CN103183647B

CN103183647B - 3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法

Info

Publication number: CN103183647B
Application number: CN201210581617.8A
Authority: CN
Inventors: 杨诚; 张炜程; 赵巧凤; 傅晟; 李爽
Original assignee: Tianjin International Joint Academy Of Biotechnology & Medicine
Current assignee: Tianjin International Joint Academy Of Biotechnology & Medicine
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2017-06-09
Anticipated expiration: 2032-12-27
Also published as: CN103183647A

Abstract

本发明涉及3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法，以3‑溴‑4‑氟苯甲酸为起始原料，经由三步反应得到中间体3，再与另一起始原料4‑甲基水杨酸经反应得到的中间体6反应合成中间体7，经催化，水解等反应得到目标物。所述3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸具有如下结构式。

Description

3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4- 环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及一种抗类风湿活性化合物3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法。

背景技术

3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(T-5224)，是转录因子AP-1的抑制剂，是一种治疗风湿病的新药物。(Naturebiotechnology,2008,v26,817-823)

T5224是一种选择性的c-Fos/AP-1抑制剂。c-Fos/AP-1调节控制炎性细胞因子(inflammatory cytokines)和基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，而后两者在类风湿性关节炎的发病机制中有至关重要的作用。(J.Med.Chem.2006,49,80-91)

截止目前，T-5224是日本一家医药公司富山化学株式会社进入临床二期的药物。

目前关于T5224的合成路线有两条。一条是美国专利US2009099369A1中所述的(Scheme1)以6-甲基香豆素为原料，经氧化，傅克氏，脱甲基，开环，还原等反应步骤，得到中间体3-[2-羟基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯。然后与以4-甲基水杨酸为原料生成的中间体2-取代基-6-(溴代甲基)-1,2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮发生亲核取代，经水解等步骤得到目标化合物T-5224。另一条是文章(Nature biotechnology,2008,v26,817-823)报道的以2,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经傅克氏，亲核，开环，还原等生成中间体3-[2-羟基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)苯基]丙酸甲酯。然后与以4-甲基水杨酸甲酯为原料生成的3-(甲氧甲氧基)-6-(溴代甲基)-1,2-苯并异噻唑。

Scheme 1

发明内容

本发明提供了抗类风湿药物3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸T-5224的制备方法，其化学结构如下：

该制备方法包括以下步骤：

(1)由3-溴-4-氟苯甲酸与1,3-二甲氧基苯傅克氏反应，生成(2,4-二甲氧基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(I)；(2,4-二甲氧基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮与吡啶盐酸盐反应，脱去甲基，生成(2,4-二羟基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(II)；

(2)中间体2与1,3-二甲氧基苯发生亲核取代反应，生成单取代的产物(4-环戊氧)-2-羟基苯基-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(III)

(3)2-三苯基甲基-6-(溴代甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，碱性条件下与醋酸钠反应，生成酯，后醇解，得到2-三苯甲基-6-(羟基甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(VI)

(4)中间体3和中间体6亲核取代，连接成3-溴-4-[2-三苯基甲基-3-氧-1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基]-(2’-羟基-4’-环戊氧基)二苯甲酮(片段VII)；

(5)中间体VII在铜催化剂作用下与丙烯酸酯发生共轭加成，生成的中间体，参照Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Greene’s protective group in organicsynthesis.The fourth edition.2007,John Wiley&Sons,Inc.脱去三苯甲基团，生成目标物T-5224，结构式如下所示：

根据上面所述的制备方法，在步骤(1)中，傅克氏试剂为P₂O₅和甲磺酸，溶剂为氯苯，温度70-80℃。在步骤(1)中，脱甲基温度为吡啶盐酸盐溶解后的回流温度。

根据上面所述的制备方法，在步骤(2)中，碱性条件下的亲核单取代，反应温度为60-80℃；无机碱采用K₂CO₃，NaCO₃，CsCO₃，KOH，NaOH，Mg(OH)₂为催化剂。

根据上面所述的制备方法，在步骤(3)中，醇解条件为碱采用甲醇钠(NaOMe)，溶剂为MeOH，回流。

根据上面所述的制备方法，在步骤(4)中，碱性条件的亲核取代，所用碱为叔丁醇钠；反应温度为0-120℃；反应溶剂为DMF，DMSO，THF，二氧六环，吡咯烷酮类。

根据上面所述的制备方法，在步骤(5)中，所述催化剂选自Cu₂O、CuCN、CuCl、CuI或者CuBr等。

本发明优点如下：

1.本发明以3-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，经三步即可得到中间体III，与前方法相比，本发明方法更简便，合成路线更短。

2.另一片段中间体VI的合成是在之前路线基础上为原料得到的，所以合成更简便。

具体实施方式

本发明涉及了新的原料，新的合成路线，并涉及到一些新的中间体。

本发明通过下面反应步骤实施：

中间体3，Ⅲ

中间体6，Ⅵ

反应条件：

1)1,3-二甲氧基苯，甲磺酸，五氧化二磷，氯苯，70-80℃；2).吡啶盐酸盐，200-210℃；3).溴代环戊烷，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，40-60℃；4).DMF，醋酸钠，40-60℃；5).甲醇钠，甲醇，回流；6).叔丁醇钠，DMF，40-60℃；7).CuBr

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例不用于限制本发明。

下面反应涉及的起始原料甲磺酸，3-溴-4-氟苯甲酸，叔丁醇钠，吡啶盐酸盐，溴代环戊烷由百灵威化学试剂公司提供，P₂O₅，氯苯，镁条，醋酸钠，碘，丙烯酸甲酯，CuBr由柏卡化学试剂公司提供，各种有机溶剂包括乙酸乙酯，DMF，THF,二氯甲烷，叔丁醇等来源于天津化学试剂一厂。

实施例1

(2,4-二甲氧基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(Ⅰ)的合成

将P2O5(324mg，2.28mmol)，甲磺酸(3g，约2.3ml)，70-80℃搅拌1h。加入3-溴-4-氟苯甲酸(1g，4.566mmol)，氯苯0.5ml，70-80℃下滴加1,3-二甲氧基苯653ul，70-80℃，3h。放冷，加入水10ml，乙酸乙酯(8ml*3)萃取，有机相以水洗(5ml*2)，饱和食盐水洗(10ml)，硫酸钠干燥，浓缩，得到黑绿色固体。硅胶柱(P/E＝16:1)，得到化合物Ⅰ(1.01g，70.0％)，纯白色。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.91(1H，dd)，7.69(1H，m)，7.19(1H，t)，7.10(1H，d)，6.72(1H，d)，6.69(1H，dd)，3.88(3H，s)，3.68(3H，s)，2.52(2H，m)

实施例2

(2,4-二羟基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(Ⅱ)的合成

化合物Ⅰ(3.1g)和吡啶盐酸盐(12g)，加热至200-210℃(吡啶盐酸盐溶解，回流)，2h后，冷却，加入60ml水，乙酸乙酯(50*3)萃取，有机相用水(60ml*2)洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩，得到棕黄色粗品。硅胶柱(P/E＝6:1)，纯化得到黄色固体(1.77g，62.3％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.69(1H，s)，10.71(1H，s)，7.959(1H，d)，7.94(1H，m)，7.54(1H，t)，7.36(1H，d)，6.41(1H，dd)，6.37(1H，d)。

实施例3

(4-环戊氧)-2-羟基苯基-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(Ⅲ)的合成

化合物(Ⅱ)(330mg，1.061mmol)，K2CO3(205mg)，DMF1ml，溴代环戊烷(348mg，2.334mmol)，70-80℃搅拌3h。冷却后，加水(5ml)，乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机相，水洗有机相，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱(P/E＝20:1)纯化，黄色固体(0.28g，70.57％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.69(1H，s)，7.96(1H，d)，7.93(1H，m)，7.56(1H，t)，7.36(1H，d)，6.42(1H，dd)，6.38(1H，d),4.89(1H，m)，1.54-1.90(6H，m)，2.01(2H，m)。

实施例4

2-三苯甲基-6-(乙酰甲氧基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅴ)的合成

2-三苯甲基-6-(溴甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(100mg，0.213mmol)，醋酸钠(35mg)，DMF1.5ml，40-50℃搅拌6h。冷却，加入水(5ml)，乙酸乙酯(5ml*3)萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.58(1H，d)，7.47(6H，d)，7.37(1H，t)，7.32(6H，m)，7.27－7.17(4H，m)，5.42(1H，t)，5.13(2h,s),2.09(3H，s)。

实施例5

2-三苯甲基-6-(羟甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅵ)的合成

化合物(Ⅴ)(450mg)，甲醇1.5ml，0.5ml 30％NaOCH3/OHCH3，回流3h。冷却，加水5ml，乙酸乙酯5ml，萃取3次，留有机相。水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥。浓缩，过柱纯化(P/E＝2:1)，0.834g，43％。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.51(1H，d)，7.48(6H，d)，7.31(6H，t)，7.23(4H，m)，7.15(1H，d)，5.42(1H，t)，4.54(1H，t)。

实施例6

化合物3-溴-4-[2-三苯基甲基-3-氧-1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基]-(2’-羟基-4’-环戊氧基)二苯甲酮(Ⅶ)的合成

化合物(4-环戊氧)-2-羟基苯基-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮(Ⅲ)(1.2eq)，化合物2-三苯甲基-6-(羟甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(Ⅵ)(1eq)，叔丁醇钠(0.6eq)，叔丁醇(适量)，60-70℃，4h。冷却，水与乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后，水洗，饱和食盐水洗。浓缩，粗品。硅胶柱纯化(P/E＝6：1)得到化合物Ⅶ。

实施例7

化合物3-{[2-[2-三苯基甲基3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸甲酯的合成

化合物3-溴-4-[2-三苯基甲基-3-氧-1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基]-(2’-羟基-4’-环戊氧基)二苯甲酮(Ⅶ)(530mg，1mmol)，镁条(530mg，1mmol)以及少量碘引发剂于THF(6ml)室温下搅拌1小时后，滴加丙烯酸甲酯(100mg，1.16mmol)溶于THF(2ml)的溶液，然后加入CuBr(28.6mg,0.2mmol)，回流6h。冷却后，加入冰水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗,分液后以无水Na₂SO₄干燥，浓缩，硅胶柱纯化(P/E＝3:1)得到以下化合物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.55－1.78(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.63(2H，t)，2.93(2H，t)，3.49(3H，s)，4.88-4.94(1H，m)，5.33(2H，s),6.46-6.51(2H，m),7.13(1H，d),7.22-7.25(3H,m),7.42-7.56(10H,m),7.65(1H,d),12(1H,s)。

实施例8

化合物3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(T-5224)的合成化合物3-{[2-[2-三苯基甲基3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸甲酯(0.62g)与4-甲基-2-戊酮(2.5mL)、甲醇(1.2mL)混合后搅拌成悬浊液，冰浴下滴加浓硫酸(0.09mL用溶剂稍稀释)，冰浴下搅拌1h，加水5mL，20％NaOH溶液调pH至7左右，搅拌30min，过滤沉淀。得到浅黄近白色固体，用丁酮重结晶，真空干燥箱干燥；将所得产物溶解于甲醇(3mL)中，室温下滴加12％NaOH溶液1mL，搅拌30min后。倒入冰水(3mL)中，6M HCl调节pH到1.5，抽滤得到固体。约0.5mL水洗后，干燥。产品称重0.204g，产率42.0％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.60–1.74(m,6H),1.95–1.97(m,2H),2.59(t,2H),2.94(t,2H),4.88–4.95(m,1H),5.42(s,2H),6.48–6.51(m,2H),7.20(d,1H),7.43–7.47(m,2H),7.55–7.57(m,2H),7.69(s,1H),7.80(d,1H),12.06(s,1H),12.30(br s,2H)。

Claims

1.具有下述结构的3-{[2-[3-氧-(1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(T-5224)的制备方法：

其特征在于它包括下述5个步骤：

a)3-溴-4-氟苯甲酸在甲磺酸、五氧化二磷和氯苯的作用下与1,3-二甲氧基苯发生傅氏酰化反应转换成(2,4-二甲氧基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮，在没有溶剂时在200-210℃的温度和吡啶盐的存在下经去甲基化后，转化成(2,4-二羟基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮；

b)在碱性条件下，在碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺的作用下，(2,4-二羟基苯基)-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮与溴代环戊烷反应，转换成单取代的产物(4-环戊氧)-2-羟基苯基-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮；

c)在40-60℃下和DMF的作用下，2-三苯基甲基-6-(溴代甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮与醋酸钠反应，生成醋酸酯，经醇解后转换成2-三苯基甲基-6-(羟基甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮；

d)在碱性作用下，(4-环戊氧)-2-羟基苯基-(3'-溴-4'-氟苯基)甲酮与2-三苯基甲基-6-(羟基甲基)-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮反应，转换成3-溴-4-[2-三苯基甲基-3-氧-1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基]-(2’-羟基-4’-环戊氧基)二苯甲酮；

e)3-溴-4-[2-三苯基甲基-3-氧-1,2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基苯基]-(2’-羟基-4’-环戊氧基)苯基甲酮在铜的催化下，与丙烯酸酯发生共轭加成反应，进一步经硫酸脱去三苯基甲基基团；再与氢氧化钠反应,

其中，步骤e)的铜催化剂选自Cu₂O、CuCN、CuCl、CuI或者CuBr，其中，步骤d)的碱性条件为叔丁醇钠、叔丁醇钾，步骤d)是在DMF中进行的，反应温度为50℃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)的吡啶盐选自吡啶的盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，其用量为1-15摩尔当量。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)的吡啶盐使用量为5摩尔当量。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)的碱性条件所采用的碱是K₂CO₃，NaCO₃，CsCO₃，KOH，NaOH，Mg(OH)₂，反应温度为60-80℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)的醇解条件为脂肪醇钠与脂肪醇组合。

6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于步骤c)的醇解条件为甲醇钠的甲醇溶液。