CN108218798A - Apabetalone的制备方法 - Google Patents

Apabetalone的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108218798A
CN108218798A CN201711331634.5A CN201711331634A CN108218798A CN 108218798 A CN108218798 A CN 108218798A CN 201711331634 A CN201711331634 A CN 201711331634A CN 108218798 A CN108218798 A CN 108218798A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
dimethylbenzaldehydes
reaction
apabetalone
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711331634.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108218798B (zh
Inventor
刘叔文
习保民
李超
刘子镔
李琳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southern Medical University
Original Assignee
Southern Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southern Medical University filed Critical Southern Medical University
Priority to CN201711331634.5A priority Critical patent/CN108218798B/zh
Publication of CN108218798A publication Critical patent/CN108218798A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108218798B publication Critical patent/CN108218798B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/295—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with inorganic bases, e.g. by alkali fusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及Apabetalone的制备方法，具体公开了Apabetalone的合成方法，其包括如下步骤：1)制备第一中间体2‑溴‑4,6‑二甲氧基苯甲酰胺；2)制备第二中间体4‑{2‑[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}‑3,5‑二甲基苯甲醛；3)将第一中间体和第二中间体在溴化亚铜、碳酸铯、L‑脯氨酸以及氨水的条件下密封进行反应，得到Apabetalone。本发明的制备方法简单，产率高。

Description

Apabetalone的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及Apabetalone的制备方法。
背景技术
Apabetalone(RVX-208)，化学名：2-[4-(2-羟乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉–4(3H)-酮，由Resverlogix公司开发，主要用来治疗动脉粥样硬化等心血管疾病[1,2]，目前正在进行III期临床研究[3]，有非常好的上市前景，该药还进入了阿尔茨海默症治疗的II 期临床研究[4]。Apabetalone是一种选择性作用于BD2溴结构域的BETbromodomain抑制剂[5]，对该药的深入研究有助于阐明BET bromodomain的BD1和BD2溴结构域在生理学上所起的作用。Apabetalone，作为载脂蛋白(APO)A-I基因表达的激动剂，在体内外增加 (APO)A-I和HDL-C[1]。本申请发明人还发现Apabetalone有HIV潜伏激活作用[6]，对HIV 治愈性研究有极大的意义。
目前文献报道的Apabetalone的合成方法[5,7,8,9,10,11]，均采用中间体2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(A-4)进行合成，收率低，如下所示的反应流程。
该路线以3,5-二甲氧基苯胺(A-1)为原料经成盐、环化、水解、成酰胺、最后成喹唑啉酮环并脱保护，反应条件较为苛刻，如使用草酰氯、高温、易燃易爆的双氧水以及强碱氢氧化钠等，总收率仅为4.8％。文献合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(A-4)共3步，总收率22.6％，收率较低。
[参考文献]
[1]Bailey D,et al.A small molecule that increases apolipoprotein A-Iand high-density lipoprote-in cholesterol in vitro and in vivo[J].J Am CollCardiol,2010,55(23):2580-2589.
[2]Nicholls SJ,et al.ApoA-I induction as a potential cardioprotectivestrategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE studies[J].Cardiovasc DrugsTher,2012,26(2): 181–187.
[3]Nicholls SJ,et al.Selective BET Protein Inhibition withApabetalone and Cardiovascular Eve-nts:A Pooled Analysis of Trials inPatients with Coronary Artery Disease[J].Am J Cardiova-sc Drugs,2017.
[4]McNeill E.RVX-208,a stimulator of apolipoprotein AI geneexpression for the treatment of cardiovascular diseases[J].Curr Opin InvestigDrugs,2010,11(3):357–364.
[5]Picaud S,Wells C,Felletar I,et al.RVX-208,an inhibitor of BETtranscriptional regulators with selectivity for the second bromodomain[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013, 110(49):19 754-19759.
[6]LI L,ZHANG XX,REN RX,et al.Application of RVX-208used as HIV-1latent infection re-versal agent:CN,20161567750[P].2016-12-07.
[7]Norman C.W.Wong,et al.Compounds for the prevention and treatmentof cardiovascular diseases:US,20080188467[P].2008-08-07.
[8]Kevin G.McLure,et al.Treatment of diseases by epigeneticregulation:US, 20130281397[P].2013-10-24.
[9]Henrik C.Hansen,et al.Compounds for the prevention and treatmentof cardiovascular dise-ases:WO,2008092231[P].2008-08-07.
[10]Henrik C.Hansen,et al.Methods of preparing quinazolinonederivatives:WO, 2009158404[P].2009-12-30.
[11]Kevin G.McLure,et al.Treatment of diseases by epigeneticregulation:WO, 2013156869[P].2013-10-24.
[12]Rachelle Quach,et al.Total Synthesis of the Resorcyclic AcidLactone Spiroketal Citreovi-ranol[J].J.Org.Chem.2016,81(18):8343-8350.
[13]Tsutomu Yokomatsu,Kenji Suemune,et al.Highly regioselectivesilylation of α,β-dihydr-oxyphosphonates:An application to stereoselectivesynthesis ofα-amino-β-hy droxyphos-phonic acid derivatives[J].Synlett.1995,1995(8):847-849.
发明内容
为解决上述问题，本发明文设计了一种新的制备Apabetalone的方法，以1-溴-3,5-二甲氧基苯(C-1)原料经酰化、氧化、成酰胺3步反应合成关键中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺 (C-4)，其3步合成总收率为32％。再与另外一个2步合成的中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅) 氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛(B-3)反应制备Apabetalone，收率达到48％，如下所示的反应流程。
本发明一个方面提供了Apabetalone的合成方法，其包括如下步骤：
1)制备第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；
2)制备第二中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛；
3)将第一中间体和第二中间体在溴化亚铜、碳酸铯、L-脯氨酸以及氨水的条件下密封进行反应，得到Apabetalone。
在本发明的技术方案中，第一中间体的制备方法包括以下步骤：
1-1)3,5-二甲氧基溴苯在惰性气体保护下加入POCl3，室温反应后加热至100℃继续反应至完全，将反应液倒入冰水中，过滤得到1 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
1-2)2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛加入NaClO2、NaH2PO4，再加入tBuOH:H2O混合溶液以及2-甲基-2-丁烯，室温反应至完全，以稀酸溶液中止反应，获得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；
1-3)以缩合剂催化2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸，并在碱性条件下与NH3进行反应，获得第一中间体。
其中，步骤1-3)中的缩合剂选自EDCI、HOBt、HOAT、DCC，碱性条件是通过加入 NMM、DIEA或吡啶获得。
在本发明的技术方案中，第二中间体的制备方法包括以下步骤：
2-1)4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛和2-氯乙醇在无水碳酸钾在有机溶剂中回流反应至完全获得4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛；
2-2)4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛、二甲基叔丁基氯硅烷和咪唑在有机溶剂中进行反应，得到第二中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛。
在本发明的技术方案中，包括如下步骤：
1-1)3,5-二甲氧基溴苯，DMF，氮气保护于冰浴中，缓慢滴加POCl3，室温搅拌0.5h，加热至100℃继续搅拌3.5h，将反应液倒入冰水中，静置，过滤得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
1-2)在2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛中加入NaClO2和NaH2PO4，再加入tBuOH:H2O＝5:1的溶液以及2-甲基-2-丁烯，室温搅拌1h，加入2M的盐酸溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；
1-3)2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸，EDC，HOBt，NMM在THF中室温反应，再通NH3反应，加入蒸馏水，用DCM萃取，收集有机层，无水Na2SO4干燥，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,3:1)洗脱，得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；
2-1)将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛、乙醇、无水碳酸钾和2-氯乙醇回流反应24h；反应液冷却至室温，过滤，滤液减压旋干，用乙酸乙酯稀释后，分别用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,3:1)洗脱，得到4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛；
2-2)将4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛、DMF、咪唑和二甲基叔丁基氯硅烷，30℃下搅拌，反应完全，24h后往反应液中加入乙酸乙酯和蒸馏水，分液，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层；蒸馏水和饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥；减压浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,10:1)洗脱，得4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛；
3)取2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺，溴化亚铜，碳酸铯，L-脯氨酸于厚壁耐压管中，加入 DMSO，4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛，26％氨水，密封耐压管； 100℃下密封搅拌12h，再敞口搅拌12h。加饱和氯化铵溶液淬灭，再加乙酸乙酯和蒸馏水，分液，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；二氯甲烷/ 甲醇(v/v,40:1)柱层析洗脱，得Apabetalone。
本发明另一个方面提供了一种制备Apabetalone中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺的方法，其包括如下步骤：
1-1)3,5-二甲氧基溴苯在惰性气体保护下加入POCl3，室温反应后加热至100℃继续反应至完全，将反应液倒入冰水中，过滤得到1 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
1-2)2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛加入NaClO2、NaH2PO4，再加入tBuOH:H2O混合溶液以及2-甲基-2-丁烯，室温反应至完全，以稀酸溶液中止反应，获得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；
1-3)以缩合剂催化2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸，并在碱性条件下与NH3进行反应，获得第一中间体。
本发明再一个方面提供了一种制备Apabetalone中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛的方法，其包括如下步骤：
2-1)4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛和2-氯乙醇在无水碳酸钾在有机溶剂中回流反应至完全获得4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛；
2-2)4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛、二甲基叔丁基氯硅烷和咪唑在有机溶剂中进行反应，得到第二中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛。
具体实施方式
仪器与试剂
Bruker 400M核磁共振仪(德国布鲁克公司)；EYELAN-1100型旋转蒸发仪(日本东京理化公司)；循环水式真空泵SHZ–D(III)(巩义市予华仪器有限责任公司)；ZQ4000液相色谱-质谱用仪(美国WATERS)。
薄层层析(TLC)板采用硅胶GF 254(青岛海洋化工生产)制备薄层层析板；柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂)；1-溴-3,5-二甲氧基苯(萨恩化学技术有限公司)；3,5- 二甲基-4-羟基苯甲醛(萨恩化学技术有限公司)；2-氯乙醇(上海艾览化工有限公司)；三氯氧磷(萨恩化学技术有限公司)；其他试剂为本实验室保存的产品以及市售化学纯或分析纯产品。
实施例1 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(C-2)的制备
50ml圆底烧瓶中加入3,5-二甲氧基溴苯(1’)(5.0g,23.0mmol),DMF(11ml),氮气保护于冰浴中，缓慢滴加POCl3(6.4ml,20.8mmol)，室温搅拌0.5h，加热至100℃继续搅拌3.5h，将反应液倒入60ml冰水中，静置，过滤得化合物C-2 3.73g，收率66％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.30(s,1H,CHO),6.77(s,1H,ArH),6.43(s,1H,ArH), 3.89(s,3H,OCH3),3.87(s,3H,OCH3)。
实施例2 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸(C-3)的制备
100ml圆底烧瓶中加入2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(C-2)(3.0g,12.2mmol)，NaClO2(4.7g,49.0mmol)，NaH2PO4(2.2g,18.4mmol)，再加入tBuOH:H2O(5:1)溶液48ml， 2-甲基-2-丁烯(7.8ml，73mmol)，室温搅拌1h，加入2M的盐酸溶液11ml淬灭，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，萃取液用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物C-3 2.48 g，收率78％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.73(d,1H,ArH),6.44(d,1H,ArH), 3.85(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,OCH3)。
实施例3 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(C-4)的制备
在200ml双颈瓶中加入2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸(C-3)(3.00g，11.5mmol), EDC(3.30g，17.25mmol),HOBt(2.30g，17.25mmol)，NMM(40μl，0.36mmol),THF 75ml，室温搅拌4h，再通NH3 1h，停止反应，加入30ml蒸馏水，用DCM(30ml×3) 萃取，收集有机层，无水Na2SO4干燥，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,3:1)洗脱，得化合物C-4 1.85g，收率62％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.71(d,1H,ArH)6.43(d, 1H,ArH),6.12(s,1H,1/2×CONH2),5.80(s,1H,1/2×CONH2),3.83(s,3H,OCH3), 3.82(s,3H,OCH3)。
实施例4 4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛(B-2)的制备
在50ml单口圆底烧瓶中加入1.05g(7mmol)原料B-1 4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛，14ml 乙醇，3.87g无水碳酸钾(28mmol)和2.8ml 2-氯乙醇(3.40g，42mmol)，回流反应 24h。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压旋干，用100ml乙酸乙酯稀释后，分别用水(20 ml)和饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥。柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,3:1)洗脱，得1.25g化合物B-2，收率94％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.84(s,1H,CHO), 7.53(s,2H,ArH),3.94(m,4H,OCH2CH2 OH),2.33(s,6H,2×CH3)。
实施例5 4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛(B-3)的制备
在25ml圆底烧瓶中加入中间体B-2(1.20g,6.20mmol)，DMF 4ml，咪唑(1.06g,15.6mmol)和二甲基叔丁基氯硅烷(1.12g,7.5mmol)，30℃下搅拌，TLC监测反应， 24h后往反应液中加入30ml乙酸乙酯和20ml蒸馏水，分液，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机层。蒸馏水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗有机层，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,10:1)洗脱，得1.87g化合物B-3，收率98％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.82(s,1H,CHO),7.50(s,2H, ArH),3.93(t,2H,OCH2 CH2OH),3.87(t,2H,OCH2 CH2 OH),2.31(s,6H,2×CH3), 0.89(s,9H,C(CH3)3),0.08(s,6H,Si(CH3)2)。
实施例6 2-[4-(2-羟乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(Apabetalone)的制备
取2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(C-4)(388.5mg,1.50mmol)，溴化亚铜(21.5mg,0.15 mmol)，碳酸铯(977.5mg,3.00mmol)，L-脯氨酸(34.5mg,0.30mmol)于厚壁耐压管中，加入DMSO 5ml，中间体B-3(930mg,3.00mmol)，1.90ml 26％氨水，密封耐压管。100℃下密封搅拌12h，再敞口搅拌12h。加6ml饱和氯化铵溶液淬灭，再加50ml乙酸乙酯和 50ml蒸馏水，分液，水层用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机层用蒸馏水(30ml×2)和饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥。柱层析,二氯甲烷/甲醇(v/v,40:1)洗脱，得267mg Apabetalone，收率48％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.81(s,1H,NH),7.89 (s,2H,ArH),6.73(d,1H,ArH),6.51(d,1H,ArH),4.89(t,1H,OH),3.88(s,3H,OCH3), 3.83(d,5H,OCH3,OCH2 CH2OH),3.73(m,2H,OCH2 CH2 OH),2.30(s,6H,2×CH3)；13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.64,161.38,160.13,158.86,153.55,152.95, 131.17,128.63,127.63,105.07,101.57,97.96,74.41,60.84,56.35,56.02,16.50。 ESI-Mass for C20H22N2O5:m/z(M-H)+370.02。
本申请报道了Apabetalone合成的新方法，以化合物(C-1)为原料，经酰化、氧化、成酰胺经三步反应制备关键中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(C-4)，再与(B-3)为原料成喹唑啉酮环合成Apabetalone，总收率为13.8％，而文献方法[5]的总收率只有4.8％。
中间体(C-4)的合成总收率为32％，文献方法[5,7,8,9,10,11]制备其所使用的中间体(A-4)总收率为22.6％；本文还改进了化合物(B-3)的合成方法，收率由文献[5]的69％提高到了92％。本文报道的Apabetalone合成的新方法，采用的化合物(C-4)比文献方法使用的化合物(A-4)制备收率高，反应条件更温和，操作简便。在成喹唑啉酮环制备Apabetalone时，本文方法收率为48％，文献方法[5,7,8,9,10,11]的收率低于40％。
综上所述，本文报道了以2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺(C-4)和(B-3)为原料成喹唑啉酮环合成Apabetalone的新方法，此方法反应条件相对温和，操作简便，收率更高。

Claims (7)

1.Apabetalone的合成方法，其包括如下步骤：
1)制备第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；
2)制备第二中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛；
3)将第一中间体和第二中间体在溴化亚铜、碳酸铯、L-脯氨酸以及氨水的条件下密封进行反应，得到Apabetalone。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，第一中间体的制备方法包括以下步骤：
1-1)3,5-二甲氧基溴苯在惰性气体保护下加入POCl3，室温反应后加热至100℃继续反应至完全，将反应液倒入冰水中，过滤得到1 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
1-2)2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛加入NaClO2、NaH2PO4，再加入tBuOH:H2O混合溶液以及2-甲基-2-丁烯，室温反应至完全，以稀酸溶液中止反应，获得2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；
1-3)以缩合剂催化2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸，并在碱性条件下与NH3进行反应，获得第一中间体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤1-3)中的缩合剂选自EDCI、HOBt、HOAT、DCC，碱性条件是通过加入NMM、DIEA或吡啶获得。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，第二中间体的制备方法包括以下步骤：
2-1)4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛和2-氯乙醇在无水碳酸钾在有机溶剂中回流反应至完全获得4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛；
2-2)4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛、二甲基叔丁基氯硅烷和咪唑在有机溶剂中进行反应，得到第二中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，包括如下步骤：
1-1)3,5-二甲氧基溴苯，DMF，氮气保护于冰浴中，缓慢滴加POCl3，室温搅拌0.5h，加热至100℃继续搅拌3.5h，将反应液倒入冰水中，静置，过滤得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
1-2)在2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛中加入NaClO2和NaH2PO4，再加入tBuOH:H2O＝5:1的溶液以及2-甲基-2-丁烯，室温搅拌1h，加入2M的盐酸溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；
1-3)2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸，EDC，HOBt，NMM在THF中室温反应，再通NH3反应，加入蒸馏水，用DCM萃取，收集有机层，无水Na2SO4干燥，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,3:1)洗脱，得化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺；
2-1)将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛、乙醇、无水碳酸钾和2-氯乙醇回流反应24h；反应液冷却至室温，过滤，滤液减压旋干，用乙酸乙酯稀释后，分别用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,3:1)洗脱，得到4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛；
2-2)将4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛、DMF、咪唑和二甲基叔丁基氯硅烷，30℃下搅拌，反应完全，24h后往反应液中加入乙酸乙酯和蒸馏水，分液，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层；蒸馏水和饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥；减压浓缩，柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v,10:1)洗脱，得4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛；
3)取2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺，溴化亚铜，碳酸铯，L-脯氨酸于厚壁耐压管中，加入DMSO，4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛，26％氨水，密封耐压管；100℃下密封搅拌12h，再敞口搅拌12h。加饱和氯化铵溶液淬灭，再加乙酸乙酯和蒸馏水，分液，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用蒸馏水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；二氯甲烷/甲醇(v/v,40:1)柱层析洗脱，得Apabetalone。
6.一种制备Apabetalone中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺的方法，其包括如下步骤：
1-1)3,5-二甲氧基溴苯在惰性气体保护下加入POCl3，室温反应后加热至100℃继续反应至完全，将反应液倒入冰水中，过滤得到1 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
1-2)2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛加入NaClO2、NaH2PO4，再加入tBuOH:H2O混合溶液以及2-甲基-2-丁烯，室温反应至完全，以稀酸溶液中止反应，获得2- 溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；
1-3)以缩合剂催化2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸，并在碱性条件下与NH3进行反应，获得第一中间体。
7.一种制备Apabetalone中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛的方法，其包括如下步骤：
2-1)4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛和2-氯乙醇在无水碳酸钾在有机溶剂中回流反应至完全获得4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛；
2-2)4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲醛、二甲基叔丁基氯硅烷和咪唑在有机溶剂中进行反应，得到第二中间体4-{2-[(叔丁基二甲基硅)氧]乙氧基}-3,5-二甲基苯甲醛。
CN201711331634.5A 2017-12-13 2017-12-13 Apabetalone的制备方法 Active CN108218798B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711331634.5A CN108218798B (zh) 2017-12-13 2017-12-13 Apabetalone的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711331634.5A CN108218798B (zh) 2017-12-13 2017-12-13 Apabetalone的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108218798A true CN108218798A (zh) 2018-06-29
CN108218798B CN108218798B (zh) 2020-04-24

Family

ID=62652135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711331634.5A Active CN108218798B (zh) 2017-12-13 2017-12-13 Apabetalone的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108218798B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116493A (zh) * 2019-12-13 2020-05-08 上海工程技术大学 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
CN115710202A (zh) * 2021-08-23 2023-02-24 江西同和药业股份有限公司 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用
CN117886683A (zh) * 2024-03-15 2024-04-16 山东德澳精细化学品有限公司 一种间氯苯丙酮的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059878A2 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Pharmacia & Upjohn Company Thieno (3, 2-b) pyridones as antiviral compounds
WO2013186612A1 (en) * 2012-04-19 2013-12-19 Rvx Therapeutics Inc. The use of substituted 2-phenyl-3h-quinazolin-4-ones and analogs for inhibiting bet (bromodomain and extra terminal domain) proteins

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059878A2 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Pharmacia & Upjohn Company Thieno (3, 2-b) pyridones as antiviral compounds
WO2013186612A1 (en) * 2012-04-19 2013-12-19 Rvx Therapeutics Inc. The use of substituted 2-phenyl-3h-quinazolin-4-ones and analogs for inhibiting bet (bromodomain and extra terminal domain) proteins

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERENC SOTI ET AL.: "Synthesis of natural dibenzo-α-pyrones,II. Synthesis of alternariol and alternariol 9-methyl ether", 《CHEM. BER.》 *
MINGFENG SHAO ET AL.: "Structure-based design, synthesis and in vitro antiproliferative effects studies of novel dual BRD4/HDAC inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
RACHELLE QUACH ET AL.: "Total Synthesis of the Resorcyclic Acid Lactone Spiroketal Citreoviranol", 《J.ORG.CHEM.》 *
SHENGHAI GUO ET AL.: "Rapid assembly of quinazolinone scaffold via copper-catalyzed tandem reaction of 2-bromobenzamides with aldehydes and aqueous ammonia: application to the synthesis of the alkaloid tryptanthrin", 《RSC ADV.》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116493A (zh) * 2019-12-13 2020-05-08 上海工程技术大学 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
CN111116493B (zh) * 2019-12-13 2021-07-27 上海工程技术大学 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
CN115710202A (zh) * 2021-08-23 2023-02-24 江西同和药业股份有限公司 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用
CN115710202B (zh) * 2021-08-23 2024-05-03 江西同和药业股份有限公司 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用
CN117886683A (zh) * 2024-03-15 2024-04-16 山东德澳精细化学品有限公司 一种间氯苯丙酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108218798B (zh) 2020-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108218798A (zh) Apabetalone的制备方法
EP3712130A1 (en) Method for synthesis of roxadustat and intermediate compounds thereof
CN107488139B (zh) 一种含硫3-芳亚甲基异吲哚啉酮衍生物制备方法
JP7368636B2 (ja) ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体
CN102307859A (zh) 合成闭花木苷的方法
CN106946972B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法
CN105646285B (zh) 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用
CN115093372B (zh) 一种咪唑衍生物的合成方法
CN109776488A (zh) 一种邻位醛基的α-酮酰胺类化合物的合成方法
CN107353256A (zh) 一锅法合成4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物的方法
CN112079775B (zh) 5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法
CN115028564A (zh) 一种吡咯衍生物的合成方法
CN106083804A (zh) 八元环内酯化合物的一种合成方法
CN106977543A (zh) 改进的索非布韦中间体的制备工艺
CN108299198B (zh) 一种1,4-二酮化合物的制备方法
CN105017219B (zh) 一种p53‑MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法
Kraus et al. A synthesis of a thysanone analog
CN100564340C (zh) (2e,4e)-2-甲基-6-氧代-2,4-庚二烯醛的制备方法
CN106631867A (zh) 一种合成2‑苯甲酰胺‑3‑芳基丙烯酸酯的方法
CN113511966B (zh) 三氟甲基取代二氢菲类化合物的合成方法
CN111393346B (zh) N-Boc-Dolaproine及Boc-Dap DCHA的合成方法
CN110563702B (zh) 近红外荧光化合物与制备方法及其检测亚铁离子的应用
CN107382952A (zh) 埃格列净的制备方法及其中间体
CN106432003A (zh) 一种3‑砜基腈类化合物的合成方法
CN110746337B (zh) 一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant