CN102307859A - 合成闭花木苷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的化合物即闭花木苷A的方法。所述方法包括在第一溶剂、季铵盐和第一碱的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以形成式(IV)的化合物的步骤。用第二溶剂和第二碱处理式(IV)的化合物以形成式I的化合物。本发明还涉及式(IV)的化合物的盐即闭花木苷A乙酸盐的制备。所述化合物的结构表示如下。

Description

合成闭花木苷的方法
技术领域
本发明涉及制备山荷叶素糖苷、闭花木苷的方法，更具体地涉及制备闭花木苷A的方法。
背景技术
山荷叶素属于木脂体家族。山荷叶素是一种酚木脂体内酯。木脂体是一组在植物中特别是在亚麻种子中发现的化合物。木脂体是植物雌激素的主要类别中的一种，其是类雌性激素化合物并且还用作抗氧化剂。山荷叶素以糖基化的形式存在。闭花木苷是糖基化的山荷叶素的一个实例。
闭花木苷A的结构如以下所示：
Figure BPA00001415040800011
已经确定了多种活性的木脂体糖基化形式。它们已经与细胞毒性作用以及抗肿瘤活性和抗炎作用有关。
从闭花木(cleistanthus collinus)中分离闭花木苷A的常规方法包括用石油醚处理闭花木(cleistanthus collinus)的干树叶以获得脱脂粉末的步骤。用丙酮提取所述脱脂粉末以形成粘性物质，在用苯和氯仿进一步处理的过程中得到黑色残余物。在TLC板上得到斑点，在使用庚烷、氯仿和甲醇的色谱上其以蓝色荧光斑的形式给出闭花木苷A。用丙酮将闭花木苷A重结晶。
WO 2008058897涉及一种V-ATP酶或胃质子泵抑制木脂体，如山荷叶素和相关的糖苷和衍生物，其用作治疗过度破骨细胞作用或治疗过度胃酸化的药物，其合适地具有以下通式：其中：Rb和Rc可以一起形成烯桥；Rd和Re也可以一起形成烯桥；每个虚线的键独立地存在或不存在；并且其中内酯环被任选地打开或被任选地酯化。所公开的化合物具有通式：
发明内容
本发明的一个目的是通过合成方法制备闭花木苷A。
本发明的一个方面包括一种制备式I的化合物即闭花木苷A的方法，其中所述方法包括在第一溶剂、季铵盐和第一碱的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应以形成式IV的化合物的步骤。用第二溶剂和第二碱进一步处理式IV的化合物以形成式I的化合物。
本发明的另一方面提供一种制备式IV的化合物即闭花木苷A乙酸盐的方法。所述方法包括在溶剂、季铵盐和碱的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应以形成式IV的化合物的步骤。
所述化合物的结构表示为如下：
Figure BPA00001415040800022
Figure BPA00001415040800031
具体实施方式
本发明涉及制备闭花木苷A及其乙酸盐即闭花木苷A乙酸盐的方法。
本发明的一个实施方案提供制备式I的化合物即闭花木苷A的方法。所述方法的反应示意图如下：
闭花木苷A(式I)的合成
Figure BPA00001415040800041
所述方法包括在第一溶剂、季铵盐和第一碱的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应以生成式IV的化合物即闭花木A乙酸盐的步骤。用于进行所述反应的第一溶剂为二氯甲烷。所述季铵盐为四丁基溴化铵。所使用的第一碱为氢氧化钠。在第二溶剂的存在下使用第二碱进一步处理式IV的化合物以形成式I的化合物即闭花木苷A。将反应混合物在室温下搅拌30分钟左右。所使用的第二碱为碳酸钾。所使用的第二溶剂为甲醇。
式I的化合物为(9-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-((3，4-二-O-甲基-D-木吡喃糖基)氧基)-6，7-二甲氧基萘(2，3-c)呋喃-1(3H)-酮，)，即闭花木苷A。式II的化合物为9-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮。式III的化合物为2-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-α-D-溴代木吡喃糖。式IV的化合物为(9-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-((3，4-二-O-甲基-D-木吡喃糖基)乙酸盐)-6，7-二甲氧基萘(2，3-c)呋喃-1(3H)-酮，)，即闭花木苷A乙酸盐。
所述制备闭花木苷A的方法简单且经济可行，具有96％的闭花木苷A的高收率。
本发明的另一实施方案涉及一种制备式IV的化合物即闭花木苷A乙酸盐的方法。所述方法的反应示意图如下：
闭花木苷A乙酸盐(式IV)的合成
所述方法包括在溶剂、季铵盐和碱的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应以生成式IV的化合物即闭花木苷A乙酸盐的步骤。用于进行所述反应的溶剂为二氯甲烷。所述季铵盐为四丁基溴化铵。所使用的碱为氢氧化钠。
式II的化合物为9-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮。式III的化合物为2-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-α-D-溴代木吡喃糖。式IV的化合物即闭花木苷A乙酸盐为((9-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-((3，4-二-O-甲基-D-木吡喃糖基)乙酸盐)-6，7-二甲氧基萘(2，3-c)呋喃-1(3H)-酮，)。
根据本发明的另一实施方案，制备式II的化合物的方法表示如下：
式II的化合物的合成
Figure BPA00001415040800052
所述方法包括将式V的化合物卤化以生成式VI的化合物的步骤。卤代反应在溴和乙酸的存在下进行。所述反应在室温下进行3-5小时。在对甲苯磺酸的存在下将式VI的化合物与p-乙二醇回流以生成式VII的化合物。在四氢呋喃和胡椒醛的存在下用正丁基锂处理式VII的化合物以形成式VIII的化合物。将温度在-70至-80℃下保持1-5小时。在乙酸和二氯甲烷的存在下进一步将式VIII的化合物与乙炔二羧酸二乙酯加热以生成式IX的化合物。将温度在130-150℃下保持1-2小时。在四氢呋喃的存在下用氢化铝锂进一步处理式IX的化合物以生成式II的化合物。将温度保持在0℃。反应时间为2-3小时。
式V的化合物为藜芦醛或4，5-二甲氧基苯甲醛。式VI的化合物为2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛。式VII的化合物为2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷。式VIII的化合物为(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4，5-二甲氧基苯基)(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇。式IX的化合物为1-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基-萘-2，3-二羧酸二乙酯。
根据本发明另一实施方案的制备式III的化合物的方法表示为如下：
式III的化合物的合成
Figure BPA00001415040800061
所述方法包括使式X的化合物与吡啶反应的步骤。向混合物中加入乙酸酐以得到式XI的化合物。将反应混合物的温度在0℃下保持4-6小时。用二氯甲烷进一步处理式XI的化合物。将反应混合物冷却至0℃。向该冷溶液中加入溴化氢的乙酸溶液以形成式XII的化合物。将该反应进行1-3小时。在室温下用2，6二甲基吡啶、四丁基溴化铵、无水二氯甲烷和乙醇处理式XII的化合物以形成式XIII的化合物。用甲醇和甲氧基钠处理式XIII的化合物以获取残余物。该反应在室温下进行1-2小时。将所述残余物溶于二甲基甲酰胺并将混合物冷却至0℃。向所得溶液中加入氢化钠以形成悬浮液。再向所得悬浮液中加入碘甲烷以形成式XIV的化合物。将式XIV的化合物溶于乙酸并浓缩反应混合物以获取残余物。将温度在0℃下保持1-2小时。在室温下用乙酸酐和吡啶进一步处理所获得的残余物以形成式XV的化合物。将式XV的化合物溶于二氯甲烷。将反应混合物冷却至0℃。向冷却的溶液中加入溴化氢的乙酸溶液以形成式III的化合物。反应时间为2-3小时。
式X的化合物为D-木糖。式XI的化合物为四-O-乙酰基-D-木吡喃糖。式XII的化合物为2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-溴代木吡喃糖。式XIII的化合物为3，4-二-O-乙酰基-1，2-O-(1-乙氧基亚乙基)-D-木吡喃糖。式XIV的化合物为1，2-O-(1-乙氧基亚乙基)-3，4-二甲氧基-D-木吡喃糖。式XV的化合物为1，2-二-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-D-木吡喃糖。
闭花木苷A用于治疗诸如癌症、过度胃酸化、过度破骨细胞作用等疾病，哺乳动物中与蛋白激酶C(PKC)相关病症的治疗和预防。
以下实施例描述本发明但不对其进行限定。
