Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminophenyläthanolaminen der Formel I
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deren optisch aktiven Antipoden und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In Formel I bedeuten:
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Cyanogruppe;
R2 ein Fluoratom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe; und
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cyclo alkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer analgetischen, uterusspasmolytischen und einer antispastischen Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur, insbesondere ss2-mimetische und/oder ss1-blockierende Wirkungen, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d(+)Verbindungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf die B,-Rezeptoren und die l(- > Verbindun- gen eine bevorzugte Wirkung auf die B,-Rezeptoren auf.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
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worin Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einer Stickstoffverbindung der Formel III
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umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, thanol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder in einem Überschuss des verwendeten Amins der Formel III und vorzugsweise bei Temperaturen von 0-100 C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Erhält man nach dem Verfahren der eingangs erwähnten Art eine Verbindung der Formel 1, in der R2 eine Cyanogruppe darstellt, so kann diese in die entsprechende Carbamoylverbindung übergeführt werden. Erhaltene Carbamoyloder Carbalkoxyverbindungen können in die entsprechende Carboxylverbindung der Formel I mittels Hydrolyse übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1, 2 oder 3 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
Fallen die Verbindungen der Formel I als Racemate an, so können sie einer Racematspaltung unterworfen werden.
Die Racematspaltung der d,l-Form einer Verbindung der Formel I erfolgt vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z. B. der D(-SWeinsäure, L(+SWein- säure, Dibenzoyl-D-Weinsäure, Dibenzoyl-LWeinsäure, (1)-kampfer-10-Sulfonsäure, L(-)-Apfelsäure, L(+)-Mandel säure, d-a-Brom-Kampfer-X-Sulfonsäure oder 1-Chinasäure.
Die Racematspaltung kann jedoch auch durch Säulenchroma tographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, z. B. an Acetylcellulose, erfolgen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Phenyläthylenglykols mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin oder durch Reduktion eines entsprechenden Aminophenacylhalogenids mittels Natriumborhydrid.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte brauchen nicht in allen Fällen rein dargestellt zu werden, sie können auch zweckmässigerweise als Rohprodukte verwendet werden.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine ss2-mimetische und/oder ss1-blockierende Wirkung, wobei je nach ihrer Substitution die eine oder andere Wirkung im Vordergrund steht. Die d(+ > Verbin- dungen weisen insbesondere eine selektive Wirkung auf, die ssl-Rezeptoren und die 1(- > Verbindungen eine bevorzugte Wirkung auf die ss2-Rezeptoren auf.
Beispielsweise wurden die Substanzen
A = 1-(4-Amino-3-brom-5-fluro-phenyl)-2-tert.
butylamino-äthanolhydrochlorid, B= I-(4-Amino3-chlor-5-fluor-phenyl > 2- cyclopropylamino-äthanolhydrochlorid, C = 1-(4-Amino-3-chloro-5-fluoro-penyl)-2-tert.butylamino-äthanolhydrochlorid, D= l-(4-Amino3-fluor-phenyl > 2-tert.- butylamino-äthanol-hydrochlorid, E= 14-Amino-3-trifluormethyl-phenyl2.
tert-pentylamino-äthanol-hydrnbrnmid, F = 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluoromethyl-phenyl) 2-tert.-butylaminoäthanol-hydrochlorid, G = 1-(4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)2-cyclobutylaminoäthanol-hydrochlorid, H = (1-(4-Amino-3-chloro-5-cyan-phenyl)-2-tert. ,butylamino-äthanol, I = 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-tertbutylamino-äthanolhydrochlorid, J = 1-(4-Amino-3-brom-5-fluro-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydrochlorid, K= 1 .(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-cyclo- propylamino-äthanolhydrochlorid, L = 1-(4-Amino-3-fluro-5-cyan-phenyl)-2-isopropyl amino-äthanolhydrochlorid, M = 1-(4-Amino-3-fluoro-5-cyan-phenyl)-2-tertbutylamino-äthanolhydrochlorid, N = 1-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino äthanol-hydrobromid, 0= 144-Amino-3-cyan-phenyl);
;2-tert.-pentylamino- äthanol,
P = 1-(4-Amino-3-chloro-5-cyan-phenyl)-2-propyl amino-äthanolhydrochlorid, Q= 1 -(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-sec.-butyl- amino-äthanolhydrochlorid,
R= 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-(hydroxy tert-butylamino)-äthanol-hydrochlorid,
S = 1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert. pentylamino-äthanol-hydrochlorid,
T = 1 (4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-ylclopen tylamino-äthanol-hydrochlorid,
U = 1-(4-Amino-3-chloro-5-cyan-phenyl)-2-[1-(3,4 methylendioxyphenylf2-propylaminoTäthanol-hydrochlorid,
V = 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutyl amino-äthanolhydrochlorid, W = 1-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-tert. -butylamino-äthanolhydrochlorid, X = 1-(4-Amino-3-brom-5-nitro-phenyl)-2-tert. butylamino-äthanol und Y = 1-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert.
butylamino-äthanol auf ihre Wirkung auf die ss-Rezeptoren untersucht:
Die 131-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der durch eine Standarddosis von 1,0Y/kg i. v. N-lsopropyl-noradrenalin-Sulfat ausgelösten Tachykardie an narkotisierten Katzen geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch die N-lsopropyl-noradrenalin-sulfat-bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt (siehe Tabellen II und III).
Die ss2-mimetische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem durch i. v. Gabe von 20y/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler nach i. v. Applikation geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine EDso bestimmt (siehe Tabelle I).
Die ss2-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der broncholytischen Wirkung geprüft, die mit 5Y/kg i. v. N-Isopropyl-noradrenalin-Sulfat in der Versuchsanordnung nach Konzett-Rössler an narkotisierten Meerschweinchen beobachtet wird, wenn bei dieser der Bronchospasmus mit einer Standardmenge von 20ylkg i. v. Acetylcholin ausgelöst wird (siehe Tabelle III).
Die akute Toxizität der Substanzen wurden an Gruppen von je 10 Mäusen bestimmt. Es wurde die LDso, die posis bei deren intravenöser Verabreichung 50010 der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet (siehe Tabellen II und III).
Tabelle I Sub- ss2-mimetische Wirkung Wirkungsdauer stanz nl n2 ED50 ylkg i.v. in Minuten A 9 5 8,30 > 150 B 5 4 24,0 > 50 C 5 4 19,0 > 120 D 6 3 18,0 > 80 E 10 5 19,5 > 130 G 5 5 6,8 > 125 H 11 4 0,20 > 95 1 5 4 4,8 > 40 J 6 3 58,0 > 50 K 6 4 0,08 > 40 M 5 3 0,32 > 40 N 5 3 6,9 40 O 5 4 3,6 65 P 5 3 27,0 50 Q 5 3 5,7 > 80 R 5 3 10,0 > 65 S 5 3 1,9 > 40 T 4 4 9,8 > 50 U 6 4 2,7 > 65 V 5 3 20,5 > 50 W 6 3 11,3 > 65 X 5 3 31,5 > 80 n1 = Anzahl der Tiere/Dosis; n2 = Anzahl der bei der Ermittlung der ED50 berücksichtigten Dosen.
Tabelle II Sub- Wirkung auf die LD50 mg/kg i.v.
stanz ssl-Rezeptoren nl n2 ED50 ylkg i.v.
A 3 5 18,5 34,5 B 4 5 14,0 57,0 C 4 5 8,0 35,1 D 4 5 13,5 69,2 E 3 5 35,0 - F 5 5 11,5 36,5 G - - --- 36,3 H 5 5 0,74 60,0 I - - - 67,0 J 4 4 1,5 26,4 K 6 5 1,3 45,2 L 5 3 0,27 66,4
M 6 4 0,022 58,4 N 5 5 0,070 61,8 O 5 5 0,086 62,0
P 6 5 0,76 53,4 Q 6 6 0,32 40,4 R 5 4 0,76 81,8
S 5 4 0,45 33,7 T 6 4 0,70 39,1 U 6 4 1,4 13,5 V 6 5 0,078 38,5 W 6 4 0,92 166,0 X 5 4 2,8 35,8 Y 6 4 4,5 42,4 nl = Anzahl der Tiere/Dosis n2 = Anzahl der Dosen
Tabelle III
Sub- blockierende Wirkung blockierende Wirkung LD50 stanz auf die ss1-Rezeptoren auf die prRezeptoren mglkg i.v.
n@ n2 EDso n1 n2 EDso y/kg i.v. V/kg i.v.
A-d(+) 7 4 8,4 5 1 > 2000 37,2
C-d(+) 6 4 6,2 5 1 > 2000 34,2 D-d(+) 8 3 1,5 4 1 > 2000
F-d(+) 8 4 12,5 5 1 > 2000 33,2 nl = Anzahl der Tiere; n2 = Anzahl der an den einzelnen Tieren geprüften Dosen
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten.
Hierbei beträgt die Einzeldosis 1-100y, vorzugsweise jedoch 5-50y.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluromethyl-phenyl)-2-tert. -butylamino äthanol
3,4 g 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenylS2-brom-äthE nol werden in 25 ml tert.-Butylamin gelöst und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Uberschüssiges tert-Bu- tylamin wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über eine Kieselgel säule mit dem System Chloroform:Methanolkonz. Ammo niak = 90:10:1 chromatographisch gereinigt. Die hierbei erhaltenen vereinigten Fraktionen mit der gewünschten Sub stanz werden im Vakuum zur Trockene gebracht.
Der Rück stand wird in Äther gelöst, und mit isopropanolischer Salz säure wird die Lösung auf pH 4 gebracht Dabei kristallisiert
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert-butylamino äthanol-hydrochlorid aus, das abgesaugt und mit Äther gewa schen wird und bei 205-207 C aus, (Zers.) schmilzt
Beispiel 2
1-(4-Amino-3-chlor-5-triflurmethyl-phenyl)-2-tert.- butylamino äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205-207 %C (Zers.).
Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluoromethyl-phenyl) 2Xp-toluolsulfonyloxy}äthanol und überschüssigem tert.-Bu tylamin analog Beispiel 1.
Analog den Beispielen 1 und 2 wurden folgende Verbin dungen hergestellt:
1*-Amino-3-fluor-phenylS2-tert.-butylamino-äthanol-hydro- chlorid
Schmelzpunkt: 196-197 C (Zers.)
1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanolhy drochlorid
Schmelzpunkt: 152-154 C (Zers.)
1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-äthanol hydrochlorid
Schmelzpunkt : 175-177 C (Zers.).
1 -(4Amino-3-chlor-5-fluor-phenylY24ert-butylamino-äthanolhy- drochlorid
Schmelzpunkt : 206-208 C (Zers.).
14-Amino-3-chlor-5-fluor-phenylY24ert-pentylamino-äthano1- hydrochlorid
Schmelzpunkt : 187-188 C (Zers.).
14-Amino-3brom-5-fluor-phenylY2-isopropylamino-äthanolhy- drochlorid Schmelzpunkt: 171-173 C (Zers.).
1 Amino-3-brom-54luor-phenyW2-tert-butylamino-äthanolhy- drochlorid Schmelzpunkt: 207-208 C (Zers.).
144-Amino-3-brom-5-fluor-phenylS2-cyclobutylamino-äthanol- hydrochlorid Schmelzpunkt: 164-166 C (Zers.).
144-Amino-3-fluor-5jod-phenylf2-cyclopropylamino-äthanol- hydrochlorid Schmelzpunkt: 199-201 C (Zers.).
144-Amino-3-cyan-5-fluor-phenylS2-isopropylamino-äthanolhy- drochlorid Schmelzpunkt: 182-184 C (Zers.).
1 4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl2-tert-butylamino-äthanolhy- drochlorid Schmelzpunkt: 242-243 C (Zers.).
144-Amino-3-cyan-phenylS2-cyclobutylamino-äthanol-hydro- bromid Schmelzpunkt: ab 193 C (Zers.).
1*-Amino-3-cyan-phenylf2-tert.-pentylamino-äthanol Schmelzpunkt : 143 C.
1-(4-Amino-3-chlor-5 cyan-phenylk2-propylamino-äthanol-hy- drochlorid Schmelzpunkt ; 187-189 C.
1*-Amino-3-chlor-5-cyan-phenylf2-sek-butylamino-äthanoldi- hydrochlorid Schmelzpunkt: 190-191 C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert-butylamino-äthanol Schmelzpunkt: 125-133 C.
144-Amino-3-chlor-5-cyan-phenylf2Xhydroxy-tert.-butylaminop äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 228-230 C (Zers.).
144-Amino-3-chlor-5-cyan-phenylS2-tert.-pentylamino-äthanol- hydrochlorid Schmelzpunkt: 218-220 5c (Zers.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl0-2-cyclopentylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt ; 138-144 C.
144-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2{143,4-methylendioxy-phe- nyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt :
189-192 c.
144-Amino-3-brom-5-cyan-phenylS2-isopropylamino-äthanolhy- drochlorid Schmelzpunkt : 186-189 C.
144-Amino-3-brom-5-cyan-phenylS2-tert.-butylamino-äthanol- hydrochlorid Schmelzpunkt ; 213-215 C.
1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanolhydrochlorid Schmelzpunkt: 215-216 C (Zers.).
144-Amino-3,5-dicyan-phenylS2-tert.-butylamino-äthanol-hy- drochlorid Schmelzpunkt: 251-253 C (Zers.).
1*-Amino-3-trifluormethyl-phenyl);2-tert.-butylamino-äthanol- hydrochlorid Schmelzpunkt: 172-174 C (Zers.).
1-(4-Amino-3-trifluoromethyl-phenyl)-2-tert. -pentylamino-äthanolhydrobromid Schmelzpunkt: 174-175 C (Zers.).
1-(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethyl-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt : 185-187 C.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt : 177-178 c.
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert. -pentylamino äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 176-178 C (Zers.).
1 (4Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl2-isopropylamino- äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 177-179 C (Zers.).
1-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-tert. butylamino-äthanol Schmelzpunkt : 148-149 c.
1*-Amino-3-brom-5-nitro-phenylS2-tert.-butylamino-äthanol Schmelzpunkt : 151-152 C.
Beispiel 3 1 -(4-Amino-3-brom-5-carbamoyl-phenylS2-dimethylamino-ätha- nol
2 g 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol werden 4 Stunden mit einer Lösung von 5 g Natriumhydroxyd in 120 ml 50%igem Äthanol gekocht. Man destil liert das Äthanol ab, verdünnt die verbleibende wässrige Lö sung mit 100 ml Wasser und extrahiert 3mal mit Chloro form. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird fest und dann aus Chloroform umkristallisiert. Schmelzpunkt: ab
93 c (Zers.).
Beispiel 4 144-Amino-3-brom-5-carboxy-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol
2 g 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-dimethylamino-atha.
nol werden 4 Stunden mit einer Lösung von 5 g Natrium hydroxyd in 120 ml 50 /Oigem Athanol gekocht. Man destil liert das Äthanol ab, verdünnt die verbleibende wässrige Lö sung mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Chloro form. Die wässrige Phase wird neutralisiert, zur Trockne ein geengt, der Rückstand wird mit Äthanol behandelt, abfil triert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand wieder mit Ätha nol behandelt und abfiltriert. Beim Eindampfen des letzten
Filtrats verbleibt ein Rückstand von 1-(4-Amino-3-brom-5- car boxy-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol, der bei 240-250 C (Zers.) schmilzt und dessen Struktur durch sein IR- und
UV-Spektrum sichergestellt wurde: IR (KBr): COO- bei
1620 cm-l, NH+ bei 2000-3500 cm-1. UV (Äthanol): Maxima bei 220 und 330-340 nm, Schulter bei 250 nm.
Beispiel 5 d-1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenylS2-tert.-butylamino-äthanol und [-1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert-butylamino-äthanol
205 g d,l-1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenylY2-tert-butylami- noäthanol und 118 g Dibenzoyl-D-weinsäure werden in 2,5 1 heissem Äthanol gelöst, filtriert und einen Tag bei Raumtem peratur zur Kristallisation stehengelassen. Das erhaltene Pro dukt wird sechsmal aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man das reine d-[1-(4-Amino-3-brom-5-fluro-phenyl)-2- tert-butylamino-äthanol]-dibenzoly-1-)-tartrat vom Schmelz punkt 206-208 C (Zersetzung) erhält.
[a]264 = +332,9 (c = 2,0; Methanol).
Das Salz wird in Methanol und konzentrietem Ammo niak unter Erwärmen gelöst und die Base durch Zusatz von
Wasser zur Kristallisation gebracht. Die erhaltene Base löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit absoluter äthano lischer Salzsäure und vervollständigt die Kristallisation des d-1 (4-Amino-3-brom-S4luorphenyl > 2-tert-butylamino-äthanol- hydrochlorids durch Zusatz von Äther.
Schmelzpunkt: 234-235 C (Zersetzung).
[a]2 4 = +132,0 (c = 2,0; Methanol).
Die Mutterlaugen der Fällung des d+1-(4-Amino-3-brom-5- fluorphenyl)-2-tert-butylamino-äthanol]-dibenzoyl-D-tartrats und die der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleineres Volumen eingeengt und durch Zugabe von kon zentriertem Ammoniak und Wasser die Base gefällt. 140 g so erhaltenes 1-(4-Amino-3-brom-5- fluor-phenyl)-2-tert;butyla- mino-äthanol (1-Form angereichert) werden in 1,8 1 absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 82 g Dibenzoyl L-weinsäure in 500 ml absolutem Äthanol versetzt, auf ein Volumen von 11 eingeengt und drei Tage bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehengelassen. Das erhaltene Produkt wird sechsmal aus MethanollÄther umkristallisiert.
Dabei erhält man das 1-[1-(4-Amino-3-brom-5-fluro-phenyl)-2-tert. -butyla- mino-äthanoldibenzoyl-L-tartrat in reiner Form.
Schmelzpunkt: 204-206 C (Zersetzung).
[a]3 64=330,2 (c = 2,0; Methanol).
Das Salz löst man in Methanol und konzentriertem Ammoniak unter Erwärmen und fällt die Base durch Zusatz von Wasser aus. Die erhaltene Base wird in absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und durch Zusatz von Äther das 1-1 < 4-Amino-3-brom-5-fluor- phenyl > 2-tert- butylamino-äthanolhydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt: 218-220 C (Zersetzung).
[a]384 = 133,9 (c = 2,0; Methanol).
Beispiel 6 d-1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert. -butylamino-äthanol
Schmelpunkt des Hydrochlorids: 210-211 C (Zersetzung).
[a]36 4 = +139,70 (c = 2,0; Methanol).
Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-D-tartrats analog Beispiel 5.
1-1(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl}2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 209-210 C (Zersetzung) [a]384 = 139,20 (c = 2,0; Methanol)
Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.- butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-L-tartrats analog Beispiel 5.
Beispiel 7 d-144-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197-199 C (Zersetzung).
[a]236 4 = +59,9 (c = 2,0; Methanol).
Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl}2-tert.- butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-D-tartrats analog Beispiel 5.
1-1 (4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert-butylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 199-202 0C (Zersetzung).
[a]36 4 = 59,850 (c = 2,0; Methanol).
Hergestellt aus d,l-1-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol durch fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-L-tartrats analog Beispiel 5.
Beispiel 8 14-Amino-3-brom-5-cyan-phenyW2-dimethylamino-äthanol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187-190 C.
Hergestellt aus 1-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-bromäthanol und Dimethylamin analog Beispiel 1.