PL96220B1 - Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL96220B1 PL96220B1 PL18240173A PL18240173A PL96220B1 PL 96220 B1 PL96220 B1 PL 96220B1 PL 18240173 A PL18240173 A PL 18240173A PL 18240173 A PL18240173 A PL 18240173A PL 96220 B1 PL96220 B1 PL 96220B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- amino
- compound
- hydrogen
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-1-phenylethanol Chemical compound NCC(N)(O)C1=CC=CC=C1 IKNLHBCWJCVJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNC(C)O ZUYWFUUNQDJUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N dibenzoyl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOJVVBTYKAIKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC=C(N)C(F)=C1 ZTOJVVBTYKAIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 2-(butylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCNCC(O)=O RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAMVTMWCDMIQH-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCCO RVAMVTMWCDMIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRRBZNKIZPZFI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-oxoacetaldehyde Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(=O)C=O)C=C1C(F)(F)F LJRRBZNKIZPZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBNPJVAOXHZIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-amino-3-bromo-5-chlorophenyl)ethanol Chemical class NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Br)=C1 LTBNPJVAOXHZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULCKFCKQYYCNTC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-[2-(cyclobutylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.C1=C(C#N)C(N)=C(Br)C=C1C(O)CNC1CCC1 ULCKFCKQYYCNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVNWRWIXFJERNS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC(F)=C(N)C(C#N)=C1 TVNWRWIXFJERNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHGMITVUALNPPA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-5-oxaldehydoylbenzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1F)C(=O)C=O)C#N JHGMITVUALNPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWNYRWIKXEABT-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)(N)O YEWNYRWIKXEABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O Chemical compound Cl.C(C)(C)(C)NC(C)O CKDWIHIVRZFLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000107946 Spondias cytherea Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IUHLPNXRDPYUEZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanamine;hydrate Chemical compound O.NC1CC1 IUHLPNXRDPYUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych amino-fenylo-etanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bro¬ mu, jodu lub grupe cyjanowa, R2 oznacza atom fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach 5 wegla, grupe hydroksyalkilowa, aminoalkilowa, dwual- kiloaminoalkilowa, trójfluorometylowa, alkoksylowa, ni¬ trowa, cyjanowa, karboksylowa, karbalkoksylowa lub karbamylowa i R3 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, 10 grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalki- lowa, alkenylowa, alkinylowa lub ewentualnie podsta¬ wiona grupe aralkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, oprócz dzialania analge- 15 tycznego, rozluzniajacego skurcz macicy lub przeciw- skurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane umiesnienie, wykazuja one w szczególnosci dzialanie p2-mimetyczne i/lub pi-blokujace, przy czym w zalez¬ nosci od podstawienia jedno lub drugie dzialanie wy- * suwa sie na plan pierwszy. Zwiazki d (+) wykazuja w szczególnosci selektywne dzialanie na preceptory, a 1 (—) — zwiazki odznaczaja sie wybitnym dziala¬ niem na p2 — receptory.Niektóre zwiazki o podobnej budowie znane sa 25 z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1199 330 i 1180 880, opisów patentowych RFN nr nr 1543 928, 1793 416 oraz ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 513 113.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja odmienne wlasciwosci 30 farmakologiczne, a mianowicie oprócz dzialania anal- getycznego, zwalniajacego skurcz macicy i przeciw- skurczowego dzialania na poprzecznie prazkowane u- miesnienie, zwiazki te wykazuja w szczególnosci dzia¬ lanie p2_mimetyczne i/lub Pi-blokujace, przy czym w zaleznosci od ich podstawienia wysuwa sie na pier¬ wszy plan jedno lub drugie dzialanie.Dzialanie farmakologiczne zwiazków omówionych w cytowanej literaturze patentowej przedstawia sie na¬ stepujaco: W opisie patentowym RFN nr 1 543 928 opisane sa 4-amino-3,5-dwubromo- i 4-amino-3-bromo-5-chloro-fe- nyloetanoloaminy, wykazujace w szczególnosci wlasci¬ wosci analgetyczne.W opisie patentowym RFN nr 1793 416 opisany jest sposób wytwarzania l-M-amino-S^-dwuchlorofeny1©/^- -lll-rzed.butyloaminoetanolu, wykazujacego w szczegól¬ nosci wlasciwosci broncholityczne.Szwajcarski opis patentowy nr 513 113 opisuje dalsze sposoby wytwarzania znanych z wyzej wymienionego niemieckiego opisu patentowego 4-amino-3,5-dwuchlo- rowco-fenyloetanoloamin. Otrzymywane zwiazki odzna¬ czaja sie dzialaniem analgetycznym, broncholitycznym, uspokajajacym, przeciwgoraczkowym i lagodzacym ka¬ szel, w zaleznosci od wystepujacych podstawników.Wzór ogólny podany w brytyjskim opisie patentowym nr 1199 330 obejmuje miedzy innymi wprawdzie rów¬ niez 4-amino-monochlorowco-fenyloetanolo-amine, ale jako najbardziej zblizony zwiazek zaledwie opisany jest w przykladzie 12 1-/3-amino-4-bromofeny'o/-2-cyklopro- 96 22096 220 pyloaminoetanol. Zwiqzki z tego patentu wykazuja dzialanie hamujace monoamino-oksydaze i dzialanie na centralny uklad nerwowy.Brytyjski opis patentowy nr 1 180 890 omawia miedzy innymi 4-amino-3-chloro i 4-amino-3-bromofenylo-eta- noloamine, wykazujaca w szczególnosci dzialanie anal- getyczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje aldehydu o wzorze ogólnym 2, w którym fy i R2 maja wyzej podane znaczenie lub jego wódziami/ w obecnosci aminy o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie.Redukcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, eter, lub tetrahydrofuran, zwlaszcza kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak borowodorek sodowy lub wodorek litowoglinowy, wo^ dorem in statu nascendi lub wodorem w obecnosci ka¬ talizatora, takiego jak nikiel Raneyra, pallad na weglu lub platyna, skutecznie w temperaturze od —20° do 100°C, zwlaszcza jednak w temperaturze do tempera¬ tury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Reakcje mozna równiez prowadzic przez redukcje powstajacego in situ zwiazku o wzorze ogólnym 2a, w którym Ri, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie rozlozyc ha ich optycznie czynne antypody przez rozszczepienie ra- cematu.Rozszczepienie racemicznej postaci d, 1-zwiazku o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie zwlaszcza przez frak¬ cjonowana krystalizacje mieszaniny jego diastereome- rycznych soli z optycznie czynnym kwasem, np. kwa¬ sem D(—)-winowym, L(+)-wiBowym, dwubenzoilo-L-wi- nowym, (+)-kamforo-10-sulfonowym, L(—)-jablkowym, L(+)-migdalowym, d-a-bromo-kamforo-ji-sulfonowym lub 1-chinowym. Rozszczepienie racematu mozna pro¬ wadzic równiez skutecznie za pomoca chromotografii kolumnowej na optycznie czynnym nosniku, np. ace¬ tylocelulozie.Jezeli w otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zwiazku o wzorze ogólnym 1 R2 oznacza grupe cyjano- wq, wówczas mozna go przeprowadzic za pomoca hy¬ drolizy w odpowiedni zwiazek karbamylowy i/lub zwia¬ zek karbamylowy lub karbalkoksylowy mozna przepro¬ wadzic za pomoca hydrolizy w odpowiedni zwiazek karboksylowy o wzorze ogólnym 1.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna prze¬ prowadzic ewentualnie z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami w fizjologicznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne z 1, 2 lub 3 równowaznikami odpowiedniego kwasu. Odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, bro- mowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytryno¬ wy, winowy, maleinowy lub fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki otrzy¬ muje sie znanymi z literatury metodami.Stosowany jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, otrzymuje sie przez utlenianie odpo¬ wiedniego acetofenonu dwutlenkiem selenu lub przez utlenienie odpowiedniego bromku fenyloacylu sulfotlen- kiem dwumetylu.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologiczne, w szczególnosci dzialanie (}2-mimetyczne i/lub ^-blokujace, przy czym w zaleznosci od ich pod¬ stawienia wystepuje przede wszystkim jedno lub dru¬ gie dzialanie. D(+)-zwiqzki wykazuja w szczególnosci selektywne dzialanie na ^-receptory, a 1(—)-zwiqzki wykazuja szczególne dzialanie na p2-receptory. Na przyklad, nastepujace substancje poddano badaniom na dzialanie na [^-receptory: A = chlorowodorek 1-/4'-amino-3,-bromo-5r-fluoro-fe- nylo/-2-lll-rzed.butyloamino-etanolu, B = chlorowodorek 1-/4r-amino-3,-bromo-5'-fluoro-fe- nylo/-2-cyklopropyloamino-etanolu, to G = chlorowodorek 1-/4,-amino-3'-chloro-5'-fluoro-fe- nylo/-2-lll-rzed.butyloamino-etanolu, D = chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-fluoro-fenylo/-2-lll- -rzed.butyloamino-etanolu, E == bromowodorek 1-/4r-amino-3l-trójfluorometylo-fe- nylo/-2-lll-rzed.pentyloamino-etanolu, F = chlorowodorek 1-/4'-amino-3'chloro-5'-trójfluoro- metylo-fenylo/-2-lll-rzed.butyloamino-etanolu, G = chlorowodorek l-^-amino-S^chloro-SMrójfluoro- metylo-fenylo/2-l I l-cyklobutyloamino-etanolu, H = l-Ar-amino-S^chloro-S^cyjanofenylo/^-lll-rzed.bu- tyloaminoetanol, I = chlorowodorek 1-/4r-amino-3'-bromo-5'-cyjano-fe- nylo/-2-lll-rzed.butyloaminoetanolu, J = chlorowodorek W^-amino-S^bromo-SMIuorofeny- lo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, K = chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-fluoro-5'-jodofenylo /-2-cyklopropyloaminoetanolu, L = chlorowodorek 1-/4r-amino-3'-fluoro-5r-cyjanofeny- lo/-2-izopropyloaminoetanolu, & M = 1-/4r-amino-3'-fluoro-5r-cyjanofenylo/-2-lll-rzed.bu- tyloamihoetanol, N = bromowodorek 1-/4'-amino-3'-cyjanofenylo/-2-cy- klobutyloaminoetanolu, O = l-^-amino-S^cyjanofenylo/^-lll-rzed.-pentyloami- no-etanol, P = chlorowodorek 1-/4'-amino-3r-chloro-5r-cyjanofeny- lo/-2-propyloaminoetanolu, Q= chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloro15r-cyjanofeny- lo/-2-ll-rzed.butyloaminoetanolu, 40 R = Chlorowodorek l-AT-amino-S^chloro-S^cyjanofeny- lo/-2-/hydroksy-lll-rzed.butyloamino/-etanolu, S = Chlorowodorek l-AT-amino-S^chloro-S^cyjanofeny- lo/-2-lll-rzed.pentyloaminoetanolu, T = Chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofeny- 45 lo/-2-cyklopentyloaminoetanolu, U = Chlorowodorek l-M^amino-S^chloro-S^cyjanofeny- lo/-2-/-1-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-2-propylo- amino/etanolu, V = chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-bromo-5'-cyjanofeny- 50 lo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, W= chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-5r-dwucyjanofenylo/- 2-lll-rzed.butyloaminoetanolu, X = 1-/4'-amino-3'-bromo-5'-nitrofenylo/2-lll-rzed.buty- loaminoetanol, 55 Y = 1-/4'-amino-3'-chloro-5r-nitrofenylo/-2-lll-rzed.buty- loaminoetanol.Dzialanie ^i-blokujace badano jako antagonistyczne wobec wywolanego standardowq dawkq 1,0 y/kg wpro¬ wadzanego dozylnie siarczanu N-izopropylo-noradrena- 60 liny, czestoskurczu na uspionych kotach. Z wyposrod- kowanego z osiaganego za pomoca róznych dawek procentowego oslabienia wzrostu czestotliwosci ude¬ rzen serca, spowodowanej siarczanem N-izopropylo- -noradrenaliny oznaczono ED50 przez graficzna ekstra- 65 polacje (tablica II i III).5 Dzialanie p2-mimetyczne badano jako antagonistycz- ne wobec wywolanego wprowadzana dozylnie dawka y/kg acetylocholiny skurczu oskrzeli, u swinek mor¬ skich, poddawanych badaniu metoda Konzett-R6ssler'a.Z osiaganego za pomoca róznych dawek procentowe¬ go oslabienia skurczu oskrzeli, oznaczono przez gra¬ ficzna ekstrapolacje ED50 (tablica I).Dzialanie p2-blokujqce badano jako antagonistyczne wobec dzialania broncholitycznego, wywolanego 5 y/kg wprowadzanego dozylnie siarczanu N-izopropylo-nora- drenaliny, na uspionych swinkach morskich, metodg Konzett-Róssler'a, gdy wywolano u nich skurcz oskrzeli za pomocg standardowej ilosci 20 y/kg podawanej dozylnie acetylocholiny (tablica III).Ostra toksycznosc substancji oznaczano na grupach skladajacych sie z 10 myszy kazda. LD50 obliczano na podstawie dawek podawanych dozylnie, przy których 50% zwierzat padlo w ciagu 14 dni. Doswiadczenie prowadzono metoda Litchfield'a i Wilcoxon'a (tabli¬ ca II i III).Tablica I I Substan¬ cja I 1 A I B I C D F G H I J L M N O P Q R Dzialanie S2-mimetyczne ni 2 9 6 11 6 6 n2 3 4 4 3 4 4 3 4 3 3 4 3 3 3 ED50 y/kg dozylnie 4 8,3 24,0 19,0 18,0 19,5 6,8 0,2 4,8 58,0 0,08 0,32 6,9 3,6 27,0 ,7 ,0 Czas dzia¬ lania w minutach 150 50 120 80 130 125 95 40 50 40 40 40 65 50 80 65 Tablica III Substancja 1 A -d(+) C -d(+) D -d(+) E -d(+) Dzialanie blokujace na pj-receptory ni 2 7 6 8 8 n2 3 4 4 3 4 ED50 y/kg dozylnie 4 8,4 6,2 1,5 I 12,5 I Dzialc na Rl 4 n2 6 1 1 1 1 anie blokujace ^-receptory ED50 y/kg dozylnie 7 ^2000 ^2000 N.2000 N.2000 LD50 mg/kg dozylnie 8 37,2 34,2 33,2 ni = liczba zwierzat n2 = liczba wypróbowanych na poszczególnych zwierzetach dawek 6 d. c. Tabl. I I 1 s T U V w i Y 2 4 6 6 3 3 4 4 3 3 3 4 1,9 9,8 2,7 ,5 11,3 31,5 40 50 65 50 65 80 j nx = liczba zwierzat/dawka n2 = liczba branych pod uwage dawek przy oznacza¬ niu ED50 Tablica II Substan¬ cja 1 1 A B C D E Ll_ G H I J K L M N I O P Q R S T U V W X Y Dzialanie na (^-receptory ni 2 3 4 4 4 3 — .— 4 6 6 6 6 6 6 6 6 6 n2 3 i— — 4 3 4 6 4 4 4 4 4 4 4 ED50 y/kg dozylnie 4 18,5 14,0 8,0 13,5 ,0 11,5 — 0,74 — 1,5 1,3 0,27 0,022 0,070 0,086 0,76 0,32 0,76 0,45 0,70 1,4 0,078 0,92 2,8 4,5 LD50 mg/kg I dozylnie 34,5 57,0 ,1 69,2 — 36,5 36,3 60,0 67,0 26,4 45,2 66,4 58,4 61,8 62,0 53,4 40,4 81,8 33,7 39,1 13,5 38,5 166,0 ,8 42,4 | ni = liczba zwierzat/dawke n8 = liczba dawek96 220 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewen¬ tualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi przeprowadzac w zwykle stosowane formy farmace¬ utyczne. Dawka jednostkowa wynosi 1—100 yi zwlasz¬ cza jednak 5—50y Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. l-y^-amino^-cyjano^-fluorofenylo/ /-2-lll-rzed.butyloaminoetanol Do roztworu 6 g dwutlenku selenu w 36 ml dioksanu i 1 ml wody dodaje sie porcjami w temperaturze 60°C podczas mieszania 10 g 4-amino-3-cyjano-5-fluoroace- tofenonu. Nastepnie ogrzewa sie przez 4 godziny do temperatury orosienia. Do utworzonego roztworu 4-ami- no-3-cyjano-5-fluorofenyloglioksalu wkrapla sie po ozie¬ bieniu i przy zewnetrznym chlodzeniu lodem 30 ml lll-rzed.butyloaminy. Po zakonczonym dodawaniu roz¬ ciencza sie 150 ml etanolu i odsacza czesci nieroz¬ puszczalne. Roztwór zawierajacy surowa 4-amino-3-cy- jano-5-fluorofenyloglioksylideno-lll-rzed.butyloamine za¬ daje sie porcjami podczas mieszania i oziebiania lodem 6 g borowodorku sodowego i pozostgwia przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozklada sie nad¬ miar borowodorku sodu acetonem, zadaje woda i usu¬ wa w prózni organiczny rozpuszczalnik. Wytracony osad odciaga sie, przemywa woda i rozpuszcza w 200 ml 2n kwasu solnego. Roztwór w kwasie solnym saczy sie i zadaje 10n lugiem sodowym do osiagnie¬ cia wartosci pH 6. Faze wodna przemywa sie chloro¬ formem i nastepnie 10n lugiem sodowym az do wyraz¬ nie alkalicznej reakcji. Wytracony osad ekstrahuje sie chloroformem, roztwór chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni do sucha. Stala pozostalosc stanowiaca 1-/ 4'-amino-3,-cyjano-5'-f luorofenylo/-2-lll-rzed.-butylo- aminoetanol rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego eta¬ nolu i zakwasza eterowym roztworem kwasu splnego do wartosci pH 6. Juz podczas zakwaszania eterowym roztworem kwasu solnego, zaczyna sie wydzielanie chlorowodorku w postaci bezbarwnych krysztalów.Krysztaly odsacza sie i przemywa eterem. Temperatura topnienia 242—243°C (rozklad).P r z y klad II. 1-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluorome- tylo-fenylo/-2-lll-rzed.butyloaminoetanol 0,4 g widzianu 4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylofe- nyloglioksalu rozpuszcza sie w 10 ml metanolu, zadaje 0,23 g lll-rzed.butyloaminy i pozostawia przez 3 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór ozie¬ bia sie do temperatury —20°C, zadaje 0,1 g borowo¬ dorku sodowego i przez 20 minut miesza w tempera¬ turze, od —10°C do...—20°C Zakwasza sie 2n kwasem solnym do wartosci pH 2 i doprowadza 2n amoniakiem do wartosci pH 9, rozciencza woda i usuwa metanol w prózni. Wodna mieszanine ekstranuje sie eterem, ekstrakt eterowy przemywa woda, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje w prózni. Olejowa pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w malej ilosci eteru i izopropa- nolowym roztworem kwasu solnego doprowadza do wartosci pH 4. Otrzymuje sie krystaliczny chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloro-5'-trójfluprometylofenylo/-2-lll-rzed. butyloaminoetanolu, który odciaga sie i przemywa ete¬ rem. Temperatura topnienia 205—207°C (rozklad).Analogicznie wytwarza sie jak w przykladach I i II nastepujace zwiazki: chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-fluorofenylo/-2-lll-rzed.bu¬ tyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 196—197°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-amino-3r-chloro-5'-fluorofenylo/-2* -izopropyioaminoetanolu,o temperaturze topnienia 152— —154°C (rozklad), chlorowodorek 1 -/4'-amino-3'-chloro-5r-fluorofenylo/-2- -cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 175—177°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloro-5r-fluorofenylo/ -2- -lll-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 206—208°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-amino-3r-chloro-5'-fluorofenylo/-2- -lll-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 187—188°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-bromo-5'rfluorofenylo/-2- -izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 171^173°C (rozklad), chlorowodorek 1 -/4'-arruno-3r-bromo-5'-fluorofenylo/ -2- -Nl-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 207—208°C (rozklad), chlorowodorek 1 -/4,-amino-3f-bromo-5,-fluorofenylo/ -2- -cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 164—166°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4r-amino-3'-fJuoro-5'-jodofenylo/-2- -cyklopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 199—201°C (rozklad), chlorowodorek 1 -/4'-amino-3'-cyjano-5'-fluorofenylo/-2- -izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 182— —184°C (rozklad), bromowodorek 1-/4'-amino-3r-cyjanofenylo/-2-cyklobu- tyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia od 193°C (rozklad), 1-/4'-amino-3'-cyjano-f enylo/-2-IIl-rzed.pen tyloaminoeta- nolu, o temperaturze topnienia 143°C, chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloro-5r-cyjanofenylo/-2- -propyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 187— —189°C, dwuchlorowodorek 1-/4'-amino-3r-chloro-5r-cyjanofeny- 40 lo/-2-ll-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnie¬ nia 190—191°C, 1-/4'-amino-3'-chloro-5r<:yjanofenylo/-2-IM-butyloamino- -etanol, o temperaturze topnienia 125—133°C, chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloro-5'-cyjanofenylo/-2- 45 -/hydroksy-lll-butyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 228—230°C (rozklad), chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloró-5'-cyjanofenylo/-2- -lll-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 218—220°C (rozklad), 50 chlorowodorek 1-/4,-amino-3,-chloro-5'-cyjanofenylo/-2- -cyklopentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 138—144°C, chlorowodorek 1-/4'-amino-3'-chloro-5,-cyjanofenylo/-2- -/1-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-2-propyloamino)-etano- 55 lu, o temperaturze topnienia 189—192°C, chlorowodorek 1-/4'-amino-3r-bromo-5r-cyjanofenylo/-2- -izopropyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 186—189°C, chlorowodorek 1-/4r-amino-3'-bromo-5'-cyjanofenylo/-2- M -lll-rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 213—215°C, chlorowodorek l-^-amino-S^bromo-S^cyjanofenylo/^- -cyklobutyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 215—216°C (rozklad), 65 chlorowodorek 1-/4r-amino-3,,5'-dwucyjanofenylo/-2-96220 -rzed.butyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 251-r-253°C (rozklad), bromowodorek W4'-amino-3Mrójfluorometylofenylo/-2- -lll-rzed.pentyloaminoetanolu, o temperaturze topnienia 174-*475°C (rozklad); \ 1*Mr-amim-3'-chloro-5Mrójfluorometylofenylo/-2-izopro- pyloornJnoelanol, o temperaturze topnienia 104—106°C, chlorowodorek 1 /-4Vaminc^3'-chloro-5Vtrójfluorometylo- fenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu, 6 temperaturze top¬ nienki, 177^178°C, chlorowodorek 1/^Vamino-3'-cWoro*5'-trójfKKrome1ylo- f*nylo/-2-lll-pentyloaminoetanolu, o temperaturze top¬ nienia 176—17^0 (rozklad), chlorowodorek W^-arrlmo-a^romo-S^titijfluorometylo- fenylo/-2-izopropyloaminoetonolu, o temperaturze top¬ nienia 177—179°C (rozklad), 1-M^amino-^-chloro^-nltrofenylo/ -2-Ill-rzed.buryloaml- noetanol, o temperaturze topnienia 148-^149*0, ¦'<*' 1^/4r^mino^3^bromo-5'-nitrofenylo/-2-IM-rz^d.butyloomi- noetanoi, temperatura topnienia 151—*152°C, 1-/4'-amino-3'-chtero^5,-cyjanofenylo/-2-izopropyloami- noetanol, temperatura topnienia chlorowodorku 185— ^T88°C, ¦¦¦=¦¦* -r- P rzyklad ni. l-^^amino-y-nuorofenylo/^-cyWo- propyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 157—158°C (rozklad). Wytwarza sie z wodzlanu 4-amirió-3-fluór%ófe- nyloglioksalu i cyklopropyloamlny analogicznie, jak w przykladzie lii Przy kla tylefenylo/-2-/cyklopropylornetyloamino/-etanol Temperatura topnienia chlorowodorku 186^187°c (roz¬ klad). Wytwarza sie z wodzianu 4-amino-3-chJoro-3- -trójfluorometylofenyloglioksalu I cyklopropylomeryloami- ny analogicznie jak w przykladzie II. . P r z y k lad V. d-1-^'-amjno^-brorno^-fluorofeny- lo/-2-lllr^ed.butyloaminoetgnQl i l-IM^mino^-bromo- -^'-fluorolanylo/-2-lll-rzed.butyloaminoetanol 205 g d,|-V4,-amino-?r-bromo-5'-lluorQfenyl!0/-8rlU- -rzed.butyloamino-etanolu i 118 g kwasu^dw^benzoilo* -Drwinow.ego rozpuszcza sie w 2,5 I gorgc^go etanolu, sqczy i pozostawia przez 1 dzien w temperaturze po¬ kojowej do^JoystalizacjL Otrzymany produkt 6 razy przekrystalizowuje sie z ukladu metanol/eter, przy czym otrzymuje sie czysty dwubenzoilo-D-winian, d-/1-/4' -amino-3'-bromo-5r-fluoro-fenylo/-2-lll-rzed.butyloamino- -etanolu, o temperaturze topnienia 206—208°C (roz¬ klad). 20364=+332,9° (c=2,0 metanol.) Produkt rozpuszcza sie w metanolu i stezonym amo¬ niaku podczas ogrzewania i doprowadza zasade do krystalizacji przez dodanie wody. Otrzymang zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym alkoholu i do¬ prowadza krystalizacje chlorowodorku d-1-/4'-amino- -3'-bromo-5'-fluorofenylo/-2-lll-rzed.butyloamino-etanolu przez dodanie eteru. Temperatura topnienia 234—235°C (rozklad). 203M=+132,0° (c=2,0 metanol).Lugi macierzyste z wytracenia dwubenzoilo-D-winia- nu d-1-/4r-amino-3'-bromo-5'-fluorofenylo/-2-lli-rzed.bu- tyloaminoetanolu i pierwszej krystalizacji lgczy sie, za- teza do malej objetosci i wytrgca zasade przez doda¬ nie stezonego amoniaku i wody. 140 g otrzymanego 1 -/amino-3'-bromo-5'-fluoro-fenylo/-2-IH-rzed.butyloami¬ noetanolu (postac 1 wzbogacona?, Rozpuszcza sie w 1,81 absolutnego etanolu i zadaje roztworem 82 g kwasu* dwubenzoWo*1-winowego w 500 ml absolutnego etano¬ lu, zatezo do objetosci lii pozostawia przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt przekry- stalizowuje sie 6 razy z ukladu metanoJ/e*er. Otrzymu¬ je sie przy tym dwubenzoilo-L-wInian 1-1/4'-amino-3'- -bromo-5'-fluorofenylo/-2-lll-rzed.butyloaminoetaftolu w postaci czystej. Temperatura topnienia 204-^206°C (roz¬ klad). ,djM = -^330^0 (c«2A metanol).Produkt rozpuszcza sie w metanolu < i stezonym amoniaku podczas ogrzewania i wytraco zasade przez dodanie wody. Otrzymang zasade rozpuszcza sie w absolutnym alkoholu, zobojetnia roztworem kwasu solnego w absolutnym etanolu i doprowadza ehIdro- wodorek 1-1-/4'-amino-3'-bromo-5Mluorofenylo/-2-lll- -rzed.butyloaminaetanolu do krystalizacji przez dodanie eteru. Temperatura topnienia 218—220°C (rozklad). a03**• 133r9°C(c«W metanol).Przyklad VI. d-1-/4'-amino-3'-chloro-5'4luorofe- nylo/-2-IH-rzed.butyloaminoetanol Temperatura topnienia chlorowodorku 210—211°C (rozklad). 20iM — +139,7° (c — 2,0 metanol). Wytwa¬ rza sie z d,1*1-/4'^amino-3'-chloro-5'-fluorofenylo/-2- -ilt-rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjonowana kry- 2s stalizacje dwubenzoHo-D-winianu. 1-1-/4'-amino-3'-chlo- ro-5'-fenylo/-2-lll-rzed.butyloaminoetanal. v ; Temperatura topnienia chlorowodorku 209-^210°C (rozklad) mjm = —139.2° (c~2,0 metanol).. Wytwa¬ rza sie z cH-l-^amino-a^-chloro-S^tluorofenyloy^-lll- -rzed.butyloaminoetanotu przez frakcjonowane krystali¬ zacje dwubenzoilo-L-wtnianu analogicznie, jak w przy¬ kladzie V* Przyklad VII. drl^amlno-^cliloro-S^cyjanofe- nylo/-2-llhrzed.butyioaminoetanol Temperaturo topnienia chlorowodorku 197—199°C (rozklad). (o^sm^+SMP Oc*=2,0 metanol). Wytwa¬ rzaT sie z d,l^/** -rzed.butyloaminoetanolu przez frakcjonowang krystali¬ zacje dwubenzoilo*D-winiahu analogicznie, jak w przy- 40 kladzie V.VIV4^-ammo^3'^hloro^^yjanofenylo/*HI-rzed.butylo- aminoetanol. ; Temperatura topnienia chlorowodorku 199—202°C (rozklad). {&»mw*<—59,85° (c=?2j0 metprjol)* Wytwa 45 rza sie z d,1-1-/4'-amino-3'-cyjanofenylo/-2-lll-rzed.bu- tyloaminoetanolu przez frakcjonowang krystalizacje dwubenzoilo-L-winianu analogicznie, jak w przykla¬ dzie V. 50 PL PL
Claims (15)
1. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanolo- amin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom 55 fluoru, chloru, bromu, jodu lub grupe cyjanowg, R2 oznacza atom fluoru, prostg lub rozgaleziong grupe alkilowg o 1—5 atomach wegla, grupe hydroksyalkilo- wg, aminoalkilowg, dwualkiioamihoalkilowg, trójflurome- tylowg, alkoksylowa, nitrowa, cyjanowg, lub karbalko- 60 ksylowg, R3 oznacza atom wodoru, prostg lub rozgale¬ ziong grupe alkilowg o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowg, cykloalkilowg, cykloalkiloalkilowg, al- kenylowg lub alkinylowg oraz ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub 65 organicznymi kwasdmt, znamienny tym, ze aldehyd96 220 11 12 o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 majq wyzej podane znaczenie lub jego wodzian, w obecnosci ami¬ ny o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej po¬ dane znaczenie, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w fi¬ zjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny lym, ze redu¬ kcji poddaje sie utworzony in situ zwigzek o wzorze ogólnym 2a, w którym Rlr R2 i R3 majq znaczenie po¬ dane w zastrz. 1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny lym, ze redukcje prowadzi sie za pomocq kompleksowego wodorku metalu, wodoru in statu nascendi lub wo¬ doru w obecnosci katalizatora, w temperaturze od —20°C do 100°C, zwlaszcza jednak w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
5. Sposób wytwarzania nowych aminofenyloetanolo- amin o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe karbamylowa lub karboksy¬ lowa, R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe aral- kilowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze aldehyd o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rj ma wyzej podane znaczenie a R2 oznacza gru¬ pe cyjanowa, lub jego wodzian, w obecnosci aminy o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe cyjanowa nas¬ tepnie przeprowadza za pomoca hydrolizy w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe kar- bamylowa lub karboksylowa i otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
6. Sposób wedlug zastrz. 5. znamienny lym, ze rea¬ kcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny lym, ze utwo¬ rzony in situ zwiazek o wzorze ogólnym 2a, w którym Rj ,R2 i R3 maja znaczenie, podane w zastrz. 5 redu¬ kuje sie.
8. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 7, znamienny tym, ze redukucje prowadzi sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu, wodoru in statu nascendi lub wodoru w obecnosci katalizatora, w temperaturze od —20°C do 100°C, zwlaszcza jednak w temperaturze do tempe¬ ratury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 5
9. Sposób wytwarzania d- lub l-zwiqzków o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R2 oznacza atom fluoru, grupe trójfluoro- metylowq lub cyjanowq i R3 oznacza prosta lub roz¬ galezione grupe alkilowq o 3—5 atomach wegla lub 10 grupe cykloalkilowq o 3—5 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze aldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, lub jego wodzian, w obec- 15 nosci aminy o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzymanq mieszanine racemicznq zwiqzku o wzorze ogólnym 1 rozdziela na optycznie czynne antypody i otrzymany d- lub l-zwiqzek ewentualnie przeprowadza w sól ad- 20 dycyjnq z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny lym, ze rea¬ kcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze utwo¬ rzony in situ zwiqzek o wzorze ogólnym 2a, w którym 25 Ri, R2 i R3 majq znaczenie podane w zastrz. 1, redu¬ kuje sie.
12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze re¬ dukcje prowadzi sie kompleksowym wodorkiem meta¬ lu, wodorem in statu nascendi lub wodorem w obec- 30 nosci katalizatora w temperaturze od —20 do 100°C, zwlaszcza jednak w temperaturze do temperatury wrze¬ nia stosowanego rozpuszczalnika.
13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny lym, ze roz¬ szczepienie racematu prowadzi sie przez frakcjonowa- 35 nq krystalizacje diastereomerycznych soli.
14. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako optycznie czynne kwasy pomocnicze stosuje sie kwas D(—)-winowy, L(+)-winowy, dwubenzoilo-D-winowy, dwubenzoilo-L-winowy, (+)-kamforo-10-sulfonowy, L- 40 -(—)-jablkowyr L(+)-migdalowy, d-a-bromo-kamforo-jt, -sulfonowy lub 1-chinowy.
15. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze roz¬ szczepienie racematu prowadzi sie za pomocq chro¬ matografii kolumnowej na optycznie czynnym nosniku.96 220 OH CH-CH2-N^ /R3 H Wzór 1 XX h2n y R2 Wzór 2 Riwco_l h2nV R2 OR7 R6 R2 CH=N •CHj- • Rq h-n( ó NH Wzór 3 ~R3 Wzór 2a Drukarnia i Kartoniarnia „Sntropol" — Slupsk zam. 354 Cena 45 zf
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732345442 DE2345442C2 (de) | 1973-09-08 | 1973-09-08 | d- und l-Phenyläthanolamine und deren Salze, Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis |
| DE2354961A DE2354961C2 (de) | 1973-11-02 | 1973-11-02 | Verfahren zur Herstellung von Aminophenyl-äthanolaminen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96220B1 true PL96220B1 (pl) | 1977-12-31 |
Family
ID=25765768
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240473A PL96278B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240173A PL96220B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240273A PL96219B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240573A PL96539B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240373A PL96279B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240473A PL96278B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18240273A PL96219B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240573A PL96539B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
| PL18240373A PL96279B1 (pl) | 1973-09-08 | 1973-12-17 | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (4) | BG21396A3 (pl) |
| CH (5) | CH605485A5 (pl) |
| ES (4) | ES425797A1 (pl) |
| PL (5) | PL96278B1 (pl) |
-
1973
- 1973-12-04 BG BG2678473A patent/BG21396A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678573A patent/BG21211A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678373A patent/BG21210A3/xx unknown
- 1973-12-04 BG BG2678673A patent/BG21397A3/xx unknown
- 1973-12-14 CH CH1179177A patent/CH605485A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179477A patent/CH605626A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179377A patent/CH605625A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-14 CH CH1179277A patent/CH605624A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-17 PL PL18240473A patent/PL96278B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240173A patent/PL96220B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240273A patent/PL96219B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240573A patent/PL96539B1/pl unknown
- 1973-12-17 PL PL18240373A patent/PL96279B1/pl unknown
-
1974
- 1974-04-30 ES ES425797A patent/ES425797A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425796A patent/ES425796A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425798A patent/ES425798A1/es not_active Expired
- 1974-04-30 ES ES425794A patent/ES425794A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-09-27 CH CH1179577A patent/CH615149A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH605624A5 (pl) | 1978-10-13 |
| CH615149A5 (en) | 1980-01-15 |
| PL96278B1 (pl) | 1977-12-31 |
| ES425796A1 (es) | 1976-06-16 |
| ES425797A1 (es) | 1976-07-01 |
| CH605625A5 (pl) | 1978-10-13 |
| BG21397A3 (pl) | 1976-05-20 |
| BG21211A3 (pl) | 1976-03-20 |
| CH605626A5 (pl) | 1978-10-13 |
| CH605485A5 (en) | 1978-09-29 |
| PL96539B1 (pl) | 1977-12-31 |
| BG21210A3 (pl) | 1976-03-20 |
| ES425794A1 (es) | 1976-06-16 |
| BG21396A3 (pl) | 1976-05-20 |
| PL96219B1 (pl) | 1977-12-31 |
| PL96279B1 (pl) | 1977-12-31 |
| ES425798A1 (es) | 1976-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL113997B1 (en) | Process for preparing novel 4-acyloaminophenylethanoloamines | |
| PL145089B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepin | |
| FI78074C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 2-fenyl-2-pyridyloxi- och -tio-etylaminer. | |
| PL97194B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| Manoury et al. | Synthesis and analgesic activities of some (4-substituted phenyl-1-piperazinyl) alkyl 2-aminobenzoates and 2-aminonicotinates | |
| PL96220B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin | |
| Short et al. | Sympathetic nervous system blocking agents. V. Derivatives of isobutyl-, tert-butyl-, and neopentylguanidine | |
| US3306903A (en) | 1-aminopyridyl-4-(phenyl or pyridyl)-piperazines and intermediates | |
| DE2201210A1 (de) | Neue Diazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3413313A (en) | Anthranilic acid compounds and methods for their production | |
| US2857390A (en) | Mono-quaternary ammonium salts of bistertiary-aminoalkyl amides of alkanedioic acids | |
| PL141127B1 (en) | Method of obtaining bis-/piperazinylo or homopiperazinylo/-alkanes | |
| Leonard et al. | REACTIONS OF 4-QUINAZOLONE. IV. REPLACEMENTS AT THE 3-POSITION | |
| PL85189B1 (pl) | ||
| US2674598A (en) | 2-amino-4-methyl-6-alkylamino-pyrimidines and salts thereof | |
| DE2330124A1 (de) | Anilidderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US3149112A (en) | Z-diethylaminoethoxy | |
| DE2540552A1 (de) | Cycloalkylderivate von 1-aryloxy-3- amino-2-propanolen | |
| US2808438A (en) | Tris-[di(lower) alkylaminoalkyl]-amines | |
| US3022301A (en) | Amido-diamines and triamines | |
| FI76343B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikolinergiska 3-/2-(mono- och dialkylamino)propyl/-1,2,3,4-tetrahydro- 5h-/1/bensopyrano/3,4-c/pyridin-5-oner. | |
| AT266075B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen | |
| US3192228A (en) | N-(aminoalkyl)-endo-perhydro-4, 7-methanoisoindoles | |
| US3134768A (en) | Tropolone derivatives | |
| PL96538B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminofenyloetanoloamin |