CN116803986B - 一种罗沙司他中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种罗沙司他中间体的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物II对溴‑α‑苯乙胺与2‑氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物III；(2)将化合物III与苯酚在Cu(I)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物IV；(3)将化合物IV在TfOH/TFAA作用下发生关环反应得到化合物V；(4)将化合物V与醇发生酯化反应得到目标化合物I。本发明合成方法工艺路线短、原料价廉易得、反应条件温和、总收率高、生产成本低，能够适用于工业化生产。

Description

一种罗沙司他中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种罗沙司他中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
罗沙司他(式A所示化合物)，化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，英文名称为Roxadustat。系美国菲布罗根公司研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种口服的低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂。该药能稳定HIF-2，同时诱导EPO的表达，临床上主要用于治疗慢性肾脏病引起的贫血。2018年12月，CFDA批准1类新药罗沙司他胶囊在中国上市，商品名为爱瑞卓。
FibroGen公司在专利WO 2014014835和CN103435546中报道了具有代表性的罗沙司他的合成工艺，该工艺以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料，经乌尔曼偶联反应、酯交换和氯代、亲核取代、分子内Claisen酯缩合和消除反应后再发生2次取代、还原等反应，得到关键中间体式I化合物4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯；然后式I化合物与甘氨酸发生酰胺化反应即制得罗沙司他。具体合成路线如下：
因此，式I化合物是合成罗沙司他的关键中间体，对于罗沙司他的合成具有非常重要的意义。
对于式I化合物的合成，文献报道的合成工艺较多：路线1就是上述罗沙司他路线中报道的以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料，经7步反应的工艺。该工艺路线长，总收率低，且路线中使用价格昂贵的试剂如二氯三苯基膦、对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯、四甲基甲二胺等，这些试剂大都有毒有害；此外反应过程中还涉及高压氢化反应，工艺安全性不高，不太适合工业化生产。
路线2是文献CN106478503报道的式I化合物的制备方法，该方法以5-溴-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮为起始原料，具体合成路线如下：
该方法的合成思路与路线1基本一致，虽路线较短，总收率较高，但除存在路线1的部分缺陷外，还存在起始原料5-溴-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮不易制备且难以购买的缺陷。
路线3是文献EP3305769报道的式I化合物的制备方法，具体合成路线如下：
该方法以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为起始原料，与苯酚发生亲核取代反应后经水解、酸化后得到的中间体先与N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应生成酰基咪唑，然后在DBU作用下，与异氰基乙酸甲酯发生亲核取代、环合反应；得到的中间体再以Pd(OAc)2为催化剂，双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEPhos)为膦配体，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为缚酸剂，与正丁基乙烯基醚发生缩合反应；得到烯醇醚中间体，该烯醇醚在60℃和浓盐酸下，完成烯醚转化成烯醇再转化成乙酰基，同时发生噁唑环的开环；最后再发生缩合关环反应制得式I化合物。该工艺中经历了关环、开环、再关环等复杂的工艺，工艺条件苛刻，难以控制，且反应过程中易产生难以分离的杂质，总收率低，产品不易提纯，另外，路线中使用了Pd(OAc)2、DPEPhos、CDI、正丁基乙烯醚等价格昂贵且对环境有危害的试剂，不适合工业生产。
路线4是文献CN104892509报道了的式I化合物的制备方法，该方法以L-酪氨酸为起始原料，该工艺将L-酪氨酸酯化后，以新制铜粉为催化剂，DMSO为溶剂，与溴苯发生乌尔曼偶联反应，再在浓盐酸条件下，与乙醛发生Pictet-Spengle环合反应，环合产物先与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应生成N-对甲苯磺酰基化合物，然后在DMSO中，30％氢氧化钠作用下，消去对甲苯磺酸实现脱氢；脱氢产物在冰乙酸和双氧水作用下，先制成式I化合物的氮氧化物，并在TsCl参与下进行氧化重排反应，最终制得式I化合物。具体合成路线如下：
该工艺路线相对较短，原料相对廉价易得，但总收率不高，更严重的缺陷是在工艺第二步乌尔曼偶联反应中，除了酚羟基与溴苯发生乌尔曼偶联反应得到主产物外，还会产生分子中的氨基与溴苯发生乌尔曼偶联反应的副产物，这个副产物与主产物结构相似，很难除去；工艺第三步Pictet-Spengle关环反应中是在浓盐酸中，与乙醛回流的条件下进行的，在加热下乙醛极易氧化，因此，工艺易产生杂质，不易控制。
发明内容
发明目的：本发明目的旨在提供一种工艺路线短、原料价廉易得、反应条件温和、总收率高、生产成本低且适用于工业化生产的罗沙司他中间体的合成方法。
技术方案：本发明所述的罗沙司他中间体的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物II对溴-α-苯乙胺与2-氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸；
(2)将化合物III与苯酚在Cu(I)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸；
(3)将化合物IV在TfOH/TFAA作用下发生关环反应得到化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；
(4)将化合物V与醇发生酯化反应得到目标化合物I 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯；合成路线为：
其中，R1为C1～C4的烷基。
其中，步骤(1)反应中选用的溶剂为甲苯，反应温度为在甲苯中回流的温度(110～120℃)。
其中，步骤(1)中，所述酸性催化剂为磺酸类化合物，所述磺酸类化合物为烷基磺酸或芳基磺酸；所述磺酸类化合物与化合物II的摩尔比为5～15：100。
其中，在步骤(1)反应中安装有分水装置，分水装置能够及时分去反应中生成的水，从而更好地促进反应以提高反应收率。
其中，步骤(2)中，所述Cu(I)化合物为Cu2O、CuBr、CuI或CuCl中的一种；所述Cu(I)化合物与化合物III的摩尔比为5～10：100。
