RU2429233C2 - Новые кристаллы 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил) метокси]фенил]пропионовой кислоты - Google Patents
Новые кристаллы 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил) метокси]фенил]пропионовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2429233C2 RU2429233C2 RU2008151778/04A RU2008151778A RU2429233C2 RU 2429233 C2 RU2429233 C2 RU 2429233C2 RU 2008151778/04 A RU2008151778/04 A RU 2008151778/04A RU 2008151778 A RU2008151778 A RU 2008151778A RU 2429233 C2 RU2429233 C2 RU 2429233C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystals
- type
- added
- water
- propionic acid
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 103
- DALCQQSLNPLQFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-cyclopentyloxy-2-hydroxybenzoyl)-2-[(3-oxo-1,2-benzoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=C3ON=C(O)C3=CC=2)C(CCC(=O)O)=CC=1C(=O)C(C(=C1)O)=CC=C1OC1CCCC1 DALCQQSLNPLQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000005611 electricity Effects 0.000 abstract description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl Chemical group 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGOPFQFYMMXHRJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-trityl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C2=O)C=1ON2C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZGOPFQFYMMXHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 0 *OC(c1ccc(COc(cc2)c(CCO)cc2C(c(c(O*)c2)ccc2OC2CCCC2)=O)cc1O)=* Chemical compound *OC(c1ccc(COc(cc2)c(CCO)cc2C(c(c(O*)c2)ccc2OC2CCCC2)=O)cc1O)=* 0.000 description 1
- WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)C WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYKQINMLAZVRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-cyclopentyloxy-2-hydroxybenzoyl)-2-[(3-oxo-2-trityl-1,2-benzoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC(C(=O)C=2C(=CC(OC3CCCC3)=CC=2)O)=CC=C1OCC(C=1)=CC=C(C2=O)C=1ON2C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 COYKQINMLAZVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCJLTLPYYPHLX-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-trityl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C=1C(CBr)=CC=C(C2=O)C=1ON2C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VLCJLTLPYYPHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZUHTZMWRNXWLN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound CC1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 TZUHTZMWRNXWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCDANOFLILNSA-UHFFFAOYSA-N Dimethyl hydrogen phosphite Chemical group COP(=O)OC HZCDANOFLILNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HBFILVKKGPVVEW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-(4-cyclopentyloxy-2-hydroxybenzoyl)-2-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(O)C(CCC(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=CC(OC3CCCC3)=CC=2)O)=C1 HBFILVKKGPVVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллам 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}-пропионовой кислоты. Кристаллы характеризуются пиками в положениях 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 и 26,3° (форма II) и в положениях 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 и 26,0° (форма III) по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме. Технический результат - кристаллы 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}-пропионовой кислоты имеют малый удельный объем, плохо заряжаются электричеством и полезны в качестве активного фармацевтического ингредиента противоревматических лекарственных средств. 2 н.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым кристаллам 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-[гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты, в качестве противоревматического средства.
Уровень техники
3-{5-[4-(Циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота (называемая здесь "T-5224") обладает превосходным противоревматическим действием и остеокластическим супрессирующим действием благодаря артритической активности и предложена в качестве противоревматического средства (патентный документ 1).
В патентном документе 1 описан способ получения путем кристаллизации T-5224 из смешанных растворителей, включающих хлороформ и метанол.
Однако кристаллы T-5224 (называемые далее "кристаллы типа I"), полученные указанным способом, имеют следующие недостатки (1) большой удельный объем, (2) легко заряжаются электричеством, (3) не удобны в обращении, (4) в кристалле содержатся хлороформ и метанол, являющиеся растворителями (класс 2), количество остатка которых в медицинском препарате регламентировано, и так далее.
Кроме того, вряд ли можно сказать, что способ получения является способом, рентабельным в промышленном отношении, поскольку (5) жидкие отходы, содержащие хлороформ, в процессе образуются в больших количествах, и нагрузки на окружающую среду велики.
Поэтому кристаллы типа I не могут считаться удовлетворительными в качестве активного фармацевтического ингредиента.
[Патентный документ 1] международная публикация № WO 03/042150
Раскрытие изобретения
Проблемы, решаемые изобретением
В качестве активного фармацевтического ингредиента требуются кристаллы T-5224, (1) имеющие малый удельный объем, (2) плохо заряжающиеся электричеством, (3) удобные в обращении, (4) получаемые с применением растворителя, безопасного для человеческого организма, (5) получаемые в условиях низкой нагрузки на окружающую среду и (6) массовое производство которых возможно.
Способы решения проблемы
В сложившихся обстоятельствах настоящие заявители данного изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что кристаллы T-5224, характеризующиеся пиками в положениях 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 и 26,3° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме (далее называемые "кристаллы типа II"), и кристаллы T-5224, характеризующиеся пиками в положениях 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 и 26,0° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме (далее называемые "кристаллы типа III"), являются превосходным фармацевтическим ингредиентом, поскольку (1) имеют малый удельный объем, (2) плохо заряжаются электричеством, (3) удобны в обращении, (4) получение указанных кристаллов осуществляется с применением растворителя, безопасного для человеческого организма, (5) получение осуществляется в условиях низкой нагрузки на окружающую среду и (6) возможно массовое производство, что позволило завершить изобретение.
Эффект изобретения
Кристаллы по данному изобретению, (1) имеющие малый удельный объем, (2) плохо заряжающиеся электричеством, (3) удобные в обращении, (4) получаемые с применением растворителя, безопасного для человеческого организма, (5) получаемые в условиях низкой нагрузки на окружающую среду и (6) массовое производство которых возможно, полезны в качестве активного фармацевтического ингредиента.
Наилучший способ осуществления изобретения
Данное изобретение подробно описано ниже.
Данное изобретение относится к кристаллам типа II, характеризующимся пиками в положениях 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 и 26,3° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме, и кристаллам типа III, характеризующимся пиками в положениях 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 и 26,0° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме.
Указанные кристаллы по данному изобретению не были известны до настоящего времени, не описаны в патентном документе 1 и являются новыми кристаллами.
Кроме того, характеристические пики порошковой рентгенографии могут изменяться в зависимости от условий измерения.
По этой причине пики порошковой рентгенографии соединений по данному изобретению не интерпретированы строго.
Поясняется способ получения соединений по данному изобретению.
Кристаллы типа II, например, могут быть получены приведенным ниже способом.
Кроме того, обозначение "Tr" означает в дальнейшем "трифенилметил".
[Способ получения 1]
Кристаллы типа II могут быть получены перекристаллизацией кристаллов типа I из смешанных растворителей, включающих один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей 2-пропанол, бутанол и ацетон; воду и диметилсульфоксид.
Способ растворения кристаллов типа I не ограничен, в частности, например, приведен (1) способ нагревания и растворения кристаллов типа I в смешанных растворителях, включающих один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей 2-пропанол, бутанол и ацетон; воду и диметилсульфоксид, (2) способ нагревания и растворения кристаллов типа I в смешанных растворителях, включающих один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей 2-пропанол, бутанол и ацетон; и диметилсульфоксид, и добавления воды для поддержания растворенного состояния.
Впоследствии кристаллы типа II могут быть получены охлаждением указанного раствора.
При необходимости может быть добавлена затравка кристалла типа II.
В случае, когда добавляют затравку кристалла типа II, температура добавления может соответствовать температуре состояния растворенного кристалла типа I и, предпочтительно, может составлять 60-65°C.
Добавляемое количество затравки не имеет особых ограничений.
Количество используемой воды равно приблизительно 7,5-15- кратному объему (об./масс.), нормализованному по массе кристаллов типа I.
Количество используемого диметилсульфоксида равно приблизительно 0,3-0,6-кратному объему (об./об.), нормализованному по объему воды.
Количество одного или более используемых растворителей, выбираемых из 2-пропанола, бутанола и ацетона, предпочтительно соответствует диапазону, в котором соотношение (один или более растворителей, выбираемых из 2-пропанола, бутанола и ацетона, и диметилсульфоксид)/(вода) составляет от 70/30 до 75/25.
Кроме того, кристаллы типа II могут быть получены, используя кристаллы типа III вместо кристаллов типа I согласно вышеуказанному способу.
[Способ получения 2]
Кристаллы типа II могут быть получены нейтрализацией-кристаллизацией с помощью кислоты после растворения суспензии кристаллов типа I путем добавления основания.
При необходимости нейтрализация-кристаллизация может быть проведена путем введения затравки кристалла типа II.
В качестве растворителей используемых в данном процессе получения приводятся смешанные растворители, включающие кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; и воду.
В качестве основания приводятся, например, гидроксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид цезия и гидроксид бария; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; карбонаты щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат бария; и аммиак, и тому подобное.
В качестве предпочтительного основания приводится гидроксид щелочного металла, и более предпочтительны гидроксид натрия и гидроксид калия.
Основание может быть введено в твердой форме, но предпочтительно, чтобы основание было растворено в воде и добавлено.
В качестве кислоты приводится, например, минеральная кислота, такая как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и бромистоводородная кислота, и предпочтительна хлористоводородная кислота.
В качестве кетонов предпочтителен ацетон.
Сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и амиды, такие как N,N-диметилформамид, могут быть добавлены в смесь в качестве солюбилизатора.
В качестве солюбилизатора предпочтителен диметилсульфоксид.
Количество используемых смешанных растворителей равно приблизительно 15-100-кратному объему (об./масс.), в расчете на массу кристаллов типа I, и более предпочтительно, 15-30-кратному объему (об./масс.).
Соотношение смешанных растворителей предпочтительно соответствует диапазону, в котором соотношение (кетоны и солюбилизатор)/(вода) составляет от 60/40 до 90/10, и, более предпочтительно, диапазону, в котором соотношение (кетоны и солюбилизатор)/(вода) составляет от 65/35 до 75/25.
Количество используемого солюбилизатора предпочтительно соответствует диапазону, в котором соотношение (кетоны)/(солюбилизатор) составляет от 100/0 до 70/30.
Температура нейтрализации не имеет особого ограничения, но предпочтительна температура в пределах от 10°C до температуры флегмы и более предпочтительна 10-60°C.
В случае, когда добавляют затравку кристалла типа II, указанную затравку предпочтительно добавлять к жидкости с pH от 6,0 до 7,5.
Добавляемое количество затравки не имеет особых ограничений.
Кроме того, кристаллы типа II могут быть получены с использованием кристаллов типа III вместо кристаллов типа I согласно вышеуказанному способу.
[Способ получения 3]
После снятия защитных групп с соединения формулы [1] кристаллы типа II могут быть получены добавлением основания к реакционной смеси до растворения T-5224 и последующей нейтрализацией и кристаллизацией кислотой.
При необходимости нейтрализация-кристаллизация может быть выполнена путем введения затравки кристалла типа II.
Реакция снятия защитных групп может быть осуществлена способом, например, описанным в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons INC., 1999, the third edition, pр.369-387, 583-584, и тому подобным способом.
В качестве растворителей, используемых для данного взаимодействия, приводятся смешанные растворители, включающие кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; и воду.
Сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, и амиды, такие как N,N-диметилформамид, могут быть добавлены к смеси в качестве солюбилизатора.
В качестве солюбилизатора предпочтителен диметилсульфоксид.
Добавление основания и нейтрализация-кристаллизация могут быть выполнены в соответствии со способом получения 2.
Кристаллы типа III, например, могут быть получены приведенным ниже способом получения.
[Способ получения 4]
После растворения суспензии кристаллов типа I путем добавления основания кристаллы типа III могут быть получены посредством нейтрализации-кристаллизации с помощью кислоты с последующим нагреванием и перемешиванием.
При необходимости нейтрализация-кристаллизация может быть выполнена добавлением затравки кристаллов типа III.
В качестве растворителя, используемого в данном способе получения, приводятся смешанные растворители, включающие один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей этилацетат, бутилацетат и 4-метил-2-пентанон; один или более растворителей, выбираемых из ацетона и 2-бутанона; и воду.
В качестве основания приводятся, например, гидроксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид цезия и гидроксид бария; гидрокарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; карбонаты щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат бария; и аммиак.
В качестве предпочтительного основания приводится гидроксид щелочного металла, и более предпочтительны гидроксид натрия и гидроксид калия.
Основание может быть введено в твердой форме, но предпочтительно использовать основание, предварительно растворенное в воде.
В качестве кислоты приводится, например, минеральная кислота, такая как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и бромистоводородная кислота, и предпочтительна хлористоводородная кислота.
Количество одного или более используемых растворителей, выбираемых из группы, включающей этилацетат, бутилацетат и 4-метил-2-пентанон, равно предпочтительно 5-10-кратному объему (об./масс.), в расчете на массу кристаллов типа I.
Количество одного или более используемых растворителей, выбираемых из ацетона и 2-бутанона, равно предпочтительно 0,5-1,0-кратному объему (об./об.), в расчете на объем одного или более растворителей, выбираемых из группы, включающей этилацетат, бутилацетат и 4-метил-2-пентанон.
Температура нейтрализации не имеет особого ограничения, но предпочтительна температура в пределах от 10°C до температуры флегмы и, более предпочтительно, равна 10-60°C.
В случае, когда добавляют затравку кристалла типа III, указанную затравку предпочтительно добавлять к жидкости с pH от 6,0 до 7,5.
Добавляемое количество затравки не имеет особых ограничений.
Кристаллы типа III высокой чистоты могут быть получены перемешиванием смеси после реакции нейтрализации-кристаллизации при температуре, равной или более 50°C в течение 1 часа или более, предпочтительно перемешиванием при 50-70°C в течение 1 часа или более и еще предпочтительнее перемешиванием при 50-70°C в течение 1-3 часов.
Кроме того, кристаллы типа III могут быть получены в соответствии с вышеуказанным способом с использованием кристаллов типа II вместо кристаллов типа I.
[Способ получения 5]
После снятия защитных групп с соединения формулы [1] кристаллы типа III могут быть получены добавлением основания к реакционной смеси до растворения T-5224, последующей нейтрализацией и кристаллизацией с помощью кислоты и последующим нагреванием и перемешиванием.
При необходимости нейтрализация-кристаллизация может быть выполнена путем введения затравки кристалла типа III.
Реакция снятия защитных групп может быть осуществлена согласно способу получения 3.
В качестве растворителя, используемого в данной реакции, приводятся смешанные растворители, включающие один или более растворителей, выбираемых из группы, включающей этилацетат, бутилацетат и 4-метил-2-пентанон; один или более растворителей, выбираемых из ацетона и 2-бутанона; и воду.
Добавление основания, нейтрализация-кристаллизация и нагревание-перемешивание могут быть выполнены по способу получения 4.
В случае, когда соединения по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) используются в качестве лекарственного средства, указанные соединения могут быть использованы сами по себе или в форме смеси.
Кроме того, соединение по данному изобретению, например, может быть смешано с фармацевтическими вспомогательными веществами, такими как наполнитель, носитель и разбавитель, используемыми для формулирования.
Указанные соединения могут быть введены орально или парентерально в таких формах, как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, жидкости, тонкодисперсные частицы, суппозитории или мази, согласно общепринятым способам.
Еще более примечательно, что соединение по данному изобретению можно смешивать с кристаллами типа I и использовать.
Далее, полезность соединения по данному изобретению обосновывается следующими испытаниями.
Пример испытания 1
Измерение удельного объема
Испытуемыми материалами являются соединение по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) и кристаллы типа I.
3,0 г испытуемого материала помещают в мерный цилиндр и встряхивают мерный цилиндр в течение 1 минуты, измеряют объем.
После встряхивания мерного цилиндра в течение 1 минуты до снижения объема испытуемого материала процедуру измерения объема повторяют. Измеряют объем испытуемого материала и рассчитывают удельный объем. Результаты приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Форма кристалла | Удельный объем (см 3 /г) |
| Кристалл типа I | 5,0 |
| Кристалл типа II | 1,3 |
| Кристалл типа III | 2,5 |
Удельный объем соединений по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) мал по сравнению с удельным объемом кристаллов типа I.
Пример испытания 2
Величина электростатического заряда
Испытуемыми материалами являются соединения по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) и кристаллы типа I.
20 г испытуемого материала помещают на лист бумаги и измеряют электрический потенциал заряда. Измерение выполняют 3 раза и среднее значение принимают за электрический потенциал заряда. Результаты приведены в таблице 2.
Измерительный прибор: электростатический измерительный прибор FMX-003 (Simucojapan Co., Ltd.)
Расстояние до точки измерения: 25 мм
| Таблица 2 | |
| Форма кристалла | Электрический потенциал заряда (В) |
| Кристалл типа I | -3270 |
| Кристалл типа II | +30 |
| Кристалл типа III | -560 |
Величина электростатического заряда соединений по данному изобретению (кристаллы типа II и кристаллы типа III) мала по сравнению с величиной электростатического заряда кристаллов типа I, и указанные соединения с трудом заряжаются статическим электричеством.
Далее, данное изобретение поясняется примерами и примерами изготовления, но настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Условие измерения порошковой рентгенографии
антикатод: Cu, напряжение трубки: 40 кВ, ток трубки: 20 мА
Пример 1
Получение кристаллов типа II (1)
6,0 мл диметилсульфоксида, 10 мл воды и 20 мл ацетона добавляют к 1,00 г кристаллов типа I, нагревают и растворяют. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, собирают и сушат на воздухе, получая 0,85 г кристаллов типа II.
Данные порошковой рентгенографии приведены в таблице 3, и рентгенограмма представлена на фиг.1.
IR(ATR): 1,704 см-1
| Таблица 3 | ||
| 2θ | d | Относительная интенсивность |
| 5,5000 | 16,0539 | 17,4 |
| 11,0800 | 7,9789 | 30,2 |
| 13,9800 | 6,3295 | 70,3 |
| 16,0400 | 5,5209 | 52,0 |
| 17,1200 | 5,1752 | 42,2 |
| 18,4800 | 4,7971 | 18,9 |
| 19,2600 | 4,6047 | 27,6 |
| 19,8000 | 4,4803 | 49,3 |
| 20,8800 | 4,2508 | 18,6 |
| 22,1600 | 4,0082 | 39,3 |
| 23,2600 | 3,8210 | 89,4 |
| 23,6800 | 3,7542 | 100,0 |
| 26,3400 | 3,3808 | 68,5 |
| 28,4000 | 3,1400 | 32,4 |
| 29,8600 | 2,9898 | 21,3 |
Пример 2
Получение кристаллов типа II (2)
12 мл диметилсульфоксида и 40 мл ацетона добавляют к 2,00 г кристаллов типа I, и указанные кристаллы растворяют. Добавляют по каплям 20 мл воды при 60-61°C, после охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, собирают и сушат на воздухе, получая 1,66 г кристаллов типа II. Порошковая рентгенограмма соответствует примеру 1.
IR(ATR): 1,703 см-1
Пример 3
Получение кристаллов типа II (3)
0,50 г кристаллов типа I добавляют к 2,0 мл диметилсульфоксида, 8,0 мл ацетона и 5,0 мл воды, добавляют 0,40 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и указанные кристаллы растворяют. Раствор нагревают до 40°C и добавляют по каплям 0,45 мл 6 моль/л хлористоводородной кислоты. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, собирают и сушат на воздухе, получая 0,47 г кристаллов типа II.
Порошковая рентгенограмма соответствует примеру 1.
IR(ATR): 1,703 см-1
Пример 4
Получение кристаллов типа III (1)
0,50 г кристаллов типа I добавляют к 5,0 мл бутилацетата, 2,5 мл ацетона и 5,0 мл воды, добавляют 0,43 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и указанные кристаллы растворяют. Добавляют по каплям 0,37 мл 6 моль/л хлористоводородной кислоты, нагревают до 50°C и перемешивают в течение 2,5 часов. После охлаждения выпавшие кристаллы фильтруют, собирают и сушат на воздухе, получая 0,45 г кристаллов типа III.
Данные порошковой рентгенографии приведены в таблице 4, и рентгенограмма представлена на фиг.2.
IR(ATR): 1,743 см-1
| Таблица 4 | ||
| 2θ | d | Относительная интенсивность |
| 13,6000 | 6,5053 | 68,5 |
| 14,6000 | 6,0621 | 93,6 |
| 15,5000 | 5,7120 | 40,4 |
| 15,8600 | 5,5832 | 70,2 |
| 17,1400 | 5,1690 | 73,4 |
| 21,0000 | 4,2269 | 57,3 |
| 21,5000 | 4,1297 | 47,6 |
| 21,9000 | 4,0552 | 31,8 |
| 23,0600 | 3,8537 | 95,6 |
| 23,8800 | 3,7232 | 83,8 |
| 24,7399 | 3,5957 | 94,7 |
| 25,5600 | 3,4821 | 100,0 |
| 26,0200 | 3,4216 | 87,9 |
| 26,8600 | 3,3165 | 56,4 |
| 28,6000 | 3,1186 | 49,9 |
Получение 1
20,0 г 6-метил-1,2-бензизоксазол-3-ола, 9,93 г пиридина и 35,0 г трифенилметилхлорида добавляют к 100 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 1 часа при 35-45°C. К реакционной смеси добавляют 40 мл воды и 24 мл 20% водного раствора гидроксида натрия, и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют 20 мл метиленхлорида, органические слои объединяют и 70 мл растворителя отгоняют при атмосферном давлении, добавляют 100 мл 2-пропанола и 40 мл растворителя отгоняют при атмосферном давлении. К реакционной смеси добавляют 40 мл воды и после перемешивания в течение 30 минут при 10-25°C фильтруют и собирают твердый продукт, получают 46,0 г светло-желтого твердого вещества, 6-метил-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,36 (3H, c), 7,03 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,18-7,33 (10Н, м), 7,43-7,47 (7Н, м).
Получение 2
24,0 кг 6-метил-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она и 18,6 кг N-бромсукцинимида добавляют к 48 л хлорбензола. Раствор 0,30 кг 2,2'-азобис-(2,4-диметилвалеронитрила) в 4,8 л метиленхлорида добавляют по каплям 5 раз, каждый 1 час, при 70-80°C. После завершения прикапывания полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при той же температуре. К реакционной смеси добавляют 96 л метиленхлорида, 2,40 кг целита, 24 л 20% водного раствора гидроксида натрия, 0,77 кг сульфита натрия и 48 л воды. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием, и плотный осадок на фильтре промывают 72 л метиленхлорида. Фильтрат и промывной раствор объединяют и отделяют органический слой. К органическому слою добавляют 24 л метиленхлорида, 12,7 кг карбоната калия и 6,07 кг диметилового эфира фосфоновой кислоты и перемешивают в течение 4 часов при 40-50°C. К реакционной смеси добавляют 48 л воды и 14 л 20% водного раствора гидроксида натрия и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют 24 л метиленхлорида, органические слои объединяют и добавляют 24 л метиленхлорида, 210 л растворителя отгоняют при атмосферном давлении. К реакционной смеси добавляют 24 л ацетона и 40 л растворителя отгоняют при атмосферном давлении. Добавляют по каплям 96 л 2-пропанола и 24 л воды, и твердый продукт фильтруют и собирают, получают 25,2 кг белого твердого вещества, 6-(бромметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 4,72 (2Н, с), 7,22-7,34 (10Н, м), 7,44-7,49 (7Н, м), 7,58 (1Н, д, J=8,0 Гц).
Получение 3
12,5 кг метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}пропионовой кислоты, 15,6 кг 6-(бромметил)-2-трифенилметил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она и 4,49 кг карбоната калия добавляют к 125 л ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 5 часов при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси добавляют 29 л воды, добавляют по каплям 2,9 л хлористоводородной кислоты, и фильтруют твердые вещества. В результате получают 19,7 кг метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-трифенилметил-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты в форме слегка желтоватого - белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,55-1,78 (6Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м), 2,63 (2Н, т, J=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, J=7,6 Гц), 3,49 (3Н, с), 4,88-4,94 (1Н, м), 5,33 (2Н, с), 6,46-6,51 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,22-7,25 (3Н, м), 7,30-7,34 (7Н, м), 7,42-7,56 (10Н, м), 7,63 (1Н, д, J=8,0 Гц), 12,00 (1Н, с).
Получение 4
(1) 100 г метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-трифенилметил-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты суспендируют в 500 мл ацетона и добавляют 240 мл воды и 60 мл воды на 15,5 г гидроксида натрия, перемешивают при 20-30°C в течение 2 часов и перемешивают при 5-15°C в течение 1 часа, и затем твердый продукт фильтруют и собирают, получая 146 г желтого твердого вещества.
(2) 146 г желтого твердого вещества суспендируют в смешанном растворе из 130 мл 4-метил-2-пентанона и 300 мл ацетона, и впоследствии добавляют по каплям 50 мл хлористоводородной кислоты и 25 мл воды, и перемешивают при 45-55°C в течение 2 часов.
После добавления к реакционной смеси 40 мл 4-метил-2-пентанона, 130 мл воды, 90 мл диметилсульфоксида и 117 мл 20% водного раствора гидроксида натрия добавляют по каплям 13 мл хлористоводородной кислоты при 45-55°C. Водный слой отделяют и собирают, добавляют 100 мл ацетона, нерастворимое вещество фильтруют и остаток промывают смесью 120 мл ацетона и 80 мл воды, затем промывают 200 мл ацетона. Фильтрат и промывные воды объединяют и добавляют 21 мл ацетона. Добавляют затравку кристалла типа II при 45-55°C, при той же температуре добавляют по каплям 50 мл диметилсульфоксидного раствора 29 мл хлористоводородной кислоты, после чего перемешивают при 5-15°C в течение 1 часа, и твердое вещество фильтруют и собирают, получая 59,0 г светло-желтых кристаллов типа II.
Порошковая рентгенограмма соответствует примеру 1.
IR(ATR): 1,704 см-1
Получение 5
(1) 270 г метилового эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-трифенилметил-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты суспендируют в 1,35 л ацетона и добавляют 540 мл воды и 270 мл воды на 41,9 г гидроксида натрия, перемешивают при 25-35°C в течение 3 часов и перемешивают при 5-15°C в течение 30 минут, и твердый продукт фильтруют и собирают, получая 315 г желтого твердого вещества.
(2) 5,84 г желтого твердого вещества суспендируют в смешанном растворе из 10 мл 4-метил-2-пентанона, 10 мл 2-бутанона и 1,5 мл воды, затем добавляют по каплям 2,5 мл хлористоводородной кислоты и перемешивают при 45-55°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют 15 мл воды и 7 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и перемешивают при 30-40°C. Водный слой отделяют и собирают, добавляют 7,5 мл воды, 20 мл 4-метил-2-пентанона, 10 мл 2-бутанона и 0,7 мл хлористоводородной кислоты, затем добавляют 1 мл хлористоводородной кислоты и затравку кристалла типа III при 60-70°C, добавляют по каплям 1 мл хлористоводородной кислоты и перемешивают при 60-70°C в течение 2 часов. Органический слой отделяют и собирают, добавляют 5 мл ацетона, затем перемешивают при 20-25°C в течение 30 минут и твердое вещество фильтруют и собирают, получая 2,95 г светло-желтых кристаллов типа III.
Порошковая рентгенограмма соответствует примеру 4.
IR(ATR): 1,743 см-1
Пример сравнения 1
Кристаллы типа I получают способом, описанным в примере 35 международной публикации № WO 03/042150.
Порошковая рентгенограмма приведена на фиг.3.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет порошковую рентгенограмму кристаллов типа II (ордината соответствует интенсивности (cps)); абсцисса соответствует углу дифракции 2θ(°)).
Фиг.2 представляет порошковую рентгенограмму кристаллов типа III (ордината соответствует интенсивности (cps)); абсцисса соответствует углу дифракции 2θ(°)).
Фиг.3 представляет порошковую рентгенограмму кристаллов типа I (ордината соответствует интенсивности (cps)); абсцисса соответствует углу дифракции 2θ(°)).
Промышленная применимость
Кристаллы по настоящему изобретению, (1) имеющие малый удельный объем, (2) плохо заряжающиеся электричеством, (3) удобные в обращении, (4) получаемые с применением растворителя, безопасного для человеческого организма, (5) получаемые в условиях низкой нагрузки на окружающую среду и (6) массовое производство которых возможно, полезны в качестве активного фармацевтического ингредиента.
Claims (2)
1. Кристаллы 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты, характеризующиеся пиками в положениях 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 и 26,3° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме.
2. Кристаллы 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты, характеризующиеся пиками в положениях 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 и 26,0° по оси угла дифракции 2θ на порошковой рентгенограмме.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006-146220 | 2006-05-26 | ||
| JP2006146220 | 2006-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008151778A RU2008151778A (ru) | 2010-07-10 |
| RU2429233C2 true RU2429233C2 (ru) | 2011-09-20 |
Family
ID=38778516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008151778/04A RU2429233C2 (ru) | 2006-05-26 | 2007-05-25 | Новые кристаллы 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил) метокси]фенил]пропионовой кислоты |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7977492B2 (ru) |
| EP (1) | EP2022788B1 (ru) |
| JP (1) | JP5117381B2 (ru) |
| KR (1) | KR101389038B1 (ru) |
| CN (1) | CN101454298B (ru) |
| AT (1) | ATE479666T1 (ru) |
| AU (1) | AU2007268771B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0712909A2 (ru) |
| CA (1) | CA2652939C (ru) |
| CY (1) | CY1111398T1 (ru) |
| DE (1) | DE602007008882D1 (ru) |
| DK (1) | DK2022788T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP089000A (ru) |
| ES (1) | ES2351065T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20100544T1 (ru) |
| IL (1) | IL195416A (ru) |
| MA (1) | MA30510B1 (ru) |
| MX (1) | MX2008014906A (ru) |
| NO (1) | NO20084632L (ru) |
| NZ (1) | NZ573034A (ru) |
| PL (1) | PL2022788T3 (ru) |
| PT (1) | PT2022788E (ru) |
| RS (1) | RS51517B (ru) |
| RU (1) | RU2429233C2 (ru) |
| SI (1) | SI2022788T1 (ru) |
| WO (1) | WO2007138996A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200809922B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2562170T3 (pl) * | 2006-02-21 | 2015-03-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Sposób wytwarzania estru kwasu 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)- 2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-okso-2-podstawionego-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}- propionowego i związku pośredniego dla sposobu |
| NZ588128A (en) * | 2008-03-27 | 2012-12-21 | Toyama Chemical Co Ltd | USE OF BENZOPHENONE DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND TNF alpha INHIBITOR IN COMBINATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND THE INHIBITOR |
| CN102014889A (zh) | 2008-04-22 | 2011-04-13 | 富山化学工业株式会社 | 组合使用二苯甲酮衍生物或其盐和免疫抑制剂的方法以及包含这些组分的药物组合物 |
| CN103183647B (zh) * | 2011-12-28 | 2017-06-09 | 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 | 3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法 |
| CN118255728B (zh) * | 2024-01-25 | 2024-07-30 | 中国医学科学院阜外医院 | 化合物的盐型晶型用于治疗射血分数保留的心衰的用途 |
| CN118252824B (zh) * | 2024-01-25 | 2024-09-17 | 中国医学科学院阜外医院 | 化合物用于治疗射血分数保留的心衰的用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042150A (en) | 1960-01-26 | 1962-07-03 | Lukawsky Michael | Emergency brake and anti-skid device |
| WO1995001964A1 (fr) * | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau cristal de derive de benzodiazepine |
| AU769778B2 (en) * | 1998-11-05 | 2004-02-05 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Novel compounds and pharmaceutical use thereof |
| JP4976617B2 (ja) * | 2000-03-17 | 2012-07-18 | 富山化学工業株式会社 | 新規なベンゾフェノン誘導体およびその塩 |
| JP4554926B2 (ja) | 2001-11-16 | 2010-09-29 | 富山化学工業株式会社 | 新規なベンゾフェノン誘導体またはその塩 |
-
2007
- 2007-05-25 RU RU2008151778/04A patent/RU2429233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-25 SI SI200730416T patent/SI2022788T1/sl unknown
- 2007-05-25 AT AT07744104T patent/ATE479666T1/de active
- 2007-05-25 DE DE602007008882T patent/DE602007008882D1/de active Active
- 2007-05-25 NZ NZ573034A patent/NZ573034A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-25 ES ES07744104T patent/ES2351065T3/es active Active
- 2007-05-25 KR KR1020087029846A patent/KR101389038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-25 JP JP2008517894A patent/JP5117381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 PT PT07744104T patent/PT2022788E/pt unknown
- 2007-05-25 MX MX2008014906A patent/MX2008014906A/es active IP Right Grant
- 2007-05-25 AU AU2007268771A patent/AU2007268771B2/en not_active Ceased
- 2007-05-25 CN CN2007800193483A patent/CN101454298B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 WO PCT/JP2007/060670 patent/WO2007138996A1/ja active Application Filing
- 2007-05-25 PL PL07744104T patent/PL2022788T3/pl unknown
- 2007-05-25 RS RSP-2010/0522A patent/RS51517B/en unknown
- 2007-05-25 EP EP07744104A patent/EP2022788B1/en active Active
- 2007-05-25 CA CA2652939A patent/CA2652939C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 DK DK07744104.6T patent/DK2022788T3/da active
- 2007-05-25 US US12/302,375 patent/US7977492B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 BR BRPI0712909-2A patent/BRPI0712909A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-04 NO NO20084632A patent/NO20084632L/no unknown
- 2008-11-20 ZA ZA2008/09922A patent/ZA200809922B/en unknown
- 2008-11-20 IL IL195416A patent/IL195416A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-12 MA MA31468A patent/MA30510B1/fr unknown
- 2008-12-23 EC EC2008009000A patent/ECSP089000A/es unknown
-
2010
- 2010-10-05 HR HR20100544T patent/HRP20100544T1/hr unknown
- 2010-12-01 CY CY20101101102T patent/CY1111398T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2429233C2 (ru) | Новые кристаллы 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил) метокси]фенил]пропионовой кислоты | |
| CA3001857A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use against stress granules | |
| US20100016579A1 (en) | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate | |
| EA011087B1 (ru) | Соединения и фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний | |
| US20080275096A1 (en) | Process for the preparation of valsartan | |
| JP2007505879A (ja) | 既知の抗高脂血症剤の多形体 | |
| US20070225346A1 (en) | Crystalline Forms | |
| CN109438422A (zh) | 一种奥希替尼杂质及其制备方法 | |
| JP6676491B2 (ja) | アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法 | |
| CN114560845B (zh) | 喹啉化合物的晶型ɑ及其制备方法和应用 | |
| WO2005120498A2 (en) | Method for synthesis of lonidamine and related indazole derivatives | |
| EP4097093B1 (en) | Processes for the preparation of glasdegib and salt thereof and solid state forms of glasdegib maleate and process for preparation thereof | |
| WO2014203044A1 (en) | Dihydropyrimidin-2(1h)-ones and dihydropyrimidin-2(1h)-thiones as inhibitors of sodium iodide symporter | |
| RU2425047C1 (ru) | Способ получения замещенных 4-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2н-1,4-бензоксазин-6,7-дикарбонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила | |
| KR101278359B1 (ko) | Ｎｐｙｙ5 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 제조 방법 및 유용한 결정 | |
| CN115572264A (zh) | 一种恩杂鲁胺的制备方法 | |
| CN117550996A (zh) | 一种trpv1激动剂及其制备方法 | |
| RU2158730C1 (ru) | ОРТОБРОМАНИЛИД АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ОРТОБРОМАНИЛИДА β-ДИЭТИЛАМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ С ЕГО ПРИМЕНЕНИЕМ | |
| EP4423085A1 (en) | Solid state forms of ensifentrine and process for preparation thereof | |
| CN115710190A (zh) | 4-甲氧基-2-氨基-n,n-二甲基苯胺、制备方法及应用 | |
| LARSEN et al. | Patent 3001857 Summary | |
| JP2006036683A (ja) | フェニルナフチルイミダゾール化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160526 |