ES2351065T3 - Nuevos cristales de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxiben-zoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}- propiónico. - Google Patents
Nuevos cristales de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxiben-zoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}- propiónico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2351065T3 ES2351065T3 ES07744104T ES07744104T ES2351065T3 ES 2351065 T3 ES2351065 T3 ES 2351065T3 ES 07744104 T ES07744104 T ES 07744104T ES 07744104 T ES07744104 T ES 07744104T ES 2351065 T3 ES2351065 T3 ES 2351065T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crystal
- type
- added
- water
- benzisoxazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 109
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 12
- DALCQQSLNPLQFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-cyclopentyloxy-2-hydroxybenzoyl)-2-[(3-oxo-1,2-benzoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=C3ON=C(O)C3=CC=2)C(CCC(=O)O)=CC=1C(=O)C(C(=C1)O)=CC=C1OC1CCCC1 DALCQQSLNPLQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- -1 hydrogen alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)C WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCJLTLPYYPHLX-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-trityl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C=1C(CBr)=CC=C(C2=O)C=1ON2C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VLCJLTLPYYPHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZUHTZMWRNXWLN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound CC1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 TZUHTZMWRNXWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOPFQFYMMXHRJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-trityl-1,2-benzoxazol-3-one Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C2=O)C=1ON2C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZGOPFQFYMMXHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000020299 breve Nutrition 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 1
- HBFILVKKGPVVEW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-(4-cyclopentyloxy-2-hydroxybenzoyl)-2-hydroxyphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(O)C(CCC(=O)OC)=CC(C(=O)C=2C(=CC(OC3CCCC3)=CC=2)O)=C1 HBFILVKKGPVVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Cristal de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico que tiene picos en las posiciones de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 y 26,3º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se relaciona con nuevos cristales de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-l,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico desarrollados como fármaco antirreumático.TÉCNICA ANTERIOR [0002] El ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico (en adelante llamado “T-5224”) tiene una excelente acción antiartrítica y tiene una acción supresora osteoclástica por actividad artrítica, y se ha desarrollado como agente antirreumático (documento de patente 1).
En el documento de patente 1, se describe un procedimiento de fabricación por cristalización de T-5224 a partir de solventes mixtos de cloroformo y metanol.
Sin embargo, el cristal de T-5224 (en adelante llamado “cristal de tipo I”) producido por este procedimiento de fabricación tiene los siguientes defectos:
(1) su volumen específico es grande, (2) es fácil de cargarse con electricidad, (3) no es fácil de manipular, (4) en el cristal, contiene cloroformo y metanol, que son los solventes (clase 2), cuya cantidad de residuo en una medicina debe ser regulada, etc.
Además, no puede decirse que este procedimiento de fabricación sea un procedimiento de fabricación industrialmente rentable, ya que (5) se produce un desecho líquido que contiene cloroformo en grandes cantidades y las cargas ambientales son grandes.
Por lo tanto, el cristal de tipo I no puede resultar satisfactorio como principio activo farmacéutico.
[Documento de patente 1] Folleto de publicación internacional Nº WO03/042.150.DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMA QUE LA INVENCIÓN HA DE RESOLVER [0004] Como principio activo farmacéutico, se espera firmemente un cristal de T-5224, que (1) tenga un pequeño volumen específico, (2) difícilmente se cargue con electricidad, (3) se manipule fácilmente, (4) se produzca utilizando un solvente que sea seguro para el cuerpo humano, (5) se produzca en condiciones de bajas cargas ambientales y (6) cuya producción en masa sea posible. MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA [0005] En estas circunstancias, los presentes inventores de la presente invención han realizado a fondo una investigación intensiva y, como resultado, han visto que el cristal de T-5224 que tiene picos en las posiciones de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 y 26,3º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo (en adelante llamado “cristal de tipo II”) y el cristal de T5224 que tiene picos en las posiciones de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 y 26,0º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo (en adelante llamado “cristal de tipo III”) son excelentes como principio activo farmacéutico, ya que (1) su volumen específico es pequeño, (2) difícilmente se cargan con electricidad, (3) son fáciles de manipular, (4) se producen utilizando un solvente que es seguro para el cuerpo humano,
- (5)
- se producen en condiciones de bajas cargas ambientales y (6) es posible su producción en masa, y han completado la invención. EFECTO DE LA INVENCIÓN [0006] Los cristales de la presente invención, que
- (1)
- tienen un pequeño volumen específico, (2) se cargan difícilmente con electricidad, (3) son fácilmente manipu
lados, (4) se producen utilizando un solvente que es seguro para el cuerpo humano, (5) se producen en condiciones de bajas cargas ambientales y (6) cuya producción en masa es posible, son útiles para un principio activo farmacéutico. MEJOR MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN [0007] La presente invención es descrita con detalle como sigue.
La presente invención se relaciona con el cristal de tipo II, que tiene picos en las posiciones de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 y 26,3º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo, y el cristal de tipo III, que tiene picos en las posiciones de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 y 26,0º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo.
Estos cristales de la presente invención no eran en absoluto conocidos hasta ahora, no se describen en absoluto en el documento de patente 1 y son cristales nuevos.
Además, los picos característicos de la di-fracción de rayos X del polvo pueden cambiar según las condiciones de medición.
Por lo tanto, los picos de la difracción de rayos X del polvo de los compuestos de la presente invención no son interpretados de manera estricta.[0008] Se explica el procedimiento de fabricación de los compuestos de la presente invención.
El cristal de tipo II, por ejemplo, puede ser producido por un procedimiento de fabricación como se muestra a continuación.
Además, la abreviatura “Tr” significa “trifenilmetilo” en lo que viene a continuación. [Procedimiento de fabricación 1][0009] El cristal de tipo II puede ser producido por recristalización del cristal de tipo I con solventes mixtos consistentes en uno o más solventes seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona, agua y sulfóxido de dimetilo.
El método para disolver el cristal de tipo I no está particularmente limitado; por ejemplo, se mencionan (1) un método para calentar y disolver el cristal de tipo I en solventes mixtos consistentes en uno o más solventes seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona, agua y sulfóxido de dimetilo, y (2) un método para calentar y disolver el cristal de tipo I en solventes mixtos consistentes en uno o más solventes seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona y sulfóxido de dimetilo y añadir agua manteniendo el estado de disolución.
A continuación, se puede producir el cristal de tipo II enfriando esta solución.
Se puede añadir si es necesario cristal semilla del cristal de tipo II.
En caso de añadir cristal semilla del cristal de tipo II, la temperatura de adición puede ser la temperatura del estado en que se disuelve el cristal de tipo I, y puede ser preferiblemente de 60-65ºC.
La cantidad de adición de cristal semilla no está particularmente limitada.
La cantidad de agua utilizada es preferiblemente de 7,5 a 15 veces en volumen (v/p) con respecto al peso estándar del cristal de tipo I.
La cantidad de sulfóxido de dimetilo utilizada es preferiblemente de 0,3 a 0,6 veces en volumen (v/v) con respecto al volumen estándar de agua.
La cantidad de uno o más solventes utilizados seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona está preferiblemente dentro del rango para (el uno o más solventes seleccionados entre 2-propanol, butanol y acetona y sulfóxido de dimetilo)/(agua) de 70/30 a 75/25.
Además, se puede producir el cristal de tipo II utilizando el cristal de tipo III en lugar del cristal de tipo I según el método antes descrito. [Procedimiento de fabricación 2][0010] Se puede producir el cristal de tipo II por neutralización-cristalización con ácido después de disolver la suspensión del cristal de tipo I por adición de base.
Se puede realizar la neutralización-cristalización por adición de cristal semilla del cristal de tipo II si es necesario.
Como solventes utilizados en esta producción, se citan solventes mixtos a base de cetonas, tales como acetona y 2-butanona, y agua.
Como base, se citan, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de cesio e hidróxido de bario; hidrógeno carbonatos de metal alcalino, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; carbonatos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de bario; amoníaco, y similares.
Como base preferible, se cita un hidróxido de metal alcalino, y son más preferibles el hidróxido de so-dio y el hidróxido de potasio.
Se puede añadir la base en forma sólida, pero se prefiere disolver la base en agua y añadirla.
Como ácido, se cita, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido bromhídrico, y es preferible el ácido clorhídrico.
Como cetonas, es preferible la acetona.
- Se
- pueden mezclar sulfóxidos tales como
- sulfóxido
- de dimetilo y amidas tales como N,N
- dimetilforma-mida como solubilizador.
Como solubilizador, se prefiere el sulfóxido de dimetilo.
La cantidad de los solventes mixtos utilizados es preferiblemente de 15 a 100 veces en volumen (v/p) 5 con respecto al peso estándar del cristal de tipo I, y es
más preferiblemente de 15 a 30 veces en volumen (v/p).
La razón de solventes mixtos está preferiblemente comprendida dentro de un rango para (cetonas y solubilizador)/(agua) de 60/40 a 90/10, y más preferible
10 mente dentro de un rango para (cetonas y solubilizador)/(agua) de 65/35 a 75/25.
La cantidad del solubilizador utilizado está preferiblemente comprendida dentro de un rango para (cetonas)/(solubilizador) de 100/0 a 70/30.
15 La temperatura de neutralización no está particularmente limitada, pero la temperatura es preferiblemente de 10ºC a la temperatura de reflujo, y es más preferiblemente de 10-60ºC.
