CN101454298A - 3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1,2-苯并异唑-6-基)甲氧基]-苯基}丙酸的新晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在粉末X射线衍射图的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2θ衍射角位置具有峰的3－{5－[4－(环戊氧基)－2－羟基苯甲酰基]－2－[(3－羟基－1，2－苯并异噁唑－6－基)甲氧基]苯基}丙酸的新型晶体、和在粉末X射线衍射图的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0°的2θ衍射角位置具有峰的3－{5－[4－(环戊氧基)－2－羟基苯甲酰基]－2－[(3－羟基－1，2－苯并异噁唑－6－基)甲氧基]苯基}丙酸的晶体，这些晶体的比容小、不易带电、容易处理，可用作优良的抗风湿药的活性药物成分。
Description
技术领域
[0001]本发明涉及作为抗风湿药开发的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的新晶体。
背景技术
[0002]3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸(以下称为“T-5224”)具有优良的抗关节炎作用并且具有抑制关节炎引起的骨破坏作用，已经被开发作为抗风湿药(专利文献1)。
在专利文献1中，描述了使T-5224从氯仿和甲醇的混合溶剂中结晶的制备方法。
然而，通过这种制备方法产生的T-5224的晶体(以下称为“I型晶体”)具有以下缺点：(1)比容大，(2)易带电，(3)不易处理，(4)晶体中含有应限制药物中的残留量的溶剂(二级)氯仿和甲醇，等等。
以及，(5)产生大量含有氯仿的废液，并且环境负荷大，因此，很难说这种制备方法是工业上有利的制备方法。
因此，I型晶体作为活性药物成分是不理想的。
[0003][专利文献1]国际公开WO03/042150号小册子
发明内容
发明要解决的课题
[0004]作为活性药物成分，非常期望具有以下性质的T-5224晶体，(1)比容小，(2)不易带电，(3)容易处理，(4)使用对人体安全的溶剂来制备，(5)可在环境负荷低的条件下制备，和(6)可以大量制备。
解决课题的方法
[0005]在这种情况下，本发明人等进行了深入的研究，结果发现，在粉末X射线衍射图的14.0°、16.0°、23.3°、23.7°和26.3°的2θ衍射角位置具有峰的T-5224晶体(以下称为“II型晶体”)和在粉末X射线衍射图的14.6°、23.1°、24.7°、25.6°和26.0°的2θ衍射角位置具有峰的T-5224晶体(以下称为“III型晶体”)是优良的活性药物成分，原因在于其(1)比容小，(2)不易带电，(3)容易处理，(4)由对人体安全的溶剂制备，(5)可在环境负荷低的条件下制备，和(6)可大量制备，从而完成了本发明。
发明效果
[0006]具有以下性质的本发明的晶体可作为活性药物成分，所述性质为(1)比容小，(2)不易带电，(3)容易处理，(4)由对人体安全的溶剂制备，(5)在环境负荷低的条件下制备，和(6)可大量制备。
附图说明
[0037]图1是II型晶体的粉末X射线衍射图(纵坐标表示强度(cps)；横坐标表示衍射角(2θ(°)))。
图2是III型晶体的粉末X射线衍射图(纵坐标表示强度(cps)；横坐标表示衍射角(2θ(°)))。
图3是I型晶体的粉末X射线衍射图(纵坐标表示强度(cps)；横坐标表示衍射角(2θ(°)))。
具体实施方式
[0007]以下详细描述本发明。
本发明涉及在粉末X射线衍射图的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2θ位置具有峰的II型晶体和在粉末X射线衍射图的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0°的2θ位置具有峰的III型晶体。
本发明的这些晶体直到现在仍是完全未知的，在专利文献1完全没有描述，是新型晶体。
另外，粉末X射线衍射的特征峰可以随测量条件的改变而改变。
因此，不能严格地解释本发明化合物的粉末X射线衍射的峰。
[0008]以下说明本发明化合物的制备方法。
II型晶体，例如，可以通过如下所示的制备方法制备。
另外，在下文中，缩写“Tr”的含义是“三苯甲基”。
[0009][制备方法1]
可以通过使I型晶体从混合溶剂中重结晶来制备II型晶体，所述混合溶剂包括选自2-丙醇、丁醇和丙酮的一种以上溶剂；水；和二甲亚砜。
对于使I型晶体溶解的方法没有特别限制，例如，可举出如下方法：(1)将I型晶体在混合溶剂中加热溶解的方法，所述混合溶剂包括选自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一种以上溶剂；水；和二甲亚砜，(2)将I型晶体在混合溶剂中加热溶解，在保持溶解的状态下加入水的方法，所述混合溶剂包括选自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一种以上溶剂；和二甲亚砜。
随后，可以通过将该溶液冷却以制备II型晶体。
根据需要，可以加入II型晶体的晶种。
在加入II型晶体的晶种，加入时的温度，只要是使I型晶体处于溶解状态的温度即可，优选为60～65℃。
对晶种的添加量没有特别限制。
水的使用量优选为I型晶体重量基准的7.5～15倍体积(v/w)。
二甲亚砜的使用量优选为水的体积的0.3～0.6倍体积(v/v)。
选自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一种以上溶剂的使用量优选为使(选自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一种以上溶剂和二甲亚砜)/(水)在70/30-75/25的范围内。
另外，可以使用III型晶体代替I型晶体，根据上述方法制备II型晶体。
[0010][制备方法2]
在I型晶体的混悬液中添加碱溶解后，使用酸进行中和-结晶，由此制备II型晶体。
根据需要，可以通过加入II型晶体的晶种来进行中和-结晶。
作为用于这种制备的溶剂，可举出包括丙酮和2-丁酮等酮类和水的混合溶剂。
作为碱，可举出例如：碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡；碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、和碳酸钡；以及氨，等等。
作为优选的碱，可举出碱金属的氢氧化物，更优选为氢氧化钠和氢氧化钾。
碱可以以固体形式加入，但优选将碱溶解于水中加入。
作为酸，可举出例如无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸和氢溴酸，优选为盐酸。
作为酮，优选丙酮。
可以混合亚砜类例如二甲亚砜和酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺作为增溶剂。
作为增溶剂，优选二甲亚砜。
混合溶剂的使用量，以I型晶体的重量为基准，优选为15～100倍体积(v/w)，更优选为15～30倍体积(v/w)。
混合溶剂的比例优选为使(酮类和增溶剂)/(水)为60/40～90/10的范围内，更优选为使(酮类和增溶剂)/(水)为65/35～75/25的范围内。
增溶剂的使用量优选为使(酮类)/(增溶剂)为100/0～70/30的范围内。
对于中和的温度没有特别限制，但优选为10℃～回流温度，更优选为10～60℃。
在加入II型晶体的晶种时，优选将其加入到pH6.0～7.5的液体中。
对于晶种的添加量没有特别限制。
另外，可以使用III型晶体代替I型晶体，通过上述方法制备II型晶体。
[0011][制备方法3]
在式[1]的化合物经过脱保护反应后，向反应混合物中加入碱来溶解T-5224，然后用酸中和结晶，由此制备II型晶体。
根据需要，可以通过加入II型晶体的晶种来进行中和-结晶。
脱保护反应可以通过例如在Protective Groups In OrganicSynthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons INC.，1999，第3版，p.369-387，583-584中所述的方法等来进行。
对于用于这个反应的溶剂，可举出包括丙酮和2-丁酮等酮类和水的混合溶剂。
可以混合亚砜类例如二甲亚砜和酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺作为增溶剂。
对于增溶剂，优选二甲亚砜。
碱的添加和中和-结晶可以根据制备方法2进行。
[0012]可以通过例如如下所示制备方法制备III型晶体。
[0013][制备方法4]
在向I型晶体的混悬液中加入碱溶解后，用酸进行中和-结晶，然后加热搅拌，可以制备III型晶体。
根据需要，可以通过加入III型晶体的晶种来进行中和-结晶。
对于用于这种制备的溶剂，可举出包括选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂、选自丙酮和2-丁酮中的一种以上溶剂、和水的混合溶剂。
对于碱，可举出例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化钡；碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、和碳酸钡；和氨，等等。
对于优选的碱，可举出碱金属的氢氧化物，更优选为氢氧化钠和氢氧化钾。
碱可以以固体形式加入，但优选将碱溶解于水中加入。
对于酸，可举出例如无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸和氢溴酸，优选盐酸。
选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂的使用量，以I型晶体的重量为基准，优选为5～10倍体积(v/w)。
选自丙酮和2-丁酮中的一种以上溶剂的使用量，以选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂的体积为基准，优选为0.5～1.0倍体积(v/v)。
水的使用量，以选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂的体积为基准，优选为0.5～2.0倍体积(v/v)。
对于中和的温度没有特别限制，但优选为10℃～回流温度，更优选为10～60℃。
在加入III型晶体的晶种时，优选将其加入到pH6.0-7.5的液体中。
对于晶种的添加量没有特别限制。
在中和-结晶后，可以通过在50℃以上的温度搅拌1小时以上，优选在50～70℃搅拌1小时以上，更优选在50～70℃搅拌1-3小时，来制备高纯度的III型晶体。
另外，可以通过使用II型晶体代替I型晶体，根据上述方法制备III型晶体。
[0014][制备方法5]
在式[1]的化合物经过脱保护反应后，可以如下制备III型晶体，即，向反应混合物中加入碱来溶解T-5224，然后用酸中和并且结晶，然后加热搅拌。
根据需要，可以通过加入III型晶体的晶种来进行中和-结晶。
脱保护反应可以根据制备方法3进行。
对于用于这种反应的溶剂，可举出以下的混合溶剂，所述混合溶剂包括选自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一种以上溶剂；选自丙酮和2-丁酮中的一种以上溶剂；和水。
碱的加入、中和-结晶和加热搅拌可以根据制备方法4进行。
[0015]当本发明的化合物(II型晶体和III型晶体)用作药物时，它们可以单独使用或混合使用。
另外，本发明的化合物例如可以与用于制剂的药物助剂例如赋形剂、载体、和稀释剂混合。
它们可以通过常规方法以例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、乳剂、液体制剂、微粒、栓剂或软膏的形式通过口服或非口服给药。
更具体地，可以将本发明化合物与I型晶体混合使用。
[0016]下面通过以下试验例说明本发明化合物的实用性。
[0017]试验例1
比容的测定
以本发明的化合物(II型晶体和III型晶体)和I型晶体为试验物质。
在将3.0g的试验物质置于量筒中并将量筒摇动1分钟后，测量体积。此外，在将量筒摇动1分钟直到试验物质的体积不降低后，重复测量体积的操作。测量试验物质的体积并计算比容。结果如表1所示。
[0018] [表1]
| 晶型 | 比容(cm3/g) |
| I型晶体 | 5.0 |
| II型晶体 | 1.3 |
| III型晶体 | 2.5 |
[0019]与I型晶体的比容相比，本发明化合物(II型晶体和III型晶体)的比容更小。
[0020]试验例2
静电电荷量
以本发明化合物(II型晶体和III型晶体)和I型晶体为试验物质。
将20g试验物质置于纸上，测量电荷的电位。测量进行3次，以其平均值作为电荷的电位。结果示于表2中。
测量仪器：静电测量仪FMX-003(Simucojapan Co.，Ltd.)
测量距离：25mm
[0021] [表2]
| 晶型 | 电荷的电位(V) |
| I型晶体 | -3270 |
| II型晶体 | +30 |
| III型晶体 | -560 |
[0022]与I型晶体的静电电荷相比，本发明化合物(II型晶体和III型晶体)的静电电荷的量较小，不易带静电。
[0023]下面通过实施例和制备例说明本发明，但本发明不受其限制。
[0024]粉末X射线衍射的测量条件：
对阴极：Cu，管电压：40kV，管电流：20mA
[0025]实施例1
II型晶体的制备(1)
向1.00g的I型晶体中加入6.0mL的二甲亚砜、10mL的水和20mL的丙酮，加热溶解。冷却后，过滤收集析出的晶体，风干，得到0.85g的II型晶体。
粉末X射线衍射数据示于表3，粉末X射线衍射图示于图1。
IR(ATR)：1,704cm-1
[0026][表3]
[0027]实施例2
II型晶体的制备(2)
向2.00g的I型晶体中加入12mL的二甲亚砜和40mL的丙酮，使其溶解。在60～61℃下滴加20mL水，冷却后，过滤收集析出的晶体，风干，得到1.66g的II型晶体。粉末X射线衍射图与实施例1一致。
IR(ATR)：1,703cm-1
[0028]实施例3
II型晶体的制备(3)
向2.0mL的二甲亚砜、8.0mL的丙酮和5.0mL的水中加入0.50g的I型晶体，再加入0.40mL的20％氢氧化钠水溶液，使之溶解。将其加热到40℃，并滴入0.45mL的6mol/L盐酸。冷却后，过滤收集析出的晶体，风干，得到0.47g的II型晶体。
粉末X射线衍射图与实施例1一致。
IR(ATR)：1,703cm-1
[0029]实施例4
III型晶体的制备(1)
向5.0mL乙酸丁酯、2.5mL丙酮和5.0mL水中加入0.50g的I型晶体，再加入0.43mL的20％氢氧化钠水溶液，使之溶解。滴入0.37mL的6mol/L盐酸，加热到50℃，搅拌2.5小时。冷却后，过滤收集析出的晶体，风干，得到0.45g的III型晶体。
粉末X射线衍射数据示于表4，粉末X射线衍射图示于图2。
IR(ATR)：1,743cm-1
[0030][表4]
[0031]制备例1
向100mL的二氯甲烷中加入20.0g的6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇、9.93g的吡啶和35.0g的三苯基甲基氯，并将其在35-45℃搅拌1小时。向反应混合物中加入40mL水和24mL的20％氢氧化钠水溶液，分取有机层。水层用20mL的二氯甲烷萃取，合并有机层，在常压下蒸馏除去70mL溶剂，并加入100mL的2-丙醇，在常压下蒸馏除去40mL的溶剂。向反应混合物中加入40mL水，并在10～25℃下搅拌30分钟，然后过滤收集固体，得到浅黄色固体的46.0g的6-甲基-2-三苯基甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：
2.36(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18-7.33(10H，m)，7.43-7.47(7H，m)
[0032]制备例2
将24.0kg的6-甲基-2-三苯基甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮和18.6kg的N-溴代琥珀酰亚胺加入到48L氯苯中。在70-80℃，每1小时滴入5次含0.30kg的2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)的4.8L二氯甲烷溶液。滴入结束后，在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入96L的二氯甲烷、2.40kg的硅藻土、24L的20％氢氧化钠水溶液、0.77kg的亚硫酸钠和48L水。将不溶物滤出，滤渣用72L二氯甲烷洗涤。将滤液和洗涤液合并，并将有机层分离。向有机层中加入24L的二氯甲烷、12.7kg的碳酸钾和6.07kg的膦酸二甲酯，并将其在40-50℃搅拌4小时。向反应混合物中加入48L水和14L的20％氢氧化钠水溶液，分离出有机层。将水层用24L二氯甲烷萃取，合并有机层，加入24L二氯甲烷，在常压下蒸馏除去210L溶剂。向反应混合物中加入24L丙酮，并在常压下蒸馏除去40L溶剂。滴加96L 2-丙醇和24L水，过滤收集固体，得到白色固体的25.2kg的6-(溴甲基)-2-三苯基甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：
4.72(2H，s)，7.22-7.34(10H，m)，7.44-7.49(7H，m)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)
[0033]制备例3
向125L丙酮中加入12.5kg的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-羟基苯基}丙酸甲酯、15.6kg的6-(溴甲基)-2-三苯基甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮和4.49kg的碳酸钾。将其在加热回流下搅拌5小时。将反应混合物冷却后，加入29L水，滴入2.9L盐酸，过滤收集固体。得到浅黄-白色固体的19.7kg的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ值：1.55-1.78(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.63(2H，t，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，3.49(3H，s)，4.88-4.94(1H，m)，5.33(2H，s)，6.46-6.51(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22-7.25(3H，m)，7.30-7.34(7H，m)，7.42-7.56(10H，m)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，12.00(1H，s)
[0034]制备例4
(1)将100g的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯混悬在500mL丙酮中，并加入240mL水和含15.5g氢氧化钠的60mL水溶液，将其在20-30℃搅拌2小时，再在5-15℃搅拌1小时，然后过滤收集固体，得到146g的黄色固体。
(2)将146g的黄色固体混悬在130mL的4-甲基-2-戊酮和300mL的丙酮的混合溶液中，然后滴入50mL盐酸和25mL水，并在45-55℃搅拌2小时。
向反应混合物中滴入40mL的4-甲基-2-戊酮、130mL水、90mL二甲亚砜和117mL的20％氢氧化钠水溶液，然后在45-55℃滴入13mL盐酸。分离收集水层，加入100mL丙酮，过滤除去不溶物，将残渣用120mL丙酮和80mL水的混合液洗涤，再用200mL丙酮洗涤。合并滤液和洗液，加入21mL丙酮。在45-55℃加入II型晶体的晶种，在相同温度下滴入含29mL盐酸的50mL二甲亚砜溶液，在5-15℃搅拌1小时后，过滤收集固体，得到浅黄色的II型晶体59.0g。
粉末X射线衍射图与实施例1一致。
IR(ATR)：1,704cm-1
[0035]制备例5
(1)向1.35L丙酮中混悬270g的3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯，加入540mL水和含41.9g氢氧化钠的270mL水溶液，将其在25-35℃搅拌3小时，再在5-15℃搅拌30分钟，然后过滤收集固体，得到315g的黄色固体。
(2)将5.84g的黄色固体混悬在10mL的4-甲基-2-戊酮、10mL的2-丁酮和1.5mL的水的混合溶液中，然后滴入2.5mL的盐酸，并在45-55℃搅拌3小时。向反应混合物中加入15mL水和7mL的20％氢氧化钠水溶液，并在30-40℃搅拌。分离收集水层，加入7.5mL水、20mL的4-甲基-2-戊酮、10mL的2-丁酮和0.7mL盐酸，再在60-70℃加入1mL盐酸和III型晶体的晶种，然后滴入1mL盐酸，并在60-70℃搅拌2小时。分离收集有机层，加入5mL丙酮，在20-25℃搅拌30分钟，然后过滤收集固体，得到浅黄色的III型晶体2.95g。
粉末X射线衍射图与实施例4一致。
IR(ATR)：1,743cm-1
[0036]参考例1
按国际公开第03/042150号小册子的实施例35所记载的方法制备I型晶体。
其粉末X射线衍射图示于图3。
工业实用性
[0038]本发明的晶体具有以下性质：(1)比容小，(2)不易带电，(3)容易处理，(4)由对人体安全的溶剂制备，(5)可在环境负荷低的条件下制备，和(6)可大量制备；从而可用作活性药物成分。
Claims (2)
1.3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的晶体，其在粉末X射线衍射图的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2θ衍射角位置具有峰。
2.3-{5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-羟基-1，2-苯并异噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的晶体，其在粉末X射线衍射图的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0°的2θ衍射角的位置具有峰。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103183647A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 | 3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的新制备方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ593062A (en) * | 2006-02-21 | 2012-04-27 | Toyama Chemical Co Ltd | Process for production of 3-[5-[4-cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionate ester and intermediate for the process |
| DK2258361T3 (da) * | 2008-03-27 | 2014-10-27 | Toyama Chemical Co Ltd | ANVENDELSE AF ET BENZOPHENONDERIVAT ELLER ET SALT DERAF I KOMBINATION MED EN TNFalfa-INHIBITOR OG FARMACEUTISK SAMMENSÆTNING INDEHOLDENDE DERIVATET ELLER SALTET DERAF OG INHIBITOREN |
| WO2009131098A1 (ja) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾフェノン誘導体またはその塩および免疫抑制剤を組み合わせて使用する方法ならびにこれらを含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042150A (en) | 1960-01-26 | 1962-07-03 | Lukawsky Michael | Emergency brake and anti-skid device |
| AU7083894A (en) * | 1993-07-06 | 1995-02-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel crystal of benzodiazepine derivative |
| EP1127869A4 (en) | 1998-11-05 | 2007-05-02 | Toyama Chemical Co Ltd | NOVEL COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN103183647A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 | 3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并异噻唑-6-基)甲氧基-5-(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的新制备方法 |
| CN103183647B (zh) * | 2011-12-28 | 2017-06-09 | 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 | 3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法 |
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