodorek l-/4'-ammo-3'-chlorQ-~5'-cyjanofeny-,. lo/-2-II-rzed.butyloamino-etanolu, o temperaturze topnienia. 190—191°C, W4'-ammo-3'-chloro-5'-cyjanofenylo/-2-in-rzed.bu- tyloaminoetanol, o temperaturze topnienia 125— —133°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo/-2-HI-rzed.pei^yloaminoetanolu, temperatura top¬ nienia 218—220°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino*-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo/-2-cyklopentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 138—144°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'chloro-5'-cyjanofeny- lo-/-2-/l-/3,4-metylodwuoksyfenylo/-2-propyloami- no/-etanolu, o temperaturze topnienia 189—192°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofeny- lo/-2-i?opropyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 186—189°C, chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-brorno-5'-cyjanofeny- lo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 213—215°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofeny^ lo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 215—216°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-amino-3',5'-dwucyjanofenylo/- -2-III-rzed.-butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 251—253°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-trójfluorometylofeny- lo/-2-III-rzed. butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 172—174°C (rozklad), bromowodorek l-/4f^amino-3'-trójfluorometylo/-2- -Ill-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 174—175°C (rozklad), l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofenylo/-2- -izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 104^160°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- rnetylofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o tem¬ peraturze topnienia 205—207°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro^M;rójfluoro- metylofenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, o tempe¬ raturze topnienia 177—178°Cj chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo/^-IIL-rzed.pentyloamino-etanoiu, o temperaturze topnienia 176—178°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-bromo-5'trójfluerome- tyl©fenylo/-2-izopropyloaminoetanolu, o temperatu¬ rze topnienia 177—179°C (rozklad).Przyklad II. d-l-/4'-amino-3'-bnHno-5'-fluoro- ffenylo/-2^IM-rzed.butyloaminoetanpl i l-l^-amino-S^bromo-S^fluorofenyk^-^m-rzed. butyloamino-etanol96 278 205 g d,l-l-/4'-amino-3'-bromo-5'-;fluorofenylo/-2- -Ill-rzed. butyloaminoetanolu i 118 g kwasu dwu- benzoilo-D-winowego rozpuszcza sie w 2,5 1 gora¬ cego etanolu, saczy i pozostawia przez 1 dzien w temperaturze pokojowej do krystalizacji. Otrzyma¬ ny produkt 6 razy przekrystalizowuje sie z ukladu metanol/eter, przy czym otrzymuje sie czysty dwu- benzoilo-D-winian, d-1-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluo- rofenylo/-2-III-rzed. butyloaminoetanolu, o tempe- raturze topnienia 206—208°C (rozklad), [a] 364 = + + 332,9° (c = 2,0 metanol).Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amoniaku podczas ogrzewania i doprowadza zasa¬ de do krystalizacji przez dodanie wody. Otrzyma¬ na zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolut¬ nym alkoholu i doprowadza krystalizacje chloro¬ wodorku d-l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluoro-fenylo/- -2^Ill-rzed.butyloaminoetanolu przez dodanie eteru.Temperatura topnienia 234—235°C (rozklad) [a] 364 Lugi macierzyste z wytracenia dwubenzoilo-D- -winianu d-l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo/- -2-III-rzed.butyloaminoetanolu i pierwszej krystali¬ zacji laczy sie, zateza dc malej objetosci i wytraca zasade przez oddanie stezonego amoniaku i wody. 140 g otrzymanego l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluoro- fenylo/-2-III-rzed. butyloaminoetanolu (postac 1 wzbogacona), rozpuszcza sie w 1,8 1 absolutnego etanolu i zadaje roztworem 82 g kwasu dwuben- zoilo-L-winowego w 500 ml absolutnego etanolu, zateza do objetosci 11 i pozostawia przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt prze¬ krystalizowuje sie 6 razy z ukladu metanol/eter.Otrzymuje sie przy tym dwubenzoilo-L-winian l-l-4'-amino-3'-bromo-5'fluorofenylo/-2-III-rzed.bu- tyloaminoetanolu w postaci czystej. Temperatura topnienia 204—206°C (rozklad), [a] 364 = -330,2° (c = 2,0 metanol).Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amoniaku podczas ogrzewania i wytraca zasade przez dodanie wody. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w absolutnym alkoholu, zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym etanolu i doprowadza chlorowodórek 1-1-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofe- nylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu do krystaliza¬ cji przez dodanie eteru. Temperatura topnienia 218—220°C (rozklad). [a]364 = 133,9°C (c = 2,0 me¬ tanol).Przyklad III. d-l-/4'-amino-3'-chlor-5'-fluoro- fenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol. Temperatura topnienia chlorowodorku 210—211°C (rozklad), [a] 364= +139,7° (c = 2,0 metanol). Wytwarza sie z d,l -l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo/-2-HI-rzed.bu- tyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystaliza¬ cje dwubenzoilo-D-winianu analogicznie, jak w przykladzie II l-l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fenylo/-2- -III-rzed.butyloaminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku 209—210°C (rozklad), [a] 364 = -139,2° (c = 2,0 metanol). Wy¬ twarza sie z d,l-l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluoro-fe- nylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjo- nowana krystalizacje dwubenzoilo-L-winianu ana- „ logicznie jak w przykladzie II.Przyklad IV. d-l-/4'-amino-3'-chlóro-5'-cyja- nofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 197—199°C io 20 (rozklad), [a] 364= +59,9° (c = 2,0 metanol). Wy¬ twarza sie z d,l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- lo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjono¬ wana krystalizacje dwubenzoilo-D-winianu analo- gicznie, jak w przykladzie II. l-l-/4'-ammo-3'-chloro-5'-cyjano-fenylo/-2-III-rzed. butyloamino-etanol Temperatura topnienia chlorowodorku 199—202°C (rozklad), [a] 3g4 =-59,85° (c = 2,0 metanol). Wy¬ twarza sie z d,l-l-/4'-amino-3'-cyjano-fenylo/-2- -III-rzed.butyloamino-etanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwubenzoilo-L-winianu analogicznie, jak w przykladzie II.Przyklad V. l-/4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofe- nylo/-2-dwumetyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 187—190°C.Wytwarza sie z chlorowodorku l-/4'-nrtro-3'-bro- mo-5'-cyjanofenylo/-dwumetyloaminoetanolu analo*- gicznie, jak w przykladzie I. PL PL
Claims (12)
1. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloeta- noloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna- 35 cza atom fluoru, chloru, bromu, jodu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, aminoalkilowa, dwualkilo- '* aminoalkilowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, 40 cyjanowa, karbalkoksylowa, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksy¬ alkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alke- nylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawiona 45 grupe aralkilowa oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek ' o wzorze ogólnym 2, w którym Rl9 R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzy- 50 many zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru in statu nascendi, wodoru w obecnosci katalizatora, ukladu chlorek cynku/kwas solny lub kompleksowego wo- 60 dorku metalu, w temperaturze 0°—100°C.
4. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloeta- noloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru, R2 oznacza grupe karbamylowa lub karboksylowa, R3 i R4 sa takie same lub rózne 65 i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgaleziona11 96 278 12 grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe hy¬ droksylowa cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, al- kenylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawio¬ na grupe aralkilowa, oraz ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe cyja¬ nowa, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe cyjanowa, przeprowadza za pomoca hydrolizy w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe kar- bamylowa lub karboksylowa, który ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru in statu nascendi, wodoru w obecnosci katalizatora, ukla¬ du chlorek cynku/kwas solny lub kompleksowego wodorku metalu, w temperaturze 0°—100°C.
7. Sposób wytwarzania d- i 1-zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza atom fluoru, grupe trójfluorometylowa lub cyjanowa, R3 oznacza pro¬ sta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 ato¬ mach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—5 ato¬ mach wegla, R4 oznacza atom wodoru, oraz ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri — R4 ma wyzej podane znaczenie, redukuje 6 sie i otrzymana racemiczna mieszanine zwiazku o wzorze ogólnym 1 rozdziela na optycznie czynne antypody i otrzymany d- lub 1-zwiazek ewentu¬ alnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym 0 kwasem.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru in statu 5 nascendi, wodoru w obecnosci katalizatora, ukladu chlorek cynawy/kwas solny lub kompleksowego wodorku metalu, w temperaturze 0—100°C.
10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozszczepienie racematu prowadzi sie przez frak- 0 cjonowana krystalizacje diastereomerycznych soli.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako optycznie czynne kwasy pomocnicze stosuje sie kwas D(-)-winowy, L(+)-winowy, dwubenzo- ilo-D-winowy, dwubenzoilo-L-winowy, (H-)-kamfo- ,5 ro-10-sulfonowy, L(—)-winowy, L(+)-migdalowy, d-a-bromokamforo-jr-sulfonowy lub 1-chinowy.
12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozszczepienie racematu prowadzi sie za pomoca chromatografii kolumnowej na optycznie czynnym ,ft nosniku.96 278 OH I CH-CH2-N\ /R3 R, Wzór 1 OH CH-CH9-N<" 3 Wzór R HN i Re R- OR' I^^n^CH-C^-N /R3 XJ \ R/ Wzór 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732345442 DE2345442C2 (de) | 1973-09-08 | 1973-09-08 | d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis |
| DE2354961A DE2354961C2 (de) | 1973-11-02 | 1973-11-02 | Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96278B1 true PL96278B1 (pl) | 1977-12-31 |
Family
ID=25765768
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240573A PL96539B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240473A PL96278B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240273A PL96219B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240373A PL96279B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240173A PL96220B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240573A PL96539B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240273A PL96219B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240373A PL96279B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240173A PL96220B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (4) | BG21210A3 (pl) |
| CH (5) | CH605624A5 (pl) |
| ES (4) | ES425796A1 (pl) |
| PL (5) | PL96539B1 (pl) |
-
1973
- 1973-12-04 BG BG026783A patent/BG21210A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG026785A patent/BG21211A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678673A patent/BG21397A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678473A patent/BG21396A3/xx unknown
- 1973-12-14 CH CH1179277A patent/CH605624A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179177A patent/CH605485A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179477A patent/CH605626A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179377A patent/CH605625A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-17 PL PL18240573A patent/PL96539B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240473A patent/PL96278B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240273A patent/PL96219B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240373A patent/PL96279B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240173A patent/PL96220B1/pl unknown
-
1974
- 1974-04-30 ES ES425796A patent/ES425796A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425797A patent/ES425797A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425798A patent/ES425798A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425794A patent/ES425794A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-09-27 CH CH1179577A patent/CH615149A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH605625A5 (pl) | 1978-10-13 |
| BG21397A3 (pl) | 1976-05-20 |
| PL96220B1 (pl) | 1977-12-31 |
| CH605624A5 (pl) | 1978-10-13 |
| ES425794A1 (es) | 1976-06-16 |
| BG21396A3 (pl) | 1976-05-20 |
| PL96539B1 (pl) | 1977-12-31 |
| CH615149A5 (en) | 1980-01-15 |
| ES425797A1 (es) | 1976-07-01 |
| CH605485A5 (en) | 1978-09-29 |
| ES425798A1 (es) | 1976-06-16 |
| BG21211A3 (bg) | 1976-03-20 |
| PL96219B1 (pl) | 1977-12-31 |
| ES425796A1 (es) | 1976-06-16 |
| BG21210A3 (bg) | 1976-03-20 |
| CH605626A5 (pl) | 1978-10-13 |
| PL96279B1 (pl) | 1977-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3994974A (en) | α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives | |
| US3536712A (en) | 1-(amino-dihalo-phenyl)-2-amino-ethanes and -ethanols and salts thereof | |
| US3712927A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| FI56523C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol | |
| US3982005A (en) | 2-Tetrahydrofurfuryl-5-(methyl or phenyl)-9β-methyl-2'-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof | |
| PL113997B1 (en) | Process for preparing novel 4-acyloaminophenylethanoloamines | |
| US4119710A (en) | Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts | |
| US3574211A (en) | 1-(amino-monohalo-phenyl)-2-amino-alkanols and salts | |
| FI62052C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta2-mimetisk och ala1-blockerande verkan | |
| GB1576007A (en) | Hypolipidaemic compositions | |
| US4016281A (en) | Tetralone and indanone compounds | |
| IE52007B1 (en) | Chemical compounds | |
| US4058642A (en) | 2-Amino-3-(3'-hydroxy-phenyl)-propanols and salts thereof | |
| PL96278B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| Nagarajan et al. | Antiimplantation agents: Part II. 1, 2-Diaryl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines | |
| US3627763A (en) | Substituted 2-benzyl-benzofuran derivatives | |
| US3992536A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 1-phenyl-2,2,4,4-C1 -C2 alkyl-3-[4-phenyl of pyridyl)-piperazino]-cyclobutanol-(1) and method of use | |
| US3890323A (en) | Phenylketone derivatives | |
| US3530126A (en) | N-heterocyclic substituted cyclohexanes | |
| US4355045A (en) | Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture | |
| US4609758A (en) | Phenoxyethylamine derivatives | |
| US3250767A (en) | 1, 1, 2 triaryl ethanes, ethenes and ethanols | |
| NO121340B (pl) | ||
| US3931187A (en) | N-(heteroaryl-methyl)-7α-acyl-6,14-(endoetheno or endoethano)-tetrahydro-nororipavines or-thebaines and salts thereof | |
| PL96535B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |