PL96279B1 - Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL96279B1 PL96279B1 PL18240373A PL18240373A PL96279B1 PL 96279 B1 PL96279 B1 PL 96279B1 PL 18240373 A PL18240373 A PL 18240373A PL 18240373 A PL18240373 A PL 18240373A PL 96279 B1 PL96279 B1 PL 96279B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- amino
- reductions
- Prior art date
Links
- IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-1-phenylethanol Chemical compound NCC(N)(O)C1=CC=CC=C1 IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLBOXLMMCSNAL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 LSLBOXLMMCSNAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)ethanol Chemical group CCCCNC(C)O ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIZXRBFANOUKFV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(Br)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 GIZXRBFANOUKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWJSGOMCMMDPEN-UHFFFAOYSA-N Mapenterol hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 LWJSGOMCMMDPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound O=C([C@@](O)(C(=O)O)[C@](O)(C(O)=O)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFVGOZFUSMXBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-bromophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1=C(Br)C(N)=CC(C(O)CNC2CC2)=C1 VXFVGOZFUSMXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQUMSBPELGREK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 KMQUMSBPELGREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTOOFRSOGZQHS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 ZGTOOFRSOGZQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRZQDRMIWFJEY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Cl)=C1 GJRZQDRMIWFJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQPYCVZMAEZNI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(2-methylbutan-2-ylamino)ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 RJQPYCVZMAEZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMVUCDLKDANSY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 ADMVUCDLKDANSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXYVKZUDNLISR-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCCO IUXYVKZUDNLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBNPJVAOXHZIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-amino-3-bromo-5-chlorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Br)=C1 LTBNPJVAOXHZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N n-oxoformamide Chemical compound O=CN=O AHAXISXGFCFQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, fluoru, chlo¬ ru, bromu lub jodu, R2 oznacza atom fluoru, pro¬ sta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla, grupe hydroksyalkilowa, aminoaikilo- wa, dwualkiloaminoalkilowa, trójfluorometylowa lub alkoksylowa, a R3 i R4 sa takie same lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgale¬ ziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, gru¬ pe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloal- kilowa, alkenylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartos¬ ciowe wlasciwosci farmakologiczne, oprócz dziala¬ nia analgetycznego, rozluzniajacego skurcz macicy, dzialania przeciwskurczowego na prazkowane po¬ przecznie umiesnienie, wykazuja w szczególnosci o^ialanie p2-mimetyczne i/lub pi-blokujace, przy czym w zaleznosci od podstawienia na pierwszy plan wysuwa jedno lub drugie dzialanie. Zwiazki -d(+) dzialaja selektywnie w szczególnosci na px- -receptory, a zwiazki -1(—) wykazuja doskonale dzialanie na |32-receptory.Niektóre zwiazki o podobnej budowie znane sa z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1199 330 i 1180 890, opisów patentowych RFN nr nr 1 543 928, 1793 416 oraz ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 513 113.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja odmienne wlasci- 2 wosci farmakologiczne, a mianowicie oprócz dzia¬ lania analgetycznego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnienie, zwiazki te wykazuja w szczególnosci dzialanie p2-mimetyczne i/lub ^-blo¬ kujace,'przy czym w zaleznosci od ich podstawie¬ nia wysuwa sie na plan pierwszy jedno lub dru¬ gie dzialanie.Dzialanie farmakologiczne zwiazków omówio¬ nych w cytowanej literaturze patentowej przed¬ stawia sie nastepujaco: W opisie patentowym RFN nr 1543 928 opisane sa 4-amino-3,5-dwubromo i 4-amino-3-bromo-5-chlo- rofenyloetanoloaminy, wykazujace w szczególnosci wlasciwosci analgetyczne. W opisie patentowym RFN nr 1793 416 opisany jest sposób wytwarzania l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-III-rzed.butyloa- minoetanolu, wykazujacego w szczególnosci wlasci¬ wosci broncholityczne.Szwajcarski opis patentowy nr 513113 opisuje dalsze sposoby wytwarzania znanych z wyzej wy¬ mienionego niemieckiego opisu patentowego 4-ami- no-3,5-dwuchlorowco-fenylo-etanoloamin. Otrzymy¬ wane zwiazki odznaczaja sie dzialaniem analge- tycznym, broncholitycznym, uspakajajacym, prze- ciwgoraczkowym i lagodzacym kaszel, w zaleznosc ci od wystepujacych podstawników.Wzór ogólny podany w brytyjskim opisie paten¬ towym nr 1 199 330 ' obejmuje miedzy innymi wprawdzie równiez 4-amino-monochlorowcofenylo- 96 27996 279 3 4 etanoloamine, ale jako najbardziej zblizony zwia¬ zek zaledwie opisany jest w przykladzie 12 1-/3- -amino-4-bromofenylo/-2-cyklopropyloaminoetanol.Zwiazki z tego patentu wykazuja dzialanie hamu¬ jace monoamino-oksydaze i dzialanie na centralny uklad nerwowy.Brytyjski opis patentowy nr 1 180 890 omawia miedzy innymi 4-amino-3-chloro i 4-amino-3-bro- mofenyloetanoloamine, wykazujaca w szczególnosci dzialanie analgetyczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rj — R4 maja wyzej podane znaczenie i A oznacza grupe karbonylowa lub hydroksymetyle- nowa.Redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak eter, tetrahydrofuran, dioksan lub uklad te- trahydrofuran/benzen, zwlaszcza srodkiem reduku¬ jacym takim, jak kompleksowy wodorek metalu* np. wodorek litowoglinowy, borowodorek w obec¬ nosci kwasu Lewis'a lub borowodorkiem w piry¬ dynie, w temperaturze np. 0^120°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie rozdzielic na ich optycznie czynne antypody za pomoca roz¬ szczepienia racematu.Rozszczepienie racematu d,l-zwiazku o wzorze ogólnym 1 zachodzi zwlaszcza przez frakcjonowa¬ na krystalizacje mieszaniny diastereomerycznych soli z optycznie czynnym kwasem, np. kwasem D(—)-winowym, L( + )-winowym, dwubenzoilo-D- -winowym, dwubenzoilo-L-winowym, (-h)-kamforo- wo-lO-sulfoTOwym, L(—-jablkowym, JU + ^migdalo¬ wym* (d^-^bfom^karo^^ lub 1- -chinowym. Rozszczepienie racematu mozna pro¬ wadzic równiez za pomoca chromatografii kolum¬ nowej na optycznie czynnym nosniku, np. acetylo¬ celulozie.Jezeli w zwiazku otrzymanym sposobem wedlug wynalazku R2 oznacza grupe karbamylowa lub karbalkoksylowa, mozna grupy te przeprowadzic w grupe karboksylowa za pjpmoca hydrolizy.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z 1, 2 lub 3 równowaznika¬ mi odpowiedniego kwasu. Jako kwasy nadaja sie np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy lub fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki otrzymuje sie znanymi z literatury metodami. Sto¬ sowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, otrzymuje sie przez reakcje odpowied¬ niego kwasu z odpowiednia amina w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak N,N'-dwucy- kloheksylokarbodwuimid lub N,N'-karbonylodwu- imidazol lub przez aktywowanie chlorkiem kwaso¬ wym lub mieszanym bezwodnikiem i nastepnie re¬ akcje z odpowiednia amina, wzglednie przez reduk¬ cje odpowiedniego amidu kwasu ketokarboksylo- wego.Stosowane produkty wyjsciowe o wzorze 2 nie w kazdym przypadku musza byc otrzymane w po¬ staci czystej, mozna je równiez stosowac w posta¬ ci produktu surowego.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie |32-mi- metyczne i/lub ^-blokujace, przy czym w zalez¬ nosci od ich podstawienia wystepuje przede wszy¬ stkim jedno lub drugie dzialanie. Zwiazki -d(+) wykazuja w szczególnosci selektywne dzialanie na (^-receptory, a 1(—)-zwiazki wykazuja szczególne dzialanie na |32-receptory. Na przyklad, nastepujace substancje poddano badaniom na dzialanie na |32- -receptory: A = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-flu- orofenylo/-2-III-rzed. butyloaminoetanolu, B = chlorowodorek l-^-amino-S^chloro-S^fluo- rolenylo/-2-cyklopropyloaminoetanolu, C = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluo- rofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, D = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-fluorofenylo/-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu, E = bromowodorek l-/4'-amino-3'-trójfluoromety- lofenylo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, F = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trój- fluorometylofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoe- tanolu, G = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trój- fluorometylo-fenylo/-2-III-cyklobutyloamino- etanolu, 3a H = chlorowodorek I-/4'-ariMino-3-'bromo-5'-fluoro- fenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, I = chlorowodorek l-/4'-amino-3'-fluoro-5'-jodo- fenylo/-2-cyklopropyloaminoetanolu.Dzialanie pi-blokujaee badano jako antagonisty- czne wobec wywolanego standardowa dawka 1,0 y/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu N-izopro- pylo-noradrenalirty, czestoskurczu, na uspionych kotach. Z wyposrodkpwanego z osiaganego za po- 40 moca róznych dawek procentowego oslabienia wzrostu czestotliwosci uderzen serca, spowodowa¬ nej siarczanem N-izopropylo-noradrenaliny ozna¬ czono EDgo pjfzez graficzna ekstrapolacje (tablica II i III). 45 Dzialanie (32-mimetyczne badano jako antagoni- styczne wobec wywolanego wprowadzana dozylnie dawka 20 y/kg acetylocholiny skurczu oskrzeli, u swinek morskich, poddawanych badaniu metoda Konzett-Róssler'a. Z osiaganego za pomoca róz- 50 nych dawek procentowego skurczu oskrzeli, ozna¬ czono przez graficzna ekstrapolacje ED50 (tablica I).Dzialanie (32-blokujace badano jako antagoni^ styczne wobec dzialania broncholitycznego, wywo¬ lanego 5 y/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu 55 N-izopropylo-noradrenaliny, na uspionych swin¬ kach morskich, metoda Konzett-Róssler'a, gdy wy¬ wolano u nich skurcz oskrzeli za pomoca standar¬ dowej ilosci 20 y/kg podawanej dozylnie acetylo¬ choliny (tablica III). 60 Ostra toksycznosc substancji oznaczano na gru¬ pach skladajacych sie z 10 myszy kazda. LD50 obli¬ czano na podstawie dawek podawanych dozylnie, przy których 5G°/o zwierzat padlo w ciagu 14 dni.Doswiadczenia prowadzono metoda Litchfield'a 65 i Wilcoxon'a (tablica II i III). 10S6 27t Substancja 1 A ' B C D w G H ni 2 9 6 6 Tabliea I Dzialanie 52-mimetyczne n2 3 4 4 3 3 ED50 Y/kg dozylnie 4 8,3 24,0 19,0 18,0 19,5 6,8 58,0 Czas dzialania w minutach 150 50 120 80 130 125. 50 | Tablica II la nt = liczba zwierzat/dawka n2 = liczba branych pod uwage dawek przy ozna¬ czaniu ED30.Substancja 1 A B C D E F G H 1 l Dzialanie na (^-receptory ni 2 3 4 4 4 a 4 |. 6 n2 3 i 4 ED50 Y/kg dozylnie 4 18,5 14,0 8,0 13,5 ,0 11,5 1,5 1,3 LDso mg/kg, dozylnie 34,5 57,0 ,1 6£,2 36,5- 36,3 26,4 45,2 nj = liczba zwierzat/dawke n2 = liczba dawek Tablica III Substancja V A-d( + ) C-d( + ) D-d(+ ) F-d( + ) Dzialanie blokujace na Pj -receptory ni 2. 7 6 8 8 n2 3 4 4 3 4 EDgo y/kg dozylnie 4 8,4 6,2 1,5 12,5 Dzialanie blokujace na (32-receptory nt 4 n2 6 1 1 1 1 EDse Y/kg dozylnie 7 2000 2000 2000 20fffl mg/kg dozylnie 8 | 37,2 34,2 f 33,2 | nt = liczba zwierzat nL = liczba wypróbowanych zwierzetach dawek na poszczególnych Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i la mozna ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi przeprowadzac w zwykle stosowane for¬ my farmaceutyczne. Dawka jednostkowa wynosi 1—100 y, zwlaszcza jednak 5—50 y.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. l-/4'-amino-3'-broma-5'-fluoro-fe- nylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol 4,8 g III-rzed.butyloarnidu kwasu 4-amino-3-bro- mo-5-fluorofenyloglikolowego zadaje w 100 ml absolutnego eteru 1,2 g wodorku litowo-glinowego i podczas mieszania ogrzewa przez 2 godziny do wrzenia. Nastepnie rozklada sie nadmiar wodorku litowoglinowego estrem etylowym kwasu octowe- go dodajac wode i 2n lugu sodowy i rozdziela fazy. Warstwe wodna ekstrahuje sie chloroformem i polaczone fazy organiczne suszy i zateza w próz- nL Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chroma¬ tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym elu- ujac ukladem chloroform: metanol: stezony amo¬ niak = 90:10:1. Pozostalosc po odparowaniu frak¬ cji zawierajacych pozadana substancje rozpuszcza sie w izopropanolu i zakwasza eterowym roztwo¬ rem kwasu solnego do wartosci pH 5. Po dodaniu eteru nastepuje krystalizacja. Wytracony chlorowo- 40 45 50 60 dorek przekrystaliaowuie: 2 izopropanolu. Tempera¬ tura* topnienia 20Z^£ft&oC. (rosklad).Analogicznie jak w przyklatjkrie- I wytwarza sie nastepujace zwiazku; Chlorowodorek L-/J4-'-amina-S^fiuoroienylo/^^III- -rze^bwljyloamiiioetajaoliL,, o? temperaturze topnie¬ nia 196—197°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofeny- lo/-2-izopropyloaminoetanolu o temperaturze top¬ nienia 152—154°C, (rozklad), chlcrowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluoroieny- lo/-2-cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 175—177°C, (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amirio-3'-chloro-5'-fluorofenY- lo/-2-III-rzed.bUtyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 206—208°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-<^oro-5'-fluorofenyT lo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 187—188°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-ammo-3'-bromo-5'-:Quorofeny- lo/-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia, 171—173°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-araino-3'-bromo-5'-fluoroieny- lo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia; 164^16S°C (rozklad), chlorowodorek l-/4/-amino-3/-fluoro5/jodofenylo/-2- -cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 199—201°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino:-3'-trójfluorometylofeny- lo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia; 172—174°G (rozklad),7 96 279 8 bromowodorek l-/4'-amino-3'-trójfluorometylofeny- lo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 174—175°C (rozklad), l-/4'-amino-3'-chloro-'-trójfluorometylofenylo/2-izo- propyloaminoetanol, o temperaturze topnienia 104— —106°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o tem¬ peraturze topnienia 205—207°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, o tempe¬ raturze topnienia 177—178°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, o tem¬ peraturze topnienia 176—178°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-trójfluoro- metylofenylo/-2-izopropyloaminoetanolu, o tempera¬ turze topnienia 177—179°C (rozklad).Przyklad II. l-/4'-aminó-3'-bromo-5'-fluorofe- nylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol 4,2 g III-rzed.butyloamidu kwasu 4-amino-3-bro- mo-5-fluorofenyloglikoksalowego zadaje sie w 100 ml absolutnego eteru 0,75 g sproszkowanego wodor¬ ku litowoglinowego, miesza mechanicznie i ogrze¬ wa przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna zadaje sie kolejno ostroz¬ nie woda (2,0 ml), 2,4 ml 2n lugu sodowego i 6,0 ml wody. Odciaga sie, przemywa nieorganiczna pozo¬ stalosc chloroformem i polaczone przesacze zateza pod próznia. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chromatografii na kolumnie z zelu krzemionkowe¬ go (eluent = chloroform : metanol: stezony amoniak = 90 :10 :1). Rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni i otrzymana pozostalosc z pozadanych frakcji rozpuszcza w izopropanolu, zadaje eterowym roz¬ tworem kwasu solnego do wartosci pH 5 i dodaje eter. Wykrystalizowany chlorowodorek tytulowego zwiazku odciaga sie i przekrystalizowuje z izopro¬ panolu. Temperatura topnienia: 207—208°C (roz¬ klad).Analogicznie jak w przykladzie II wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-/4'-amino-3'-fluorofenylo/-2-IH- -rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 196—197°G (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofeny- lo/-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 152—154°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofeny- lo/-2-cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 175—177°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofeny- lo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 206—208°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino^3'-chloro-5'-fluorofeny- io/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 187—188°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofeny- lo/-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 171—173°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofeny- lojf-^cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia-164—166°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-fluoro-5'-jodofenylo/- -2-cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 199—201°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-trójfluorometylofeny- lo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 172—174°C (rozklad), bromowodorek l-/4'amino-3'-trójfluorometylofeny- lo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 174—175°C (rozklad), l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorometylofenylo/-2- -izopropyloaminoetanol, o temperaturze topnienia 104—106°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o tem¬ peraturze topnienia 205—207°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, o tempe¬ raturze topnienia 177—178°C, chlorowodorek l-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluoro- metylofenylo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, o tem¬ peraturze topnienia 176—178°C (rozklad), chlorowodorek l-/4'-amino-3'-bromo-5'-trójfluoro- metylofenylo/-2-izopropyloaminoetanolu, o tempera¬ turze topnienia 177—179°C (rozklad), l-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjano-fenylo/-2-izopropylo- aminoetanol, o temperaturze topnienia chlorowodor¬ ku 185—188°C. .Przyklad III. d-l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluo- rofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol i l-l-/4'-ami- no-3'-bromo-5'-fluorofenylo/-2-III-rzed.butyloamino- etanol 205 g d,l-l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo/-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu i 118 g kwasu dwu- benzoilo-D-winowego rozpuszcza sie w 2,5 1 gorace¬ go etanolu, saczy i pozostawia przez 1 dzien w temperaturze pokojowej do krystalizacji. Otrzy¬ many produkt 6 razy przekrystalizowuje sie z ukla¬ du metanol/eter, przy czym otrzymuje sie czysty dwubenzoilo-D-winian, d-l-/4'-amino-3'-bromo-5'- -fluorofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o tem- peraturze topnienia 206—208°C (rozklad). [ 1^ = = +332,9° (c = 2,0 metanol).Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amoniaku podczas ogrzewania i doprowadza zasade do krystalizacji przez dodanie wody. Otrzymana za¬ sade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zobo¬ jetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym al¬ koholu i doprowadza do krystalizacji chlorowodor¬ ku d-l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo/-2-III- -rzed.butyloaminoetanolu przez dodanie eteru. Tem- peratura topnienia 234—235°C (rozklad). [ l^— . = +132,0° (c = 2,0 metanol).Lugi macierzyste z wytracania dwubenzoilo-D- -winianu d-l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo/-2- -III-rzed.butyloaminoetanolu i z pierwszej krystali¬ zacji laczy sie; zateza do malej objetosci i wytra¬ ca zasade przez dodanie stezonego amoniaku i wo¬ dy. 140 g otrzymanego l-/4'-amino-3'-bromo-5'-fluo- rofenylo/-2-III-rzed.butyloamino-etanolu (postac 1 wzbogacona), rozpuszcza sie w 1,8 1 absolutnego etanolu i zadaje roztworem 82 g kwasu dwubenzo- ilo-L-winowego w 500 ml absolutnego etanolu, za¬ teza do objetosci 1 1 i pozostawia przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt prze- 40 45 50 55 60mm 9 10 krystalizowuje sie 6 razy z ukladu metanol/eter.Otrzymuje sie przy tym dwubenzoilo-L-winian 1-1- -/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo/-2-III-rzed.buty- loaminoetanolu w postaci czystej. Temperatura top¬ nienia 204^-206°C (rozklad). [ ] j^- -330,2° (c = 2,0 metanol).Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amoniaku podczas ogrzewania i wytraca zasade przez dodanie wody. Otrzymana zasade rozpuszcza M sie w absolutnym alkoholu, zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym etanolu i doprowadza chlorowodorek 1-1 -/4'-amino-3'-bromo-5'-fluorofeny- lo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu do krystalizacji przez dodanie eteru., Temperatura topnienia 218— 15 —220°C (rozklad). [ ]|g4= 133,9°C (c = 2,0 meta¬ nol).Przyklad IV. d-l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluoro- fenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol 20 Temperatura topnienia chlorowodorku 210—211°C (rozklad). [ 1^=+139,7° (c = 2,0 metanol). Wy¬ twarza sie z d,l-l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofe- nylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjo- 25 nowana krystalizacje dwubenzoilo-D-winianu ana¬ logicznie, jak w przykladzie III. l-l-/4'-amino-3'- -chloro-5'-fenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 209—210°C 90 30 (rozklad). [ 1^= -139,2° (c = 2,0 metanol). Wy¬ twarza sie z d,l-l-/4'-amino-3'-chloro-5'-fluoro-fe- nylo-/-2-III-rzed.butyloamino-etanolu przez frak¬ cjonowana krystalizacje dwubenzóilo-winianu ana¬ logicznie jak w przykladzieIII. 35 PL PL
Claims (12)
1. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloeta- noloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilo¬ wa, aminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, trój- fluorometylowa lub alkoksylowa i R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa, cy- kloalkiloalkilowa, alkenylowa lub alkinylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R± — R4 maja wyzej podane znaczenie i A oznacza grupe karbonylowa, redukuje sie i otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól ad¬ dycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodorku meta¬ lu, w temperaturze 0°—120°C, skutecznie w tem¬ peraturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
4. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloeta- noloamin o wzorze ogólnym 1, w którym RL ozna¬ cza atom wodoru, R2 oznacza grupe karboksylowa, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja ewen¬ tualnie podstawiona grupe aralkilowa oraz ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, R2 ozna¬ cza grupe karbamylowa lub karbalkoksylowa i A o- znacza grupe hydroksymetylenowa, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe karbamylowa lub karbalkoksylo¬ wa, przeprowadza za pomoca hydrolizy w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe karboksylowa i który ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieor¬ ganicznym lub organicznym kwasem.
5. Sposób Wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu, w temperaturze 0—120°C, sku¬ tecznie w temperaturze wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika.
7. Sposób wytwarzania d- i 1-zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza grupe trójfluorome- tylowa lub cyjanowa, R3 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—5 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, oraz ich fizjologicznie- do¬ puszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj — R4 maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza gru¬ pe karbonylowa lub hydroksymetylenowa, reduku¬ je sie i otr2ymana mieszanine racemiczna zwiazku o wzorze ogólnym 1 rozdziela na optycznie czynne antypody i otrzymany d- lub 1-zwiazek ewentual¬ nie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu, w temperaturze 0—120°C, sku¬ tecznie w temperaturze wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika.
10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozszczepienie racematu prowadzi sie za pomoca frakcjonowanej krystalizacji diastereomerycznych so'i.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako optycznie czynne kwasy pomocnicze stosuje sie kwas D/—/-winowy, L/+/-winowy, dwubenzo- ilo-D-winowy, dwubenzoilo-L-winowy, /+/-kamfo- ro-10-sulfonowy, L/—/-jablkowy, IV+/-migdalowy, d-a-bromo-kamforo-jt-sulfonowy lub 1-chinowy.
12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozszczepienie racematu prowadzi sie za pomoca chromatografii kolumnowej na optycznie czynnym nosniku. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5596 279 Ri H2N OH 1 /R3 II Ri Wzór 1 H2N 0 II A-C-N /R3 \ R/ ORr Wzór 2 /R3 T T . R* R6 R2 Wzór • 3 W.Z.Graf. Z-d Nr 2, zam. 1009/78/G, A4, 105 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732345442 DE2345442C2 (de) | 1973-09-08 | 1973-09-08 | d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis |
| DE2354961A DE2354961C2 (de) | 1973-11-02 | 1973-11-02 | Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96279B1 true PL96279B1 (pl) | 1977-12-31 |
Family
ID=25765768
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240473A PL96278B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240173A PL96220B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240273A PL96219B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240573A PL96539B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240373A PL96279B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240473A PL96278B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240173A PL96220B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240273A PL96219B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240573A PL96539B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (4) | BG21396A3 (pl) |
| CH (5) | CH605485A5 (pl) |
| ES (4) | ES425797A1 (pl) |
| PL (5) | PL96278B1 (pl) |
-
1973
- 1973-12-04 BG BG2678473A patent/BG21396A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678573A patent/BG21211A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678373A patent/BG21210A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678673A patent/BG21397A3/xx unknown
- 1973-12-14 CH CH1179177A patent/CH605485A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179477A patent/CH605626A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179377A patent/CH605625A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179277A patent/CH605624A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-17 PL PL18240473A patent/PL96278B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240173A patent/PL96220B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240273A patent/PL96219B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240573A patent/PL96539B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240373A patent/PL96279B1/pl unknown
-
1974
- 1974-04-30 ES ES425797A patent/ES425797A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425796A patent/ES425796A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425798A patent/ES425798A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425794A patent/ES425794A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-09-27 CH CH1179577A patent/CH615149A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH605624A5 (pl) | 1978-10-13 |
| CH615149A5 (en) | 1980-01-15 |
| PL96278B1 (pl) | 1977-12-31 |
| ES425796A1 (es) | 1976-06-16 |
| ES425797A1 (es) | 1976-07-01 |
| CH605625A5 (pl) | 1978-10-13 |
| BG21397A3 (pl) | 1976-05-20 |
| BG21211A3 (pl) | 1976-03-20 |
| CH605626A5 (pl) | 1978-10-13 |
| PL96220B1 (pl) | 1977-12-31 |
| CH605485A5 (en) | 1978-09-29 |
| PL96539B1 (pl) | 1977-12-31 |
| BG21210A3 (pl) | 1976-03-20 |
| ES425794A1 (es) | 1976-06-16 |
| BG21396A3 (pl) | 1976-05-20 |
| PL96219B1 (pl) | 1977-12-31 |
| ES425798A1 (es) | 1976-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2656702B2 (ja) | ペプチド性キヌクリジン | |
| JP5581211B2 (ja) | 第四級オピオイドカルボキサミド | |
| PL90695B1 (pl) | ||
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CA2072814C (en) | Benzomorphans and their use as pharmaceutical compositions | |
| DE2305092A1 (de) | Alpha-aminomethylbenzylalkoholderivate | |
| Carabateas et al. | Analgesic Antagonists. I. 4-Substituted 1-Acyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepines | |
| PL97194B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| US3016382A (en) | N-substituted anilides and method of preparing the same | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US2784199A (en) | Endoxy isoindoline derivatives and salts thereof | |
| US3139441A (en) | Alpha (3, 4 dihidroxy phenyl)-beta-(nu-3, 14'-methylenedioxy-phenyl)-alkylamino ethanols | |
| PL177947B1 (pl) | Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych | |
| PL96279B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| Iorio et al. | Synthesis, stereochemistry, and biological activity of the 1-(1-phenyl-2-methylcyclohexyl) piperidines and the 1-(1-phenyl-4-methylcyclohexyl) piperidines. Absolute configuration of the potent trans-(-)-1-(1-phenyl-2-methylcyclohexyl) piperidine | |
| US2819997A (en) | Quaternary salt derivatives of harman | |
| DE2061864A1 (pl) | ||
| JPS6038383B2 (ja) | 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法 | |
| US3056792A (en) | Unsymmetrical 1, 3-diamino-2-propanols | |
| US2820040A (en) | Substituted mono-ammonium salts | |
| US3712946A (en) | Certain oxy-substituted benzo quinolizinium compounds and their use | |
| Seibel et al. | Functionalized chloroenamines in aminocyclopropane synthesis-XIII. Azaannulated cyclopropanes-rigid building blocks for oligoamines | |
| EP1360167A1 (en) | Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (adp-ribose) glycohydrolase, and methods for their use | |
| US3382260A (en) | Novel sulfonamide compounds and processes |