CN116803986B - 一种罗沙司他中间体的合成方法 - Google Patents

一种罗沙司他中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116803986B
CN116803986B CN202310764226.8A CN202310764226A CN116803986B CN 116803986 B CN116803986 B CN 116803986B CN 202310764226 A CN202310764226 A CN 202310764226A CN 116803986 B CN116803986 B CN 116803986B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
synthesis
acid
intermediate according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202310764226.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116803986A (zh
Inventor
程青芳
高瑞阳
王瑞华
沈琦
王炫懿
王启发
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Ocean University
Original Assignee
Jiangsu Ocean University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Ocean University filed Critical Jiangsu Ocean University
Priority to CN202310764226.8A priority Critical patent/CN116803986B/zh
Publication of CN116803986A publication Critical patent/CN116803986A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116803986B publication Critical patent/CN116803986B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种罗沙司他中间体的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物II对溴‑α‑苯乙胺与2‑氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物III；(2)将化合物III与苯酚在Cu(I)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物IV；(3)将化合物IV在TfOH/TFAA作用下发生关环反应得到化合物V；(4)将化合物V与醇发生酯化反应得到目标化合物I。本发明合成方法工艺路线短、原料价廉易得、反应条件温和、总收率高、生产成本低，能够适用于工业化生产。

Description

一种罗沙司他中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种罗沙司他中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
罗沙司他(式A所示化合物)，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，英文名称为Roxadustat。系美国菲布罗根公司研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种口服的低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂。该药能稳定HIF-2，同时诱导EPO的表达，临床上主要用于治疗慢性肾脏病引起的贫血。2018年12月，CFDA批准1类新药罗沙司他胶囊在中国上市，商品名为爱瑞卓。
FibroGen公司在专利WO 2014014835和CN103435546中报道了具有代表性的罗沙司他的合成工艺，该工艺以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料，经乌尔曼偶联反应、酯交换和氯代、亲核取代、分子内Claisen酯缩合和消除反应后再发生2次取代、还原等反应，得到关键中间体式I化合物4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯；然后式I化合物与甘氨酸发生酰胺化反应即制得罗沙司他。具体合成路线如下：
因此，式I化合物是合成罗沙司他的关键中间体，对于罗沙司他的合成具有非常重要的意义。
对于式I化合物的合成，文献报道的合成工艺较多：路线1就是上述罗沙司他路线中报道的以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料，经7步反应的工艺。该工艺路线长，总收率低，且路线中使用价格昂贵的试剂如二氯三苯基膦、对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯、四甲基甲二胺等，这些试剂大都有毒有害；此外反应过程中还涉及高压氢化反应，工艺安全性不高，不太适合工业化生产。
路线2是文献CN106478503报道的式I化合物的制备方法，该方法以5-溴-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮为起始原料，具体合成路线如下：
该方法的合成思路与路线1基本一致，虽路线较短，总收率较高，但除存在路线1的部分缺陷外，还存在起始原料5-溴-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮不易制备且难以购买的缺陷。
路线3是文献EP3305769报道的式I化合物的制备方法，具体合成路线如下：
该方法以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为起始原料，与苯酚发生亲核取代反应后经水解、酸化后得到的中间体先与N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应生成酰基咪唑，然后在DBU作用下，与异氰基乙酸甲酯发生亲核取代、环合反应；得到的中间体再以Pd(OAc)2为催化剂，双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEPhos)为膦配体，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为缚酸剂，与正丁基乙烯基醚发生缩合反应；得到烯醇醚中间体，该烯醇醚在60℃和浓盐酸下，完成烯醚转化成烯醇再转化成乙酰基，同时发生噁唑环的开环；最后再发生缩合关环反应制得式I化合物。该工艺中经历了关环、开环、再关环等复杂的工艺，工艺条件苛刻，难以控制，且反应过程中易产生难以分离的杂质，总收率低，产品不易提纯，另外，路线中使用了Pd(OAc)2、DPEPhos、CDI、正丁基乙烯醚等价格昂贵且对环境有危害的试剂，不适合工业生产。
路线4是文献CN104892509报道了的式I化合物的制备方法，该方法以L-酪氨酸为起始原料，该工艺将L-酪氨酸酯化后，以新制铜粉为催化剂，DMSO为溶剂，与溴苯发生乌尔曼偶联反应，再在浓盐酸条件下，与乙醛发生Pictet-Spengle环合反应，环合产物先与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应生成N-对甲苯磺酰基化合物，然后在DMSO中，30％氢氧化钠作用下，消去对甲苯磺酸实现脱氢；脱氢产物在冰乙酸和双氧水作用下，先制成式I化合物的氮氧化物，并在TsCl参与下进行氧化重排反应，最终制得式I化合物。具体合成路线如下：
该工艺路线相对较短，原料相对廉价易得，但总收率不高，更严重的缺陷是在工艺第二步乌尔曼偶联反应中，除了酚羟基与溴苯发生乌尔曼偶联反应得到主产物外，还会产生分子中的氨基与溴苯发生乌尔曼偶联反应的副产物，这个副产物与主产物结构相似，很难除去；工艺第三步Pictet-Spengle关环反应中是在浓盐酸中，与乙醛回流的条件下进行的，在加热下乙醛极易氧化，因此，工艺易产生杂质，不易控制。
发明内容
发明目的：本发明目的旨在提供一种工艺路线短、原料价廉易得、反应条件温和、总收率高、生产成本低且适用于工业化生产的罗沙司他中间体的合成方法。
技术方案：本发明所述的罗沙司他中间体的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物II对溴-α-苯乙胺与2-氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸；
(2)将化合物III与苯酚在Cu(I)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸；
(3)将化合物IV在TfOH/TFAA作用下发生关环反应得到化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；
(4)将化合物V与醇发生酯化反应得到目标化合物I 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯；合成路线为：
其中，R1为C1～C4的烷基。
其中，步骤(1)反应中选用的溶剂为甲苯，反应温度为在甲苯中回流的温度(110～120℃)。
其中，步骤(1)中，所述酸性催化剂为磺酸类化合物，所述磺酸类化合物为烷基磺酸或芳基磺酸；所述磺酸类化合物与化合物II的摩尔比为5～15：100。
其中，在步骤(1)反应中安装有分水装置，分水装置能够及时分去反应中生成的水，从而更好地促进反应以提高反应收率。
其中，步骤(2)中，所述Cu(I)化合物为Cu2O、CuBr、CuI或CuCl中的一种；所述Cu(I)化合物与化合物III的摩尔比为5～10：100。
其中，步骤(2)中，所述配体为含吡啶环的二元席夫碱化合物，其结构式为：
其中，R2为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或卤素；
所述配体与化合物III的摩尔比为15～20：100。本发明选用的配体二元席夫碱化合物由2-吡啶甲醛类化合物和反式环己二胺缩合得到。
其中，步骤(2)中，碱为Cs2CO3或K2PO4，所述碱与化合物III的摩尔比为1.25～2:1。
