ES2970597T3 - Derivados deuterados de lanifibranor - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados deuterados de lanifibranor, en particular para uso en terapia, específicamente en el tratamiento de enfermedades fibróticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados deuterados de lanifibranor
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados deuterados de lanifibranor, en particular para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades fibróticas.
Estado de la técnica
El lanifibranor o ácido 4-(1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-cloro-indol-2-il)-butanoico es un agonista del receptor PPAR particularmente útil para su uso en el tratamiento de la esclerosis sistémica (ES) y en la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). El lanifibranor se describe, en particular, junto con otros derivados de indol en la solicitud de patente WO 2007/026097, en particular para la prevención o el tratamiento de la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia y, más en general, el restablecimiento de los parámetros normales durante una alteración del metabolismo de los lípidos y de los carbohidratos, así como en el caso del tratamiento de disfunciones endoteliales, enfermedades inflamatorias o neurodegeneración.
Se conocen las ventajas de utilizar moléculas deuteradas como medio para modificar su metabolismo mejorando su estabilidad metabólica y, posiblemente, sus propiedades de penetración celular (Maehr y col., J. Med. Chem. 2013, 56, 3878-3888; Kerekes y col., J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; Harbeson & Tung, Medchem News 2014, 29-22; Gant, J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611; DeWitt & Maryanoff, Biochemistry 2018, 57, 472-473; documento WO 2017/136375; documento WO 2018/039521). La síntesis de fármacos deuterados también se describe en varios artículos (Modutwa y col., J. Label Compd. Radiopharm 2010, 53686-692; Junk y col., J. Label Compd. Radiopharm 1997, 39625-630).
Sin embargo, se reconoce que el efecto de la sustitución del hidrógeno por deuterio sobre el metabolismo de las sustancias químicas es todavía impredecible y, para muchos autores, la deuteración de fármacos no se considera un medio fiable de modulación (Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14: 1-40; Fisher, MB y col., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9: 101-09; Katsnelson, Nature Medicine 2013, 196656).
Exposición de la invención
La invención se refiere a un derivado deuterado de lanifibranor de fórmula (I):
en el que al menos uno de los grupos R1 a R7 es un átomo de deuterio (D) y los otros grupos R1 a R7 son átomos de hidrógeno (H).
La invención se refiere también a una composición, en particular a una composición farmacéutica, que contiene al menos un derivado deuterado de fórmula (I).
La invención también se refiere a los derivados deuterados de fórmula (I) para su uso en terapia, en particular para el tratamiento de enfermedades fibróticas.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a un derivado deuterado de lanifibranor de fórmula (I):
en el que al menos uno de los grupos Ri a R7 es un átomo de deuterio y los otros grupos Ri a R7 son átomos de hidrógeno, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Según una primera realización de la invención, al menos el grupo R1 es D.
En particular, el derivado deuterado de lanifibranor es el ácido 4-(1-(2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)-5-cloro-1H-indol-2-il)butanoico.
Según otra realización de la invención, al menos uno de los grupos R2 a R7 es D. Más preferiblemente al menos uno de los grupos R2 y R3 y/o al menos uno de los grupos R4 y R5 y/o al menos uno de los grupos R2 a R7 es D. Más preferiblemente al menos uno de los grupos R2 y R3 y/o al menos uno de los grupos R4 y R5 y/o al menos uno de los grupos R6 y R7 es D. Aún más preferiblemente, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son D.
En particular, el derivado deuterado de lanifibranor es el ácido 4-[1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-cloro-indol-2-il]-2,2,3,3,4,4-hexadeuteriobutanoico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados deuterados según la invención son las mismas que las sales farmacéuticamente aceptables del lanifibranor, en particular, por combinación del ácido con una base mineral u orgánica no tóxica farmacéuticamente aceptable. De entre las bases minerales pueden utilizarse, por ejemplo, hidróxidos de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio. De entre las bases orgánicas, pueden utilizarse, por ejemplo, aminas, aminoalcoholes, aminoácidos básicos tales como la lisina o la arginina o incluso compuestos con una función de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, la betaína o la colina.
Los compuestos según la invención se preparan según los métodos habituales de preparación del lanifibranor, por ejemplo, el descrito en la solicitud de patente n.° WO 2007/026097, los intermediarios de síntesis deuterados sustituyendo a los mismos intermediarios no enriquecidos isotópicamente utilizados en estos métodos habituales. La invención también se refiere a una composición que contiene un derivado deuterado según la invención, o una de sus sales o solvatos, en particular una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable, y un vehículo adecuado para su uso.
Para un uso terapéutico, la composición según la invención es, de manera ventajosa, una composición farmacéutica, cuyo vehículo comprende excipientes habituales en farmacopea, seleccionados en función del modo de administración previsto.
Tales composiciones son conocidas por el experto en la materia, y se describen, en particular, en las solicitudes de patente WO 2007/026097 y WO 2015/189401.
Para administración oral, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, pastilla, gel, jarabe o suspensión oral, la composición farmacéutica según la invención contiene, de manera ventajosa, de 1 a 1000 mg de un derivado deuterado de fórmula (I), por ejemplo, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg o 1000 mg.
La invención también se refiere a los derivados deuterados de fórmula (I), o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.
Los diferentes usos terapéuticos de los derivados deuterados según la invención son los conocidos del lanifibranor y sus análogos, tales como los descritos en las solicitudes de patente WO 2007/026097 y WO 2015/189401.
La invención se refiere, por tanto, a derivados deuterados de fórmula (I), o a sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, utilizados para combatir la hipercolesterolemia, la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia, la dislipidemia, la resistencia a la insulina, la diabetes o la obesidad, así como las enfermedades cardiovasculares causadas por un desequilibrio de lipoproteínas séricas. Los compuestos según la invención también son útiles como principios activos en medicamentos destinados a prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la disfunción endotelial, la aterosclerosis, el infarto de miocardio, la hipertensión, los problemas cerebrovasculares, ciertas enfermedades inflamatorias como, por ejemplo, la artritis reumatoide y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.
La invención se refiere, en particular, a derivados deuterados de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas. En una realización, la enfermedad fibrótica es una afección que afecta a cualquier órgano que pueda desarrollar fibrosis, como el corazón, el pulmón, el hígado, el riñón, el tracto gastrointestinal, la piel, los músculos, etc. La enfermedad fibrótica se selecciona, en particular, de entre la fibrosis hepática, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la enfermedad renal crónica, un trastorno fibrótico pulmonar tal como la fibrosis pulmonar idiopática y la esclerosis sistémica.
De manera ventajosa, la necesidad de tratamiento del paciente se determina de antemano mediante cualquier método de diagnóstico adecuado para detectar la enfermedad fibrótica a tratar, en particular analizando los niveles de expresión de los receptores PPAR en los tejidos fibróticos de los pacientes a tratar.
Ejemplos
Abreviaturas
APCI = ionización química a presión atmosférica
DCM = diclorometano
DMSO = dimetilsulfóxido
eq = equivalente
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = hora
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
LCMS = cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
MeOH = metanol
min = minuto
Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
pTsOH = ácido paratoluenosulfónico
RMN = resonancia magnética nuclear
THF = tetrahidrofurano
Ejemplo 1: ácido 4-[5-cloro-1-[(2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)]indol-2-il]butanoico
Preparación 1: 2-deuterio-1,3-benzotiazol
A partir de 1,3-benzotiazol (5,0 g, 36,9 mmol, 1,0 eq) disuelto en THF (80 ml) y enfriado a -78 °C, se añadió gota a gota n-BuLi (37,0 ml, 92,5 mmol, 2,5 eq; solución 2,5 M en hexano). Después de la adición completa, se añadió D2O (4 ml, 222 mmol, 6,0 eq) a la mezcla de reacción a -78 °C, se agitó durante 30 min y luego se llevó a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante análisis LCMS. A continuación, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y se evaporaron a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 0 a 40 % EtOAc en n-heptano) para producir el compuesto de lapreparación 1(3,22 g, rendimiento 64 %) en forma de aceite marrón. APCI<m>S m/z 137 [M+H]+; pureza por HPLC-M<s>(220-254 nm): 99 %.
1H RMN (DMSO-c/6 a 300 MHz): 87,46-7,58 (2H, m); 8,08-8,19 (2H, m).
Preparación 2: 2-deuterio-6-nitro-1,3-benzotiazol
Se añadió lentamente 2-deuterio-1,3-benzotiazol (preparación 1, 2,9 g, 21,3 mmol, 1,0 eq) a una solución de ácido sulfúrico (13 ml) a 0 °C, luego se añadió ácido nítrico (6,4 ml) gota a gota manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h antes de la hidrólisis en una mezcla de hielo y agua. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se cristalizó en etanol para producir el producto deseado (preparación 2, 1,4 g, rendimiento 37 %) en forma de cristales amarillos. APCI MS m/z 182 [M+H]+; pureza por HPLC-MS (220-254 nm) >99 %. 1H RMN (DMSO-d6 a 300 MHz): 88,27-8,38 (2H, m); 9,25 (1H, d, J=2,3 Hz).
Preparación 3: 2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-amina
A partir del compuesto de lapreparación 2(2,0 g, 11,0 mmol, 1,0 eq) disuelto en una mezcla 1:1 de EtOH - EtOAc (60 ml), se añadió cloruro de estaño en polvo (7,3 g, 38,6 mmol, 3,5 eq) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Al final de la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de CeliteTM y se extrajo con una solución saturada de Na2CO3. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y se evaporaron a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 0 a 20 % MeOH en DCM) para obtener el compuesto deseado(preparación 3, 970 mg, rendimiento 58 %) en forma de cristales marrones. APCI MS m/z 152 [M+H]+; pureza por HPLC-MS (220-254 nm): 97 %. 1H RMN (DMSO-d6 a 300 MHz): 85,38 (2H, s); 6,8 (1H, dd, J=8,7 Hz y J=2,2 Hz); 7,11 (1H, d, J = 2,2 Hz); 7,7 (1H, d, J=8,7 Hz).
Preparación 4: cloruro de 2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-sulfonilo
Se preparó una solución acuosa (4,5 ml) de cloruro de tionilo (1,1 ml) a 0 °C y se almacenó durante la noche a 4 °C. A esta solución se le añadió cloruro de cobre (I) (0,05 eq) a -10 °C. El compuesto de lapreparación 3(450 mg, 2,9 mmol, 1,0 eq) se disolvió en ácido clorhídrico (3,5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C, luego esta última solución se enfrió a -10 °C y se añadió una solución de nitrito de sodio (3,3 mmol, 0,7 ml, 1,1 eq) sin que la temperatura superara los -2 °C. La mezcla así obtenida se agitó durante 15 min a -2 °C y luego se añadió gota a gota a la primera solución de cloruro de tionilo a -5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a -5 °C durante 3 h y la reacción se hidrolizó en agua. El precipitado formado se filtró y luego se lavó con agua para obtener el producto deseado (preparación 4, 255 mg, rendimiento 37 %) en forma de cristales de color marrón claro. Este compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. Pureza por HPLC-MS (220-254 nm): 94 %.
Preparación 5: N-(4-cloro-2-yodofenil)-2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-sulfonamida
En atmósfera de argón, se disolvió 4-cloro-2-yodoanilina (564 mg, 2,2 mmol, 1,0 eq) en piridina anhidra (8 ml) y se añadió el compuesto de lapreparación 4(600 mg, 2,5 mmol, 1,15 eq). Luego la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el producto bruto de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 0 a 30 % EtOAc en n-heptano) para producir el producto deseado (preparación 5, 0,73 g, rendimiento 73 %) en forma de cristales marrones. ApC i MS m/z 452 [M+H]+; pureza por Hp Lc -Ms (220-254 nm): 94 %.1H RMN (DMSO-d6 a 300 MHz): 87,01 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,4 (1H, dd, J=8,5 Hz y J=2,3 Hz); 7,82 (1H, dd, J=8,7 Hz y J=1,8 Hz); 7,88 (1H, d, J=2,4 Hz); 8,26 (1H, d, J = 8,7 Hz); 8,6 (1H, d, J = 1,5 Hz); 10,03 (1H, s).
Preparación 6: ácido 4-[5-cloro-1-[(2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)]indol-2-il]butanoico
En atmósfera de argón, se disolvió el compuesto de lapreparación 5(1,31 g, 2,9 mmol, 1,0 eq) en DMF anhidro (30 ml), seguido de ácido 5-hexinoico (360 mg, 3,2 mmol, 1,1 eq), yoduro de cobre (56 mg, 0,3 mmol, 0,1 eq), Pd(PPh3)4 (168 mg, 0,15 mmol, 0,05 eq) y trietilamina (606 pl, 4,4 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Al final de la reacción, la mezcla se recogió con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y se evaporaron a presión reducida para producir un producto bruto purificado por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 0 a 5 % de MeOH en DCM) para obtener el producto deseado (Ejemplo 1, 1,05 g, rendimiento 83 %) en forma de cristales marrones. APCI MS m/z 452 [M+H]+; pureza por HPLC-MS (220-254 nm): 94 %. 1H RMN (DMSO-d6 a 300 MHz): 8 1,86-2,01 (2H, m); 2,29-2,41 (2H, m); 3,08 (2H, t, J = 7,2 Hz); 6,61 (1H, s); 7,31 (1H, dd, J=8,7 Hz y J=2,0 Hz); 7,51 (1H, d, J=2,0 Hz); 7,84 (1H, dd, J=8,7 Hz y J=1,8 Hz); 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz); 8,19 (1H, d, J=8,7 Hz).Tasa de incorporación de deuterio determinada por RMN de 500 MHz: 98 %.
Ejemplo 2: ácido 4-[1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-cloro-indol-2-il]-2,2,3,3,4,4-hexadeuterio-butanoico.
Preparación 7: 2-(1,1,2,2,3,3,4,4-octadeuterio-4-yodo-butoxi)-tetra-hidropirano
Se añadió yoduro de trimetilsililo (25 g, 125 mmol, 1 eq) a 0 °C a THF-D8 (10 g, 125 mmol, 1 eq). Después de agitar durante 2 h a 0 °C, se añadieron éter (80 ml) y agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 3 h y luego se decantó. Luego se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto de reacción así obtenido se recogió en DCM (100 ml) a 0 °C, tras lo cual se añadieron dihidropirano (12,5 ml, 150 mmol, 1,2 eq) y pTsOH (50 mg, 0,2 mmol, 0,002 eq). Luego la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante la noche. La solución se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 15 ml), después con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4 antes de concentrarse a presión reducida. El producto bruto de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 1:20 hasta 1:5 EtOAc:Hexano) para producir el producto deseado (preparación 7,23 g, rendimiento 62 %) en forma de un aceite incoloro que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Preparación 8: 2-(1,1,2,2,3,3,4,4-octadeuteriohex-5-inoxi)tetrahidropirano
A una solución de acetiluro de litio (19,94 g, 186,3 mmol, 1 eq) en DMSO recién destilado (60 ml), se añadió gota a gota a 5 °C una solución del compuesto de lapreparación 7(30 g, 102,7 mmol, 0,55 eq) en DMSO (30 ml). La solución así obtenida se agitó durante 2 h y luego se hidrolizó con una solución de NH4Cl a 0 °C. Luego esta mezcla se extrajo con hexano y se lavó con una solución de sulfato de cobre (5 %, 20 ml) seguida de salmuera (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 antes ser concentradas a presión reducida, para producir el producto deseado (Preparación 8, 10,7 g, rendimiento 55 %) en forma de un aceite amarillo que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin ninguna purificación.
Preparación 9<:>1,1,2,2,3,3,4,4-octadeuteriohex-5-yn-1-ol
En una solución del compuesto de lapreparación 8(10,7 g, 56,2 mmol, 1 eq) en una mezcla de THF (12,5 ml) y MeOH (350 ml) a 0 °C, se añadió en pequeñas porciones pTsOH (360 mg, 1,82 mmol, 0,03 eq) y la mezcla de reacción así obtenida se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 15 ml) y salmuera (15 ml) y luego se secó sobre Na2SO4 antes de ser concentrada a presión reducida. El producto bruto de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 1:20 hasta 1:5 EtOAc:Hexano) para producir el producto deseado (preparación 9,5 g, rendimiento 82 %) en forma de un aceite incoloro que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Preparación 10: ácido 2,2,3,3,4,4-hexadeuteriohex-5-inoico
A una solución del compuesto de lapreparación 9(9,25 g, 87 mmol, 1 eq) en acetona (87 ml) y con agitación se añadió reactivo de Jones (CrO3 (17,45 g, 174,5 mmol, 2 eq) en H2SO410 N (218 ml)) durante 5 min a 0 °C. Luego la mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de ser concentrada a presión reducida. A continuación, se añadieron inmediatamente éter (130 ml) y agua (4 ml). El sólido obtenido se filtró y el filtrado se extrajo con éter (6 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, luego se secaron sobre Na2SO4 antes de ser filtradas y concentradas a presión reducida para producir el producto deseado (preparación 10, 9,17 g, rendimiento 89 %) en forma de un aceite naranja que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin ninguna purificación.
Preparación 11: ácido 4-[1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-cloro-indol-2-il]-2,2,3,3,4,4-hexadeuteriobutanoicoUna mezcla de ácido benzotiazol-6-sulfónico (4-cloro-2-yodo-fenil)-amida del ácido (16 g, 35,5 mmol, 1 eq), ácido hex-5-inoico (preparación 10, 5,2 g, 44 mmol, 1,24 eq), yoduro de cobre (335 mg, 1,75 mmol, 0,05 eq), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (1,24 g, 1,72 mmol, 0,05 eq), trietilamina (130 ml) y N,N-dimetilformamida (130 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con una solución 1 M de HCl y se extrajo con acetato de etilo, se filtraron los insolubles y el filtrado se secó sobre Na2SO4 antes de ser concentrado a presión reducida. El producto bruto de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida y luego se recristalizó en DCM para producir el producto deseado (Ejemplo 2, 2,3 g, rendimiento 15 %) en forma de un sólido blanco. Tasa de incorporación de deuterio determinada por RMN de 500 MHz: >99 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 86,62 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,9 y 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz ), 7,85 (1H, dd, J = 8,7 y 2,1 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,99 (1H, s), 9,66 (1H ,s), 12,15 (1H,s).
Ejemplo 3: actividad farmacológica
Los compuestos de la invención fueron sometidos a pruebas biológicas con el fin de evaluar su potencial para tratar o prevenir determinadas patologías. En primer lugar, se midió la capacidad de los compuestos para actuar como activadores de los receptores nucleares PPAR.
Se utilizó un ensayo de transactivación como prueba de detección primaria. Se transfectaron células Cos-7 con un plásmido que expresaba una quimera de un receptor PPAR-Gal4 murino o humano (receptor PPARa-Gal4 o PPAR8-Gal4 o PPARY-Gal4) y un plásmido reportero 5Gal4pGL3 TK Luc. Las transfecciones se llevaron a cabo utilizando un agente químico (Jet PEI).
Las células transfectadas se distribuyeron en placas de 384 pocillos y se dejaron reposar durante 24 horas.
Después de 24 horas, se cambió el medio de cultivo. Los productos objeto de ensayo se añadieron (concentración final entre 10-4 y 3,10-10 M) al medio de cultivo. Tras incubación de una noche, se midió la expresión de luciferasa después de la adición de "SteadyGlo" según las instrucciones del fabricante (Promega).
Se utilizaron como referencias ácido fenofíbrico a 10-5 M (agonista de PPARa), GW501516 a 10-8 M (agonista de PPAR8) y rosiglitazona a 10-6 M (agonista de PPAR<y>).
Los resultados se expresan como tasa de inducción (número de veces) en comparación con el nivel basal como porcentaje de actividad de la referencia adecuada (referencia = 100 %). Las curvas de concentración-efecto y las CE50 se calcularon utilizando el software Assay Explorer (MDL).
Tabla 1
Como puede observarse en la tabla anterior, los derivados deuterados de lanifibranor activan los tres subtipos de receptores PPAR (PPARa, PPARy y PPAR8), con valores de CE50 inferiores a 2,5 pM para cada subtipo. Cabe asimismo señalar que la relación entre las CE50 de dos subtipos de PPAR es inferior a 1O0 o superior a 0,01.
Referencias
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12. WO 2015/189401
13. WO 2017/136375
14. WO 2018/039521
Claims (10)
- REIVINDICACIONES 1. Derivado deuterado de lanifibranor de fórmula (I):en el que al menos uno de los grupos R1 a R7 es un átomo de deuterio y los otros grupos R1 a R7 son átomos de hidrógeno, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
- 2. Derivado deuterado según la reivindicación 1, en el que al menos el grupo R1 es D.
- 3. Derivado deuterado según la reivindicación 2, que es ácido 4-(1-(2-deuterio-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)-5-cloro-1H-indol-2-il)butanoico.
- 4. Derivado deuterado según la reivindicación 1, en el que al menos uno de los grupos R2 a R7 es D.
- 5. Derivado deuterado según la reivindicación 4, en el que al menos uno de los grupos R2 y R3 y/o al menos uno de los grupos R4 y R5 y/o al menos uno de los grupos Re y R7 es D.
- 6. Derivado deuterado según la reivindicación 5, que es ácido 4-[1-(1,3-benzotiazol-6-ilsulfonil)-5-cloro-indol-2-il]-2,2,3,3,4,4-hexadeuteriobutanoico.
- 7. Composición que comprende un derivado deuterado según una de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales o solvatos, y un vehículo adecuado.
- 8. Composición farmacéutica que comprende un derivado deuterado según una de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 9. Derivado deuterado según una de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
- 10. Derivado deuterado según una de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas, en particular seleccionadas de entre la fibrosis hepática, la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica, la enfermedad renal crónica, un trastorno fibrótico pulmonar tal como la fibrosis pulmonar idiopática y la esclerosis sistémica.
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