En caso de añadir cristal semilla del cristal 20 de tipo II, es preferible añadirlo al líquido a un pH de 6,0 a 7,5. La cantidad de adición de cristal semilla no está particularmente limitada. Además, se puede producir el cristal de tipo
25 II utilizando el cristal de tipo III en lugar del cristal de tipo I según el método antes descrito. [Procedimiento de fabricación 3]
[0011]
Después de someter el compuesto de fórmula
[1] a una reacción de desprotección, se puede producir el
cristal de tipo II añadiendo base a la mezcla de reacción para disolver el T-5224 y neutralizando y cristalizando con ácido a continuación.
Se puede realizar la neutralización-cristalización por adición de cristal semilla del cristal de tipo II si es necesario.
Se puede llevar a cabo la reacción de desprotección mediante el método descrito, por ejemplo, en Protective Groups In Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons INC., 1999, tercera edición, pp. 369-387 y 583-584, y métodos similares.
Como solventes utilizados en esta reacción, se citan solventes mixtos a base de cetonas, tales como acetona y 2-butanona, y agua.
Se pueden mezclar sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo, y amidas, tales como N,Ndimetilfor-mamida, como solubilizador.
Como solubilizador, se prefiere el sulfóxido de dimetilo.
La adición de base y la neutralización-cristalización pueden ser realizadas según el procedimiento de fabricación 2. [0012] Se puede producir el cristal de tipo III, por ejemplo, mediante un procedimiento de fabricación mostrado a continuación. [Procedimiento de fabricación 4][0013] Después de disolver la suspensión del cristal de tipo I por adición de base, se puede producir el cristal de tipo III por neutralización-cristalización con ácido y posterior calentamiento y agitación.
Se puede llevar a cabo la neutralización-cristalización por adición de cristal semilla del cristal de tipo III si es necesario.
Como solvente utilizado en esta producción, se citan solventes mixtos consistentes en uno o más solventes seleccionados entre acetato de etilo, acetato de butilo y 4-metil-2-pentanona, uno o más solventes seleccionados entre acetona y 2-butanona, y agua.
Como base, se citan, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de cesio e hidróxido de bario; hidrógeno carbonatos de metal alcalino, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; carbonatos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de bario; y amoníaco.
Como base preferible, se citan los hidróxidos de metales alcalinos, y son más preferibles el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio.
Se puede añadir la base en forma sólida, pero se prefiere disolver la base en agua y añadirla.
Como ácido, se citan, por ejemplo, un ácido mineral, tal como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico y el ácido bromhídrico, y se prefiere el ácido clorhídrico.
La cantidad de uno o más solventes utilizados seleccionados entre acetato de etilo, acetato de butilo y 4-metil-2-pentanona es preferiblemente de 5 a 10 veces en volumen (v/p) con respecto al peso estándar del cristal de tipo I.
La cantidad de uno o más solventes utilizados seleccionados entre acetona y 2-butanona es preferiblemente de 0,5 a 1,0 veces en volumen (v/v) con respecto al volumen estándar de uno o más solventes seleccionados entre acetato de etilo, acetato de butilo y 4-metil-2pentanona.
La cantidad de agua utilizada es preferiblemente de 0,5 a 2,0 veces en volumen (v/v) con respecto al volumen estándar de uno o más solventes seleccionados entre acetato de etilo, acetato de butilo y 4-metil-2-pentanona.
La temperatura de neutralización no está particularmente limitada, pero la temperatura es preferible5 mente de 10ºC a la temperatura de reflujo, y es más pre
feriblemente de 10-60ºC.
En caso de que se añade cristal semilla del cristal de tipo III, es preferible añadirlo al líquido a un pH de 6,0 a 7,5.
10 La cantidad añadida de cristal semilla no está particularmente limitada. Se puede producir el cristal de tipo III de elevada pureza agitando a una temperatura igual o superior a 50ºC durante un tiempo igual o superior a 1 hora,
15 preferiblemente agitando a 50-70ºC durante un tiempo igual o superior a 1 hora y más preferiblemente agitando a 50-70ºC durante 1 a 3 horas después de la neutralización-cristalización. Además, se puede producir el cristal de tipo
20 III utilizando el cristal de tipo II en lugar del cristal de tipo I según el método antes descrito. [Procedimiento de fabricación 5]
[0014]
Después de someter el compuesto de fórmula
[1] a una reacción de desprotección, se puede producir el cristal de tipo III añadiendo base a la mezcla de reacción para disolver el T-5224, neutralizando y cristali
30 zando luego con un ácido y calentando y agitando a continuación. Se puede llevar a cabo la neutralización
cristalización por adición de cristal semilla del cristal de tipo III si es necesario.
Se puede realizar la reacción de desprotección según el procedimiento de fabricación 3.
Como solvente utilizado en esta reacción, se citan solventes mixtos a base de uno o más solventes seleccionados entre acetato de etilo, acetato de butilo y 4-metil-2-pentanona, uno o más solventes seleccionados entre acetona y 2-butanona y agua.
Se pueden realizar la adición de base, la neutralización-cristalización y el calentamiento-agitación según el procedimiento de fabricación 4.[0015] En caso de utilizar los compuestos de la presente invención (el cristal de tipo II y el cristal de tipo III) como medicina, se pueden usar solos o mezclados.
Además, se puede mezclar el compuesto de la presente invención, por ejemplo, con agentes auxiliares farmacéuticos, tales como un excipiente, un soporte y un diluyente, utilizados para formulación.
Éstos pueden ser administrados oral o parenteralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, gránulos, píldoras, suspensiones, emulsiones, líquidos, partículas finas, supositorios o ungüentos según métodos convencionales.
Incluso más en particular, se mezcla el compuesto de la presente invención con el cristal de tipo I y se puede utilizar.[0016] A continuación, se explica la utilidad del compuesto de la presente invención con las siguientes pruebas. Ejemplo de ensayo 1 Medición del volumen específico[0017] Los materiales de ensayo eran el compuesto de la presente invención (el cristal de tipo II y el cristal de tipo III) y el cristal de tipo I.
Después de poner 3,0 g del material de ensayo en una probeta de medición y de agitar la probeta de medición durante 1 minuto, se midió el volumen. Más aún,
5 después de agitar la probeta de medición durante 1 minuto hasta que el volumen del material de ensayo ya no disminuyó, se repitió el procedimiento de medición del volumen. Se midió el volumen del material de ensayo y se calculó el volumen específico. En la Tabla 1 se muestran los
10 resultados.
[TABLA 1]
- Forma del cristal
- Volumen específico (cm3/g)
- Cristal de tipo I Cristal de tipo II Cristal de tipo III
- 5,0 1,3 2,5
15 [0019] El volumen específico de los compuestos de la presente invención (el cristal de tipo II y el cristal de tipo III) era pequeño en comparación con el del cristal de tipo I. Ejemplo de ensayo 2
20 Cantidad de carga electrostática[0020] Los materiales de ensayo eran los compuestos de la presente invención (el cristal de tipo II y el cristal de tipo III) y el cristal de tipo I.
Se pusieron 20 g del material de ensayo sobre
25 un papel y se midió el potencial eléctrico de carga. Se realizó la medición tres veces y el valor medio era el potencial eléctrico de carga. En la Tabla 2 se muestran los resultados. Instrumento de medición: instrumento de medición elec
30 trostático FMX-003 (Simucojapan Co., Ltd.). Distancia de medición: 25 mm.
[TABLA 2]
- Forma del cristal
- Potencial eléctrico de carga (V)
- Cristal de tipo I Cristal de tipo II Cristal de tipo III
- -3270 +30 -560
5 [0022] La cantidad de carga electrostática de los compuestos de la presente invención (el cristal de tipo II y el cristal de tipo III) era pequeña en comparación con la del cristal de tipo I, y era difícil que se cargaran con electricidad estática.
10 [0023] A continuación, se explica la presente invención con ejemplos y ejemplos de fabricación, pero la presente invención no se limita a los mismos. [0024] Condiciones de medición para el anticátodo de difracción de rayos X del polvo: Cu, voltaje del tubo: 40
15 kV, corriente del tubo: 20 mA. Ejemplo 1 Producción del cristal de tipo II (1)[0025] Se añadieron 6,0 mL de sulfóxido de dimetilo, 10 mL de agua y 20 mL de acetona a 1,00 g del cristal de
20 tipo I y se calentó y disolvió. Después de enfriar, se filtró y recogió el cristal que se había separado y se secó al aire, para obtener 0,85 g del cristal de tipo II.
En la Tabla 3 se muestran los datos de di-fracción de rayos X del polvo y en la FIG. 1 se muestra 25 el patrón. IR (ATR): 1.704 cm-1.
[0026]
[TABLA 3]
- 2θ
- d Intensidad relativa
- 5,5000 11,0800
- 16,0539 7,9789 17,4 30,2
- 13,9800
- 6,3295 70,3
- 16,0400
- 5,5209 52,0
- 17,1200
- 5,1752 42,2
- 18,4800
- 4,7971 18,9
- 19,2600
- 4,6047 27,6
- 19,8000
- 4,4803 49,3
- 20,8800
- 4,2508 18,6
- 22,1600
- 4,0082 39,3
- 23,2600
- 3,8210 89,4
- 23,6800
- 3,7542 100,0
- 26,3400
- 3,3808 68,5
- 28,4000
- 3,1400 32,4
- 29,8600
- 2,9898 21,3
Ejemplo 2 Producción del cristal de tipo II (2)[0027] Se añadieron 12 mL de sulfóxido de dimetilo y
5 40 mL de acetona a 2,00 g del cristal de tipo I y se disolvió. Se añadieron 20 mL de agua gota a gota a 60-61ºC; después de enfriar, se filtró y recogió el cristal que se había separado y se secó al aire, para obtener 1,66 g del cristal de tipo II. El patrón de difracción de rayos X
10 del polvo estaba de acuerdo con el ejemplo 1. IR (ATR) : 1.703 cm-1. Ejemplo 3 Producción del cristal de tipo II (3)[0028] Se añadieron 0,50 g del cristal de tipo I a
15 2,0 mL de sulfóxido de dimetilo, 8,0 mL de acetona y 5,0 mL de agua y se añadieron 0,40 mL de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio y se disolvieron. Se calentó a 40ºC y se añadieron gota a gota 0,45 mL de ácido clorhídrico a 6 mol/L. Después de enfriar, se filtró y
20 recogió el cristal que se había separado y se secó al aire, para obtener 0,47 g del cristal de tipo II. El patrón de difracción de rayos X del polvo
estaba de acuerdo con el ejemplo 1.
IR(ATR): 1.703 cm-1.
Ejemplo 4
Producción del cristal de tipo III (1)
5 [0029] Se añadieron 0,50 g del cristal de tipo I a 5,0 mL de acetato de butilo, 2,5 mL de acetona y 5,0 mL de agua y se añadieron 0,43 mL de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio y se disolvieron. Se añadieron gota a gota 0,37 mL de ácido clorhídrico a 6 mol/L, se
10 calentó a 50ºC y se agitó durante 2,5 horas. Después de enfriar, se filtró y recogió el cristal que se había separado y se secó al aire, para obtener 0,45 g del cristal de tipo III.
En la Tabla 4 se muestran los datos de di15 fracción de rayos X del polvo y el patrón se muestra en la FIG. 2. IR (ATR) : 1.743 cm-1.
[0030]
[TABLA 4]
- 2θ
- d Intensidad relativa
- 13,6000
- 6,5053 68,5
- 14,6000
- 6,0621 93,6
- 15,5000
- 5,7120 40,4
- 15,8600
- 5,5832 70,2
- 17,1400
- 5,1690 73,4
- 21,0000
- 4,2269 57,3
- 21,5000
- 4,1297 47,6
- 21,9000
- 4,0552 31,8
- 23,0600
- 3,8537 95,6
- 23,8800
- 3,7232 83,8
- 24,7399
- 3,5957 94,7
- 25,5600
- 3,4821 100,0
- 26,0200
- 3,4216 87,9
- 26,8600
- 3,3165 56,4
- 28,6000
- 3,1186 49,9
Preparación 1
5 Se añadieron 20,0 g de 6-metil-1,2-benzisoxazol-3-ol, 9.93 g de piridina y 35,0 g de cloruro de trifenilmetilo a 100 mL de cloruro de metileno y se agitó durante 1 hora a 35-45ºC. Se añadieron 40 mL de agua y 24 mL de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio a
10 la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con 20 mL de cloruro de metileno, se combinaron las capas orgánicas, se destilaron 70 mL del solvente a presión atmosférica, se añadieron 100 mL de 2-propanol y se destilaron 40 mL del solvente a pre
15 sión atmosférica. Se añadieron 40 mL de agua a la mezcla de reacción y, después de agitar durante 30 minutos a 1025ºC, se filtró y recogió el sólido y se obtuvieron 46,0 g de un sólido amarillo claro de 6-metil-2-trifenilmetil1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona.
20 1H-NMR (DMSO-d6) valor δ: 2,36 (3H,s), 7,03 (1H,d,J=8,0Hz), 7,18-7,33 (10H,m), 7,43-7,47 (7H,m).[0032] Preparación 2
25 Se añadieron 24,0 kg de 6-metil-2-trifenilmetil-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona y 18,6 kg de N-bromosuccinimida a 48 L de clorobenceno. Se añadió gota a gota una solución de 0,30 kg de 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitrilo) en 4,8 L de cloruro de metileno 5 veces cada hora a 70-80ºC. Después de completar la instilación, se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadieron 96 L de cloruro de metileno, 2,40 kg de celita, 24 L de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio, 0,77 kg de sulfito de sodio y 48 L de agua a la mezcla de reacción. Se filtró la materia insoluble y se lavó la torta con 72 L de cloruro de metileno. Se combinaron el filtrado y la solución de lavado y se separó la capa orgánica. Se añadieron 24 L de cloruro de metileno, 12,7 kg de carbonato de potasio y 6,07 kg de éster dimetílico del ácido fosfónico a la capa orgánica y se agitó durante 4 horas a 4050ºC. Se añadieron 48 L de agua y 14 L de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con 24 L de cloruro de metileno, se combinaron las capas orgánicas, se añadieron 24 L de cloruro de metileno y se destilaron 210 L del solvente a presión atmosférica. Se añadieron 24 L de acetona a la mezcla de reacción y se destilaron 40 L del solvente a presión atmosférica. Se añadieron 96 L de 2-propanol y 24 L de agua gota a gota, se filtró y recogió el sólido y se obtuvieron 25,2 kg de un sólido blanco de 6-(bromometil)-2-trifenilmetil-1,2benzisoxazol-3(2H)-ona.1H-NMR (DMSO-d6) valor δ: 4,72 (2H,s), 7,22-7,34 (10H,m), 7,44-7,49 (7H,m), 7,58 (1H,d,J=8,0Hz).
Preparación 3
5 Se añadieron 12,5 kg de éster metílico del ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-hidroxifenil}propiónico, 15,6 kg de 6-(bromometil)-2-trifenilmetil-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona y 4,49 kg de carbonato de potasio a 125 L de acetona. Se agitó durante 5 horas
10 calentando a reflujo. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadieron 29 L de agua, se añadieron 2,9 L de ácido clorhídrico gota a gota se filtraron los sólidos. Esto dio lugar a 19,7 kg de éster metílico del ácido 3{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3-oxo-2-tri
15 fenilmetil-2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico en forma de un sólido blanco amarillento claro. 1H-NMR (DMSO-d6) valor δ: 1,55-1,78 (6H,m), 1,90-2,00 (2H,m), 2,63 (2H,t,J=7,6Hz),
20 2,93 (2H,t,J=7,6Hz), 3,49 (3H,s), 4,88-4,94 (1H,m), 5,33 (2H,s), 6,46-6,51 (2H,m), 7,13 (1H,d,J=8,3Hz), 7,22-7,25 (3H,m), 7,30-7,34 (7H,m), 7,42-7,56 (10H,m), 7,63 (1H,d,J=8,0Hz), 12,00 (1H,s).
[0034] 25 Preparación 4
- (1)
- Se suspendieron 100 g de éster metílico del ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2[(3-oxo-2-trifenilmetil-2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6il)metoxi]fenil}propiónico en 500 mL de acetona y 240 mL de agua y se añadieron 60 mL de agua de 15,5 g de hidróxido de sodio, se agitó a 20-30ºC durante 2 horas y a 5-15ºC durante 1 hora y se filtró y recogió luego el sólido, para obtener 146 g de un sólido amarillo.
- (2)
- Se suspendieron 146 g del sólido amarillo en una solución mixta de 130 mL de 4-metil-2-pentanona y 300 mL de acetona, se añadieron a continuación gota a gota 50 mL de ácido clorhídrico y 25 mL de agua y se agitó a 45-55ºC durante 2 horas.
Después de añadir a la mezcla de reacción 40 mL de 4-metil-2-pentanona, 130 mL de agua, 90 mL de sulfóxido de dimetilo y 117 mL de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio, se añadieron gota a gota 13 mL de ácido clorhídrico a 45-55ºC. Se separó y recogió la capa acuosa, se añadieron 100 mL de acetona, se filtró la materia insoluble y se lavó el residuo con una mezcla de 120 mL de acetona y 80 mL de agua y a continuación con 200 mL de acetona. Se combinaron el filtrado y los lavados y se añadieron 21 mL de acetona. Se añadió cristal semilla del cristal de tipo II a 45-55ºC, se añadieron 50 mL de una solución de sulfóxido de dimetilo en 29 mL de ácido clorhídrico gota a gota a la misma temperatura, se agitó después a 5-15ºC durante 1 hora y se filtró y recogió el sólido, para obtener 59,0 g de cristal de tipo II de color amarillo claro.
El patrón de difracción de rayos X del polvo estaba de acuerdo con el ejemplo 1. IR (ATR): 1.704 cm-1.
Preparación 5
5 (1) Se suspendieron 270 g de éster metílico del ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2[(3-oxo-2-trifenilmetil-2,3-dihidro-1,2-benzisoxazol-6il)metoxi]fenil}propiónico en 1,35 L de acetona y 540 mL de agua y se añadieron 270 mL de agua de 41,9 g de
10 hidróxido de sodio, se agitó a 25-35ºC durante 3 horas y a 5-15ºC durante 30 minutos y se filtró y recogió el sólido, para obtener 315 g de un sólido amarillo.
(2) Se suspendieron 5,84 g del sólido amarillo en una solución mixta de 10 mL de 4-metil-215 pentanona, 10 mL de 2-butanona y 1,5 mL de agua, se añadieron después 2,5 mL de ácido clorhídrico gota a gota y se agitó a 45-55ºC durante 3 horas. Se añadieron 15 mL de agua y 7 mL de una solución acuosa al 20% de hidróxido de sodio a la mezcla de reacción y se agitó a 30-40ºC. Se 20 separó y recogió la capa acuosa, se añadieron 7,5 mL de agua, 20 mL de 4-metil-2-pentanona, 10 mL de 2-butanona y 0,7 mL de ácido clorhídrico, se añadieron luego 1 mL de ácido clorhídrico y cristal semilla del cristal de tipo III a 60-70ºC, se añadió 1 mL de ácido clorhídrico gota a
25 gota y se agitó a 60-70ºC durante 2 horas. Se separó y recogió la capa orgánica, se añadieron 5 mL de acetona, se agitó a continuación a 20-25ºC durante 30 minutos y se filtró y recogió el sólido, para obtener 2,95 g de cristal de tipo III amarillo claro.