其中，步骤(2)反应中选用的溶剂为乙腈或甲苯。
其中，步骤(2)中，反应温度为60～110℃。
其中，在步骤(2)反应中加入分子筛，能更好地促进反应的进行。
其中，步骤(3)中，化合物IV在TfOH(三氟甲磺酸)和TFAA(三氟乙酸酐)作用下室温发生关环反应即可高收率地制备得到化合物V；其中，所述TfOH与化合物IV的摩尔比为0.25～0.3：1；所述TFAA与化合物IV的摩尔比为4.5～6：1。
有益效果：相比于现有技术，本发明具有如下显著的优点：本发明合成方法具有工艺路线短、操作步骤简单、原料价廉易得、反应条件温和、杂质易控制、总收率高、生产成本低的优点，能够适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
将100mmol化合物II、100mmol 2-氧代丙二酸、15mmol对甲苯磺酸和250mL甲苯加入反应瓶中，搅拌下加热反应体系至回流，TLC检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入250mL冰水，搅拌后静置，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物III，收率为77％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例2
化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
将100mmol化合物II、100mmol 2-氧代丙二酸、12mmol对甲苯磺酸和250mL甲苯加入反应瓶中，安装分水装置，搅拌下加热反应体系至回流，实验中不断分出生成的水，TLC检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入250mL冰水，搅拌后静置，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物III，收率为90％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
在实施例2的基础上，催化剂可用苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸代替对甲苯磺酸，磺酸类化合物与化合物II的加入摩尔比可以在5～15：100之间任意调整，其他反应条件不变，均得到化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸。
实施例3
化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
在氮气保护下，将55mmol苯酚、100mmol Cs2CO3和100mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物III、10mmol配体(R2＝H)、5mmol Cu2O加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100mL二氯甲烷溶解后，用50mL 1N盐酸溶液洗涤，再用100mL水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物IV，收率为63％(以化合物II计)。
实施例4
化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
在氮气保护下，将55mmol苯酚、62.5mmol Cs2CO3和100mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物III、7.5mmol配体(R2＝H)、2.5mmol Cu2O和15g分子筛加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100mL二氯甲烷溶解后，用50mL 1N盐酸溶液洗涤，再用100mL水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物IV，收率为65％(以化合物II计)。
实施例5
化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
在氮气保护下，将55mmol苯酚、100mmol Cs2CO3和100mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物III、10mmol配体(R2＝H)、5mmol Cu2O和15g分子筛加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100mL二氯甲烷溶解后，用50mL 1N盐酸溶液洗涤，再用100mL水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物IV，收率为84％(以化合物II计)。ESI-LRMS m/z:314.1836[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.25(d,J＝2.4Hz,3H),2.99(q,1H),6.89(s,1H),6.98～7.13(m,4H),7.16～7.24(m,2H),7.41～7.52(m,2H),12.4(s,2H)。
在实施例5的基础上，碱可用K2CO3、K3PO4、Na2CO3替换Cs2CO3；催化剂可用CuBr、CuI、CuCl替换Cu2O；配体中R2可用C1～C4的烷基、C1～C3的烷氧基、卤素替换H；溶剂可用甲苯、DMF替换乙腈；反应温度在40～110℃之间调整；其他反应条件不变，部分实验结果见表1，制备得到的化合物IV的收率均以化合物II计。
表1为实施例6～26制备化合物IV的条件和结果
实施例27
化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
将50mmol实施例5制得的化合物IV、300mmol TFAA和60mL二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将15mmol TfOH加入，在室温下搅拌反应2h，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200mL水和60mL二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物V，收率为93％。化合物V结构通过1H NMR和13C NMR进行结构确证。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,2H),7.18-7.28(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),2.78(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:168.8,161.7,158.4,156.1,142.4,131.1,130.9,127.9,127.0,125.0,123.8,119.8,113.6,18.6.
实施例28
化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
将50mmol实施例5制得的化合物IV、150mmol TFAA和60mL二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将7.5mmol TfOH加入，在室温下搅拌反应3h，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200mL水和60mL二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物V，收率为60％。
实施例29
化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
将50mmol实施例5制得的化合物IV、225mmol TFAA和60mL二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将12.5mmol TfOH加入，在室温下搅拌反应3h，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200mL水和60mL二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物V，收率为85％。
实施例30
目标化合物I 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的制备：
将50mmol实施例27制得的化合物V、50mL甲醇和4mL浓硫酸加入到反应瓶中，室温下搅拌均匀，升温至回流，并保温搅拌反应3h；停止反应，减压蒸去甲醇，向残余物中加入30mL二氯甲烷，搅拌下用40mL饱和碳酸氢钠分2次洗涤，再用60mL水分2次洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到目标化合物I 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，收率为88％。结构通过1H NMR和13C NMR进行确证。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.50(s,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.49-7.54(m,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,2H),2.64(s,3H),2.53(s,3H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ:170.9,158.9,155.8,154.6,148.4,132.1,130.9,126.1,125.1,123.4,122.8,120.1,119.0,112.3,52.9,21.9.
在实施例30的基础上，可用乙醇、丙醇和正丁醇代替甲醇，其他反应条件不变，得到系列化合物I，即4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸乙酯、4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸丙酯和4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸丁酯。

Claims (9)

1.一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物II与2-氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸；所述酸性催化剂为磺酸类化合物，所述磺酸类化合物为烷基磺酸或芳基磺酸；
(2)将化合物III与苯酚在Cu(I)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸；在反应过程中加入有分子筛；
其中，所述Cu(I)化合物为Cu2O、CuBr、CuI或CuCl中的一种；
所述配体为含吡啶环的二元席夫碱化合物，其结构式为：
其中，R2为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或卤素；
所述碱为Cs2CO3或K2PO4；
(3)化合物IV在TfOH和TFAA作用下室温发生关环反应得到化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；
(4)将化合物V与醇发生酯化反应得到目标化合物I 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯；合成路线为：
其中，R1为C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)反应中选用的溶剂为甲苯，反应温度为在甲苯中回流的温度。
3.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述磺酸类化合物与化合物II的摩尔比为5～15：100。
4.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(1)反应中安装有分水装置。
5.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述Cu(I)化合物与化合物III的摩尔比为5～10：100。
6.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述配体与化合物III的摩尔比为15～20：100。
7.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱与化合物III的摩尔比为1.25～2∶1。
8.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为60～110℃。
9.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述TfOH与化合物IV的摩尔比为0.25～0.3：1；所述TFAA与化合物IV的摩尔比为4.5～6：1。
CN202310764226.8A 2023-06-27 2023-06-27 一种罗沙司他中间体的合成方法 Active CN116803986B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310764226.8A CN116803986B (zh) 2023-06-27 2023-06-27 一种罗沙司他中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310764226.8A CN116803986B (zh) 2023-06-27 2023-06-27 一种罗沙司他中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116803986A CN116803986A (zh) 2023-09-26
CN116803986B true CN116803986B (zh) 2024-02-06

Family

ID=88080516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310764226.8A Active CN116803986B (zh) 2023-06-27 2023-06-27 一种罗沙司他中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116803986B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478504A (zh) * 2016-09-29 2017-03-08 上海勋和医药科技有限公司 制备Roxadustat中间体的方法
CN113248432A (zh) * 2021-04-25 2021-08-13 南京正济医药研究有限公司 高收率制备罗沙司他中间体的新方法
CN113336667A (zh) * 2021-04-25 2021-09-03 南京正济医药研究有限公司 适于工业化生产罗沙司他中间体的方法
CN115594631A (zh) * 2022-10-25 2023-01-13 安徽省庆云医药股份有限公司（Cn） 一种罗沙司他关键中间体及罗沙司他中间体的制备方法
CN116082234A (zh) * 2022-11-10 2023-05-09 江苏正济药业股份有限公司 一种[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰基)氨基]乙酸的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106478504A (zh) * 2016-09-29 2017-03-08 上海勋和医药科技有限公司 制备Roxadustat中间体的方法
CN113248432A (zh) * 2021-04-25 2021-08-13 南京正济医药研究有限公司 高收率制备罗沙司他中间体的新方法
CN113336667A (zh) * 2021-04-25 2021-09-03 南京正济医药研究有限公司 适于工业化生产罗沙司他中间体的方法
CN115594631A (zh) * 2022-10-25 2023-01-13 安徽省庆云医药股份有限公司（Cn） 一种罗沙司他关键中间体及罗沙司他中间体的制备方法
CN116082234A (zh) * 2022-11-10 2023-05-09 江苏正济药业股份有限公司 一种[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰基)氨基]乙酸的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Armelle Ouali等.Precatalysts Involved in Copper-Catalyzed Arylations of Nucleophiles.Organometallics.2006,第26卷65-74. *
Henri-Jean Cristau 等.A General and Mild Ullmann-Type Synthesis of Diaryl Ethers.ORGANIC LETTERS.2004,第6卷(第6期),913-916. *
张其伟 等.罗沙司他的合成研究进展.中国医药工业杂志.2019,第50卷(第11期),1237-1235. *
王明光 等.罗沙司他新中间体的合成技术研究.医药化工.2022,第48卷(第2期),202-204. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN116803986A (zh) 2023-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102627573B (zh) 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
JP7368636B2 (ja) ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体
CN103228137B (zh) 取代的水杨醛衍生物的合成
CN108623567A (zh) 奥斯替尼的制备方法
CN102307859A (zh) 合成闭花木苷的方法
CN107522698B (zh) 一种曲贝替定的制备方法及其中间体
CN116803986B (zh) 一种罗沙司他中间体的合成方法
CN106083539B (zh) 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法
TW200831478A (en) Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto
CN111100110A (zh) 7-哌嗪基苯并噻吩或其盐的制备方法
CN112300073B (zh) 一种异喹啉衍生物的制备方法
CN112442008A (zh) 一种温度调控单质硫与活泼内炔制备1,4-二噻烯和噻吩类化合物的方法及其转化反应
CN107298694A (zh) 奥贝胆酸的合成方法及其中间体
CN105294678A (zh) 一种9-氟-6,7-二氢-8-（4-羟基-1-哌啶基）-5-甲基-1-氧代-1h，5h-苯并喹嗪-2-甲酸的制备方法
CN113717102B (zh) 一种异喹啉化合物的制备新方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN111253272B (zh) 一种制备苯甲酰胺类化合物的方法
CN111100112B (zh) 苯并噻吩衍生物及其制备方法
CN113336703A (zh) 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成
CN115141134A (zh) 一种化合物及其制备方法和应用
CN107721917B (zh) 一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法
KR101087498B1 (ko) 바이나프톨 알데히드 유도체 및 그의 제조방법
CN112125889A (zh) 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法
CN112358447B (zh) 7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant