JP5117381B2

JP5117381B2 - ３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸の新規な結晶

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Publication number: JP5117381B2
Application number: JP2008517894A
Authority: JP
Inventors: 健治米澤; 弘典小坪; 康隆馬場; 幸恵多田
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2027-05-25
Also published as: ZA200809922B; JPWO2007138996A1; AU2007268771A1; ES2351065T3; WO2007138996A1; CA2652939A1; DK2022788T3; ATE479666T1; NZ573034A; CA2652939C; MX2008014906A; HRP20100544T1; PT2022788E; CN101454298B; IL195416A0; NO20084632L; US7977492B2; RU2008151778A; SI2022788T1; KR101389038B1

Description

本発明は、抗リウマチ剤として開発されている３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸の新規な結晶に関する。

３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸（以下、「Ｔ−５２２４」とする。）は、優れた抗関節炎作用および関節炎による骨破壊を抑止する作用を有し、抗リウマチ剤として開発されている（特許文献１）。特許文献１には、Ｔ−５２２４をクロロホルムおよびメタノールの混合溶媒から晶出する製造法が記載されている。しかしながら、この製造法で製造されるＴ−５２２４の結晶（以下、「I型結晶」とする。）は、（１）比容積が大きい、（２）帯電しやすい、（３）取り扱いにくい、（４）結晶中に医薬品中の残留量を規制すべき溶媒（クラス２）であるクロロホルムおよびメタノールを含有する、などの欠点を有する。さらに、（５）クロロホルムを含有する廃液が大量に発生するため、環境負荷が大きく、工業的に有利な製造法とは言い難い。そのためI型結晶は、医薬の原薬として満足できるものではない。

国際公開第０３／０４２１５０号パンフレット

医薬の原薬として（１）比容積が小さく、（２）帯電しにくく、（３）取り扱いが容易で、（４）人体に安全な溶媒を用いて製造され、（５）環境負荷が少ない条件で製造され、（６）大量製造が可能である、Ｔ−５２２４の結晶が強く望まれている。

このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１４．０、１６．０、２３．３、２３．７および２６．３°の回折角度を有するＴ−５２２４の結晶（以下、「II型結晶」とする。）ならびに粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１４．６、２３．１、２４．７、２５．６および２６．０°の回折角度を有するＴ−５２２４の結晶（以下、「III型結晶」とする。）が、（１）比容積が小さく、（２）帯電しにくく、（３）取り扱いが容易で、（４）人体に安全な溶媒を用いて製造され、（５）環境負荷が少ない条件で製造され、（６）大量製造が可能であり、医薬の原薬として優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明の結晶は、（１）比容積が小さく、（２）帯電しにくく、（３）取り扱いが容易で、（４）人体に安全な溶媒を用いて製造され、（５）環境負荷が少ない条件で製造され、（６）大量製造が可能であり、医薬の原薬として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される１４．０、１６．０、２３．３、２３．７および２６．３°の回折角度を有するII型結晶ならびに粉末Ｘ線回折において、２θで表される１４．６、２３．１、２４．７、２５．６および２６．０°の回折角度を有するIII型結晶に関する。本発明のこれらの結晶は、これまで全く知られておらず、特許文献１にも一切記載はなく、新規な結晶である。なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークは、厳密に解されるものではない。

本発明化合物の製造法について説明する。
II型結晶は、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
なお、以下において「Ｔｒ」の略号は、「トリフェニルメチル」の意味を有する。

