CN101454298A - 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1,2-苯并异唑-6-基)甲氧基]-苯基}丙酸的新晶体 - Google Patents

3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1,2-苯并异唑-6-基)甲氧基]-苯基}丙酸的新晶体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在粉末X射线衍射图的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2θ衍射角位置具有峰的3－{5－[4－(环戊氧基)－2－羟基苯甲酰基]－2－[(3－羟基－1，2－苯并异噁唑－6－基)甲氧基]苯基}丙酸的新型晶体、和在粉末X射线衍射图的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0°的2θ衍射角位置具有峰的3－{5－[4－(环戊氧基)－2－羟基苯甲酰基]－2－[(3－羟基－1，2－苯并异噁唑－6－基)甲氧基]苯基}丙酸的晶体，这些晶体的比容小、不易带电、容易处理，可用作优良的抗风湿药的活性药物成分。

Description

3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异唑-6-基)甲氧基]-苯基]丙酸的新晶体
技术领域
[0001]本发明涉及作为抗风湿药开发的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的新晶体。
背景技术
[0002]3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸(以下称为“T-5224”)具有优良的抗关节炎作用并且具有抑制关节炎引起的骨破坏作用，已经被开发作为抗风湿药(专利文献1)。
在专利文献1中，描述了使T-5224从氯仿和甲醇的混合溶剂中结晶的制备方法。
然而，通过这种制备方法产生的T-5224的晶体(以下称为“I型晶体”)具有以下缺点：(1)比容大，(2)易带电，(3)不易处理，(4)晶体中含有应限制药物中的残留量的溶剂(二级)氯仿和甲醇，等等。
以及，(5)产生大量含有氯仿的废液，并且环境负荷大，因此，很难说这种制备方法是工业上有利的制备方法。
因此，I型晶体作为活性药物成分是不理想的。
[0003][专利文献1]国际公开WO03/042150号小册子
发明内容
发明要解决的课题
[0004]作为活性药物成分，非常期望具有以下性质的T-5224晶体，(1)比容小，(2)不易带电，(3)容易处理，(4)使用对人体安全的溶剂来制备，(5)可在环境负荷低的条件下制备，和(6)可以大量制备。
解决课题的方法
[0005]在这种情况下，本发明人等进行了深入的研究，结果发现，在粉末X射线衍射图的14.0°、16.0°、23.3°、23.7°和26.3°的2θ衍射角位置具有峰的T-5224晶体(以下称为“II型晶体”)和在粉末X射线衍射图的14.6°、23.1°、24.7°、25.6°和26.0°的2θ衍射角位置具有峰的T-5224晶体(以下称为“III型晶体”)是优良的活性药物成分，原因在于其(1)比容小，(2)不易带电，(3)容易处理，(4)由对人体安全的溶剂制备，(5)可在环境负荷低的条件下制备，和(6)可大量制备，从而完成了本发明。
发明效果
[0006]具有以下性质的本发明的晶体可作为活性药物成分，所述性质为(1)比容小，(2)不易带电，(3)容易处理，(4)由对人体安全的溶剂制备，(5)在环境负荷低的条件下制备，和(6)可大量制备。
附图说明
[0037]图1是II型晶体的粉末X射线衍射图(纵坐标表示强度(cps)；横坐标表示衍射角(2θ(°)))。
图2是III型晶体的粉末X射线衍射图(纵坐标表示强度(cps)；横坐标表示衍射角(2θ(°)))。
图3是I型晶体的粉末X射线衍射图(纵坐标表示强度(cps)；横坐标表示衍射角(2θ(°)))。
具体实施方式
[0007]以下详细描述本发明。
本发明涉及在粉末X射线衍射图的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2θ位置具有峰的II型晶体和在粉末X射线衍射图的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0°的2θ位置具有峰的III型晶体。
本发明的这些晶体直到现在仍是完全未知的，在专利文献1完全没有描述，是新型晶体。
另外，粉末X射线衍射的特征峰可以随测量条件的改变而改变。
因此，不能严格地解释本发明化合物的粉末X射线衍射的峰。
[0008]以下说明本发明化合物的制备方法。
II型晶体，例如，可以通过如下所示的制备方法制备。
另外，在下文中，缩写“Tr”的含义是“三苯甲基”。
[0009][制备方法1]
可以通过使I型晶体从混合溶剂中重结晶来制备II型晶体，所述混合溶剂包括选自2-丙醇、丁醇和丙酮的一种以上溶剂；水；和二甲亚砜。
对于使I型晶体溶解的方法没有特别限制，例如，可举出如下方法：(1)将I型晶体在混合溶剂中加热溶解的方法，所述混合溶剂包括选自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一种以上溶剂；水；和二甲亚砜，(2)将I型晶体在混合溶剂中加热溶解，在保持溶解的状态下加入水的方法，所述混合溶剂包括选自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一种以上溶剂；和二甲亚砜。
随后，可以通过将该溶液冷却以制备II型晶体。
根据需要，可以加入II型晶体的晶种。
在加入II型晶体的晶种，加入时的温度，只要是使I型晶体处于溶解状态的温度即可，优选为60～65℃。
对晶种的添加量没有特别限制。
水的使用量优选为I型晶体重量基准的7.5～15倍体积(v/w)。
二甲亚砜的使用量优选为水的体积的0.3～0.6倍体积(v/v)。
选自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一种以上溶剂的使用量优选为使(选自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一种以上溶剂和二甲亚砜)/(水)在70/30-75/25的范围内。
另外，可以使用III型晶体代替I型晶体，根据上述方法制备II型晶体。
[0010][制备方法2]
在I型晶体的混悬液中添加碱溶解后，使用酸进行中和-结晶，由此制备II型晶体。
根据需要，可以通过加入II型晶体的晶种来进行中和-结晶。
作为用于这种制备的溶剂，可举出包括丙酮和2-丁酮等酮类和水的混合溶剂。
作为碱，可举出例如：碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡；碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、和碳酸钡；以及氨，等等。
作为优选的碱，可举出碱金属的氢氧化物，更优选为氢氧化钠和氢氧化钾。
碱可以以固体形式加入，但优选将碱溶解于水中加入。
作为酸，可举出例如无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸和氢溴酸，优选为盐酸。
作为酮，优选丙酮。
可以混合亚砜类例如二甲亚砜和酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺作为增溶剂。
作为增溶剂，优选二甲亚砜。
混合溶剂的使用量，以I型晶体的重量为基准，优选为15～100倍体积(v/w)，更优选为15～30倍体积(v/w)。
混合溶剂的比例优选为使(酮类和增溶剂)/(水)为60/40～90/10的范围内，更优选为使(酮类和增溶剂)/(水)为65/35～75/25的范围内。
增溶剂的使用量优选为使(酮类)/(增溶剂)为100/0～70/30的范围内。
对于中和的温度没有特别限制，但优选为10℃～回流温度，更优选为10～60℃。
在加入II型晶体的晶种时，优选将其加入到pH6.0～7.5的液体中。
对于晶种的添加量没有特别限制。
另外，可以使用III型晶体代替I型晶体，通过上述方法制备II型晶体。
[0011][制备方法3]
Figure A200780019348D00071
在式[1]的化合物经过脱保护反应后，向反应混合物中加入碱来溶解T-5224，然后用酸中和结晶，由此制备II型晶体。
根据需要，可以通过加入II型晶体的晶种来进行中和-结晶。
脱保护反应可以通过例如在Protective Groups In OrganicSynthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons INC.，1999，第3版，p.369-387，583-584中所述的方法等来进行。
对于用于这个反应的溶剂，可举出包括丙酮和2-丁酮等酮类和水的混合溶剂。
可以混合亚砜类例如二甲亚砜和酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺作为增溶剂。
对于增溶剂，优选二甲亚砜。
碱的添加和中和-结晶可以根据制备方法2进行。
[0012]可以通过例如如下所示制备方法制备III型晶体。
[0013][制备方法4]
在向I型晶体的混悬液中加入碱溶解后，用酸进行中和-结晶，然后加热搅拌，可以制备III型晶体。
根据需要，可以通过加入III型晶体的晶种来进行中和-结晶。
对于用于这种制备的溶剂，可举出包括选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂、选自丙酮和2-丁酮中的一种以上溶剂、和水的混合溶剂。
对于碱，可举出例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡；碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、和碳酸钡；和氨，等等。
对于优选的碱，可举出碱金属的氢氧化物，更优选为氢氧化钠和氢氧化钾。
碱可以以固体形式加入，但优选将碱溶解于水中加入。
对于酸，可举出例如无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸和氢溴酸，优选盐酸。
选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂的使用量，以I型晶体的重量为基准，优选为5～10倍体积(v/w)。
选自丙酮和2-丁酮中的一种以上溶剂的使用量，以选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂的体积为基准，优选为0.5～1.0倍体积(v/v)。
水的使用量，以选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂的体积为基准，优选为0.5～2.0倍体积(v/v)。
对于中和的温度没有特别限制，但优选为10℃～回流温度，更优选为10～60℃。
在加入III型晶体的晶种时，优选将其加入到pH6.0-7.5的液体中。
对于晶种的添加量没有特别限制。
在中和-结晶后，可以通过在50℃以上的温度搅拌1小时以上，优选在50～70℃搅拌1小时以上，更优选在50～70℃搅拌1-3小时，来制备高纯度的III型晶体。
另外，可以通过使用II型晶体代替I型晶体，根据上述方法制备III型晶体。
[0014][制备方法5]
Figure A200780019348D00081
在式[1]的化合物经过脱保护反应后，可以如下制备III型晶体，即，向反应混合物中加入碱来溶解T-5224，然后用酸中和并且结晶，然后加热搅拌。
根据需要，可以通过加入III型晶体的晶种来进行中和-结晶。
脱保护反应可以根据制备方法3进行。
对于用于这种反应的溶剂，可举出以下的混合溶剂，所述混合溶剂包括选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂；选自丙酮和2-丁酮中的一种以上溶剂；和水。
碱的加入、中和-结晶和加热搅拌可以根据制备方法4进行。
[0015]当本发明的化合物(II型晶体和III型晶体)用作药物时，它们可以单独使用或混合使用。
另外，本发明的化合物例如可以与用于制剂的药物助剂例如赋形剂、载体、和稀释剂混合。
它们可以通过常规方法以例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、液体制剂、微粒、栓剂或软膏的形式通过口服或非口服给药。
更具体地，可以将本发明化合物与I型晶体混合使用。
[0016]下面通过以下试验例说明本发明化合物的实用性。
[0017]试验例1
比容的测定
以本发明的化合物(II型晶体和III型晶体)和I型晶体为试验物质。
在将3.0g的试验物质置于量筒中并将量筒摇动1分钟后，测量体积。此外，在将量筒摇动1分钟直到试验物质的体积不降低后，重复测量体积的操作。测量试验物质的体积并计算比容。结果如表1所示。
[0018]  [表1]
 
晶型 比容(cm3/g)
I型晶体 5.0
II型晶体 1.3
III型晶体 2.5
[0019]与I型晶体的比容相比，本发明化合物(II型晶体和III型晶体)的比容更小。
[0020]试验例2
静电电荷量
以本发明化合物(II型晶体和III型晶体)和I型晶体为试验物质。
将20g试验物质置于纸上，测量电荷的电位。测量进行3次，以其平均值作为电荷的电位。结果示于表2中。
测量仪器：静电测量仪FMX-003(Simucojapan Co.，Ltd.)
测量距离：25mm
[0021]  [表2]
 
晶型 电荷的电位(V)
I型晶体 -3270
II型晶体 +30
III型晶体 -560
[0022]与I型晶体的静电电荷相比，本发明化合物(II型晶体和III型晶体)的静电电荷的量较小，不易带静电。
[0023]下面通过实施例和制备例说明本发明，但本发明不受其限制。
[0024]粉末X射线衍射的测量条件：
对阴极：Cu，管电压：40kV，管电流：20mA
[0025]实施例1
II型晶体的制备(1)
向1.00g的I型晶体中加入6.0mL的二甲亚砜、10mL的水和20mL的丙酮，加热溶解。冷却后，过滤收集析出的晶体，风干，得到0.85g的II型晶体。
粉末X射线衍射数据示于表3，粉末X射线衍射图示于图1。
IR(ATR)：1,704cm-1
[0026][表3]
Figure A200780019348D00111
[0027]实施例2
II型晶体的制备(2)
向2.00g的I型晶体中加入12mL的二甲亚砜和40mL的丙酮，使其溶解。在60～61℃下滴加20mL水，冷却后，过滤收集析出的晶体，风干，得到1.66g的II型晶体。粉末X射线衍射图与实施例1一致。
IR(ATR)：1,703cm-1
[0028]实施例3
II型晶体的制备(3)
向2.0mL的二甲亚砜、8.0mL的丙酮和5.0mL的水中加入0.50g的I型晶体，再加入0.40mL的20％氢氧化钠水溶液，使之溶解。将其加热到40℃，并滴入0.45mL的6mol/L盐酸。冷却后，过滤收集析出的晶体，风干，得到0.47g的II型晶体。
粉末X射线衍射图与实施例1一致。
IR(ATR)：1,703cm-1
[0029]实施例4
III型晶体的制备(1)
向5.0mL乙酸丁酯、2.5mL丙酮和5.0mL水中加入0.50g的I型晶体，再加入0.43mL的20％氢氧化钠水溶液，使之溶解。滴入0.37mL的6mol/L盐酸，加热到50℃，搅拌2.5小时。冷却后，过滤收集析出的晶体，风干，得到0.45g的III型晶体。
粉末X射线衍射数据示于表4，粉末X射线衍射图示于图2。
IR(ATR)：1,743cm-1
[0030][表4]
[0031]制备例1
Figure A200780019348D00122
向100mL的二氯甲烷中加入20.0g的6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇、9.93g的吡啶和35.0g的三苯基甲基氯，并将其在35-45℃搅拌1小时。向反应混合物中加入40mL水和24mL的20％氢氧化钠水溶液，分取有机层。水层用20mL的二氯甲烷萃取，合并有机层，在常压下蒸馏除去70mL溶剂，并加入100mL的2-丙醇，在常压下蒸馏除去40mL的溶剂。向反应混合物中加入40mL水，并在10～25℃下搅拌30分钟，然后过滤收集固体，得到浅黄色固体的46.0g的6-甲基-2-三苯基甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：
2.36(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18-7.33(10H，m)，7.43-7.47(7H，m)
[0032]制备例2
Figure A200780019348D00131
将24.0kg的6-甲基-2-三苯基甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮和18.6kg的N-溴代琥珀酰亚胺加入到48L氯苯中。在70-80℃，每1小时滴入5次含0.30kg的2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)的4.8L二氯甲烷溶液。滴入结束后，在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入96L的二氯甲烷、2.40kg的硅藻土、24L的20％氢氧化钠水溶液、0.77kg的亚硫酸钠和48L水。将不溶物滤出，滤渣用72L二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并，并将有机层分离。向有机层中加入24L的二氯甲烷、12.7kg的碳酸钾和6.07kg的膦酸二甲酯，并将其在40-50℃搅拌4小时。向反应混合物中加入48L水和14L的20％氢氧化钠水溶液，分离出有机层。将水层用24L二氯甲烷萃取，合并有机层，加入24L二氯甲烷，在常压下蒸馏除去210L溶剂。向反应混合物中加入24L丙酮，并在常压下蒸馏除去40L溶剂。滴加96L 2-丙醇和24L水，过滤收集固体，得到白色固体的25.2kg的6-(溴甲基)-2-三苯基甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：
4.72(2H，s)，7.22-7.34(10H，m)，7.44-7.49(7H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)
[0033]制备例3
Figure A200780019348D00132
向125L丙酮中加入12.5kg的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯、15.6kg的6-(溴甲基)-2-三苯基甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮和4.49kg的碳酸钾。将其在加热回流下搅拌5小时。将反应混合物冷却后，加入29L水，滴入2.9L盐酸，过滤收集固体。得到浅黄-白色固体的19.7kg的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.55-1.78(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.49(3H，s)，4.88-4.94(1H，m)，5.33(2H，s)，6.46-6.51(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.25(3H，m)，7.30-7.34(7H，m)，7.42-7.56(10H，m)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，12.00(1H，s)
[0034]制备例4
Figure A200780019348D00141
(1)将100g的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯混悬在500mL丙酮中，并加入240mL水和含15.5g氢氧化钠的60mL水溶液，将其在20-30℃搅拌2小时，再在5-15℃搅拌1小时，然后过滤收集固体，得到146g的黄色固体。
(2)将146g的黄色固体混悬在130mL的4-甲基-2-戊酮和300mL的丙酮的混合溶液中，然后滴入50mL盐酸和25mL水，并在45-55℃搅拌2小时。
向反应混合物中滴入40mL的4-甲基-2-戊酮、130mL水、90mL二甲亚砜和117mL的20％氢氧化钠水溶液，然后在45-55℃滴入13mL盐酸。分离收集水层，加入100mL丙酮，过滤除去不溶物，将残渣用120mL丙酮和80mL水的混合液洗涤，再用200mL丙酮洗涤。合并滤液和洗液，加入21mL丙酮。在45-55℃加入II型晶体的晶种，在相同温度下滴入含29mL盐酸的50mL二甲亚砜溶液，在5-15℃搅拌1小时后，过滤收集固体，得到浅黄色的II型晶体59.0g。
粉末X射线衍射图与实施例1一致。
IR(ATR)：1,704cm-1
[0035]制备例5
Figure A200780019348D00151
(1)向1.35L丙酮中混悬270g的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯，加入540mL水和含41.9g氢氧化钠的270mL水溶液，将其在25-35℃搅拌3小时，再在5-15℃搅拌30分钟，然后过滤收集固体，得到315g的黄色固体。
(2)将5.84g的黄色固体混悬在10mL的4-甲基-2-戊酮、10mL的2-丁酮和1.5mL的水的混合溶液中，然后滴入2.5mL的盐酸，并在45-55℃搅拌3小时。向反应混合物中加入15mL水和7mL的20％氢氧化钠水溶液，并在30-40℃搅拌。分离收集水层，加入7.5mL水、20mL的4-甲基-2-戊酮、10mL的2-丁酮和0.7mL盐酸，再在60-70℃加入1mL盐酸和III型晶体的晶种，然后滴入1mL盐酸，并在60-70℃搅拌2小时。分离收集有机层，加入5mL丙酮，在20-25℃搅拌30分钟，然后过滤收集固体，得到浅黄色的III型晶体2.95g。
粉末X射线衍射图与实施例4一致。
IR(ATR)：1,743cm-1
[0036]参考例1
按国际公开第03/042150号小册子的实施例35所记载的方法制备I型晶体。
其粉末X射线衍射图示于图3。
工业实用性
[0038]本发明的晶体具有以下性质：(1)比容小，(2)不易带电，(3)容易处理，(4)由对人体安全的溶剂制备，(5)可在环境负荷低的条件下制备，和(6)可大量制备；从而可用作活性药物成分。

Claims (2)

1.3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的晶体，其在粉末X射线衍射图的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2θ衍射角位置具有峰。
2.3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的晶体，其在粉末X射线衍射图的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0°的2θ衍射角的位置具有峰。
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