实施例1：式I的闭花木苷A的制备
由以下反应步骤制备闭花木苷A：
I.闭花木苷A乙酸盐的合成
在50mL圆底烧瓶中将9-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(式II；0.30g，0.788mmol)、2-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-α-D-溴代木吡喃糖(式III，0.446g，1.576mmol)和四丁基溴化铵(0.254g，0.788mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中并搅拌。向该悬浮液中加入2M的NaOH(3mL)溶液并在室温下继续搅拌2小时。在通过TLC(1∶9，EtOAc∶DCM)判断反应完全之后，用二氯甲烷(4×20mL)萃取反应混合物。用10％的NaOH溶液(3×15mL)洗涤合并的有机层，然后用水(2×10mL)洗涤并通过无水硫酸钠干燥。将无机盐过滤掉；将滤液减压浓缩，通过使用EtOAc∶二氯甲烷(04∶96)作为闭花木苷A乙酸盐(式IV)的洗脱液的柱色谱纯化的粗产物为白色固体。
闭花木苷A乙酸盐的收率和化合物NMR细节如下：
收率：0.240g(52％)
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.59(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81-6.76(m，2H)，6.06(d，1H，J＝13.8Hz)，6.05(d，1H，J＝13.8Hz)，5.47(d，1H，J＝16.2Hz)，5.39(d，1H，J＝14.8Hz)，5.33(t，1H，J＝7.2Hz)，5.10(d，1H，J＝6.9Hz)，4.15(dd，1H，J＝6.0，13.2Hz)，4.07(s，3H)，3.79(s，3H)，3.60(s，3H)，3.50(s，3H)，3.46-3.32(m，3H)，2.15(s，3H).13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝169.68，169.47，151.83，150.35，147.51，144.05，135.57，130.63，128.37，126.12，125.94，123.57，119.25，110.70，108.20，106.10，101.21，100.80，100.58，81.21**，81.16**，77.95，71.44*71.40*，66.94，62.77，59.90，58.53，56.22，55.81，21.14.
II.闭花木苷A(式I)的合成
向闭花木苷A乙酸盐(式IV，0.20g，0.343mmole)的甲醇(7.5mL)溶液中加入固体无水K2CO3(0.0925g，0.675mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌30分钟。在通过TLC(5∶5，EtOAc∶己烷)判断反应完全之后，减压去除甲醇，加入水并用CH2Cl2(2×25mL)萃取。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到白色蓬松固体状的闭花木苷A(式I)。
闭花木苷A的收率和化合物NMR细节如下：
收率：179mg(96％)
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.92(s，1H)，7.05(d，1H，J＝1.5Hz)，6.94(dd，1H，J＝1.2，7.8Hz)，6.83-6.78(m，2H)，6.07(d，1H，J＝14.1Hz)，6.06(d，1H，J＝14.4Hz)，5.49(d，1H，J＝14.7Hz)，5.42(d，1H，J＝14.7Hz)，5.10(d，1H，J＝5.7Hz)，4.10(dd，1H，J＝2.4，12.0Hz)，4.04(s，3H)，3.95-3.88(m，1H)，3.80(s，3H)，3.68(s，3H)，3.49(s，3H)，3.45(dd，1H，J＝Hz)，3.93-3.30(m，3H).13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝169.75，151.77，150.15，147.41，144.09，135.84，130.61，128.90，128.87，128.35，126.79，123.55，119.13，110.68，108.10，106.04，103.45，101.16，101.02，82.10，78.20，71.13*，71.11*，67.26，61.13，60.01，57.91，56.15，55.76.
