KR101389038B1 - 3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산의 신규의 결정 - Google Patents
3-｛5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐｝프로피온산의 신규의 결정 Download PDFInfo
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Abstract
분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 나타내는 14.0, 16.0, 23.3, 23.7 및 26.3°의 회절각도를 갖는 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산의 결정 및 14.6, 23.1, 24.7, 25.6 및 26.0°의 회절각도를 갖는 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산의 결정은, 비용적이 작고, 대전하기 어려우며, 취급이 용이하고, 우수한 항 류머티즘제의 원약으로서 유용하다.
항 류머티즘제
Description
본 발명은, 항 류머티즘제로서 개발되어 있는 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산의 신규의 결정에 관한 것이다.
3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산(이하,「T-5224」라고 한다.)은, 우수한 항관절염 작용 및 관절염에 의한 골파괴를 억지하는 작용을 가지며, 항 류머티즘제로서 개발되어 있다(특허문헌 1). 상기 특허문헌 1에는, T-5224를 클로로포름 및 메탄올의 혼합용매로부터 정출하는 제조방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 제조방법으로 제조되는 T-5224의 결정(이하,「I형 결정」이라고 한다.)은, (1) 비용적(比容積)이 크다, (2) 대전하기 쉽다, (3) 취급이 어렵다, (4) 결정 중에 의약품 중의 잔류량을 규제할 수 있는 용매(클래스2)인 클로로포름 및 메탄올을 함유한다, 는 등의 결점이 있다. 또한, (5) 클로로포름을 함유하는 폐액이 대량으로 발생하기 때 문에, 환경오염의 부담이 크기 때문에, 공업적으로 유리한 제조방법이라고 하기는 어렵다. 그 때문에, I형 결정은, 의약의 원약으로서 만족할 수 있는 것이라고 할 수가 없다.
특허문헌 1 : 국제공개 제03/042150호 팜플렛
의약품의 원약으로서 (1) 비용적(比容積)이 작고, (2) 대전하기 어려우며, (3) 취급이 용이하고, (4) 인체에 안전한 용매를 사용하여 제조되며, (5) 환경오염의 부담이 적은 조건으로 제조되고, (6) 대량제조가 가능한, T-5224의 결정이 절실히 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은 예의 연구를 진행한 결과, 분말 X선 회절패턴에 있어서, 2θ로 나타내는 14.0, 16.0, 23.3, 23.7 및 26.3°의 회절각도를 갖는 T-5224의 결정(이하, 「II형 결정」이라고 한다.) 및 분말 X선 회절패턴에 있어서, 2θ로 나타내는 14.6, 23.1, 24.7, 25.6 및 26.0°의 회절각도를 갖는 T-5224의 결정(이하, 「III형 결정」이라고 한다.)이, (1) 비용적이 작고, (2) 대전하기 어려우며, (3) 취급이 용이하고, (4) 인체에 안전한 용매를 사용하여 제조되며, (5) 환경오염이 적은 조건으로 제조되고, (6) 대량제조가 가능하고, 의약의 원약으로서 우수하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 결정은, (1) 비용적이 작고, (2) 대전하기 어려우며, (3) 취급이 용이하고, (4) 인체에 안전한 용매를 사용하여 제조되며, (5) 환경오염이 적은 조건으로 제조되고, (6) 대량제조가 가능하여, 의약의 원약으로서 유용하다.
도 1은, II형 결정의 분말 X선 회절패턴(세로축은, 강도(Intensity(cps))를; 가로축은, 회절각도(2θ(°))를 나타낸다.)
도 2는, III형 결정의 분말 X선 회절패턴(세로축은, 강도(Intensity(cps))를; 가로축은, 회절각도(2θ(°))를 나타낸다.)
도 3은, I형 결정의 분말 X선 회절패턴(세로축은, 강도(Intensity(cps))를; 가로축은, 회절각도(2θ(°))를 나타낸다.)
이하, 본 발명을 실시할 수 있는 적당한 실시예를 따라서 상세하게 설명한다.
본 발명은, 분말 X선 회절패턴에 있어서, 2θ로 나타내는 14.0, 16.0, 23.3, 23.7 및 26.3°의 회절각도를 갖는 II형 결정 및 분말 X선 회절패턴에 있어서, 2θ로 나타내는 14.6, 23.1, 24.7, 25.6 및 26.0°의 회절각도를 갖는 III형 결정에 관한 것이다. 본 발명의 이들 결정은, 지금까지 전혀 알려져 있지 않았으며, 상기한바 특허문헌 1에도 관련사항에 대하여 일체 기재되어 있지 않은 신규의 결정이다. 또한, 분말 X선 회절에 의한 특징적인 피크는, 측정조건에 따라서 변동하는 경우가 있다. 그 때문에, 본 발명 화합물의 분말 X선 회절의 피크는, 엄밀하게 해석되어지는 것은 아니다.
다음은, 본 발명 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
II형 결정은, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있 다.
이하, 「Tr」이라는 약호는, 「트리페닐메틸」의 의미를 갖는다.
[제조방법 1]
I형 결정을 2-프로판올, 부탄올 및 아세톤으로부터 선택되는 1종 이상의 용매; 물; 및 디메틸술폭시드로 이루어지는 혼합용매로 재결정하는 것에 의해, II형 결정을 제조할 수가 있다. I형 결정의 용해방법은, 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, (1) 2-프로판올, 부탄올 및 아세톤으로부터 선택되는 1종 이상의 용매; 물; 및 디메틸술폭시드로 이루어지는 혼합용매에 I형 결정을 가열 용해시키는 방법, (2) 2-프로판올, 부탄올 및 아세톤으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 및 디메틸술폭시드로 이루어지는 혼합용매에 I형 결정을 가열 용해시키고, 용해상태를 유지하면서 물을 첨가하는 방법 등을 들 수가 있다. 이어서, 이 용액을 냉각시키는 것에 의해, II형 결정을 제조할 수가 있다. 필요에 따라서, II형 결정의 종자결정(Seed Crystal)을 첨가하여도 좋다.
II형 결정의 종자결정을 첨가하는 경우, 그 첨가온도는, I형 결정이 용해된 상태에서라면 좋고, 바람직하게는 60~65℃이면 좋다. 종자결정의 첨가량은 특별히 한정되지 않는다.
물의 사용량은, I형 결정의 중량을 기준으로 하여, 7.5~15배량(v/w)이 바람직하다.
디메틸술폭시드의 사용량은, 물을 기준으로 하여, 0.3~0.6배량(v/v)이 바람직하다.
2-프로판올, 부탄올 및 아세톤으로부터 선택되는 1종 이상의 용매의 사용량은, (2-프로판올, 부탄올 및 아세톤으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 및 디메틸술폭시드)/(물)이 70/30~75/25의 범위내가 바람직하다.
또, I형 결정 대신 III형 결정을 사용하여, 상기의 방법에 의해 II형 결정을 제조할 수도 있다.
[제조방법 2]
I형 결정의 현탁액에 염기를 첨가하여 용해시킨 후, 산으로 중화정석(中和晶析)하는 것에 의해, II형 결정을 제조할 수가 있다. 필요에 따라서, II형 결정의 종자결정을 첨가하여 중화정석을 실시하여도 좋다.
상기와 같은 제조에 사용되는 용매로서는, 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 및 물로 이루어지는 혼합용매를 들 수가 있다.
염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 수산화물; 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속의 탄산수소염; 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 탄산염; 및 암모니아 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 알칼리금속의 수산화물을 들 수가 있으며, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 보다 바람직하다. 염기는, 고체로 첨가할 수도 있으나, 물에 용해시켜 첨가하는 것이 바람직하다.
산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산 및 브롬화수소산 등의 광산(鑛酸)을 들 수가 있으며, 염산이 바람직하다.
케톤류로서는, 아세톤이 바람직하다.
디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 등을 용해보조제로서 혼합하여도 좋다. 용해보조제로서는, 디메틸술폭시드가 바람직하다.
혼합용매의 사용량은, I형 결정의 중량을 기준으로 하여, 15~100배량(v/w)이 바람직하며, 15~30배량(v/w)이 보다 바람직하다.
혼합용매의 비율은, (케톤류 및 용해보조제)/(물)이 60/40~90/10의 범위내의 것이 바람직하며, 65/35~75/25의 범위내의 것이 보다 바람직하다.
용해보조제의 사용량은, (케톤류)/(용해보조제)가 100/0~70/30의 범위내의 것이 바람직하다.
중화하는 온도는 특별히 한정되지 않으나, 10℃~환류온도가 바람직하며, 10~60℃가 보다 바람직하다.
II형 결정의 종자결정을 첨가하는 경우, pH6.0~7.5의 액체에 첨가하는 것이 바람직하다. 종자결정의 첨가량은, 특별히 한정되지 않는다.
또, I형 결정 대신에 III형 결정을 사용하여, 상기의 방법에 의해 II형 결정을 제조할 수도 있다.
[제조방법 3]
상기 식 [1]의 화합물을 탈보호반응을 시킨 후, 반응혼합물에 염기를 첨가하여 T-5224를 용해시키고, 이어서 산으로 중화정석하는 것에 의해, II형 결정을 제조할 수가 있다. 필요에 따라서, II형 결정의 종자결정을 첨가하여 중화정석을 실시하여도 좋다.
탈보호반응은, 예를 들면, Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons INC., 1999년 제3판, p.369-387, 583-584에 기재된 방법 등에 의해 실시하면 좋다.
이 방법에 사용되는 용매로서는, 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 및 물로 이루어지는 혼합용매를 들 수가 있다.
디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 등을 용해보조제로서 혼합하여도 좋다. 용해보조제로서는, 디메틸술폭시드가 바람직하다.
염기의 첨가 및 중화정석은, 제조방법 2에 준하여 실시하면 좋다.
III형 결정은, 예를 들면, 다음에 제시하는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
[제조방법 4]
I형 결정의 현탁액에, 염기를 첨가하여 용해시킨 후, 산을 첨가하여 중화정석을 실시하고, 이어서 가열교반하는 것에 의해, III형 결정을 제조할 수가 있다. 필요에 따라서, III형 결정의 종자결정을 첨가하여 중화정석을 실시하여도 좋다.
상기 제조에 사용되는 용매로서는, 아세트산에틸, 아세트산부틸 및 4-메틸-2-펜타논으로부터 선택되는 1종 이상의 용매; 아세톤 및 2-부타논으로부터 선택되는 1종 이상의 용매; 및 물로 이루어지는 혼합용매를 들 수가 있다.
염기로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 수산화물; 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속의 탄산수소염; 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토류금속의 탄산염; 및 암모니아 등을 들 수가 있다. 바람직한 염기로서는, 알칼리금속의 수산화물을 들 수가 있으며, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 보다 바람직하다. 염기는, 고체로 첨가할 수도 있으나, 물에 용해시켜서 첨가하는 것이 바람직하다.
산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 질산 및 브롬화수소산 등의 광산을 들 수가 있으며, 염산이 바람직하다.
아세트산에틸, 아세트산부틸 및 4-메틸-2-펜타논으로부터 선택되는 1종 이상의 용매의 사용량은, I형 결정의 중량을 기준으로 하여, 5~10배량(v/w)이 바람직하다.
아세톤 및 2-부타논으로부터 선택되는 1종 이상의 용매의 사용량은, 아세트 산에틸, 아세트산부틸 및 4-메틸-2-펜타논으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 기준으로 하여, 0.5~1.0배량(v/v)이 바람직하다.
물의 사용량은, 아세트산에틸, 아세트산부틸 및 4-메틸-2-펜타논으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 기준으로 하여, 0.5~2.0배량(v/v)이 바람직하다.
중화하는 온도는 특별히 한정되지 않으나, 10℃~환류온도가 바람직하며, 10~60℃가 보다 바람직하다.
III형 결정의 종자결정을 첨가하는 경우, pH6.0~7.5의 액체에 첨가하는 것이 바람직하다. 종자결정의 첨가량은 특별히 한정되지 않는다.
중화정석 후, 50℃ 이상에서 1시간 이상, 바람직하게는 50~70℃에서 1시간 이상, 더욱 바람직하게는 50~70℃에서 1~3시간 교반하는 것에 의해, 보다 높은 순도의 III형 결정을 제조할 수가 있다.
또, I형 결정 대신에 II형 결정을 사용하여, 상기의 방법에 의해 III형 결정을 제조할 수도 있다.
[제조방법 5]
상기 식 [1]의 화합물을 탈보호반응을 시킨 후, 반응혼합물에 염기를 첨가하여 T-5224를 용해시킨 후, 산을 첨가하여 중화정석을 실시하고, 이어서 가열교반하 는 것에 의해, III형 결정을 제조할 수가 있다. 필요에 따라서, III형 결정의 종자결정을 첨가하여 중화정석을 실시하여도 좋다.
탈보호반응은, 제조방법 3에 준하여 실시하면 좋다.
상기 반응에 사용되는 용매로서는, 아세트산에틸, 아세트산부틸 및 4-메틸-2-펜타논으로부터 선택되는 1종 이상의 용매; 아세톤 및 2-부타논으로부터 선택되는 1종 이상의 용매; 및 물로 이루어지는 혼합용매를 들 수가 있다.
염기의 첨가, 중화정석 및 가열교반은, 제조방법 4에 준하여 실시하면 좋다.
본 발명의 화합물(II형 결정 및 III형 결정)은, 의약으로서 사용되는 경우, 단독 또는 혼합하여 사용할 수가 있다. 또, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제와 적당히 혼합되어도 좋다. 이들은, 통상적인 방법에 따라서, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제 또는 연고제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 I형 결정과 혼합하여 사용하여도 좋다.
이어서, 본 발명 화합물의 유용성을 이하의 시험예를 통해서 설명한다.
시험예 1. 비용적(比容積)의 측정
본 발명의 화합물(II형 결정 및 III형 결정) 및 I형 결정을 피실험물질로 하였다.
피실험물질 3.0g을 메스실린더에 넣고, 1분간 진탕시킨 후, 용적을 측정하였다. 다시, 피실험물질의 용적이 감소하지 않을 때까지, 1분간 진탕시킨 후, 용적을 측정하는 조작을 반복하였다. 피실험물질의 용적을 측정하고, 비용적을 산출하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
본 발명의 화합물(II형 결정 및 III형 결정)의 비용적은, I형 결정의 비용적에 비하여 작았다.
시험예 2. 대전량
본 발명의 화합물(II형 결정 및 III형 결정) 및 I형 결정을 피실험물질로 하였다.
피실험물질 20g을 종이 위에 놓고, 대전전위를 측정하였다. 계측은 3회 실시하고, 그 평균값을 대전전위로 하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
측정기기 : 정전기(靜電氣) 측정기 FMX-003(Shimucojapan Co., Ltd.)
측정거리 : 25㎜
본 발명의 화합물(II형 결정 및 III형 결정)의 대전량은, I형 결정의 대전량에 비하여 작았으며, 정전기를 띠기 어려웠다.
이어서, 본 발명을 실시예 및 제조예를 들어서 설명하는바, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
분말 X선 회절의 측정조건:
대음극(anti-cathode):Cu, 관(管)전압:40kV, 관(管)전류:20mA
실시예 1. II형 결정의 제조(1)
I형 결정 1.00g에 디메틸술폭시드 6.0mL, 물 10mL 및 아세톤 20mL을 첨가하여, 가열용해시켰다. 방냉 후, 석출된 결정을 여과하고 바람으로 건조시켜(풍건), II형 결정 0.85g을 얻었다.
분말 X선 회절 데이터를 표 3, 패턴을 도 1에 나타낸다.
IR(ATR):1704㎝-1
실시예 2. II형 결정의 제조(2)
I형 결정 2.00g에 디메틸술폭시드 12mL 및 아세톤 40mL을 첨가하고, 용해시켰다. 60~61℃에서 물 20mL를 적하하고, 방냉한 후, 석출된 결정을 여과하고, 바람으로 건조시켜서, II형 결정 1.66g을 얻었다.
분말 X선 회절 패턴은 실시예 1과 일치하였다.
IR(ATR):1703㎝-1
실시예 3. II형 결정의 제조(3)
디메틸술폭시드 2.0mL, 아세톤 8.0mL 및 물 5.0mL에 I형 결정 0.50g을 첨가하고, 20% 수산화나트륨수용액 0.40mL을 첨가하여, 용해시켰다. 40℃로 가열하고, 6mol/L 염산 0.45mL를 적하하였다. 방냉 후, 석출된 결정을 여과하고, 바람으로 건조시켜, II형 결정 0.47g을 얻었다.
분말 X선 회절 패턴은 실시예 1과 일치하였다.
IR(ATR):1703㎝-1
실시예 4. III형 결정의 제조(1)
아세트산부틸 5.0mL, 아세톤 2.5mL 및 물 5.0mL에 I형 결정 0.50g을 첨가하고, 20% 수산화나트륨수용액 0.43mL를 첨가하여 용해시켰다. 6mol/L 염산 0.37mL를 적하하고, 50℃로 가열하고, 2.5시간 교반하였다. 방냉 후, 석출된 결정을 여과하고, 바람으로 건조시켜서 III형 결정 0.45g을 얻었다.
분말 X선 회절 데이터를 표 4, 패턴을 도 2에 나타낸다.
IR(ATR):1743㎝-1
제조예 1
염화메틸렌 100mL에 6-메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3-올 20.0g, 피리딘 9.93g 및 트리페닐메틸 클로라이드 35.0g을 첨가하고, 35~45℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 40mL 및 20% 수산화나트륨수용액 24mL를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 물층을 염화메틸렌 20mL로 추출하고, 유기층을 합쳐서, 용매 70mL을 상압에서 증류 제거하고, 2-프로판올 100mL을 첨가하여, 용매 40mL을 상압하에서 증류 제거하였다. 반응혼합물에 물 40mL을 첨가하고, 10~25℃에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황색 고체의 6-메틸-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 46.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 2.36(3H,s), 7.03(1H,d,J=8.0Hz), 7.18-7.33(10H,m), 7.43-7.47(7H,m)
제조예 2
클로로벤젠 48L에 6-메틸-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 24.0㎏ 및 N-브로모숙신이미드 18.6㎏을 첨가하고, 70~80℃에서, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.30㎏의 염화메틸렌 4.8L 용액을 1시간마다 5회 적하하였다. 적하가 종료된 후, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 염화메틸렌 96L, 셀라이트 2.40㎏, 20% 수산화나트륨수용액 24L, 아황산나트륨 0.77㎏ 및 물 48L를 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔재물을 염화메틸렌 72L로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합치고, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층에 염화메틸렌 24L, 탄산칼륨 12.7㎏ 및 포스폰산 디메틸에스테르 6.07㎏을 첨가하고, 40~50℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 48L 및 20% 수산화나트륨수용액 14L를 첨가하고, 유기층을 분리 채취하였다. 수층을 염화메틸렌 24L로 추출하여, 유기층을 합치고, 염화메틸렌 24L를 첨가하고, 용매 210L를 상압하에서 증류 제거하였다. 반응혼합물에 아세톤 24L를 첨가하고, 용매 40L를 상압하에서 증류 제거하였다. 2-프로판올 96L 및 물 24L를 적하하고, 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 6-(브로모메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 25.2㎏을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 4.72(2H,s), 7.22-7.34(10H,m), 7.44-7.49(7H,m), 7.58(1H,d,J=8.0Hz).
제조예 3
3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-하이드록시페닐}프로피온산 메틸에스테르 12.5㎏, 6-(브로모메틸)-2-트리페닐메틸-1,2-벤즈이소옥사졸-3(2H)-온 15.6㎏ 및 탄산칼륨 4.49㎏을 아세톤 125L에 첨가하고, 가열환류하면서, 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 물 29L를 첨가한 후, 염산 2.9L를 적하하고, 고형물을 여과 채취하여 담황백색 고체의 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-옥소-2-트리페닐메틸-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 메틸에스테르 19.7㎏을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값 : 1.55-1.78(6H,m), 1.90-2.00(2H,m), 2.63(2H,t,J=7.6Hz), 2.93(2H,t,J=7.6Hz), 3.49(3H,s), 4.88-4.94(1H,m), 5.33(2H,s), 6.46-6.51(2H,m), 7.13(1H,d,J=8.3Hz), 7.22-7.25(3H,m), 7.30-7.34(7H,m), 7.42-7.56(10H,m), 7.63(1H,d,J=8.0Hz), 12.00(1H,s).
제조예 4
(1) 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-옥소-2-트리페닐메틸-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 메틸에스테르 100g을 아세톤 500mL에 현탁시키고, 물 240mL 및 수산화나트륨 15.5g의 물 60mL용액을 첨가하여, 20~30℃에서 2시간, 5~15℃에서 1시간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 황색 고형물 146g을 얻었다.
(2) 4-메틸-2-펜타논 130mL 및 아세톤 300mL의 혼합액에 황색 고형물 146g을 현탁시키고, 염산 50mL 및 물 25mL를 적하한 후, 45~55℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 4-메틸-2-펜타논 40mL, 물 130mL, 디메틸술폭시드 90mL 및 20% 수산화나트륨수용액 117mL를 적하한 후, 45~55℃에서 염산 13mL를 적하하였다. 물층을 분리 채취하고, 아세톤 100mL를 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 여과 잔재물을 아세톤 120mL 및 물 80mL의 혼합액, 이어서 아세톤 200mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합치고, 아세톤 21mL를 첨가하였다. 45~55℃에서 II형 결정의 종자결정을 첨가하고, 동일한 온도에서 염산 29mL의 디메틸술폭시드 50mL 용액을 적하하고, 5~15℃에서 1시간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여 담황색의 II형 결정 59.0g을 얻었다.
분말 X선 회절패턴은 실시예 1과 일치하였다.
IR(ATR):1704㎝-1
제조예 5
(1) 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-옥소-2-트리페닐메틸-2,3-디하이드로-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 메틸에스테르 270g을 아세톤 1.35L에 현탁시키고, 물 540mL 및 수산화나트륨 41.9g의 물 270mL용액을 첨가하고, 25~35℃에서 3시간, 5~15℃에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여 황색 고형물 315g을 얻었다.
(2) 4-메틸-2-펜타논 10mL, 2-부타논 10mL 및 물 1.5mL의 혼합액에 황색 고형물 5.84g을 현탁시키고, 염산 2.5mL를 적하한 후, 45~55℃에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물 15mL 및 20% 수산화나트륨수용액 7mL를 첨가한 후, 30~40℃에서 교반하였다. 물층을 분리 채취하고, 물 7.5mL, 4-메틸-2-펜타논 20mL, 2-부타논 10mL 및 염산 0.7mL를 첨가하고, 60~70℃에서 염산 1mL 및 III형 결정의 종자결정을 첨가한 후, 염산 1mL를 적하하고, 60~70℃에서 2시간 교반하였다. 유기층을 분리 채취하고, 아세톤 5mL를 첨가하고, 20~25℃에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 담황색의 III형 결정 2.95g을 얻었다.
분말 X선 회절패턴은 실시예 4와 일치하였다.
IR(ATR):1743㎝-1
참고예 1
국제공개 제03/042150호 팜플렛의 실시예 35에 기재된 방법으로, I형 결정을 제조하였다. 분말 X선 회절패턴을 도 3에 나타낸다.
본 발명의 결정은, (1) 비용적이 작고, (2) 대전하기 어려우며, (3) 취급이 용이하고, (4) 인체에 안전한 용매를 사용하여 제조되며, (5) 환경오염이 적은 조건으로 제조되고, (6) 대량제조가 가능하여, 의약의 원약으로서 유용하다.
Claims (2)
- 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 나타내는 14.0, 16.0, 23.3, 23.7 및 26.3°의 회절각도를 갖는 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산의 결정.
- 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 나타내는 14.6, 23.1, 24.7, 25.6 및 26.0°의 회절각도를 갖는 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산의 결정.
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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