［製造法１］
I型結晶を２−プロパノール、ブタノールおよびアセトンから選ばれる１種以上の溶媒；水；ならびにジメチルスルホキシドからなる混合溶媒から再結晶することにより、II型結晶を製造することができる。I型結晶の溶解方法は、特に限定されないが、たとえば、（１）２−プロパノール、ブタノールおよびアセトンから選ばれる１種以上の溶媒；水；ならびにジメチルスルホキシドからなる混合溶媒にI型結晶を加熱溶解させる方法、（２）２−プロパノール、ブタノールおよびアセトンから選ばれる１種以上の溶媒ならびにジメチルスルホキシドからなる混合溶媒にI型結晶を加熱溶解し、溶解状態を保ちながら水を添加する方法などが挙げられる。次いで、この溶液を冷却することにより、II型結晶を製造することができる。必要に応じて、II型結晶の種晶を添加してもよい。
II型結晶の種晶を添加する場合、その添加温度は、I型結晶が溶解した状態であればよく、好ましくは60〜65℃であればよい。種晶の添加量は、特に限定されない。
水の使用量は、I型結晶の重量を基準として、7.5〜15倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
ジメチルスルホキシドの使用量は、水を基準として、0.3〜0.6倍量（ｖ／ｖ）が好ましい。
２−プロパノール、ブタノールおよびアセトンから選ばれる１種以上の溶媒の使用量は、（２−プロパノール、ブタノールおよびアセトンから選ばれる１種以上の溶媒ならびにジメチルスルホキシド）／（水）が70／30〜75／25の範囲内が好ましい。
また、I型結晶の代わりにIII型結晶を使用して、上記の方法によりII型結晶を製造することもできる。

［製造法２］
I型結晶の懸濁液に塩基を加えて溶解した後、酸で中和晶析することにより、II型結晶を製造することができる。必要に応じて、II型結晶の種晶を添加して中和晶析を行ってもよい。
この製造に使用される溶媒としては、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ならびに水からなる混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムおよび水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；ならびにアンモニアなどが挙げられる。好ましい塩基としては、アルカリ金属の水酸化物が挙げられ、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがより好ましい。塩基は、固体で加えることもできるが、水に溶解して加えることが好ましい。
酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸および臭化水素酸などの鉱酸が挙げられ、塩酸が好ましい。
ケトン類としては、アセトンが好ましい。
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類などを溶解補助剤として混合してもよい。溶解補助剤としては、ジメチルスルホキシドが好ましい。
混合溶媒の使用量は、I型結晶の重量を基準として、15〜100倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、15〜30倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
混合溶媒の比率は、（ケトン類および溶解補助剤）／（水）が60／40〜90／10の範囲内が好ましく、65／35〜75／25の範囲内がより好ましい。
溶解補助剤の使用量は、（ケトン類）／（溶解補助剤）が100／0〜70／30の範囲内が好ましい。
中和する温度は、特に限定されないが、10℃〜還流温度が好ましく、10〜60℃がより好ましい。
II型結晶の種晶を添加する場合、pH6.0〜7.5の液に添加することが好ましい。種晶の添加量は、特に限定されない。
また、I型結晶の代わりにIII型結晶を使用して、上記の方法によりII型結晶を製造することもできる。

［製造法３］

式［１］の化合物を脱保護反応に付した後、反応混合物に塩基を加えてＴ−５２２４を溶解し、次いで酸で中和晶析することにより、II型結晶を製造することができる。必要に応じて、II型結晶の種晶を添加して中和晶析を行ってもよい。
脱保護反応は、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups In Organic Synthesis）、ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（John Wiley ＆ Sons INC.）、1999年、第3版、p. 369−387、583−584に記載の方法などによって行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；ならびに水からなる混合溶媒が挙げられる。
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類などを溶解補助剤として混合してもよい。溶解補助剤としては、ジメチルスルホキシドが好ましい。
塩基の添加および中和晶析は、製造法２に準じて行えばよい。

III型結晶は、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。

［製造法４］
I型結晶の懸濁液に、塩基を加えて溶解した後、酸を加えて中和晶析を行い、次いで加熱撹拌することにより、III型結晶を製造することができる。必要に応じて、III型結晶の種晶を添加して中和晶析を行ってもよい。
この製造に使用される溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルおよび４−メチル−２−ペンタノンから選ばれる１種以上の溶媒；アセトンおよび２−ブタノンから選ばれる１種以上の溶媒；ならびに水からなる混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムおよび水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；ならびにアンモニアなどが挙げられる。好ましい塩基としては、アルカリ金属の水酸化物が挙げられ、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムがより好ましい。塩基は、固体で加えることもできるが、水に溶解して加えることが好ましい。
酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸および臭化水素酸などの鉱酸が挙げられ、塩酸が好ましい。
酢酸エチル、酢酸ブチルおよび４−メチル−２−ペンタノンから選ばれる１種以上の溶媒の使用量は、I型結晶の重量を基準として、5〜10倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
アセトンおよび２−ブタノンから選ばれる１種以上の溶媒の使用量は、酢酸エチル、酢酸ブチルおよび４−メチル−２−ペンタノンから選ばれる１種以上の溶媒を基準として、0.5〜1.0倍量（ｖ／ｖ）が好ましい。
水の使用量は、酢酸エチル、酢酸ブチルおよび４−メチル−２−ペンタノンから選ばれる１種以上の溶媒を基準として、0.5〜2.0倍量（ｖ／ｖ）が好ましい。
中和する温度は、特に限定されないが、10℃〜還流温度が好ましく、10〜60℃がより好ましい。
III型結晶の種晶を添加する場合、pH6.0〜7.5の液に添加することが好ましい。種晶の添加量は、特に限定されない。
中和晶析後、50℃以上で1時間以上、好ましくは50〜70℃で1時間以上、さらに好ましくは50〜70℃で1〜3時間撹拌することにより、より高純度のIII型結晶を製造することができる。
また、I型結晶の代わりにII型結晶を使用して、上記の方法によりIII型結晶を製造することもできる。

［製造法５］

式［１］の化合物を脱保護反応に付した後、反応混合物に塩基を加えてＴ−５２２４を溶解した後、酸を加えて中和晶析を行い、次いで加熱撹拌することにより、III型結晶を製造することができる。必要に応じて、III型結晶の種晶を添加して中和晶析を行ってもよい。
脱保護反応は、製造法３に準じて行えばよい。
この反応に使用される溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチルおよび４−メチル−２−ペンタノンから選ばれる１種以上の溶媒；アセトンおよび２−ブタノンから選ばれる１種以上の溶媒；ならびに水からなる混合溶媒が挙げられる。
塩基の添加、中和晶析および加熱撹拌は、製造法４に準じて行えばよい。

本発明化合物（II型結晶およびIII型結晶）は、医薬として用いられる場合、単独または混合して用いられることができる。また、本発明化合物は、たとえば、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤と適宜混合されてもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤または軟膏剤などの形態で経口または非経口で投与されることができる。
さらに、本発明化合物をI型結晶と混合して使用してもよい。

つぎに、本発明化合物の有用性を以下の試験例で説明する。

試験例１比容積の測定
本発明化合物（II型結晶およびIII型結晶）およびI型結晶を被験物質とした。
被験物質3.0gをメスシリンダーに入れ、1分間振とうした後、容積を測定した。さらに、被験物質の容積が減少しなくなるまで、1分間振とうした後、容積を測定する操作を繰り返した。被験物質の容積を測定し、比容積を算出した。結果を表１に示す。

本発明化合物（II型結晶およびIII型結晶）の比容積は、I型結晶のそれと比べて小さかった。

試験例２帯電量
本発明化合物（II型結晶およびIII型結晶）およびI型結晶を被験物質とした。
被験物質20gを紙上に置き、帯電電位を測定した。計測は３回行い、その平均値を帯電電位とした。結果を表２に示す。
測定機器：静電気測定器ＦＭＸ−００３（シムコジャパン株式会社）
測定距離：２５ｍｍ

本発明化合物（II型結晶およびIII型結晶）の帯電量は、I型結晶のそれと比べて小さく、静電気を帯びにくかった。

つぎに、本発明を実施例および製造例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

粉末Ｘ線回折の測定条件
対陰極：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：２０ｍＡ

実施例１ II型結晶の製造（１）
I型結晶1.00gにジメチルスルホキシド6.0mL、水10mLおよびアセトン20mLを加え、加熱溶解した。放冷後、析出晶を濾取、風乾し、II型結晶0.85gを得た。
粉末Ｘ線回折データを表３、パターンを図１に示す。
ＩＲ（ＡＴＲ）：1704cm^-1

実施例２ II型結晶の製造（２）
I型結晶2.00gにジメチルスルホキシド12mLおよびアセトン40mLを加え、溶解した。60〜61℃で水20mLを滴下し、放冷後、析出晶を濾取、風乾し、II型結晶1.66gを得た。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１と一致した。
ＩＲ（ＡＴＲ）：1703cm^-1

実施例３ II型結晶の製造（３）
ジメチルスルホキシド2.0mL、アセトン8.0mLおよび水5.0mLにI型結晶0.50gを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液0.40mLを加え、溶解した。40℃に加熱し、6mol/L塩酸0.45mLを滴下した。放冷後、析出晶を濾取、風乾し、II型結晶0.47gを得た。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１と一致した。
ＩＲ（ＡＴＲ）：1703cm^-1

実施例４ III型結晶の製造（１）
酢酸ブチル5.0mL、アセトン2.5mLおよび水5.0mLにI型結晶0.50gを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液0.43mLを加え、溶解した。6mol/L塩酸0.37mLを滴下し、50℃に加熱し、2.5時間撹拌した。放冷後、析出晶を濾取、風乾し、III型結晶0.45gを得た。
粉末Ｘ線回折データを表４、パターンを図２に示す。
ＩＲ（ＡＴＲ）：1743cm^-1

製造例１

塩化メチレン100mLに６−メチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−オール20.0g、ピリジン9.93gおよびトリフェニルメチルクロリド35.0gを加え、35〜45℃で1時間撹拌した。反応混合物に水40mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液24mLを加え、有機層を分取した。水層を塩化メチレン20mLで抽出し、有機層を合わせ、溶媒70mLを常圧留去し、２−プロパノール100mLを加え、溶媒40mLを常圧留去した。反応混合物に水40mLを加え、10〜25℃で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄色固体の６−メチル−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン46.0gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：2.36(3H,s),7.03(1H,d,J=8.0Hz),7.18-7.33(10H,m),7.43-7.47(7H,m)

製造例２

クロロベンゼン48Lに６−メチル−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン24.0kgおよびＮ−ブロモスクシンイミド18.6kgを加え、70〜80℃で、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）0.30kgの塩化メチレン4.8L溶液を1時間毎に5回滴下した。滴下終了後、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン96L、セライト2.40kg、20％水酸化ナトリウム水溶液24L、亜硫酸ナトリウム0.77kgおよび水48Lを加えた。不溶物を濾去し、濾滓を塩化メチレン72Lで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、有機層を分取した。有機層に塩化メチレン24L、炭酸カリウム12.7kgおよびホスホン酸ジメチルエステル6.07kgを加え、40〜50℃で4時間撹拌した。反応混合物に水48Lおよび20％水酸化ナトリウム水溶液14Lを加え、有機層を分取した。水層を塩化メチレン24Lで抽出し、有機層を合わせ、塩化メチレン24Lを加え、溶媒210Lを常圧留去した。反応混合物にアセトン24Lを加え、溶媒40Lを常圧留去した。２−プロパノール96Lおよび水24Lを滴下し、固形物を濾取し、白色固体の６−（ブロモメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン25.2kgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：4.72(2H,s),7.22-7.34(10H,m),7.44-7.49(7H,m),7.58(1H,d,J=8.0Hz)

製造例３

３−｛５−［４−(シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−ヒドロキシフェニル｝プロピオン酸メチルエステル12.5kg、６−（ブロモメチル）−２−トリフェニルメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン15.6kgおよび炭酸カリウム4.49kgをアセトン125Lに加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、水29Lを加えた後、塩酸2.9Lを滴下し、固形物を濾取し、淡黄白色固体の３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−オキソ−２−トリフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル19.7kgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ値：1.55-1.78(6H,m),1.90-2.00(2H,m),2.63(2H,t,J=7.6Hz),2.93(2H,t,J=7.6Hz),3.49(3H,s),4.88-4.94(1H,m),5.33(2H,s),6.46-6.51(2H,m),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.22-7.25(3H,m),7.30-7.34(7H,m),7.42-7.56(10H,m),7.63(1H,d,J=8.0Hz),12.00(1H,s)

製造例４

（１）３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−オキソ−２−トリフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル100gをアセトン500mLに懸濁させ、水240mLおよび水酸化ナトリウム15.5gの水60mL溶液を加え、20〜30℃で2時間、5〜15℃で1時間撹拌後、固形物を濾取し、黄色固形物146gを得た。
（２）４−メチル−２−ペンタノン130mLおよびアセトン300mLの混合液に黄色固形物146gを懸濁させ、塩酸50mLおよび水25mLを滴下した後、45〜55℃で2時間撹拌した。反応混合物に４−メチル−２−ペンタノン40mL、水130mL、ジメチルスルホキシド90mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液117mLを滴下した後、45〜55℃で塩酸13mLを滴下した。水層を分取し、アセトン100mLを加え、不溶物を濾去し、濾滓をアセトン120mLおよび水80mLの混合液、次いでアセトン200mLで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、アセトン21mLを加えた。45〜55℃でII型結晶の種晶を加え、同温度で塩酸29mLのジメチルスルホキシド50mL溶液を滴下し、5〜15℃で1時間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄色のII型結晶59.0gを得た。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例１と一致した。
ＩＲ（ＡＴＲ）：1704cm^-1

製造例５

（１）３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−オキソ−２−トリフェニルメチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル270gをアセトン1.35Lに懸濁させ、水540mLおよび水酸化ナトリウム41.9gの水270mL溶液を加え、25〜35℃で3時間、5〜15℃で30分間撹拌後、固形物を濾取し、黄色固形物315gを得た。
（２）４−メチル−２−ペンタノン10mL、２−ブタノン10mLおよび水1.5mLの混合液に黄色固形物5.84gを懸濁させ、塩酸2.5mLを滴下した後、45〜55℃で3時間撹拌した。反応混合物に水15mLおよび20％水酸化ナトリウム水溶液7mLを加え、30〜40℃で撹拌した。水層を分取し、水7.5mL、４−メチル−２−ペンタノン20mL、２−ブタノン10mLおよび塩酸0.7mLを加え、60〜70℃で塩酸1mLおよびIII型結晶の種晶を加えた後、塩酸1mLを滴下し、60〜70℃で2時間撹拌した。有機層を分取し、アセトン5mLを加え、20〜25℃で30分間撹拌後、固形物を濾取し、淡黄色のIII型結晶2.95gを得た。
粉末Ｘ線回折パターンは実施例４と一致した。
ＩＲ（ＡＴＲ）：1743cm^-1

参考例１
国際公開第０３／０４２１５０号パンフレットの実施例３５に記載の方法で、I型結晶を製造した。粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。

II型結晶の粉末Ｘ線回折パターン（縦軸は、強度（Intensity（cps））を；横軸は、回折角度（２θ（°））を示す。） III型結晶の粉末Ｘ線回折パターン（縦軸は、強度（Intensity（cps））を；横軸は、回折角度（２θ（°））を示す。） I型結晶の粉末Ｘ線回折パターン（縦軸は、強度（Intensity（cps））を；横軸は、回折角度（２θ（°））を示す。）

Claims

粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１４．０、１６．０、２３．３、２３．７および２６．３°の回折角度を有する３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸の結晶。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される１４．６、２３．１、２４．７、２５．６および２６．０°の回折角度を有する３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸の結晶。