*相同碳的旋转异构体信号直接阻碍由苷化产生的旋转。
**相同碳的旋转异构体信号直接阻碍由苷化产生的旋转
实施例2：式IV的闭花木苷A乙酸盐的制备
由以下反应步骤制备闭花木苷A乙酸盐：
在50mL圆底烧瓶中将9-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(式II；0.30g，0.788mmol)、2-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-α-D-溴代木吡喃糖(式III，0.446g，1.576mmol)和四丁基溴化铵(0.254g，0.788mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中并搅拌。向该悬浮液中加入2M的NaOH(3mL)溶液并在室温下继续搅拌2小时。在通过TLC(1∶9，EtOAc∶DCM)判断反应完全之后，用二氯甲烷(4×20mL)萃取反应混合物。用10％的NaOH溶液(3×15mL)洗涤合并的有机层，然后用水(2×10mL)洗涤并通过无水硫酸钠干燥。将无机盐过滤掉；将滤液减压浓缩，通过使用EtOAc∶二氯甲烷(04∶96)作为闭花木苷A乙酸盐(式IV)洗脱液的柱色谱纯化的粗产物为白色固体。
闭花木苷A乙酸盐的收率和化合物NMR细节如下：
收率：0.240g(52％)
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.59(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81-6.76(m，2H)，6.06(d，1H，J＝13.8Hz)，6.05(d，1H，J＝13.8Hz)，5.47(d，1H，J＝16.2Hz)，5.39(d，1H，J＝14.8Hz)，5.33(t，1H，J＝7.2Hz)，5.10(d，1H，J＝6.9Hz)，4.15(dd，1H，J＝6.0，13.2Hz)，4.07(s，3H)，3.79(s，3H)，3.60(s，3H)，3.50(s，3H)，3.46-3.32(m，3H)，2.15(s，3H).13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝169.68，169.47，151.83，150.35，147.51，144.05，135.57，130.63，128.37，126.12，125.94，123.57，119.25，110.70，108.20，106.10，101.21，100.80，100.58，81.21**，81.16**，77.95，71.44*，71.40*，66.94，62.77，59.90，58.53，56.22，55.81，21.14.
*相同碳的旋转异构体信号直接阻碍由苷化产生的旋转。
**相同碳的旋转异构体信号直接阻碍由苷化产生的旋转
实施例3：式II的9-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮的合成
由以下反应步骤制备式II的化合物：
I.式VI的2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的合成
向安装有滴液漏斗、磁力搅拌器和塞子的三颈圆底烧瓶(500mL)中加入藜芦醛或4，5-二甲氧基苯甲醛(式V，15g，0.090mole)和乙酸(210mL)。在半个小时的时间里向该溶液中逐滴加入溴(9.67mL)的乙酸(60mL)溶液并不断搅拌，在室温下继续搅拌3小时。在这期间，通过TLC(3∶7，EtOAc∶己烷)证实所有起始物质被消耗掉。向反应混合物中加入水(250mL)并冷却至0℃。将沉淀出的固体过滤掉，用冷水清洗并在真空下干燥以得到白色固体2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(式VI)。
式VI的化合物的收率和化合物的NMR细节如下：
收率：19g(85.85％)
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ＝10.19(s，1H)，7.43(s，1H)，7.07(s，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H).
II.式VII的2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷的合成
在安装有Dean-Stark装置和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶(250mL)中加入2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(式VI，19.0g，0.07mole)、甲苯(200mL)、乙二醇(11.8mL，0.21mole)和催化量的对甲苯磺酸(g，mmole)。将反应烧瓶浸入到油浴中并加热(90-95℃)回流9小时(直到全部的水被去除)。在通过TLC(2∶8，EtOAc∶己烷)判断反应完全之后，使反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将全部有机层合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过使用乙酸乙酯的己烷溶液(5-10％)作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化粗制产物以得到白色固体状的2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷(式VII)。
式VII的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：19.7g(88％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.11(s，1H)，7.01(s，1H)，5.99(s，1H)，4.18(t，2H，J＝6.9Hz)，4.08(t，2H，J＝6.9Hz)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H).
III.式VIII的(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4，5-二甲氧基苯基)(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇的合成
在氮气氛下向火焰干燥的三颈圆底烧瓶(100mL)中加入2-(2-溴-4，5-二甲氧基苯基)-1，3-二氧杂环戊烷(式VII；1.0g，0.0034mole)和无水THF(25mL)。在干冰-丙酮浴中将烧瓶冷却至-78℃，在-78℃搅拌下逐滴加入正丁基锂(5.3mL，0.005mole)，并搅拌15分钟。在单独的火焰干燥的烧瓶中加入胡椒醛(0.517g，0.0034mole)和干燥的THF(6mL)。在30分钟的时间里将胡椒醛溶液导入到反应混合物中，并且在加入之后，将反应混合物缓慢加热至室温并进一步搅拌2.5小时。在通过TLC(50∶50，EtOAc∶己烷)证实消耗掉全部溴代化合物之后，通过加入饱和氯化铵溶液将反应混合物终止并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将全部有机层合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过用庚烷滴定来纯化粗制产物，并且产物(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4，5-二甲氧基苯基)(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(式VIII)(4)足够纯净以进行下一步骤。
式VIII的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：1.00g(83％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.14(s，1H)，6.90-6.78(m，4H)，6.11(s，1H)，5.96(s，2H)，5.90(s，1H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，4.16(t，2H，J＝6.8Hz)，4.02(s，3H)，3.81(s，3H)，3.17(s，1H).13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝149.42，148.11，147.57，146.58，136.95，135.43，126.83，121.04，119.69，111.48，109.50，107.92，107.26，101.65，100.93，71.34，65.05，55.94，55.89.
IV.式IX的1-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基-萘-2，3-二羧酸二乙酯的合成
在密封管中加入(2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-4，5-二甲氧基苯基)(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(式VIII，0.30g，0.833mmole)、乙炔二羧酸二乙酯(0.141g，0.833mole)、二氯甲烷(0.4mL)和冰醋酸(0.242mL)并将混合物在140℃下加热1小时。在通过TLC(50∶50，EtOAc∶己烷)判断反应完全之后，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，用5％的碳酸氢钠溶液(3×10mL)洗涤，将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用EtOAc∶己烷的硅胶快速柱色谱纯化粗制反应物质以得到白色固体状的1-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘-2，3-二羧酸二乙酯(式IX)。
式IX的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：0.29g(74％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.73(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，6.81-6.75(m，3H)，6.05(d，2H，J＝14.4Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，4.07(q，2H，J＝6.9Hz)，4.05(s，3H)，3.77(s，3H)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.08(t，3H，J＝6.9Hz).13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝170.30，168.74，159.62，152.37，149.68，147.22，147.06，132.21，130.60，128.99，127.48，124.37，119.81，111.42，107.97，105.73，102.76，101.09，61.95，60.81，56.08，55.79，13.87，13.82.
