CH615149A5 - Process for the preparation of novel aminophenylethanolamines - Google Patents

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CH615149A5
CH615149A5 CH1179577A CH1179577A CH615149A5 CH 615149 A5 CH615149 A5 CH 615149A5 CH 1179577 A CH1179577 A CH 1179577A CH 1179577 A CH1179577 A CH 1179577A CH 615149 A5 CH615149 A5 CH 615149A5
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tert
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Guenther Dr Engelhardt
Johannes Dr Keck
Gerd Dr Krueger
Klaus-Reinhold Dr Noll
Helmut Dr Pieper
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Thomae Gmbh Dr K
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminophenyläthanolaminen der Formel I
■CH:
:N-
( Ha )
reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren überführt.
In gleicher Weise gelangt man zu Verbindungen der Formel I, wenn man einen Aldehyd der Formel II
(II)
10
in Gegenwart eines Amins der Formel III
H-N.
/R3
\
(III)
H
(I),
deren optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In Formel I bedeuten:
R] ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Cyanogruppe;
R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe; und
R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einer analgetischen, ute-russpasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur, insbesondere /?2-mimetische und/ oder ßi-blockierende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d(+)-Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die /3,-Rezeptoren und die 1(—)- Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die /32-Rezeptoren auf.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IIa
20 reduziert. Die Verbindung der Formel IIa kann dabei in situ aus den Verbindungen der Formeln II und III entstehen.
Die Reduktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther oder Tetrahydro-furan, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie 25 Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, mit naszie-rendem Wasserstoff oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium/Kohle oder Platin, zweckmässigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis + 100°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur 30 bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
Fallen die Verbindungen der Formel I in Form der Ra-cemate an, so können diese einer Racematspaltung unterworfen werden.
35 Die Racematspaltung der d,l-Form einer Verbindung der Formel I erfolgt vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z. B. der D(-)-Weinsäure, L(+)-Wein-säure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, (+)-40 Kampfer-10-sulfonsäure, L(-)-Äpfelsäure, L(+)-Mandel-säure, d-a-Bromkampfer-T-sulfonsäure oder 1-Chinasäure. Die Racematspaltung kann jedoch auch durch Säulenchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, z. B. an Acetylcellulose, erfolgen.
45 Erhält man nach dem Verfahren der eingangs erwähnten Art eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine Cyanogruppe bedeutet, so kann diese in die entsprechende Carbam-oylverbindung übergeführt werden. Erhaltene Carbamoyl-oder Carbalkoxyverbindungen können durch Hydrolyse in so die entsprechenden Carboxylverbindungen übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können ge--R wünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in
2 ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1, 2 55 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
60 Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können nach literaturbekannten Verfahren erhalten werden.
So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel II durch Oxydation eines entsprechenden Acetophenons mit Selendioxyd oder 65 durch Oxydation eines entsprechenden Phenacylbromids mit Dimethylsulfoxyd.
Die bei der Durchführung des Verfahrens verwendeten Ausgangsprodukte brauchen nicht in allen Fällen rein darge-
615 149
4
stellt zu werden, sie können auch zweckmässigerweise als Rohprodukte verwendet werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine /32-mimetische und/oder ßt-blockierende Wirkung, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d(+)~ Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die /3j-Rezentoren und die 1(—)-Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die /^-Rezeptoren auf.
Beispielsweise wurden die Substanzen A = l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butyl-
amino-äthanol-hydrochlord, B = l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, C = l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.butyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, D = l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-
äthanol-hydrochlorid, E = l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentyl-
amino-äthanol-hydrobromid, F = l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-
butylamino-äthanol-hydrochlorid, G = l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-
cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid, H = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butyl-
amino-äthanol, I = l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, J = l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, K = l-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cyclopropyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, L = l-(4-Amino-3-fluor-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-
äthanol-hydrochlorid, M = l-(4-Amino-3-fluor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, N = l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-
äthanol-hydrobromid, O = l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol,
P = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-
äthanol-hydrochlorid, Q = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sec.-butyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, R = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-
butylamino)-äthanol-hydrochlorid, S = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, T = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, U = l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[l-(3,4-me-thylendioxyphenyl)-2-propylamino]-äthanol-hydro-chlorid,
V = l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutyl-
amino-äthanol-hydrochlorid, W = l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-
äthanol-hydrochlorid, X = l-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butyl-amino-äthanol und
Y = l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butyl-
amino-äthanol narkotisierten Katzen geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-Isopropyl-noradrenalin-sulfatbedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine 5 EDS0 bestimmt (siehe Tabellen II und III).
Die /32-mimetische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch i.v. Gabe von 20 -//kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach io i.v. Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine EDS0 bestimmt (siehe Tabelle I).
Die /i2-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus ls gegenüber der broncholytischen Wirkung geprüft, die mit 5 7/kg i.v. N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler an narkotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn bei dieser der Bronchospasmus mit einer Standardmenge von 20 //kg i.v. Acetyl-20 cholin ausgelöst wird (siehe Tabelle III).
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LDS0, die Dosis, bei deren intravenöser Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litch-25 field und Wilcoxon berechnet (siehe Tabellen II und III).
Tabelle I
30 Substanz /?2-mimetische Wirkung Wirkungs-
n, n2 ED50 //kg i.v. dauer in
Minuten
A
9
5
8,3
>150
B
5
4
24,0
> 50
C
5
4
19,0
>120
D
6
3
18,0
> 80
F
10
5
19,5
>130
G
5
5
6,8
>125
H
11
4
0,20
> 95
I
5
4
4,8
> 40
J
6
3
58,0
> 50
L
6
4
0,08
> 40
M
5
3
0,32
> 40
N
5
3
6,9
40
O
5
4
3,6
65
P
5
3
27,0
50
Q
5
3
5,7
> 80
R
5
3
10,0
> 65
S
5
3
1,9
> 40
T
4
4
9,8
> 50
U
6
4
2,7
> 65
V
5
3
20,5
> 50
w
6
3
11,3
> 65
Y
5
3
31,5
> 80
55
n, = Anzahl der Tiere/Dosis;
n2 = Anzahl der bei der Ermittlung der ED50 berücksichtigten Dosen. 60 Tabelle II
Substanz Wirkung auf die /^-Rezeptoren LDS0
n, n2 ED50 //kg i.v. mg/kg i.v.
auf ihre Wirkung auf die/3-Rezeptoren untersucht: 65 A 3 5 18,5 34,5
Die/^-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus B 4 5 14,0 57,0
gegenüber der durch eine Standarddosis von 1,0//kg i.v. C 4 5 8,0 35,1
N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat ausgelösten Tachykardie an D 4 5 13,5 69,2
5
615 149
Tabelle II (Fortsetzung)
Substanz Wirkung auf die ßi-Rezeptoren LD50
ni
n2
ED50 7/kg i.v.
mg/kg i.v.
E
3
5
35,0
F
5
5
11,5
36,5
G
_
—
—
36,3
H
5
5
0,74
60,0
I
_
—
—
67,0
J
4
4
1,5
26,4
K
6
5
1,3
45,2
L
5
3
0,27
66,4
M
6
4
0,022
58,4
N
5
5
0,070
61,8
0
5
5
0,086
62,0
P
6
5
0,76
53,4
Q
6
6
0,32
40,4
R
5
4
0,76
81,8
S
5
4
0,45
33,7
T
6
4
0,70
39,1
U
6
4
1,4
13,5
V
6
5
0,078
38,5
w
6
4
0,92
166,0
X
5
4
2,8
35,8
Y
6
4
4,5
42,4
ni = Anzahl der Tiere/Dosis
n2 = Anzahl der Dosen
Tabelle III
Substanz blockierende Wir blockierende Wir
LD5O
kung auf die kung auf die mg/kg i.v.
/Ji
•Rezeptoren
ßr
-Rezeptoren
ni n2
ED5O
ni n2 EDso
7/kg i.v.
7/kg i.v.
A-d(+)
7
4
8,4
5
1 >2000
37,2
C-d(+)
6
4
6,2
5
1 >2000
34,2
D-d(+)
8
3
1,5
4
1 >2000
-
F-d(+)
8
4
12,5
5
1 >2000
33,2
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Hierbei beträgt die Einzeldosis 1 bis 100 y, vorzugsweise jedoch 5 bis 50 y.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol In eine Lösung von 6 g Selendioxid in 36 ml Dioxan und 1 ml Wasser werden bei 60°C unter Rühren 10 g 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-acetophenon portionsweise eingetragen. Anschliessend wird 4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zu der so dargestellten Lösung von 4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenylglyoxal werden nach Abkühlen und unter Aus-senkühlung mit Fis 30 ml tert.-Butylamin getropft. Nach beendeter Zugabe verdünnt man mit 150 ml Äthanol und filtriert vom Ungelösten ab. Die das rohe 4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenylglyoxyliden-tert.-butylamin enthaltende Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eis portionsweise mit 6 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, versetzt mit Wasser und entfernt im Vakuum die organischen Lösungsmittel. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 200 ml 2n Salzäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird filtriert und anschliessend mit so viel lOn Natronlauge versetzt, bis pH 6 erreicht ist. Die wässrige Phase wird mit Chloroform gewaschen und dann weiter mit lOn Natronlauge bis zur deutlich alkalischen Reaktion versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand von l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol wird in 100 ml absolutem Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis pH 6 angesäuert. Schon während des Ansäuerns mit ätherischer Salzsäure beginnt die Ausscheidung des Hydrochlorids in Form von farblosen Kristallen. Die Kristallisation wird durch Zugabe von Äther vervollständigt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Schmelzpunkt: 242-243°C (Zers.).
Beispiel 2
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol 0,4 g 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyI-phenylglyoxal-hydrat werden in 10 ml Methanol gelöst, mit 0,23 g tert.-Butylamin versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird die Lösung auf —20°C gekühlt, mit 0,1 g Natriumborhydrid versetzt und 20 Minuten bei —10°C bis —20°C gerührt. Man säuert mit 2n Salzsäure auf pH 2 an und bringt dann mit 2n Ammoniak auf pH 9, verdünnt mit Wasser und entfernt das Methanol im Vakuum. Das wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in wenig Äther gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure auf pH 4 gebracht. Man erhält kristallines l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid, welches abgesaugt und mit Äther gewaschen wird.
Schmelzpunkt: 205—207°C (Zers.).
Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt:
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.). l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 152—154°C (Zers.). l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 175-177°C (Zers.). l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 206-208°C (Zers.). l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 187—188°C (Zers.). l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt : 171 -17 3 ° C (Zers. ). l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 207-208°C (Zers.). l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cycIobutylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 164-166°C (Zers.).
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
615 149
l-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 199—201 °C (Zers.). l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid "Schmelzpunkt: 182-184°C (Zers.). l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrobromid
Schmelzpunkt: ab 193°C (Zers.). l-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 143 °C. l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-propylamino-äthanol hydrochlorid
Schmelzpunkt: 187-189°C. l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sek.-butylamino-äthanol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 190-191 °C. l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 125-133°C. l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy-tert.-butyl-amino)-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 228—230°C (Zers.). l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 218-220°C (Zers.). l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-cyclopentylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 138—144°C. l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[l-(3,4-methylendi-oxy-phenyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 189—192°C. l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 186—189°C. l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 213—215°C. l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 215-216°C (Zers.). l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 251-253°C (Zers.). l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 172-174°C (Zers.). l-(4-Amino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentylamino-äthanol-hydrobromid Schmelzpunkt: 174—175°C (Zers.). l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropyl-amino-äthanol Schmelzpunkt: 104—106° C. l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutyl-amino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 177—178° C. l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-pentyl-amino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 176—178°C (Zers.). l-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropyl-amino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 177-179°C (Zers.). l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 148—149°C
l-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert.-butyIamino-äthanol
Schmelzpunkt: 151—152°C.
Beispiel 3
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 157—158°C (Zers.). Hergestellt aus 4-Amino-3-fluor-phenyl-glyoxal-hydrat und Cyclopropylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 4
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-(cyclopropyl-methylamino)-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186—187° C (Zers.). Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl-glyoxal-hydrat und Cyclopropylmethylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 5
d-l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und l-l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol 205 g d,l-l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und 118 g Dibenzoyl-D-weinsäure werden in 2,5 1 heissem Äthanol gelöst, filtriert und einen Tag bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man das reine d-[l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol]-dibenzoyl-D-tartrat vom Schmelzpunkt 206-208 °C (Zersetzung) erhält. [a]36420 = +332,9°C (c = 2,0; Methanol).
Das Salz wird in Methanol und konzentriertem Ammoniak unter Erwärmen gelöst und die Base durch Zusatz von Wasser zur Kristallisation gebracht. Die erhaltene Base löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und vervollständigt die Kristallisation des d-l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorids durch Zusatz von Äther.
Schmelzpunkt: 234-235°C (Zersetzung).
[a]36420 = +132,0°C (c = 2,0; Methanol). Die Mutterlaugen der Fällung des d-[l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol]-dibenzoyl-D-tartrats und die der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 140 g so erhaltenes l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol (1-Form angereichert) werden in 1,8 1 absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 82 g Dibenzoyl-L-weinsäure in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, auf ein Volumen von 11 eingeengt und drei Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehen gelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus Methanol/Äther umkristallisiert. Dabei erhält man das i-[l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol]-dibenzoyl-L-tartrat in reiner Form.
Schmelzpunkt: 204—206°C (Zersetzung).
[«|36420 = _330,2°C (c = 2,0; Methanol).
Das Salz löst man in Methanol und konzentriertem Ammoniak unter Erwärmen und fällt die Base durch Zusatz von Wasser aus. Die erhaltene Base wird in absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und durch Zusatz von Äther das l-l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt: 218-220°C (Zersetzung). [a]3M20 = 133,9°C (c = 2,0; Methanol).
6
5
10
15
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25
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35
40
45
50
55
60
65
7
615 149
Beispiel 6
d-l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210—211 °C (Zersetzung).
[a|36420 = +139,7°C (c = 2,0; Methanol).
Hergestellt aus d,I-l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-D-tartrats analog Beispiel 5.
l-l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 209-210°C (Zersetzung).
[«]36420 = -139,2°C (c = 2,0; Methanol)
Hergestellt aus d,l-l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-L-tartrats analog Beispiel 5.
Beispiel 7
d-1 -(4- Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197—199°C (Zer-s setzung).
[«]36420 = +59,9°C (c = 2,0; Methanol).
Hergestellt aus d,l-l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-D-tartrats analog Beispiel 5.
10
1-1 -(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl )-2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 199-202°C (Zersetzung).
15 [«136420 = -59,85°C (c = 2,0; Methanol).
Hergestellt aus d,l-l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-L-tartrats analog Beispiel 5.
s

Claims (8)

  1. 615 149
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-phenyl-äthanolaminen der Formel I
  2. CH.
    •K
    \
  3. R.
    H
    (I),
    in der
    Ri ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Cyanogruppe;
    R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-alkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carb-amoylgruppe; und
    R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeuten, sowie von ihren optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa
    ■ CH=N- R-
    CH,
    •n;
    /R3
    ■H
    (I)
    in der
    R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Cyanogruppe;
    R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-
    alkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carb-amoylgruppe; und
    R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeuten, sowie von ihren optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit io anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel II
    15
    20
    CHO
    (II)
    in Gegenwart eines Amins der Formel III
    25
    35
    (IIa)
    reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
  4. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-phenyl-äthanolaminen der Formel I
    (III)
    reduziert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
  5. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungen in einem Lösungsmittel durchführt.
  6. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem komplexen Me-
    40 tallhydrid, mit naszierendem Wasserstoff oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators bei einer Temperatur im Bereich von —20 bis + 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchführt.
    45 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 eine Cyanogruppe bedeutet, durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung, worin R2 eine Carbamoylgruppe bedeutet, überführt.
    so 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 eine Cyanogruppe bedeutet, durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung, worin R2 eine Carboxylgruppe bedeutet, überführt.
    55 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 eine Carbamoylgruppe bedeutet, durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung, worin R2 eine Carboxylgruppe bedeutet, überführt.
  7. 8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 eine Carbalkoxygruppe bedeutet, durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung, worin R2 eine Carboxylgruppe bedeutet, überführt.
  8. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optisch aktiven Antipoden auftrennt, indem man mit optisch aktiven Hilfssäuren ein Gemisch der diastereomeren
    60
    65
    3
    615 149
    Salze herstellt und dieses Gemisch durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie an optisch aktivem Trägermaterial zerlegt.
CH1179577A 1973-09-08 1977-09-27 Process for the preparation of novel aminophenylethanolamines CH615149A5 (en)

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