BRPI0712909A2 - cristal de ácido 3-[5-[4-(ciclopentilóxi) 2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-1,2-benzisoxazol-6-il) metóxil]fenil]propiÈnico - Google Patents
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Abstract
CRISTAL DE áCIDO 3-[5-[-4(CICLOPENTILóXI)2-HIDROXIBENZOIL]-2-[(3-HIDRóXI-1, 2-BENZISOXAZOL-6-IL)METóXI]FENIL]PROPIÈNICO. é revelado um cristal de ácido 3-[5-[4(ciclopentilóxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-1,2-benzisoxazol- 6-il)metóxi]fenil]propiónico tendo ângulos de refração de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 e 26,3 medidos em termos de 20 em padrão de difração de raio-X em pó. Também é revelado um cristal de ácido 3-[S-[4-(ciclopentilóxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-1,2-benzisoxazol- 6-il)metóxi]fenil]propiónico tendo ângulos de refração de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 e 26,0 medido em termos de 20 em padrão de difração de raioX em pó. Estes cristais têm pequenos volumes específicos, são dificilmente carregados eletricamente, podem ser manipulados facilmente, e são usados como excelentes ingredientes ativos para medicamentos anti-reumáticos.
Description
"CRISTAL DE ÁCIDO 3-[5-[4-(CICLOPENTILÓXI)2- HIDROXIBENZOIL] -2- [(3 -HIDRÓXI-1,2-BENZISOXAZOL-6- IL)METÓXI] FENIL] PROPIÔNICO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a cristais inéditos de ácido 3- [5-[4-(ciclopentilóxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidróxi-l,2-benzisoxazol-6 il)metóxi]fenil)propiônico desenvolvidos como um medicamento anti- reumático.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O ácido 3-(5-[4-(ciclopentilóxi)2-hidroxibenzoil]2-[3-hidróxi- 1,2-benzisoxazol-6il)metóxi]fenil]propiônico (daqui por diante denominado "T-5224") tem excelente ação anti-artrite e tem uma ação de supressão osteoclástica pela atividade artrítica, e foi desenvolvido como um agente anti- reumático (documento de patente 1).
No documento de patente 1, é descrito um processo de fabricação pela cristalização de T-5224 de solventes de clorofórmio e metanol misturados.
Entretanto, o cristal de T-5224 (daqui por diante denominado "cristal tipo I") produzido por este processo de fabricação tem os seguintes defeitos, (1) seu volume específico é grande, (2) ele é fácil de ser carregado com eletricidade, (3) ele não é fácil de ser manipulado, (4) no cristal, ele contém clorofórmio e metanol que são os solventes (classe 2), cujas quantidades residuais em um remédio devem ser reguladas, e assim por diante.
Adicionalmente, é difícil dizer que este processo de fabricação é um processo de fabricação industrialmente rentável em virtude de (5) o líquido residual contendo clorofórmio ocorrer em grandes quantidades e as cargas ambientais serem grandes.
Portanto, o cristal tipo I não pode ser considerado como um ingrediente farmacêutico ativo.
[Documento de patente 1] panfleto da publicação internacional WO03/042.150
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO
Como um ingrediente farmacêutico ativo, um cristal de T- 5224, que (1) tem um pequeno volume específico, (2) é difícil de ser carregado com eletricidade, (3) é facilmente manipulado, (4) é produzido pelo uso de um solvente que é seguro para o corpo humano, (5) é produzido na condição de baixas cargas ambientais e (6) cuja produção em massa é possível, é bastante esperado.
MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA
Nestas circunstâncias, os presentes inventores da presente invenção conduziram zelosamente a pesquisa intensiva e, como um resultado, observaram que o cristal de T-5224 tendo picos nas posições de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 e 26,3° em ângulo de difração de 2Ө em padrão de difração de raio-X em pó (daqui por diante denominado "cristal tipo II") e o cristal de T- 5224 tendo picos nas posições de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 e 26,0° em ângulo de difração de 2Θ em um padrão de difração de raio-X em pó (daqui por diante denominado "cristal tipo III") são excelentes como um ingrediente farmacêutico ativo em virtude de (1) seu volume específico ser pequeno, (2) ser difícil de ele ser carregado com eletricidade, (3) ele ser fácil de ser manipulado, (4) ele ser produzido pelo uso de um solvente que é seguro para o corpo humano, (5) ele ser produzido na condição de baixas cargas ambientais e (6) a produção em massa ser possível, e eles concluíram a invenção.
EFEITO DA INVENÇÃO
Os cristais da presente invenção, que (1) têm um pequeno volume específico, (2) são difíceis de ser carregados com eletricidade, (3) são facilmente manipulados, (4) são produzidos pelo uso de um solvente que é seguro para o corpo humano, (5) são produzidos na condição de baixas cargas ambientais, e (6) cuja produção em massa é possível, são usados para um ingrediente farmacêutico ativo.
MELHOR MODO PARA REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
A presente invenção é descrita em detalhes como a seguir.
A presente invenção diz respeito ao cristal tipo II tendo picos na posição de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 e 26,3° em ângulo de difração de 2Θ em um padrão de difração de raio-X em pó e o cristal tipo III tendo picos na
posição de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 e 26,0° em ângulo de difração de 2Θ em um padrão de difração de raio-X em pó.
Estes cristais da presente invenção não são de modo algum conhecidos até agora, não estão descritos absolutamente no documento de patente 1, e são cristais inéditos.
Além do mais, picos característicos de difração de raio-X em pó podem mudar por condições de medição.
Portanto, picos de difração de raio-X em pó dos compostos da presente invenção não são estritamente interpretados. O processo de fabricação dos compostos da presente invenção é explicado.
O cristal tipo II, por exemplo, pode ser produzido por um processo de fabricação mostrado a seguir.
Além do mais, uma abreviação de "Tr" significa "trifenilmetil" a seguir.
[Processo de fabricação 1]
O cristal tipo II pode ser produzido recristalizando o cristal tipo I de solventes misturados compreendendo um ou mais solventes selecionados de 2-propanol, butanol e acetona, água e dimetil sulfóxido.
Um método para dissolver o cristal tipo I não é limitado em particular, por exemplo, e são fornecidos (1) um método para ter o cristal tipo I aquecido e dissolvido em solventes misturados compreendendo um ou mais solventes selecionados de 2-propanol, butanol e acetona, água e dimetil sulfóxido, (2) um método para aquecer e dissolver o cristal tipo I em solventes misturados compreendendo um ou mais solventes selecionados de 2-propanol, butanol e acetona, e dimetil sulfóxido, e adição de água, mantendo o estado dissolvido.
Subseqüentemente, o cristal tipo II pode ser produzido resfriando esta solução.
Se necessário, o cristal semente do cristal tipo II pode ser adicionado.
No caso de o cristal semente do cristal tipo II ser adicionado, a temperatura de adição pode ser a temperatura do estado que o cristal tipo I dissolveu, e pode ser preferivelmente 60-65°C.
A quantidade de adição de cristal semente não é limitada em particular.
A quantidade de água usada é preferivelmente 7,5 a 15 vezes o volume (v/p) do padrão do peso do cristal tipo I.
A quantidade de dimetil sulfóxido usada é preferivelmente 0,3 a 0,6 vezes o volume (v/v) do padrão do volume de água.
A quantidade de um ou mais solventes usados selecionados de 2-propanol, butanol e acetona é preferivelmente na faixa em que (um ou mais solventes selecionados de 2-propanol, butanol e acetona e dimetil sulfóxido) / (água) é 70/30 a 75/25.
Além do mais, o cristal tipo II pode ser produzido pelo uso do cristal tipo III em vez do cristal tipo I, de acordo com o método descrito anteriormente. [Processo de fabricação 2]
O cristal tipo II pode ser produzido por neutralização- 5
cristalização com ácido após a suspensão do cristal tipo I ser dissolvida por adição de base.
Se necessário, a neutralização-cristalização pode ser conduzida por adição de cristal semente do cristal tipo II.
Para solventes usados nesta produção, são fornecidos solventes misturados compreendendo cetonas tais como acetona e 2-butanona, e água.
Para uma base, por exemplo, são fornecidos hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio e hidróxido de bário; carbonatos de hidrogênio de metal alcalino tais como carbonato de hidrogênio e sódio e carbonato de hidrogênio e potássio; carbonatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de bário; e amônia e similares.
Como uma base preferível, é fornecido um hidróxido de metal alcalino, e são mais preferíveis hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.
Uma base pode ser adicionada na forma sólida, mas é preferível que a base seja dissolvida em água e então adicionada.
Para um ácido, por exemplo, é fornecido um ácido mineral tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico e ácido bromídrico, e ácido clorídrico é preferível.
Para cetonas, acetona é preferível.
Sulfóxidos tal como dimetil sulfóxido e amidas tal como N,N- dimetilformamida podem ser misturados como um solubilizante.
Para um solubilizante, dimetil sulfóxido é preferível. A quantidade dos solventes misturados usada é preferivelmente 15 a 100 vezes o volume (v/p) do padrão do peso do cristal tipo I, e mais preferivelmente 15 a 30 vezes o volume (v/p).
A razão de solventes misturados é preferivelmente na faixa em que (cetonas e solubilizante) / (água) é 60/40 a 90/10, e mais preferivelmente na faixa em que (cetonas e solubilizante) / (água) é 65/35 a 75/25.
A quantidade do solubilizante usado é preferivelmente na faixa em que (cetonas) / (solubilizante) é 100/0 a 70/30.
A temperatura de neutralização não é limitada em particular, mas a temperatura é preferivelmente 10°C até a temperatura de refluxo, e mais preferivelmente 10-60°C.
No caso de o cristal semente do cristal tipo II ser adicionado, é preferível adicionar ao líquido de pH 6,0 a 7,5.
A quantidade de adição de cristal semente não é limitada em particular.
Além do mais, o cristal tipo II pode ser produzido pelo uso do cristal tipo III em vez do cristal tipo I, de acordo com o método descrito anteriormente. [Processo de fabricação 3]
<formula>formula see original document page 7</formula>
Após o composto de fórmula [1] ser submetido a reação de desproteção, o cristal tipo II pode ser produzido adicionando base na mistura da reação para dissolver T-5224, e subseqüentemente neutralizando e cristalizando com ácido.
Se necessário, a neutralização-cristalização pode ser conduzida por adição de cristal semente do cristal tipo II.
A reação de desproteção pode ser conduzida pelo método, por exemplo, descrito em Protective Groups In Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley & Sons INC., 1999, a terceira edição, p.369-387, 583-584 e o método similar.
Para solventes usados nesta reação, são fornecidos solventes misturados compreendendo cetonas tais como acetona e 2-butanona, e água. Sulfóxidos tal como dimetil sulfóxido e amidas tal como N,N- dimetilformamida podem ser misturados como um solubilizante.
Para um solubilizante, dimetil sulfóxido é preferível.
A adição de base e neutralização-cristalização podem ser conduzidas de acordo com o processo de fabricação 2.
O cristal tipo III, por exemplo, pode ser produzido por um processo de fabricação mostrado a seguir. [Processo de fabricação 4]
Após a suspensão do cristal tipo I ser dissolvida por adição de base, o cristal tipo III pode ser produzido por neutralização-cristalização com ácido e subseqüente aquecimento e agitação.
Se necessário, a neutralização-cristalização pode ser conduzida por adição de cristal semente do cristal tipo III.
Para o solvente usado nesta produção, são fornecidos solventes misturados compreendendo um ou mais solventes selecionados de acetato de etila, acetato de butila e 4-metil-2-pentanona; um ou mais solventes selecionados de acetona e 2-butanona, e água.
Para uma base, por exemplo, são fornecidos hidróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de césio e hidróxido de bário; carbonatos de hidrogênio de metal alcalino tais como carbonato de hidrogênio e sódio e carbonato de hidrogênio e potássio; carbonatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de bário; e amônia.
Para uma base preferível, é fornecido hidróxido de metal alcalino, e hidróxido de sódio e hidróxido de potássio são mais preferíveis.
Uma base pode ser adicionada na forma sólida, mas é preferível que a base seja dissolvida em água e então adicionada.
Para um ácido, por exemplo, é fornecido um ácido mineral tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico e ácido bromídrico, e ácido clorídrico é preferível.
A quantidade de um ou mais solventes usados selecionados de acetato de etila, acetato de butila e 4-metil-2-pentanona é preferivelmente 5 a vezes o volume (v/p) do padrão do peso do cristal tipo I.
A quantidade de um ou mais solventes usados selecionados de acetona e 2-butanona é preferivelmente 0,5 a 1,0 vezes o volume (v/v) do padrão do volume de um ou mais solventes selecionados de acetato de etila, acetato de butila e 4-metil-2-pentanona.
A quantidade de água usada é preferivelmente 0,5 a 2,0 vezes o volume (v/v) do padrão do volume de um ou mais solventes selecionados de acetato de etila, acetato de butila e 4-metil-2-pentanona.
A temperatura de neutralização não é limitada em particular, mas a temperatura é preferivelmente 10°C até a temperatura de refluxo, e mais preferivelmente 10-60°C.
No caso em que o cristal semente do cristal tipo III é adicionado, é preferível adicionar ao líquido de pH 6,0 a 7,5.
A quantidade de adição de cristal semente não é limitada em
particular.
O cristal tipo III de alta pureza pode ser produzido agitando a uma temperatura igual ou maior que 50°C por um tempo igual ou maior que 1 hora, preferivelmente agitando a 50-70°C por um tempo igual ou maior que 1 hora, e mais preferivelmente agitando a 50-70°C por 1 a 3 horas após neutralização-cristalização.
Além do mais, o cristal tipo III pode ser produzido pelo uso do cristal tipo II em vez do cristal tipo I de acordo com o método descrito anteriormente.
[Processo de fabricação 5] <formula>formula see original document page 10</formula>
Após ο composto de fórmula [1] ser submetido a reação de desproteção, o cristal tipo III pode ser produzido adicionando base na mistura da reação para dissolver T-5224, subseqüentemente neutralizando e cristalizando com ácido, e subseqüentemente aquecendo e agitando.
Se necessário, a neutralização-cristalização pode ser conduzida por adição de cristal semente do cristal tipo III.
A reação de desproteção pode ser conduzida de acordo com o processo de fabricação 3.
Para o solvente usado nesta reação, são fornecidos solventes misturados compreendendo um ou mais solventes selecionados de acetato de etila, acetato de butila e 4-metil-2-pentanona; um ou mais solventes selecionados de acetona e 2-butanona, e água.
A adição de base, neutralização-cristalização e aquecimento- agitação podem ser conduzidos de acordo com o processo de fabricação 4.
No caso em que os compostos da presente invenção (o cristal tipo II e o cristal tipo III) são usados como um medicamento, eles podem ser usados sozinhos ou misturados.
Além do mais, o composto da presente invenção, por exemplo, pode ser misturado com auxiliares farmacêuticos tais como um excipiente, um veículo e um diluente usados para a formulação.
Estes podem ser administrados por via oral ou parenteral nas formas tais como tabletes, cápsulas, pós, xaropes, grânulos, pílulas, suspensões, emulsões, líquidos, partículas finas, supositórios ou ungüentos de acordo com métodos convencionais.
Ainda mais particularmente, o composto da presente invenção é misturado com o cristal tipo I e pode ser usado. Em seguida, a utilidade do composto da presente invenção é explicada com os testes a seguir. Exemplo teste 1 Medida de volume específico Materiais testes foram o composto da presente invenção (o cristal tipo II e o cristal tipo III) e o cristal tipo I.
Após 3,0 g do material teste ser colocado em um cilindro de medição e o cilindro de medição ser agitado por 1 minuto, o volume foi medido. Além disso, depois que o cilindro de medição foi agitado por 1 minuto até que o volume do material teste não diminuísse, o procedimento de medição do volume foi repetido. O volume do material teste é medido, e o volume específico foi calculado. Os resultados estão mostrados na tabela 1.
[TABELA 1]
Forma do cristal 1 Volume específico (cm /g) Cristal tipo I 5,0 Cristal tipo II 1,3 Cristal tipo III 2,5
O volume específico dos compostos da presente invenção (o 15 cristal tipo II e o cristal tipo III) foi pequeno em comparação com o volume do cristal tipo I. Exemplo teste 2
A quantidade de carga eletrostática
Os materiais testes foram os compostos da presente invenção (o cristal tipo II e o cristal tipo III) e o cristal tipo I.
.20 g do material teste foram colocados em um papel, e o potencial elétrico da carga foi medido. A medição foi conduzida 3 vezes, e o valor médio foi o potencial elétrico da carga. Os resultados estão mostrados na tabela 2.
Instrumento de medição: instrumento de medição eletrostática
FMX-003 (Simucojapan Co., Ltd.) Distância de medição: 25 mm [TABELA 2] <table>table see original document page 12</column></row><table>
A quantidade de carga eletrostática dos compostos da presente invenção (o cristal tipo II e o cristal tipo III) foi pequena em comparação com a do cristal tipo I, e foi difícil de ser carregada com eletricidade estática.
Em seguida, a presente invenção é explicada com exemplos e exemplos de fabricação, mas a presente invenção não é limitada a isso.
Condição de medição para anti-catodo de difração de raio-X em pó: Cu, tensão do tubo: 40kV, corrente do tubo: 20mA
Exemplo 1
Produção do cristal tipo II (1)
6,0 mL de dimetil sulfóxido, 10 mL de água e 20 mL de acetona foram adicionados a 1,00 g do cristal tipo I, e eles foram aquecidos e dissolvidos. Após resfriamento, o cristal que separou foi filtrado e coletado, e seco ao ar para dar 0,85 g do cristal tipo II.
Os dados de difração de raio-X em pó foram mostrados na tabela 3, e o padrão foi mostrado na figura 1. IR(ATR): 1,704 cm"1
[TABELA 3]
<table>table see original document page 12</column></row><table> Exemplo 2
Produção do cristal tipo II (2)
12 mL de dimetil sulfóxido e 40 mL de acetona foram adicionados a 2,00 g do cristal tipo I, e eles foram dissolvidos. 20 mL de água foram adicionados gota a gota a 60-61°C, e após resfriamento, o cristal que separou foi filtrado e coletado, e seco ao ar para dar 1,66 g do cristal tipo II. O padrão de difração de raio-X em pó estava de acordo com o exemplo 1. IR(ATR): 1,703 cm"1 Exemplo 3 Produção do cristal tipo II (3) .0,50 g do cristal tipo I foi adicionado a 2,0 mL de dimetil sulfóxido, 8,0 mL de acetona e 5,0 mL de água, e 0,40 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foi adicionado e eles foram dissolvidos. Eles foram aquecidos a 40°C, e 0,45 mL de ácido clorídrico a 6 mol/L foi adicionado gota a gota. Após resfriamento, o cristal que separou foi filtrado e coletado e seco ao ar para dar 0,47 g do cristal tipo II.
O padrão de difração de raio-X em pó estava de acordo com o
exemplo 1. IR(ATR): 1,703 cm"1 Exemplo 4 Produção do cristal tipo III (1)
.0,50 g do cristal tipo I foi adicionado a 5,0 mL de acetato de butila, 2,5 mL de acetona e 5,0 mL de água e 0,43 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foi adicionado e eles foram dissolvidos. 0,37 mL de ácido clorídrico a 6 mol/L foi adicionado gota a gota, ele foi aquecido a 50°C e agitado por 2,5 horas. Após resfriamento, o cristal que separou foi filtrado e coletado e seco ao ar para dar 0,45 g do cristal tipo III.
Os dados de difração de raio-X em pó foram mostrados na tabela 4, e o padrão foi mostrado na figura 2. IR(ATR): 1,743 cm"1
[TABELA 4]
2Θ d Intensidade Relativa 13,6000 6,5053 68,5 14,6000 6,0621 93,6 15,5000 5,7120 40,4 15,8600 5,5832 70,2 17,1400 5,1690 73,4 21,0000 4,2269 57,3 21,5000 4,1297 47,6 21,9000 4,0552 31,8 23,0600 3,8537 95,6 23,8800 3,7232 83,8 24,7399 3,5957 94,7 25,5600 3,4821 100,0 26,0200 3,4216 87,9 26,8600 3,3165 56,4 28,6000 3,1186 49,9
Preparação 1 MO
<formula>formula see original document page 14</formula>
.20,0 g de 6-metil-l,2-benzisoxazol-3-ol, 9,93 g de piridina e .35,0 g de cloreto de trifenilmetila foram adicionados a 100 mL de cloreto de metileno, e estes foram agitados por 1 hora a 35-45°C. 40 mL de água e 24 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foram adicionados na mistura da reação e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com 20 mL de cloreto de metileno, e as camadas orgânicas foram combinadas, e 70 mL do solvente foram destilados em pressão atmosférica, e .100 mL de 2-propanol foram adicionados, e 40 mL do solvente foram destilados em pressão atmosférica. 40 mL de água foram adicionados na mistura da reação e, após agitação por 30 minutos a 10-25°C, o sólido foi filtrado e coletado e 46,0 g de um sólido amarelo claro de 6-metil-2- trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona foram obtidos, de 1H-RMN (DMSOd6) valor δ: .2,36 (3Η, s), 7,03 (1H, d, J=8,OHz), 7,18-7,33 (10H, m), 7,43-7,47 (7H, m) Preparação 2 <formula>formula see original document page 15</formula>
24,0 kg de 6-metil-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)-ona e 18,6 kg de N-bromosuccinimida foram adicionados a 48 L de clorobenzeno. Uma solução de 0,30 kg de 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) em 4,8 L de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota 5 vezes a cada 1 hora a 70- 80°C. Após completar a instilação, esta foi agitada por 1 hora na mesma temperatura. 96 L de cloreto de metileno, 2,40 kg de celite, 24 L de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20%, 0,77 kg de sulfito de sódio e 48 L de água foram adicionados na mistura da reação. A matéria insolúvel foi filtrada, e a torta foi lavada com 72 L de cloreto de metileno. O filtrado e a solução de lavagem foram combinados e a camada orgânica foi separada. 24L de cloreto de metileno, 12,7 kg de carbonato de potássio e 6,07 kg de éster dimetílico do ácido fosfônico foram adicionados à camada orgânica e estes foram agitados por 4 horas a 40-50°C. 48 L de água e 14 L de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foram adicionados na mistura da reação e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com 24 L de cloreto de metileno e as camadas orgânicas foram combinadas, e 24 L de cloreto de metileno foram adicionados, e 210 L do solvente foram destilados em pressão atmosférica. 24L de acetona foram adicionados na mistura da reação, e 40 L do solvente foram destilados em pressão atmosférica. 96 L de 2-propanol e 24 L de água foram adicionados gota a gota, e o sólido foi filtrado e coletado e 25,2 kg de um sólido branco de 6-(bromometil)-2-trifenilmetil-l,2-benzisoxazol-3(2H)- ona foram obtidos.
1H-Rmncdmso-(I6) valor δ:
4,72(2H, s), 7,22-7,34 (10H, m),7,44
7,49(7H, m), 7,58 (1H, d, J=8,OHz) Preparação 3
<formula>formula see original document page 16</formula>
12,5 kg de éster metílico do ácido 3-[5-[4-(ciclopentilóxi)2- hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil]propiônico, 15,6 kg de 6-(bromometil)-2- trifenilmetil-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona e 4,49 kg de carbonato de potássio foram adicionados a 125 L de acetona. Estes foram agitados por 5 horas com refluxo por aquecimento. Após resfriamento da mistura da reação, 29 L de água foram adicionados, 2,9 L de ácido clorídrico foram adicionados gota a gota, e os sólidos foram filtrados. Isto resultou em 19,7 kg de éster metílico do ácido 3 [5-[4-(ciclopentilóxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-trifenilmetil- 2,3-diidro-1,2-benzisoxazol-6il)metóxi]fenil]propiônico na forma de um sólido branco amarelado claro.
1H-RMN (DMSO-d6) valor δ:
1,55-1,78 (6H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,63 (2H, t, J=7,6Hz), 2,93 (2H, t, J=7,6Hz), 3,49 (3H, s), 4,88-4,94 (1H, m), 5,33 (2H, s), 6,46-6,51 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,3Hz), 7,22-7,25(3H, m), 7,30-7,34(7H, m), 7,42-7,56 (10H, m), 7,63 (1H, d, J=8,OHz), 12,00 (1H,s)
Preparação 4
<formula>formula see original document page 16</formula>
(1) 100 g de éster metílico do ácido 3-[5-[4-(ciclopentilóxi)2- hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-trifenilmetil-2,3- diidro-1,2-benzisoxazol-6- il)metóxi]fenil]propiônico foram suspensos em 500 mL de acetona, e 240 mL de água e 60 mL de água de 15,5 g de hidróxido de sódio foram adicionados, eles foram agitados a 20-30°C por 2 horas e foram agitados a 5-15°C por 1 hora e então o sólido foi filtrado e coletado para dar 146 g de um sólido amarelo.
(2) 146 g do sólido amarelo foram suspensos em uma solução mista de 130 mL de 4-metil-2-pentanona e 300 mL de acetona, e subseqüentemente 50 mL de ácido clorídrico e 25 mL de água foram adicionados gota a gota e eles foram agitados a 45-55°C por 2 horas.
A seguir, 40 mL de 4-metil-2-pentanona, 130 mL de água, 90 mL de dimetil sulfóxido e 117 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a .20% foram adicionados na mistura da reação, 13 mL de ácido clorídrico foram adicionados gota a gota a 45-55°C. A camada aquosa foi separada e coletada, 100 mL de acetona foram adicionados, a matéria insolúvel foi filtrada, e o resíduo foi lavado com um mistura de 120 mL de acetona e 80 mL de água, subseqüentemente lavados com 200 mL de acetona. O filtrado e os lavados foram combinados, e 21 mL de acetona foram adicionados. O cristal semente do cristal tipo II foi adicionado a 45-55°C, 50 mL de solução de dimetil sulfóxido de 29 mL de ácido clorídrico foram adicionados gota a gota na mesma temperatura, subseqüentemente eles foram agitados a 5-150C por 1 hora e o sólido foi filtrado e coletado para dar 59,0 g do cristal tipo II amarelo claro.
O padrão de difração de raio-X em pó estava de acordo com o
exemplo 1.
IR(ATR): 1,704 cm"1 Preparação 5 <formula>formula see original document page 17</formula> (1) 270 g de éster metílico do ácido 3-[5-[4-(ciclopentilóxi)2- hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-trifenilmetil-2,3-diidro-l,2-benzisoxazol-6- il)metóxi]fenil]propiônico foram suspensos em 1,35L de acetona, e 540 mL de água e 270 mL de água de 41,9 g de hidróxido de sódio foram adicionados, eles foram agitados a 25-35°C por 3 horas e foram agitados a 5-15°C por 30 minutos e o sólido foi filtrado e coletado para dar 315 g de um sólido amarelo.
(2) 5,84 g do sólido amarelo foram suspensos em uma solução mista de 10 mL de 4-metil-2-pentanona, 10 mL de 2-butanona e 1,5 mL de água, subseqüentemente 2,5 mL de ácido clorídrico foram adicionados gota a gota, e eles foram agitados a 45-55°C por 3 horas. 15 mL de água e 7 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% foram adicionados na mistura da reação, e eles foram agitados a 30-40°C. A camada aquosa foi separada e coletada, 7,5 mL de água, 20 mL de 4-metil-2-pentanona, 10 mL de 2- butanona e 0,7 mL de ácido clorídrico foram adicionados, subseqüentemente 1 mL de ácido clorídrico e cristal semente do cristal tipo III foi adicionado a 60-70°C, e 1 mL de ácido clorídrico foi adicionado gota a gota e eles foram agitados a 60-70°C por 2 horas. A camada orgânica foi separada e coletada, 5 mL de acetona foram adicionados, subseqüentemente eles foram agitados a 20-25°C por 30 minutos e o sólido foi filtrado e coletado para dar 2,95 g de cristal tipo III amarelo claro.
O padrão de difração de raio-X em pó estava de acordo com o exemplo 4.
IR (ATR): 1,743 cm"1
Exemplo de referência 1
O Cristal tipo I foi produzido da maneira descrita no exemplo do panfleto de publicação internacional 03/042.150.
O padrão de difração de raio-X em pó está mostrado na figura 3.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A figura 1 representa o padrão de difração de raio-X em pó do cristal tipo II (a ordenada representa intensidade (cps)); a abscissa representa um ângulo de difração (2Ө(°)).
A figura 2 representa o padrão de difração de raio-X em pó do 18
cristal tipo III (a ordenada representa intensidade (cps)); a abscissa representa um ângulo de difração (2Θ(°)).
A figura 3 representa o padrão de difração de raio-X em pó do cristal tipo I (a ordenada é intensidade (cps)); a abscissa representa um ângulo de difração (2Θ (°)).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O cristal da presente invenção (1) tem um pequeno volume específico, (2) é difícil de ser carregado com eletricidade, (3) é facilmente manipulado, (4) é produzido pelo uso de um solvente que é seguro para o corpo humano, (5) é produzido na condição de baixas cargas ambientais, e (6) cuja produção em massa é possível, é usado para um ingrediente farmacêutico ativo.
Claims (3)
1. Cristal de ácido 3-[5-[4-(ciclopentilóxi)2- hidroxibenzoil]-2- [(3-hidróxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil]propiônico, caracterizado pelo fato de que tem picos nas posições de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 e 26,3° em ângulo de difração de 2Θ em um padrão de difração de raio-X em pó.
2.
Cristal de ácido 3-[5-[4-(ciclopentilóxi)2- hidroxibenzoil]-2- [(3-hidróxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metóxi]fenil]propiônico, caracterizado pelo fato de que tem picos na posições de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 e 26,0° em ângulo de difração de 2Θ em um padrão de difração de raio-X em pó.
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