V.式II的9-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮的合成
向两颈圆底烧瓶(25mL)中加入LAH(0.032g，0.852mmol)和无水THF(4mL)并通过搅拌将混合物冷却至0℃。在0℃下向该悬浮液中逐滴加入1-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘-2，3-二羧酸二乙酯(式IX；0.200g，0.426mmol)的THF(4mL)溶液，并在相同温度下继续搅拌2小时。在通过TLC(1∶9，MeOH∶DCM)判断反应完全之后，用饱和硫酸钠溶液使反应混合物终止并用正丁醇(4×20mL)萃取。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗制残余物以得到黄色固体9-(3’，4’-亚甲基二氧苯基)-4-羟基-6，7-二甲氧基萘[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮(式II)。
式II的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：0.065(80％)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.39(s，1H)，7.61(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(s，1H)，6.85(d，1H，J＝1.5Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，6.10(s，2H)，5.35(s，2H)，3.93(s，3H)，3.64(s，3H).13CNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝169.81，150.66，149.89，147.01，146.76，145.05，129.71，129.65，128.95，123.94，123.45，121.85，118.86，111.22，108.02，105.63，101.19，100.92，66.71，55.78，55.29.
实施例4：式III的2-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-α-D-溴代木吡喃糖的合成
通过以下反应步骤制备式III的化合物：
I.式XI的四-O-乙酰基-D-木吡喃糖的合成
向安装有防护管和塞子的三颈圆底烧瓶(500mL)中加入D-木糖(式X，40.0g，0.266mole)、吡啶(200mL)并在0℃下将其冷却。在0℃下向上述混合物中逐滴加入乙酸酐(200mL)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌5小时。在通过TLC(5∶5，EtOAc∶己烷)判断起始物质消耗完之后，将反应混合物倒入冰水(500mL)中并加入乙醚(500mL)。分离有机层并用乙醚(2×500mL)萃取水层。将有机层合并并用饱和铜盐溶液洗涤直到不含有吡啶为止。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粘性固体化合物四-O-乙酰基-D-木吡喃糖(式XI)。
式XI的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率75g(89％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.27(d，1H，J＝3.6Hz)，5.70(t，1H，J＝9Hz)，5.06(m，2H)，3.97(dd，1H，J＝6.0，11.1Hz)，3.72(t，1H，J＝11.0Hz)，2.18(s，3H)，2.07(s，6H)，2.03(s，3H).
II.式XII的2，3，4-三-O-乙酰基α-D-溴代木吡喃糖的合成
向具有防护管的1L圆底烧瓶中加入四-O-乙酰基-D-木吡喃糖(式XI；25.0g，78.54mole)和二氯甲烷(500mL)并在冰浴中将混合物冷却至0℃。在1个小时的时间里向上述冷溶液中加入溴化氢(33％的乙酸溶液；56mL)并不断搅拌，在室温下将反应混合物进一步搅拌1小时。在通过TLC(4∶6，EtOAc∶己烷)判断反应完全之后，用冰水(1×500mL)、1％的NaHCO3溶液(1×500mL)、10％的NaHCO3溶液(2×500mL)以及最终用盐水溶液(1×500mL)洗涤反应混合物。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到白色固体2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-溴代木吡喃糖(式XII)，其在下一步骤中直接使用。
式XII的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：24.0g(90％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.59(d，1H，J＝3.9Hz)，5.60(t，1H，J＝9.9Hz)，5.05-5.03(m，1H)，4.77(dd，1H，J＝3.9，9.6Hz)，4.07(dd，1H，J＝6.3，11.4Hz)，3.88(t，1H，J＝11.1Hz)，2.10(s，3H)，2.06(s，6H).
III.式XIII的3，4-二-O-乙酰基-1，2-O-(1-乙氧基亚乙基)-D-木吡喃糖的合成
向两颈圆底烧瓶中加入2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-溴代木吡喃糖(式XII；25.0g，73.71mmol)、2，6-二甲基吡啶(11.07mL，95.82mmol)、四丁基溴化铵(9.50g，29.48mmol)和无水二氯甲烷(147mL)。向上述混合物中加入无水乙醇(4.7mL，81.08mmol)并在室温氮气氛下将反应混合物搅拌过夜。在通过TLC(5∶5，EtOAc∶己烷)判断反应完全之后，将反应混合物减压浓缩。通过使用EtOAc∶己烷的硅胶柱色谱纯化残余物以得到浅黄色液体状的3，4-二-O-乙酰基-1，2-O-(1-乙氧基亚乙基)-D-木吡喃糖(式XIII)。
式XIII的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：16.85g(75％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.57(d，1H，J＝4.2Hz)，5.24(t，1H，J＝3.6Hz)，4.84-4.82(m，1H)，4.20(t，1H，J＝1.8Hz)，3.89(dd，1H，J＝5.1，12.3Hz)，3.71(dd，1H，J＝6.9，12.3Hz)，3.59(q，2H，J＝6.9Hz)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，1.19(t，3H，J＝6.9Hz).
IV.式XIV的1，2-O-(1-乙氧基亚乙基)-3，4-二甲氧基-D-木吡喃糖的合成
在干燥的圆底烧瓶(250mL)中加入3，4-二-O-乙酰基-1，2-O-(1-乙氧基亚乙基)-D-木吡喃糖(式XIII；10g，32.86mmole)和无水甲醇(157mL)。向以上溶液中加入催化量的甲氧基钠(300mg)并在室温下搅拌1小时。在通过TLC判断反应完全之后，将反应混合物减压浓缩并在高真空下将残余物干燥。将得到的残余物溶于无水DMF(100mL)并在冰浴中冷却至0℃。向以上冷溶液中加入氢化钠(3.94g，60％的油分散液，164.3mmole)并将得到的悬浮液搅拌1小时。在0℃下逐滴加入碘甲烷(12.4mL，197.6mmole)，然后在1小时的时间里将反应混合物缓慢升至室温并在室温下进一步搅拌12小时。在反应完全之后，通过加入甲醇(10mL)使反应终止，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水溶液(1×50mL)洗涤并通过无水硫酸钠干燥。将无机盐过滤掉，将滤液减压浓缩，并通过使用EtOAc∶己烷(10∶90)的柱色谱纯化残余物以得到淡黄色液体状的1，2-O-(1-乙氧基亚乙基)-3，4-二甲氧基-D-木吡喃糖(式XIV)。
式XIV的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：6.8g(83％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.56(d，1H，J＝4.8Hz)，4.29-4.26(m，1H)，3.89(dd，1H，J＝3.3，12.1Hz)，3.82-3.69(m，5H)，3.54(s，3H)，3.44(s，3H)，3.26(m，1H)，1.19(t，3H，6.9Hz).
V.式XV的1，2-二-O-乙酰基-3，4-二乙氧基-D-木吡喃糖的合成
将1，2-O-(1-乙氧基亚乙基)-3，4-二甲氧基-D-木吡喃糖(式XIV；7.5g，30.20mmole)溶于乙酸(55mL)，并在0℃下将得到的溶液搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并用乙酸酐(26mL)和吡啶(26mL)处理残余物。将得到的溶液保持在室温下并搅拌过夜。在通过TLC(3∶7，EtOAc∶己烷)判断反应完全之后，将反应混合物倒入冷水(100mL)中并用乙醚(4×100mL)萃取。将有机层合并，用饱和硫酸铜溶液洗涤直到将吡啶去除为止，然后通过无水硫酸钠干燥。将无机固体过滤掉，将滤液减压浓缩，并通过使用EtOAc∶己烷(20∶80)的硅胶柱色谱纯化残余物以得到淡黄色油状的1，2-二-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-D-木吡喃糖(式XV)。
式XV的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：5.0g(63％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.62(d，1H，J＝7.2Hz)，4.95(t，1H J＝7.8Hz)，4.11(m，1H)，3.57(s，3H)，3.48(s，3H)，3.39-3.31(m，3H)，2.10(s，3H)，2.09(s，3H).