30 El patrón de difracción de rayos X del polvo estaba de acuerdo con el ejemplo 4. IR (ATR): 1.743 cm-1.
Ejemplo de referencia 1[0036] Se produjo el cristal de tipo I del modo descrito en el ejemplo 35 del folleto de publicación internacional Nº 03/042.150.
Se muestra el patrón de difracción de rayos X del polvo en la FIG. 3.BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0037]
La FIG. 1 representa el patrón de difracción de rayos X del polvo del cristal de tipo II (la ordenada representa la Intensidad (cps)); la abscisa representa el ángulo de difracción (2θ (º)).
La FIG. 2 representa el patrón de difracción de rayos X del polvo del cristal de tipo III (la ordenada representa la Intensidad (cps)); la abscisa representa el ángulo de difracción (2θ (º)).
La FIG. 3 representa el patrón de difracción de rayos X del polvo del cristal de tipo I (la ordenada es la Intensidad (cps)); la abscisa representa el ángulo de difracción (2θ (º)). APLICABILIDAD INDUSTRIAL [0038] El cristal de la presente invención (1) tiene un pequeño volumen específico, (2) difícilmente se carga con electricidad, (3) es fácilmente manipulado, (4) es producido utilizando un solvente que es seguro para el cuerpo humano, (5) es producido en condiciones de bajas cargas ambientales y (6) es posible su producción en masa, y es útil como principio activo farmacéutico.
Claims (2)
- Reivindicaciones1. Cristal de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico que tiene picos en las posiciones5 de 14,0, 16,0, 23,3, 23,7 y 26,3º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo.
- 2. Cristal de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)2-hidroxibenzoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}propiónico que tiene picos en las posiciones10 de 14,6, 23,1, 24,7, 25,6 y 26,0º en un ángulo de difracción 2θ en el patrón de difracción de rayos X del polvo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006-146220 | 2006-05-26 | ||
| JP2006146220 | 2006-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2351065T3 true ES2351065T3 (es) | 2011-01-31 |
Family
ID=38778516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07744104T Active ES2351065T3 (es) | 2006-05-26 | 2007-05-25 | Nuevos cristales de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxiben-zoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}- propiónico. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7977492B2 (es) |
| EP (1) | EP2022788B1 (es) |
| JP (1) | JP5117381B2 (es) |
| KR (1) | KR101389038B1 (es) |
| CN (1) | CN101454298B (es) |
| AT (1) | ATE479666T1 (es) |
| AU (1) | AU2007268771B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0712909A2 (es) |
| CA (1) | CA2652939C (es) |
| CY (1) | CY1111398T1 (es) |
| DE (1) | DE602007008882D1 (es) |
| DK (1) | DK2022788T3 (es) |
| EC (1) | ECSP089000A (es) |
| ES (1) | ES2351065T3 (es) |
| HR (1) | HRP20100544T1 (es) |
| IL (1) | IL195416A (es) |
| MA (1) | MA30510B1 (es) |
| MX (1) | MX2008014906A (es) |
| NO (1) | NO20084632L (es) |
| NZ (1) | NZ573034A (es) |
| PL (1) | PL2022788T3 (es) |
| PT (1) | PT2022788E (es) |
| RS (1) | RS51517B (es) |
| RU (1) | RU2429233C2 (es) |
| SI (1) | SI2022788T1 (es) |
| WO (1) | WO2007138996A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200809922B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2562170T3 (pl) * | 2006-02-21 | 2015-03-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Sposób wytwarzania estru kwasu 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)- 2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-okso-2-podstawionego-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}- propionowego i związku pośredniego dla sposobu |
| NZ588128A (en) * | 2008-03-27 | 2012-12-21 | Toyama Chemical Co Ltd | USE OF BENZOPHENONE DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND TNF alpha INHIBITOR IN COMBINATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND THE INHIBITOR |
| CN102014889A (zh) | 2008-04-22 | 2011-04-13 | 富山化学工业株式会社 | 组合使用二苯甲酮衍生物或其盐和免疫抑制剂的方法以及包含这些组分的药物组合物 |
| CN103183647B (zh) * | 2011-12-28 | 2017-06-09 | 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 | 3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法 |
| CN118255728B (zh) * | 2024-01-25 | 2024-07-30 | 中国医学科学院阜外医院 | 化合物的盐型晶型用于治疗射血分数保留的心衰的用途 |
| CN118252824B (zh) * | 2024-01-25 | 2024-09-17 | 中国医学科学院阜外医院 | 化合物用于治疗射血分数保留的心衰的用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042150A (en) | 1960-01-26 | 1962-07-03 | Lukawsky Michael | Emergency brake and anti-skid device |
| WO1995001964A1 (fr) * | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau cristal de derive de benzodiazepine |
| AU769778B2 (en) * | 1998-11-05 | 2004-02-05 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Novel compounds and pharmaceutical use thereof |
| JP4976617B2 (ja) * | 2000-03-17 | 2012-07-18 | 富山化学工業株式会社 | 新規なベンゾフェノン誘導体およびその塩 |
| JP4554926B2 (ja) | 2001-11-16 | 2010-09-29 | 富山化学工業株式会社 | 新規なベンゾフェノン誘導体またはその塩 |
-
2007
- 2007-05-25 RU RU2008151778/04A patent/RU2429233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-25 SI SI200730416T patent/SI2022788T1/sl unknown
- 2007-05-25 AT AT07744104T patent/ATE479666T1/de active
- 2007-05-25 DE DE602007008882T patent/DE602007008882D1/de active Active
- 2007-05-25 NZ NZ573034A patent/NZ573034A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-25 ES ES07744104T patent/ES2351065T3/es active Active
- 2007-05-25 KR KR1020087029846A patent/KR101389038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-05-25 JP JP2008517894A patent/JP5117381B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 PT PT07744104T patent/PT2022788E/pt unknown
- 2007-05-25 MX MX2008014906A patent/MX2008014906A/es active IP Right Grant
- 2007-05-25 AU AU2007268771A patent/AU2007268771B2/en not_active Ceased
- 2007-05-25 CN CN2007800193483A patent/CN101454298B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 WO PCT/JP2007/060670 patent/WO2007138996A1/ja active Application Filing
- 2007-05-25 PL PL07744104T patent/PL2022788T3/pl unknown
- 2007-05-25 RS RSP-2010/0522A patent/RS51517B/en unknown
- 2007-05-25 EP EP07744104A patent/EP2022788B1/en active Active
- 2007-05-25 CA CA2652939A patent/CA2652939C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 DK DK07744104.6T patent/DK2022788T3/da active
- 2007-05-25 US US12/302,375 patent/US7977492B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 BR BRPI0712909-2A patent/BRPI0712909A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-04 NO NO20084632A patent/NO20084632L/no unknown
- 2008-11-20 ZA ZA2008/09922A patent/ZA200809922B/en unknown
- 2008-11-20 IL IL195416A patent/IL195416A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-12 MA MA31468A patent/MA30510B1/fr unknown
- 2008-12-23 EC EC2008009000A patent/ECSP089000A/es unknown
-
2010
- 2010-10-05 HR HR20100544T patent/HRP20100544T1/hr unknown
- 2010-12-01 CY CY20101101102T patent/CY1111398T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2351065T3 (es) | Nuevos cristales de ácido 3-{5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxiben-zoil]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenil}- propiónico. | |
| US20220218714A1 (en) | Method of treating cancer | |
| ES2551900T3 (es) | Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa | |
| JP2019031525A (ja) | 白血病の治療に使用するためのｄｏｔ１ｌ阻害剤 | |
| JP2020097615A (ja) | 癌を治療する方法 | |
| ES2432647T3 (es) | Procedimiento para la preparación de telmisartán | |
| ES2659337T3 (es) | Derivados de quinazolina y su uso como inhibidores de ADN metiltransferasa | |
| ES2684334T3 (es) | Compuesto de amida | |
| ES2970597T3 (es) | Derivados deuterados de lanifibranor | |
| ES2704951T3 (es) | Compuesto precursor de marcaje radioactivo y método para producir un compuesto marcado con flúor radioactivo utilizando el compuesto precursor | |
| ES2662863T3 (es) | Método para preparar 1-(4-(4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona | |
| ES2759795T3 (es) | Nuevo método para la preparación de un compuesto de tienopirimidina e intermedios usados en el mismo | |
| ES2262809T3 (es) | Derivados de pirimidina utiles como inhibidores selectivos de cox-2. | |
| ES2773502T3 (es) | Nuevo polimorfo de clorhidrato de ivabradina y método para su preparación | |
| WO2021228215A1 (zh) | 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物 | |
| ES2320273T3 (es) | Compuestos no esteroides que modulan la actividad del receptor de glucocorticoide. | |
| BR112021023923B1 (pt) | Compostos agonistas de receptor de peptídeo 1 similares a glucagon, e composições que os compreendem | |
| Jadhav et al. | An Efficient Synthesis of rabeprazole sodium | |
| EA043327B1 (ru) | Способ лечения рака | |
| JP2004075648A (ja) | ベンゾチアゾリン化合物及びその合成方法 | |
| JP2004143103A (ja) | ベンゾチアゾリン化合物及びその合成方法 |