其中，步骤(2)中，所述配体为含吡啶环的二元席夫碱化合物，其结构式为：
其中，R2为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或卤素；
所述配体与化合物III的摩尔比为15～20：100。本发明选用的配体二元席夫碱化合物由2-吡啶甲醛类化合物和反式环己二胺缩合得到。
其中，步骤(2)中，碱为Cs2CO3或K2PO4，所述碱与化合物III的摩尔比为1.25～2:1。
其中，步骤(2)反应中选用的溶剂为乙腈或甲苯。
其中，步骤(2)中，反应温度为60～110℃。
其中，在步骤(2)反应中加入分子筛，能更好地促进反应的进行。
其中，步骤(3)中，化合物IV在TfOH(三氟甲磺酸)和TFAA(三氟乙酸酐)作用下室温发生关环反应即可高收率地制备得到化合物V；其中，所述TfOH与化合物IV的摩尔比为0.25～0.3：1；所述TFAA与化合物IV的摩尔比为4.5～6：1。
有益效果：相比于现有技术，本发明具有如下显著的优点：本发明合成方法具有工艺路线短、操作步骤简单、原料价廉易得、反应条件温和、杂质易控制、总收率高、生产成本低的优点，能够适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
将100mmol化合物II、100mmol 2-氧代丙二酸、15mmol对甲苯磺酸和250mL甲苯加入反应瓶中，搅拌下加热反应体系至回流，TLC检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入250mL冰水，搅拌后静置，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物III，收率为77％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
实施例2
化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
将100mmol化合物II、100mmol 2-氧代丙二酸、12mmol对甲苯磺酸和250mL甲苯加入反应瓶中，安装分水装置，搅拌下加热反应体系至回流，实验中不断分出生成的水，TLC检测反应进程，反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入250mL冰水，搅拌后静置，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物III，收率为90％。该粗固体不用纯化，可直接进行下一步反应。
在实施例2的基础上，催化剂可用苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸代替对甲苯磺酸，磺酸类化合物与化合物II的加入摩尔比可以在5～15：100之间任意调整，其他反应条件不变，均得到化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸。
实施例3
化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
在氮气保护下，将55mmol苯酚、100mmol Cs2CO3和100mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物III、10mmol配体(R2＝H)、5mmol Cu2O加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100mL二氯甲烷溶解后，用50mL 1N盐酸溶液洗涤，再用100mL水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物IV，收率为63％(以化合物II计)。
实施例4
化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
在氮气保护下，将55mmol苯酚、62.5mmol Cs2CO3和100mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物III、7.5mmol配体(R2＝H)、2.5mmol Cu2O和15g分子筛加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100mL二氯甲烷溶解后，用50mL 1N盐酸溶液洗涤，再用100mL水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物IV，收率为65％(以化合物II计)。
实施例5
化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸的制备：
在氮气保护下，将55mmol苯酚、100mmol Cs2CO3和100mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌10min后再将50mmol实施例2制得的化合物III、10mmol配体(R2＝H)、5mmol Cu2O和15g分子筛加入到反应瓶中，搅拌下升温至80℃，并保温搅拌反应过夜，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水，室温下搅拌0.5h，过滤析出的固体，滤饼用水洗涤；将该固体用100mL二氯甲烷溶解后，用50mL 1N盐酸溶液洗涤，再用100mL水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物IV，收率为84％(以化合物II计)。ESI-LRMS m/z:314.1836[M+H]+,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.25(d,J＝2.4Hz,3H),2.99(q,1H),6.89(s,1H),6.98～7.13(m,4H),7.16～7.24(m,2H),7.41～7.52(m,2H),12.4(s,2H)。
在实施例5的基础上，碱可用K2CO3、K3PO4、Na2CO3替换Cs2CO3；催化剂可用CuBr、CuI、CuCl替换Cu2O；配体中R2可用C1～C4的烷基、C1～C3的烷氧基、卤素替换H；溶剂可用甲苯、DMF替换乙腈；反应温度在40～110℃之间调整；其他反应条件不变，部分实验结果见表1，制备得到的化合物IV的收率均以化合物II计。
表1为实施例6～26制备化合物IV的条件和结果
实施例27
化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
将50mmol实施例5制得的化合物IV、300mmol TFAA和60mL二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将15mmol TfOH加入，在室温下搅拌反应2h，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200mL水和60mL二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物V，收率为93％。化合物V结构通过1H NMR和13C NMR进行结构确证。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.48(d,J＝7.7Hz,2H),7.18-7.28(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),2.78(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:168.8,161.7,158.4,156.1,142.4,131.1,130.9,127.9,127.0,125.0,123.8,119.8,113.6,18.6.
实施例28
化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
将50mmol实施例5制得的化合物IV、150mmol TFAA和60mL二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将7.5mmol TfOH加入，在室温下搅拌反应3h，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200mL水和60mL二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物V，收率为60％。
实施例29
化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸的制备：
将50mmol实施例5制得的化合物IV、225mmol TFAA和60mL二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌反应15min后，将12.5mmol TfOH加入，在室温下搅拌反应3h，TLC(展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝5：1)检测反应进程，待反应结束后，将反应液置于冰水浴中，往反应液中加入200mL水和60mL二氯甲烷，搅拌20min，分去水层，水层用40mL二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到化合物V，收率为85％。
实施例30
目标化合物I 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯的制备：
将50mmol实施例27制得的化合物V、50mL甲醇和4mL浓硫酸加入到反应瓶中，室温下搅拌均匀，升温至回流，并保温搅拌反应3h；停止反应，减压蒸去甲醇，向残余物中加入30mL二氯甲烷，搅拌下用40mL饱和碳酸氢钠分2次洗涤，再用60mL水分2次洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，固体减压干燥得到目标化合物I 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯，收率为88％。结构通过1H NMR和13C NMR进行确证。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.50(s,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.49-7.54(m,3H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,2H),2.64(s,3H),2.53(s,3H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ:170.9,158.9,155.8,154.6,148.4,132.1,130.9,126.1,125.1,123.4,122.8,120.1,119.0,112.3,52.9,21.9.
在实施例30的基础上，可用乙醇、丙醇和正丁醇代替甲醇，其他反应条件不变，得到系列化合物I，即4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸乙酯、4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸丙酯和4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸丁酯。

Claims (9)

1.一种罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物II与2-氧代丙二酸在酸性催化剂作用下反应得到化合物III 2-((1-(3-溴苯基)乙基)亚胺丙二酸；所述酸性催化剂为磺酸类化合物，所述磺酸类化合物为烷基磺酸或芳基磺酸；
(2)将化合物III与苯酚在Cu(I)化合物、配体及碱的作用下发生乌尔曼反应得到化合物IV 2-((1-(3-苯氧基苯基)乙基)亚胺丙二酸；在反应过程中加入有分子筛；
其中，所述Cu(I)化合物为Cu2O、CuBr、CuI或CuCl中的一种；
所述配体为含吡啶环的二元席夫碱化合物，其结构式为：
其中，R2为H、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或卤素；
所述碱为Cs2CO3或K2PO4；
(3)化合物IV在TfOH和TFAA作用下室温发生关环反应得到化合物V 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸；
(4)将化合物V与醇发生酯化反应得到目标化合物I 4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸酯；合成路线为：
其中，R1为C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)反应中选用的溶剂为甲苯，反应温度为在甲苯中回流的温度。
3.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述磺酸类化合物与化合物II的摩尔比为5～15：100。
4.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(1)反应中安装有分水装置。
5.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述Cu(I)化合物与化合物III的摩尔比为5～10：100。
6.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述配体与化合物III的摩尔比为15～20：100。
7.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱与化合物III的摩尔比为1.25～2∶1。
8.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，反应温度为60～110℃。
9.根据权利要求1所述的罗沙司他中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述TfOH与化合物IV的摩尔比为0.25～0.3：1；所述TFAA与化合物IV的摩尔比为4.5～6：1。
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