VI.式III的2-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-α-D-溴代木吡喃糖的合成
在干净且干燥的50mL圆底烧瓶中，将1，2-二-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-D-木吡喃糖(式XV；1.0g，3.81mmole)溶于二氯甲烷(25mL)并在冰浴中冷却至0℃。向上述冷溶液中加入溴化氢的AcOH溶液(33％的溶液；2.5mL)并不断搅拌1小时，并在室温下进一步搅拌1小时。在通过TLC(3∶7，EtOAc∶己烷)判断反应完全之后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，用冰水(50mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，并最后用盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色液体状产物2-O-乙酰基-3，4-二甲氧基-α-D-溴代木吡喃糖(式III)。
式III的化合物的收率和化合物NMR细节如下：
收率：0.98g(90％)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.56(d，1H，J＝3.9Hz)，4.56(dd，1H，J＝3.9，9.6Hz)，4.00(dd，1H，J＝6.3，11.7.Hz)，3.72(m，1H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H)，3.38(m，2H)，2.13(s，3H).
虽然本文已经以各种示例性实施方案的方式描述了本发明，但是对于本领域普通技术人员明显的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行多种修改、改进以及对各种实施方案、修改方案和变化方案的进一步组合。

Claims (21)

1.一种制备式I的化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
在第一溶剂、季铵盐和第一碱的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应以形成式IV的化合物；
用第二碱和第二溶剂处理式IV的化合物以形成式I的化合物。
Figure FPA00001415040700011
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一溶剂为二氯甲烷。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述第一碱为氢氧化钠。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述季铵盐为四丁基溴化铵。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述第二碱为碳酸钾。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述第二溶剂为甲醇。
7.一种制备式IV的化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
在溶剂、季铵盐和碱的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应以形成式IV的化合物。
Figure FPA00001415040700021
8.如权利要求7所述的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述季铵盐为四丁基溴化铵。
11.如权利要求1所述的方法，其中通过在氢化铝锂和四氢呋喃的存在下还原式IX的化合物来制备式II的化合物。
Figure FPA00001415040700031
12.如权利要求11所述的方法，其中通过在乙酸和二氯甲烷的存在下使式VIII的化合物与乙炔二羧酸二乙酯反应来制备式IX的化合物。
Figure FPA00001415040700032
13.如权利要求12所述的方法，其中通过在四氢呋喃和胡椒醛的存在下用正丁基锂处理式VII的化合物来制备式VIII的化合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中通过在对甲苯磺酸的存在下用p-乙二醇处理式VI的化合物来制备式VII的化合物。
Figure FPA00001415040700041
15.如权利要求14所述的方法，其中通过在乙酸的存在下用溴处理式V的化合物来制备式VI的化合物。
Figure FPA00001415040700042
16.如权利要求1所述的方法，其中通过在二氯甲烷的存在下使式XV的化合物与HBr的乙酸溶液反应来制备式III的化合物。
Figure FPA00001415040700043
17.如权利要求16所述的方法，其中通过在乙酸酐和吡啶的存在下用乙酸处理式XIV的化合物来制备式XV的化合物。
Figure FPA00001415040700044
18.如权利要求17所述的方法，其中通过用甲醇和甲氧基钠处理式XIII的化合物以形成残余物并在氢化钠和碘甲烷的存在下用二甲基甲酰胺进一步处理所述残余物来制备式XIV的化合物。
Figure FPA00001415040700045
19.如权利要求18所述的方法，其中通过用2，6-二甲基吡啶、四丁基溴化铵、无水二氯甲烷和乙醇处理式XII的化合物来制备式VIII的化合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中通过在二氯甲烷的存在下用HBr的乙酸溶液处理式XI的化合物来制备式XII的化合物。
Figure FPA00001415040700052
21.如权利要求20所述的方法，其中通过在吡啶的存在下用乙酸酐处理式X的化合物来制备式XI的化合物。
Figure FPA00001415040700053
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