PL96219B1 - Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL96219B1 PL96219B1 PL18240273A PL18240273A PL96219B1 PL 96219 B1 PL96219 B1 PL 96219B1 PL 18240273 A PL18240273 A PL 18240273A PL 18240273 A PL18240273 A PL 18240273A PL 96219 B1 PL96219 B1 PL 96219B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- general formula
- carried out
- acid
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-1-phenylethanol Chemical compound NCC(N)(O)C1=CC=CC=C1 IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 1
- KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N [Br].[I] Chemical compound [Br].[I] KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)ethanol Chemical group CCCCNC(C)O ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBMOFRXVENWWKR-UHFFFAOYSA-N 1-(propylamino)ethanol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNC(C)O KBMOFRXVENWWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXFVGOZFUSMXBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-bromophenyl)-2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound C1=C(Br)C(N)=CC(C(O)CNC2CC2)=C1 VXFVGOZFUSMXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQUMSBPELGREK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(Br)=C1 KMQUMSBPELGREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFVNFAXZKBDCE-UHFFFAOYSA-N 1-(pentylamino)ethanol Chemical group CCCCCNC(C)O NPFVNFAXZKBDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKVHTPBNXCACRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C(C)O OKVHTPBNXCACRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVILOEQYWFMSBF-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CCO JVILOEQYWFMSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYVGPFLFZQOAM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C(O)CNC1CCC1 MKYVGPFLFZQOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCHJJMCSJZEGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorobenzonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#N)=C1 CGCHJJMCSJZEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, aminoalkilowa, dwualkiloaminoalkilowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, karboksylowa, karbalkoksylowa lub karbamylowa i R3 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alkenylowa, alkinylowa lub ewentualnie podstawio¬ na grupe aralkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, oprócz dzialania analgetycznego rozluzniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnienie, wykazuja one w szczególnosci dzialanie (32-mimetyczne i/lub 0i -blokujace, przy czym w zaleznosci od podstawienia na pierwszy plan wysuwa sie jedno lub drugie dzialanie. Zwiazki -d odznaczaja sie selektywnym dzialaniem na 0, -receptory* a 1 -zwiazki maja doskonale dzialanie na j32 -receptory.Niektóre zwiazki o podobnej budowie znane sa z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1199330 i 1180890, opisów patentowych RFN nr nr 1543928,1793416, oraz ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 513113.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja odmienne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie oprócz dzialania analgetycznego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciwskurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnienie, zwiazki te wykazuja w szczególnosci dzialanie j82-mimetyczne i/lub 0, -blokujace, przy czym w zaleznosci od ich podstawienia wysuwa sie na plan pierwszy jedno lub drugie dzialanie.Dzialanie farmakologiczne zwiazków omówionych w cytowanej literaturze patentowej przedstawia sie nastepujaco: W opisie patentowym RFN nr 1543928 opisane sa 4-amino- 3,5-dwubromo4- amino-3-bromo-5-chlorofeny- loetanoloaminy, wykazujace w szczególnosci wlasciwosci analgetyczne.W opisie patentowym RFN nr 1793416 opisany jest sposób wytwarzania l-(4-amino-3,5-dwuchiorofeny- lo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, wykazujacego w szczególnosci wlasciwosci broncholityczne." 96 219 Szwajcarski opis patentowy nr 513113 opisuje dalsze sposoby wytwarzaniaznanych z wyzej wymienionego niemieckiego opisu patentowego 4-amino-3,5-dwuchlorowco fenyloetanóloamin. Otrzymywane zwiazki odzna¬ czaja sie dzialaniem analgetycznym, broncholitycznym, uspakajajacym, przeciwgoraczkowym i lagodzacym kaszel, w zaleznosci od wystepujacych podstawników.Wzór ogólny podany w brytyjskim opisie patentowym nr 1199330 obejmuje miedzy innymi wprawdzie równiez 4-amino-monochlorowcofenyloetanoloamine ale jako najbardziej zblizony zwiazek zaledwie opisany jest w przykladzie 12 l-(3-amino-4-bromofenylo)-2-cyklopropyloaminoetanol. Zwiazki z tego patentu wykazuja dzialanie hamujace monoamino-oksydaze i dzialanie na centralny uklad nerwowy.Brytyjski opis patentowy nr 1180890 omawia miedzy innymi 4-amino-3-chloro i 4-amino-3-bromofeny- lo-etanoloamine wykazujaca w szczególnosci dzialanie analgetyczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez hydrolize oksazolidonu o wzorze ogólnym 2, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Hydrolize prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, etanol/woda lub kwas octowy lodowaty w obecnosci kwasu, takiego jak kwas solny, bromowódorowy lub siarkowy lub w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, skutecznie w temperaturze 0—110°C i w zaleznosci od charakteru stosowanego srodka hydrolizujacego, zwlaszcza w temperaturze pokojowej lub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie rozdzielic na ich optycznie czynne antypody za pomoca rozszczepienia racematu.Rozszczepienie racematu d,l-zwiazku o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie zwlaszcza przez frakcjonowana krystalizacje mieszaniny diastereomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami, np. kwasem D(—)-winowym, L(+)-winowym, dwubenzoilo-D-winowym, dwubenzoilo-L-winowym, (+)-kamforowo-10-sulfonowym, L(—^jabl¬ kowym, L(+)-migdalowym, d-a-bromókamforo-II-sulfonowym lub 1-chinowym. Rozszczepienie racematu mozna równiez prowadzic za pomoca chromatografii kolumnowej na optycznie czynnym nosniku, np. acetylocelulozie.Jezeli w otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zwiazku R2 oznacza grupe cyjanowa, wówczas mozna go przeprowadzic za pomoca hydrolizy w odpowiedni zwiazek karbamylowy i/lub zwiazek karbamylowy lub karbalkoksylowy, mozna przeprowadzic za pomoca hydrolizy w odpowiedni zwiazek karboksylowy o wzorze ogólnym 1.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z 1,2 lub 3 równowaznikami odpowied¬ niego kwasu. Odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowódorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy lub fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki otrzymuje sie znanymi z literatury metodami.Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie, np. przez chlorowcowanie odpowiedniego oksazolidonu, w którym Ri oznacza atom wodoru lub przez alkilowanie odpowiedniego oksazolidonu, w którym R3 oznacza atom wodoru.Nie w kazdym przypadku konieczne jest stosowanie produktów wyjsciowych o wzorze 2 w stanie czystym, mozna je stosowac równiez w postaci produktu surowego.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie 02-mimetyczne i/lub pt -blokujace, przy czym w zaleznosci od ich podstawienia wystepuje przede wszystkim jedno lub drugie dzialanie. Zwiazki d(+) wykazuja w szczególnosci selektywne dzialanie na 0i -receptory, a 1(—)-zwiazki wykazuja szczególne dzialanie na f}2-receptory. Na przyklad, nastepujace substancje poddano badaniom na dzialanie na j82-receptory: A = chlorowodorek l^-aminoO^bromo-S^fluorofenylo^-IlI-butyloaminoetanolu, B = chlorowodorek l-(4,-amino-3'-chloro-5'-f]uorofenylo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, C = chlorowodorek l-(4'-amino-3,-chloro-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, D = chlorowodorek l-(4,-amino-3'-fluorofenylo)-2-IH-rzed.butyloaminoetanolu, E = bromowodorek l-(4,-amino-3,-trójfluorometylofenylo)-2-IIl-rzed.pentyloaminoetanolu F = chlorowodorek l-(4'-amino-3,-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, G = chlorowodorek 1 -(4,-amino-3,-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-III-cyklobutyloaminoetanolu, H = l-(4'-amino-3,-chloro-5,-cyjanofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol, I = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5,-cyjanofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, J = chlorowodorek l-(4'-amino-3,-bromo-5'-fluorofenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, K = chlorowodorek l-(4-amino-3-fluoro-5,-jodofenylo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, L = chlorowodorek l-(4,-amino-3'-fluoro-5,-cyjanofenylo)-2-izopropyloaminoetanolu,96 219 M = l^^amino^^fluoro-S^cyjanofenylo^-III-rzed.butyloaminoetanol, N = bromowodorek l-(4'-amino-3'-cyjanofenylo)-2^yklobutyloaminoetanolu, 0= l-^-amino^-cyjanofenylo^-III-rzed-pentyloaminoetanol, P= chlorowodorek l^^arnino^^chloro-S^cyjanofenylo^-propyloaminoetanolu, Q = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-II-rzed.butyloaminoetanolu, R = chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5,-cyjanofenylo)-2-(hydroksy-III-rzed.butyloamino)-etanolu, S = chlorowodorek l^-amino^^chloro-S^cyjanofeny^^-III-rzed.pentyloaminoetanolu, T = chlorowodorek l^^amino^^chloro-S^cyjanofenylo^-cyklopentyloarninoetanolu, U = chlorowodorek l-(4,-amino-3'- chloro-5'- cyjanofenylo)-2-[l- (3,4-metylenodwuoksyfenylo)- 2-propy- loamino]-etanolu.V = chlorowodorek H4,-amino-3'-brorno-5,-cyjanofenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, W = chlorowodorek l-(4'-amino-3,,5,-dwucyjanofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, Z = l-(4'-amino-3'-brorrio-5'-nitrofenylo)-2-in-rzed.butyloarninoetariol, Y = l-(4,-arnino-3,-chloro-5'-nitrofenyio)-2-III-rzed.butyloaminoetanol.Dzialanie $\ -blokujace badano jako antagonistyczne wobec wywolanego standardowa dawka 1,07/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu N-izopropylo-noradrenaliny, czestoskurczu, na uspionych kotach. Z wypo- srodkowanego z osiaganego za pomoca róznych dawek procentowego oslabienia wzrostu czestotliwosci uderzen serca, spowodowanej siarczanem N-izopropylo-noradrenaliny oznaczono ED50 przez graficzna ekstrapolacje (tablica II i III).Dzialanie j32-mimetyczne badano jako antagonistyczne wobec wywolanego wprowadzana dozylnie dawka 20y/kg acetylocholiny skurczu oskrzeli, u swinek morskich, poddawanych badaniu metoda Konzett-Róssler'a.Z osiaganego za pomoca róznych dawek procentowego oslabienia skurczu oskrzeli, oznaczono przez graficzna ekstrapolacje ED50 (tablica I).Substancja 1 A B C D F G H I J L M N 0 P Q R S T U V w Y Tablica I Dzialanie fc -mimetyczne ni 2 9 6 11 6 6 4 6 6 n2 ED507/kg dozylnie 3 4 8,3 4 24,0 4 19,0 3 18,0 19,5 6,8 4 0,2 4 4,8 3 58,0 4 0,08 3 0,32 3 6,9 4 3,6 3 27,0 3 5,7 3 10,0 3 1,9 4 9,8 4 2,7 3 20,5 3 11,3 3 31,5 Czas dzialanie w minutach 150 50 120 80 130 125 95 40 50 40 40 40 65 50 80 65 40 50 65 50 65 «0 n! = liczba zwierzat/dawka n2 = liczba branych pod uwage dawek przy oznaczaniu ED5 0 •4 9621^ Dzialanie fo-Mokujace badano jako antagonistyczne wobec dzialania broncholitycznego, wywolanego 57/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu N-izopropylo-noradrenaliny, na uspionych swinkach morskich, metoda Konzett-Rossler'a, gdy wywolano u nich skurcz oskrzeli za pomoca standarodowej ilosci 207/kg podawanej dozylnie acetylocholiny (tablica III).Ostra toksycznosc substancji oznaczano na grupach skladajacych sie z 10 myszy kazda. LD5 0 obliczano na podstawie dawek podawanych dozylnie, przy których 50% zwierzat padlo w ciagu 14 dni. Doswiadczenia prowadzono metoda LitchfiekTa i,Wilcoxon'a (tablica II i III).-Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi przeprowadzac w zwykle stosowane formy farmaceutyczne. Dawka jednostkowa 1—100 7, zwlaszcza jednak -507.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie graniczajac jego zakresu.Przyklad I. l^^amino-S^chloro-S^trójfluorometylofenyloJ^-III-rzed.butyloaminoetanol 3,5 g 5-(4,-amino-3,-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-3-III-rzed.butylooksazolidonu-) 29 rozpuszcza sie w 13 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje w temperaturze pokojowej 13 ml 45% bromowodorku w kwasie octowym lodowatym i pozostawia przez 1 godzine. Nastepnie wylewa sie na lód, alkalizuje stezonym amoniakiem i ekstrahuje octanem etylu. Faze organiczna ekstrahuje sie 2n kwasem solnym, alkalizuje stezonym amoniakiem i znowu ekstrahuje octanem etylu. Po odparowaniu organicznego rozpuszczalnika w prózni pozostaje surowy produkt, który po chromatograficznym oczyszczeniu w kolumnie z zelem krzemionkowym (eluent = chloroform:metanol:stezony amoniak = 90:10:1) daje czysty l-(4'-ammo-3'-cWoro-5'-trójfluorometylo- fenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol. Przez rozpuszczenie w eterze i zadanie izopropanolowym roztworem kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek, o temperaturze topnienia 205—207°C (rozklad).Przyklad II. l-(4,-amino-3,-bromo-5'-flurofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol 1,5 g S^-amino^^bromo-S^fliiorofeny^^-III-rzed.-butylooksazolidonu^) ogrzewa sie w 25 ml 3n kwasu solnego przez 3 godziny do temperatury 90°C. Po oziebieniu lekko metny roztwór saczy sie doprowadza lugiem sodowym do wartosci pH 9 i ekstrahuje chloroformem. Faze chloroformowa przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i zateza w prózni do sucha. Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci izopropanolu i zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego do wartosci pH 5. Po dodaniu malej ilosci eteru wystepuje krystalizacja. Krysztaey odciaga sie i przemywa mieszanina izoproppanolu i eteru. Temperatura topnienia 207-208°C (rozklad).Przyklad III. l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol 0,5 g 5-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-3-III-rzed.-butylooksazolidonu-(2) temperatura ' topnienia 115—119°C) ogrzewa sie przez 30 minut z 5 ml stezonego kwasu solnego pod chlodnica zwrotna. Oziebia sie, zadaje lodem, alkalizuje lugiem sodowym i ekstrahuje l^^-amino^^chloro-S^cyjanofenyloJ^-III-rzed.butyloa- minoetanol chloroformem. Produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na zelukrzemionkowym (elu¬ ent = chloroform:metanol = 7:3). Temperatura topnienia 131-135°C, temperatura topnienia chlorowodorku: 204-207°C.Analogicznie jak w przykladach I—III wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1 -(4-amino-3'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 196-197°C (rozklad), chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5,-fluorofenylo)-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 152-154°C (rozklad), chlorowodorek l^-amino^^chloro-S^fluorofenyloJ^-cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 175-177°C (rozklad), chlorowodorek l-(4'-amino-3,-chloro-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 206-208°C (rozklad), chlorowodorek l-(4'-amino-3,-chloro-5,-fluorofenylo)-2-IlIn:zed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 187-188°C (rozklad), chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo- 