CN107382952A - 埃格列净的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备埃格列净的合成方法，该路线涉及到新中间体化合物3和化合物5，通过该新中间体化合物3和化合物5制备得到SGLT‑2抑制剂埃格列净，该制备方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

Description

埃格列净的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及治疗糖尿病药物SGLT-2抑制剂埃格列净备方法及其中间体。
背景技术
国际糖尿病协会(International Diabetes Federation IDF)预计到2035年全球糖尿病患者数量将达59亿，其中接近90％为II型糖尿病患者。SGLT-2抑制剂是一类非胰岛素依赖型口服药物，能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖且不易引起低血糖，可以用于治疗II型糖尿病高血糖。埃格列净(Ertugliflozin)是由默克和辉瑞公司共同开发的新型SGLT-2类药物，目前三期临床进展顺利，极具市场前景。
埃格列净化学名为：1,6-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-C-(羟基甲基)-beta-L-艾杜糖，成品为埃格列净L-焦谷氨酸复合物，它的结构式如下：
美国化学会杂志J.Med.Chem.2011年54卷2952–2960页报道了了埃格列净的合成方法如下：
该方法利用五乙酰葡萄糖为起始原料，选用烯丙基将葡萄糖半缩醛的羟基选择性保护后并进行多步衍生，得到Weinreb酰胺再与4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯形成的锂试剂进行加成反应，然后脱去PMB保护基并在酸性体系中成环，最后通过钯碳甲酸体系中还原脱去苄基得到埃格列净产品。这条路线制备Weinreb酰胺时路线较长，步骤中脱去烯丙基保护基需要用较大量的氯化钯，催化剂价格昂贵，另外锂试剂加成反应需要-70℃左右的低温增加了设备要求和电力损耗，工艺成本较高不利于放大生产。
PCT专利WO2014159151对Weinreb酰胺的结构和合成方法进行了改进，并对溴苯片段结构也进行了变换，公开报道了埃格列净及其关键中间体的制备方法如下：
该路线虽然对制备酰胺的方法进行了优化使其具备放大生产的可能性，但是总体路线过长，操作繁琐，工艺成本较高：溴苯中间体与酰胺中间体的加成反应仍需要严格低温，另外产物中由于苄位苄氧基的手性产生了多对非对映异构体加大了产品的纯化难度，而且在后续步骤中脱去苄氧基需要用到三乙基硅烷还原，反应副产物也较多，而且放大反应操作繁琐，并产生较多废酸后处理也比较麻烦，路线放大仍具有一定局限性。
美国化学会杂志Org.Process Res.Dev.2014年18卷第57–65页报道了埃格列净的合成方法如下：
该路线利用了合成达格列净路线的关键中间体为原料，经过选择性保护脱保护将底物结构中的伯醇片段氧化为醛，接着与甲醛通过aldol反应和还原反应完成羟甲基化，然后脱去TMS保护基并在酸性体系下完成关环反应，最后与L-焦谷氨酸络合析出得到最终产品。虽然路线较短，但是关键aldol反应底物醛α位羟甲基化反应收率较低，路线总收率低，而且路线中使用了三氧化硫吡啶氧化，尾气处理较麻烦。
总体说来，现有工艺放大操作难度较大，关键反应收率偏低，路线成本仍然偏高，所以仍需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成埃格列净。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新中间体化合物，通过该新中间体化合物制备得到SGLT-2抑制剂埃格列净，该制备方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的，本发明目的之一提供了一种用于制备SGLT-2抑制剂埃格列净的中间体化合物3及其合成方法，化合物3结构式如下：
SGLT-2糖尿病抑制剂埃格列净中间体化合物3的合成方法，包括将中间体式1经过格氏交换反应后与葡萄糖酸衍生物2反应得到化合物式3。
具体地，所述的合成方法是将化合物式1用格氏试剂或锂试剂进行格式交换反应后与与葡萄糖内酯weinreb酰胺衍生物2反应得到的中间体式3。
作为优选，所述的格氏交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁等或者它们与氯化锂的络合物进行格氏交换，或用正丁基锂、仲丁基锂等反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂；选择的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯或二氯甲烷等；反应温度一般在-80～110℃。
本发明的发明目的之二是提供了一种用于制备糖尿病SGLT-2抑制剂埃格列净的中间体化合物5及其合成方法，化合物5结构式如下：
SGLT-2糖尿病抑制剂埃格列中间体5的合成方法包括如下步骤：
(1)将化合物3在酸性体系下进行加氢还原并完成环化反应得到中间体化合物4粗品；
(2)将化合物4粗品与特戊酰氯在碱性条件下完成酯化反应，得到中间体化合物5；
作为优选，所述步骤1)中的反应用到的催化剂选择钯碳、氢氧化钯、氧化钯等；所述酸性体系下选用的酸可以选自醋酸、丙酸或三氟乙酸等；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或四氢呋喃等；反应温度为-10～80℃。
作为优选，所述步骤2)的酯化反应选用碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；不选催化剂或选用DMAP为催化剂；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯等。反应温度一般在-10～110℃。
本发明的发明目的之三还提供SGLT-2糖尿病抑制剂埃格列净L-焦谷氨酸复合物6的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式5在酸或碱的作用下脱保护得到化合物式4；
(2)将化合物式4与L-焦谷氨酸形成共晶化合物成品埃格列净L-焦谷氨酸复合物6；
作为优选，所述步骤1)中的脱保护反应碱可以选自氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸钾等；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈等；反应温度为-20～90℃。
作为优选，所述步骤2)的反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或它们与水形成的混合体系等；反应温度为-20～100℃。
本发明关于埃格列净L-焦谷氨酸复合物6的制备是通过对将4-卤代-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯形成的格氏试剂直接和葡萄糖酸酯weinreb酰胺衍生物的反应条件进行了优化，避免了使用超低温反应条件，提高了工艺放大的可实施性，并极大地提高了反应收率。并且通过对新中间体化合物结构和实验条件进行了优化，提高了每步反应的收率和中间体的分离纯度。这些改进都极大地提高了路线效率，进一步降低了工艺成本，减少了副产物的生成并利于最终成品纯度的提高。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，反应路线如下所示：
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-(4-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)-1-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)丁-1-酮
三口烧瓶中加入化合物式1a(32.56g,110mmol)和四氢呋喃(162mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至-5～0℃，氮气保护下滴加2.0M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(120mmol，60.0mL)，保持内温-5～0℃反应1小时。将化合物2(70.89g，100mmol)氮气保护下用四氢呋喃(81mL)溶解缓慢滴入反应瓶中，滴完后再升温至20～30℃反应4～6小时，反应结束缓慢加入饱和氯化铵溶液(162mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(162mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(162mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得中间体3(71.00g,83％)。
MS(ESI)m/z＝855.3[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.54-8.32(m,2H),8.04-7.82(m,2H),7.57-6.71(m,23H),5.12-4.21(m,12H),3.94-3.42(m,7H),1.37-1.01(m,9H).
实施例1中的异丙基氯化镁可用环己基氯化镁或正丁基氯化镁代替，或者也可以用异丙基氯化镁氯化锂络合物，环己基氯化镁氯化锂络合物或正丁基氯化镁氯化锂络合物代替，还可以用丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂代替；溶剂四氢呋喃可用2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯或二氯甲烷代替。
实施例2
(2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基-4-(4-((苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)-1-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)丁-1-酮
三口烧瓶中加入化合物式1b(37.26g,110mmol)和四氢呋喃(186mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却至-5～0℃，氮气保护下滴加1.0M正丁基氯化镁四氢呋喃溶液(120mmol，120.0mL)，保持内温-5～0℃反应1小时。将化合物2(70.89g，100mmol)氮气保护下用四氢呋喃(93mL)溶解缓慢滴入反应瓶中，滴完后再升温至20～30℃反应4～6小时，反应结束缓慢加入饱和氯化铵溶液(186mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(186mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(186mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得中间体3(72.71g,86％)。
实施例2中的正丁基氯化镁可用异丙基氯化镁或环己基氯化镁代替，或者也可以用正丁基氯化镁氯化锂络合物、异丙基氯化镁氯化锂络合物，环己基氯化镁氯化锂络合物代替，还可以用丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂代替。
实施例3
埃格列净粗品化合物4
氢化瓶中加入中间体3(85.54g,100mmol)，加入甲醇(428mL)溶解，加入醋酸(86mL)和钯碳(5％,8.55g)，真空切换氢气三次，加压至0.2Mpa左右并保持内温40～50℃反应20～24小时。反应结束冷却硅藻土滤去钯碳，浓缩旋去部分甲醇，加入二氯甲烷(856mL)溶解，溶液依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水(各428mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得埃格列净粗品4直接投下一步反应。MS(ESI)m/z＝459.1[M+Na]+
实施例中催化剂钯碳可以氢氧化钯或氧化钯代替；醋酸也可用丙酸或三氟乙酸等代替，溶剂甲醇可用乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或四氢呋喃代替。
实施例4
埃格列净四特戊酸酯化合物5
化合物4粗品(100mmol，由实施例3所得)加入二氯甲烷(428mL)溶解，加入二异丙基乙胺(116.76g,900mmol)，DMAP(1.22g,10mmol)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，滴入特戊酰氯(96.46g,800mmol)，滴完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(214mL)，水相再用二氯甲烷(214mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(214mL)，旋去部分溶剂后加入异丙醇和水打浆，过滤，干燥得化合物5(65.73g,两步85％)。
MS(ESI)m/z＝773.3[M+H]+，1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.53-7.24(m,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),5.36-5.11(m,3H),4.54-4.31(m,2H),4.14-3.68(m,6H),1.38-0.75(m,39H).
实施例4中碱性物质二异丙基乙胺可用吡啶、三乙胺、DBU或DABCO代替，催化剂DMAP可以不加入反应体系中。
实施例5
埃格列净
三口烧瓶中加入化合物5(77.33g,100mmol)，加入无水乙醇(773mL)，搅拌溶解后加乙醇钠(0.68g,10mmol)，加完后保温30～35℃反应10～16小时。反应结束旋去部分乙醇，冷却至室温加入饱和氯化铵(386mL)，加入乙酸乙酯(386mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(386mL)，浓缩后得埃格列净直接投下一步反应。
实施例5中碱性物质乙醇钠可用氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸钾代替；溶剂乙醇可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、异丙醇或乙腈代替。
实施例6
埃格列净L-焦谷氨酸复合物
埃格列净粗品(100mmol，由实施例5所得)加入无水乙醇(175mL)和水(175mL)，搅拌溶解后加L-焦谷氨酸(32.28g,250mmol，溶于525mL水)溶液，加完后加热升温至75～80℃搅拌1～2小时。缓慢冷却搅拌析晶，冷却至15～20℃打浆2～3小时，过滤，干燥得产品埃格列净L-焦谷氨酸复合物(44.15g,两步78％)。

Claims (10)

1.结构如下所示的中间体化合物3：
2.如权利要求1所述的中间体化合物3的合成方法，其特征在于包括将化合物1经过格氏交换反应后与葡萄糖酸衍生物2反应得到化合物式3；
3.根据权利要求2所述的中间体化合物3的合成方法，其特征在于所述的格氏交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物进行格氏交换，或用正丁基锂、仲丁基锂反应直接拔去卤素得到芳基锂试剂；选择的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氟甲苯或二氯甲烷；反应温度一般在-80～110℃。
4.结构如下所示的中间体化合物5：
5.如权利要求4所述的中间体化合物5的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将化合物3在酸性体系下进行加氢还原并完成环化反应得到中间体化合物4粗品；
2)将化合物4粗品与特戊酰氯在碱性条件下完成酯化反应，得到中间体化合物5；
6.根据权利要求5所述的中间体化合物3的合成方法，其特征在于所述步骤1)中的反应用到的催化剂选择钯碳、氢氧化钯、氧化钯；所述酸性体系下选用的酸可以选自醋酸、丙酸或三氟乙酸；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或四氢呋喃；反应温度为-10～80℃。
7.根据权利要求5所述的中间体化合物3的合成方法，其特征在于所述步骤2)的酯化反应选用碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或DABCO；不选催化剂或选用DMAP为催化剂；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度一般在-10～110℃。
8.SGLT-2糖尿病抑制剂埃格列净L-焦谷氨酸复合物6的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将化合物式5在酸或碱的作用下脱保护得到化合物式4；
2)将化合物式4与L-焦谷氨酸形成共晶化合物成品埃格列净L-焦谷氨酸复合物6；
9.根据权利要求8所述的SGLT-2糖尿病抑制剂埃格列净L-焦谷氨酸复合物6的合成方法，其特征在于所述步骤1)中的脱保护反应碱可以选自氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸钾；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；反应温度为-20～90℃；所述步骤2)的反应中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或它们与水形成的混合体系；反应温度为-20～100℃。
10.SGLT-2糖尿病抑制剂埃格列净L-焦谷氨酸复合物6的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)包括将化合物1经过格氏交换反应后与葡萄糖酸衍生物2反应得到化合物式3；
2)将化合物3在酸性体系下进行加氢还原并完成环化反应得到中间体化合物4粗品；
3)将化合物4粗品与特戊酰氯在碱性条件下完成酯化反应，得到中间体化合物5；
4)将化合物式5在酸或碱的作用下脱保护得到化合物式4；
5)将化合物式4与L-焦谷氨酸形成共晶化合物成品埃格列净L-焦谷氨酸复合物6；
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