5'-fluorofenylo)-2- izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 171-173°C (rozklad), chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5,-fluorofenylo)-2-cyk]opropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 164-166°C (rozklad), chlorowodorek l-(4,-amino-3,-chloro-5'-jodofenylo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 199-201°C (rozklad), chlorowodorek l-(4,-amino-3,-cyjano-5,-fluorofenylo)-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 182-184°C (rozklad),96 219 Substancja 1 A B C D E F G H I J K L v. M N 0 P Q R S T U V W X Y ri] = liczba Tablica II Dzialanie na Pi ni 2 3 4 4 4 3 - - 4 6 . 5 6 6 6 6 6 6 6 6 n2 3 - - 4 3 4 6 4 4 4 4 4 4 4 zwierzat/dawke n2 = liczba dawek -receptory ED5o7/kg dozylnie 4 18,5 14,0 8,0 13,5 ,0 11,5 - 0,74 - 1,5 1,3 0£7 0,022 0,070 0,086 0,76 0,32 0,76 0,45 0,70 1,4 0,078 0,92 2,8 4,5 LD50 mg/kg, dozylnie 34,5 57,0 ,1 69,2 — 36,5 36,3 60,0 67,0 26,4 45,2 66,4 58,4 61,8 62,0 53,4 40,4 81,8 33,7 39,1 13,5 38,5 166,0 ,8 42,4 Substancja 1 A-d(+) C-d(+) D-d(+) E-d(+) ni 2 7 6 8 8 Tabl Dzialanie blokujace na/V n2 3 4 4 3 4 -receptory EDS07/kg dozylnie 4 8,4 6,2 1,5 12,5 i ca III ni 4 Dzialanie blokujace na j32 n2 6 1 1 1 1 -receptory EDSo7/kg dozylnie 7 2000 2000 2000 2000 LD50mG/kg dozylnie 8 —_ j 37,2 4,2 — 33,2 ni = liczba zwierzat n2-= liczba wypróbowanych na poszczególnych zwierzetach dawek.6 96 219 chlorowodorek l-(4,-amino-3,-cyjano-5,-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu o temperaturze top¬ nienia 242-243°C (rozklad), bromowodorek l-(4'-amino-3,-cyjanofenylo)-2-cyklobuty]oaminoetanolu, temperatura topnienia od 193°C (rozklad), l^-amino^^cyjanofenylo^-III-rzed.pentyloaminoetanol, o temperaturze topnienia 143°C, chlorowodorek l^-amino^^chloro-S^yjanofenyloJ^-propyloaminoetanolu o temperaturze topnienia 187-189QC, chlorowodorek l^-aminoO^chloro-S^cyjanofenylo^-II-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 190-191°C. chlorowodorek 1-(4,-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-(hydroksy-III-rzed.butyloamino)-etanolu, o tempe¬ raturze topnienia 228—230°C (rozklad), chlorowodorek 1 -(4,-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze 218-220°C (rozklad), chlorowodorek l-(4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-cyklopentyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 138-144°C, chlorowodorek 1 -(4'-amino-3,-chloro-5'-cyjanofenylo)-2-(l )3,4-metylenodwuoksyfenylo)-2- propyloamino- etanolu, o temperaturze topnienia 189—192°C. chlorowodorek l-(4'-amino-3'-bromo-5,-cyjanofenylo)-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 186-189°C, chlorowodorek l-(4'-amino-3,-bromo-5'-cyjanofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia213-215°C, l chlorowodorek l-(4,-amino-3,-bromo-5,-cyjanofenylo)-2-cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 215-216°C (rozklad), chlorowodorek l-(4*-amino-3',5,-dwucyjano-fenylo)-2-IIRzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 251-253°C (rozklad), chlorowodorek l-(4,-amino-3'-trójfluoron\etylofenylo)-2-III-rzcd.butyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 172-174°C (rozklad), bromowodorek 1 -(4,-amino-3'-trójfluorometylofenylo)-2-lII-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 174-175° (rozklad), l-(4'-amino-3,-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-izopropyloaminoetanol, o temperaturze topnienia 104-106°C, chlorowodorek 1 -(4'-amino-3,-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-cyklopropyloaminoetanolu, o tempera¬ turze topnienia 177-178°C, chlorowodorek l-(4,-amino-3,-chloro-5'-trójfluorometylofenylo)-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu o tempe¬ raturze topnienia 176-178°C (rozklad), ' chlorowodorek l-(4-amino-3'-bromo-5Mrójfluorometylofenylo)-2-izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 177-179°C (rozklad), l-(4,-amino-3'-chloro-5,-nitrofenylo)-2-III-rzed.butytoaminoetanol, o temperaturze topnienia 148-149°C, l-(4'-amino-3'- bromo-5'-nitrofenylo)- 2-111-rzed.butylo- aminoetanol, temperatura topnienia 151-152°C, l-(4'-amino-3,-chloro-5,-cyjanofenylo)-2-izopropyloaminoetanol, temperatura topnienia chlorowodorku 185-188°C.Przyklad IV. l-(4,-amino-3'-fluorofenylo)-2-cyklopropyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku: 157-158°C (rozklad). Wytwarza si^ z 5-(4'-amino-3'-fluorofe- nylo3-cyklopropylooksazolidonu-(2) analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad V. l-(41-amino-3'-chloro-5,-trójfluorometylofenylo)-2-cyklopropy1oaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 186-187°C (rozklad). Wytwarza sie z 5-(4'-amino-3'-chloro-5' - trój- fluorometylofenylo)-3-cyklopropylometylooksazolidonu-(2) analogicznie, jak w przykladzie III.Przyklad VI. d-l^-amino^^bromo-S^fluoro-fenylo^-UI-rzed.butyloaminoetanol i l-l-^-aminoO'- -bromo-5'-fluorofenylo2-III-rzed. butyloaminoetanol. 205 g d^-l^-amino^^bromo-S^fluorofenylo^-IlI-rzed.butyloaminoetanolu i 118 g kwasu dwubenzo- ilo-D-winowego rozpuszcza sie w 2,5 1 goracego etanolu, saczy i pozostawia przez 1 dzien w temperaturze pokojowej do krystalizacji. Otrzymany produkt 6 razy przekrystalizowuje sie z ukladu metanol/eter, przy czym otrzymuje sie czysty dwubenzoilo-D-winian, d-/l-(4,-amino-3,-bromo-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoeta- nolu, o temperaturze topnienia 206-208°C (rozklad) [a]3°4 = +332,9° (c = 2,0 metanol).Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amoniaku podczas ogrzewania i doprowadza zasade do96 219 7 krystalizacji przez dodanie wody. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w aboslutnym etanolu, zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym alkoholu i doprowadza do krystalizacji chlorowodorku d-l-^-amino^-bro- mo^-fluorofenylo^-IH-rzed.butyloaminoetanoru przez dodanie eteru. Temperatura topnienia 234-235° (rozklad). [a]l?4 = +132,0° (c = 2,0 metanol).Lugi macierzyste z wytracania dwubenzoilo-D-winianu d-l^^amino^^bromo-S^fluorofenyloJ^-III-rzed. butyloaminoetanolu i pierwszej krystalizacji laczy sie, zateza do malej objetosci i wytraca zasade przez dodanie stezonego amoniaku i wody. 140 g otrzymanego l-(amino-3,-bromo-5,-fluorofenylo)-2-III-rzed. butyloaminoeta¬ nolu (postac 1 wzbogacona), rozpuszcza sie w 1,81 absolutnego etanolu i zadaje roztworem 82 g kwasu dwubenzoilo-L-winowego w 500 ml absolutnego etanolu, zateza do objetosci 1 1 i pozostawia przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie 6 razy z ukladu metanol/eter. Otrzymuje sie przy tym dwubenzoilo-L-winian l-l-^-amino^Mjromo-S^fluorofenylo)^-!!!- rzed.butyloaminoetanolu w postaci czystej. Temperaturatopnienia 204—206°C (rozklad) [a]364 = —330,2° (c = 2,0 metanol).Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amoniaku podczas ogrzewania i wytraca zasade przez dodanie wody. Otrzymana zasade rozpuszcza sie w absolutnym alkoholu, zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym etanolu i doprowadza chlorowodorek l-l-(4'-amino-3,-bromo-5,-fluorofenylo)-2-HI-rzed.. butylo¬ aminoetanolu do krystalizacji przez dodanie eteru. Temperaturatopnienia 218-220°C (rozklad). [ot]™ 4 = 133,9°C (c = 2,0 metanol).Przyklad VII. d-l-(4'-amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 210-211°C (rozklad) [a]3%* = +139,7° (c = 2,0 metar.ol).Wytwarza sie zdjl-l^^amino^^chloro-S^fluorofenylo^-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwubenzoilo-D-winianu analogicznie jak w przykladzie VI. l-l-^-amino^-chloro^-fenylo)- 2-III- rzed. butyloaminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku 209-210°€ (rozklad). [a]lU = -139,2° (c = 2,0 metanol).Wytwarza sie z d,l-l-(4'-amino-3,-cliloro-5'-f,uorofenylo)-2-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwubenzoilo-L-winianu analogicznie, jak w przykladzie VI.Przyklad VIII. d-l^-amino^^chloro-S^cyjanofenylo^-III-rzed.butyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 197-199°C (rozklad), [a] 3°4 = +59,9° (c = 2,0 metanol).Wytwarza sie z .djl^-amino^^chloro-S^cyjanofenylo^-III-rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjonowana krystalizacje dwubenzoilo-D-winianu analogicznie,jak w przykladzie VI. l-l-^-amino^-chloro-S^cyjanofenylo)- -2-III-rzed.butyloaminoetanol.Temperatura topnienia chlorowodorku 199-202°C (rozklad). [a]3°4 = -59,65° (c = 2,0 metanol).Wytwarza sie zd,l-l-(4'-amino-3'-cyjanofenylo)-2-IlI- rzed.butyloaminoetanolu, przez frakcjonowana krystali¬ zacje dwubenzoilo-L-winianu analogicznie, jak w przykladzie VI.Przyklad IX. l-(4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenyb)-2-dwumetyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 187-190°C. Wytwarza sie z chlorowodorku l-(4'-nitro-3'-bro- mo-5'-cyjanofenylo)-dwumetyloaminoetanolu analogicznie,jak w przykladzie I. PL PL
Claims (12)
- Sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom fluoru, chloru, bromu jodu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, aminoalkilowa, dwualkilo-aminoalkilowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowa, karbalkoksylowa, R3 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 - 6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, alkenylowa lub alkinylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze oksazolidon o wzorze ogólnym 2, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci kwasu lub zasady w temperaturze 0°-l 10°C.
- 4. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe karbamylowa lub karboksylowa, R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe aralkilowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami,8 96 219 znamienny tym, ze oksazolidon o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa, hydrolizuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe cyjanowa, przeprowadza za pomoca hydrolizy w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe karbamylowa lub karboksylowa i który ewentualnie nastepnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 4,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 4, z n a m i e n n y tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci kwasu lub zasady, w temperaturze 0°-l 10°C.
- 7. Sposób wytwarzania d- i 1-zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza atom fluoru, grupe trójfluorometylowa lub cyjanowa i R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—5 atomach wegla oraz i eh fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze oksazolidon o wzorze ogólnym 2, w którym Ri —R3 maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie i otrzymana racemiczna mieszanine zwiazku o wzorze ogólnym 1 rozdziela optycznie czynnie antypody, a otrzymany d- lub 1-zwiazek ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub oragnicz- nym kwasem.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 7, z,n amienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci kwasu lub w obecnosci zasady w temperaturze 0-110°C.
- 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozszczepienie racematu prowadzi sie przez frakcjonowana krystalizacje diastereomerycznych soli.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako optycznie czynne kwasy pomocnicze stosuje sie kwas D(—)-winowy, L(+)-winowy, dwubenzolilo-D—winowy, dwubenzoilo-L—winowy, (+)-kamforo-10-sulfo- nowy, L(—)-jablkowy, L(+)-migdalowy, d-a-b;omokamforo-II-sulfonowy lub 1 -chinowy.
- 12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze rozszczepienie racematu prowadzi sie za pomoca chromatografii kolumnowej na optycznie czynnym nosniku. ¦OH 1 /R3 CH-CH9-N( Wzór 1 HoN O — C=0 I I H2N^V CH- Wzór 0R7 HN iV I /R3 R4 R6 R2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732345442 DE2345442C2 (de) | 1973-09-08 | 1973-09-08 | d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis |
| DE2354961A DE2354961C2 (de) | 1973-11-02 | 1973-11-02 | Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96219B1 true PL96219B1 (pl) | 1977-12-31 |
Family
ID=25765768
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240473A PL96278B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240573A PL96539B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240273A PL96219B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240173A PL96220B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240373A PL96279B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240473A PL96278B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240573A PL96539B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240173A PL96220B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240373A PL96279B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (4) | BG21210A3 (pl) |
| CH (5) | CH605626A5 (pl) |
| ES (4) | ES425798A1 (pl) |
| PL (5) | PL96278B1 (pl) |
-
1973
- 1973-12-04 BG BG026783A patent/BG21210A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678473A patent/BG21396A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG026785A patent/BG21211A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678673A patent/BG21397A3/xx unknown
- 1973-12-14 CH CH1179477A patent/CH605626A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179177A patent/CH605485A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179377A patent/CH605625A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179277A patent/CH605624A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-17 PL PL18240473A patent/PL96278B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240573A patent/PL96539B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240273A patent/PL96219B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240173A patent/PL96220B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240373A patent/PL96279B1/pl unknown
-
1974
- 1974-04-30 ES ES425798A patent/ES425798A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425794A patent/ES425794A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425796A patent/ES425796A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425797A patent/ES425797A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-09-27 CH CH1179577A patent/CH615149A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH605625A5 (pl) | 1978-10-13 |
| PL96220B1 (pl) | 1977-12-31 |
| CH615149A5 (en) | 1980-01-15 |
| BG21397A3 (pl) | 1976-05-20 |
| CH605485A5 (en) | 1978-09-29 |
| PL96539B1 (pl) | 1977-12-31 |
| ES425798A1 (es) | 1976-06-16 |
| ES425797A1 (es) | 1976-07-01 |
| PL96279B1 (pl) | 1977-12-31 |
| CH605624A5 (pl) | 1978-10-13 |
| CH605626A5 (pl) | 1978-10-13 |
| BG21211A3 (bg) | 1976-03-20 |
| PL96278B1 (pl) | 1977-12-31 |
| BG21210A3 (bg) | 1976-03-20 |
| BG21396A3 (pl) | 1976-05-20 |
| ES425796A1 (es) | 1976-06-16 |
| ES425794A1 (es) | 1976-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Goodson et al. | Diphenylethylamines. I. The Preparation of Tertiary Amines by the Grignard Reaction1, 2 | |
| CA1066282A (en) | .beta.-ADRENERGIC RECEPTOR BLOCKING AGENTS | |
| FI56523C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol | |
| PL97194B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| US3745175A (en) | 3-alkoxy-thia naphthene-2-carboxamides | |
| PL90027B1 (pl) | ||
| FI78074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 2-fenyl-2-pyridyloxi- och -tio-etylaminer. | |
| US4663340A (en) | Alpha-adrenoreceptor agonistic 2-[(2-cyclopropyl-5-methyl- or 2-cyclopropyl-5-chlorophenoxy)methyl]-2-imidazolines | |
| PL96219B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| US2619484A (en) | Y-dihydro - sh-dibenz | |
| US4185105A (en) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use | |
| CA1198733A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| NO121340B (pl) | ||
| NO138251B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzylaminer | |
| US2485662A (en) | Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes | |
| US2663709A (en) | 1-alkyl-6, 7-dihydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline compounds | |
| US3442892A (en) | Imidazolidinone derivatives | |
| King et al. | The preparation and properties of some β-aminopropionic acid derivatives | |
| US4806660A (en) | Aurone oxypropanolamines | |
| CA1131252A (en) | N-alkyl derivatives of 1-phenyl-2-amino-1, 3-propandiol and process for preparing same | |
| NZ201938A (en) | Anthranilic acid esters,and pharmaceutical compositions containing such | |
| NO150553B (no) | Oppblaasbar baat | |
| US5616604A (en) | Aminopyrrolizinone analogues for anti-inflammation and analgesia (II) | |
| PL96535B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| US3764602A (en) | 3-(4-phenyl-1 2, 6 di keto piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)-aniline |