BRPI0920459B1 - Compostos antagonistas de receptor de mineralocorticoide, composição farmacêutica e método in vitro de inibição da atividade do receptor de mineralocorticoide - Google Patents
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Abstract
ATROPOISÔMEROS DE DERIVADOS DE (HIDROXIALQUIL)PIRROL. A presente invenção refere-se a um composto para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. O composto é um atropoisômero de um composto representado pela seguinte fórmula geral (I): (I) em que R1 representa um grupo C1-C3 alquila; R2 representa um grupo 2-hidróxi- C4-C6 alquila; R3 representa um grupo halógeno, um grupo halógeno-C1-C3 alquila e similares; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno e similares; R5 representa um grupo C1-C3 alquila; e R6 representar um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno e similares, ou atropoisômeros dos mesmos.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício da data de depósito do Pedido de Patente Provisória US n° 61/103,715, depositado em 8 de outubro de 2008, que é neste incorporado em sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se a derivados de (hidroxial- quil)pirrol, atropoisômeros dos mesmos, e tais compostos como fár- maco terapêuticas e preventivas e seus usos para a prevenção ou tratamento de hipertensão, angina pectoris, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo ne- fropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose e síndro- me de Conn incluindo tais compostos, que possuem antagonistas excepcionais de receptor de ação mineralocorticoideica.
[003] Um receptor de mineralocorticoide (MR) (receptor de al- dosterona) é conhecido como tendo um papel importante no controle do equilíbrio de eletrólitos no corpo e na pressão sanguínea (for exemplo, Advances in Physiology Education, 26(1): 8-20 (2002)), e um antagonista de receptor de mineralocorticoide como espironolac- tona e eplerenona com estrutura de esteroides é conhecido como útil no tratamento de hipertensão e falência cardíaca.
[004] A hipertensão não é somente uma causa primária do desen volvimento de doenças cardiovasculares, cardíacas e renais, mas um fator de risco para a progressão dessas doenças iniciado por outros mecanismos como aterosclerose, doença cardiovascular, cardiopatia isquémica, diabetes, nefropatia diabética, glomerulonefrite crônica e doença do rim policístico (J. Am. Soc. Nephrol., 14: 2395-2401 (2003)).
[005] Na insuficiência renal, como no caso de falência cardíaca crônica, uma série de testes clínicos estabeleceu que a interrupção de cascata de sistemas renina-angiotensina-aldosterona com Inibidores da enzima de conversão da angiotensina é beneficial na limitação da insuficiência renal (Am. J. Kid. Dis., 37 (4): 677-688 (2001). Estudos adicionais também estabeleceram que os antagonistas de aldosterona podem atenuar os danos de proteinúria e renais tipicamente observados na insuficiência renal progressiva e outros benefícios terapêuticos comparados somente com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (Hipertension., 31 :451-458 (1998)).
[006] Neste, como um antagonista de receptor de mineralocorticoi- de contendo esqueleto não esteroide, derivados de pirrol descritos em panfletos de Publicação Internacional WO n° 2006/012642 têm sido co-nhecidos; no entanto, atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula geral (I) da presente invenção não são conhecidos.
[007] Como resultado da condução de estudos exaustivos sobre atividade farmacológica de vários derivados de (hidroxialquil)pirrol com a intenção de desenvolver um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico superior para doença cardiovascular, os presentes inventores encontraram que existem atropoisômeros sobre um composto representado por uma fórmula geral (I), e que um dos atropoisômeros é extremamente superior na sustentação de um antagonista de receptor de ação mineralocorticoideica (atividade in vitro e atividade in vivo) e atividade dos fármacos quando comparado a outros. Ademais, foi descoberto que um ATROPOISÔMERO possui propriedades superiores em termos de solubilidade, absorvência oral, concentração de sangue, estabilidade metabólica e segurança e similares, e que é útil como medicamento, preferencialmente como um fármaco preventiva ou um fármaco terapêutica (especialmente como um fármaco terapêutico), para doenças como hipertensão, angina pectoris, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropa- tia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, síndrome de Conn ou doença cardíaca, mais preferencialmente para insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, hipertensão e similares, especificamente de preferência para hipertensão, e especificamente de preferência para nefropatia diabética, completando, portanto, a invenção.
[008] A presente invenção fornece um composto representado por uma fórmula geral (I) (incluindo um atropoisômero do mesmo), composições farmacêuticas do mesmo (incluindo a medicamento como fármaco preventivo e terapêutico (especialmente uma fármaco terapêutica)) e seu uso para a precaução e prevenção ou tratamento de hipertensão, angina pectoris, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, síndrome de Conn ou doença cardíaca (mais preferencialmente para insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, e hipertensão; especificamente de preferência para hipertensão), que possuem antagonistas excelentes de receptor de ação mineralocorticoideica. Compos- tos/composições preferenciais compreendem o atropoisômero do composto da invenção contendo antagonista superior de receptor de atividade mineralocorticoide quando comparado a outros ATROPOI- SÔMERO(s) dessa estrutura.
[009] Isto é, a presente invenção fornece (1): um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):
um N-óxido do mesmo; um diasteroisômero, racemato, ou composto enriquecido em diasteroisômero do mesmo; um atropoisô- mero, misturas iguais de atropoisômeros, ou um composto enriquecido em um atropoisômero do precedente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do precedente, em que, R1 representa um grupo C1-C3 alquila; R2 representa um grupo 2-hidróxi-C4-C6 alquila; R3 representar um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila, um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo halógeno-C1-C3 alquila ou um grupo halógeno-C1-C3 alcóxi; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno ou um grupo C1-C3 alquila; R5 representa um grupo C1-C3 alquila; e R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo C1-C3 alcóxi.
[010] Adicionalmente, a presente invenção compreende os se guintes (2): atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula geral (I); (3): composto de acordo com o supracitado (1) ou (2), em que R1 é um grupo metil; (4): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (3), em que R2 é um grupo 2-hidróxi-1-metilpropil; (5): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (3), em que R2 é um grupo (1R,2S) 2-hidróxi-1-metilpropil; (6): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (5), em que R3 é um grupo metil, um grupo cloro, um grupo halógeno metil ou haogenometóxi; (7): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (5), em que R3 é um grupo cloro, um grupo difluorometil, um grupo trifluo- rometil, um grupo difluorometóxi ou um grupo trifluorometóxi; (8): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (5), em que R3 é um grupo cloro ou um grupo trifluorometil; (9): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (8), em que R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo halógeno; (10): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (8), em que R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo flúor ou um grupo cloro; (11): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (10), em que R5 é um grupo metil; (12): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (11), em que R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo cloro ou um grupo metil; e (13): composto de acordo com um dos supracitados(1) a (11), em que R6 é um átomo de hidrogênio.
[011] Ademais, a presente invenção fornece (14): os seguintes compostos: 1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; e 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; e N-óxidos, atropoisômeros de qualquer um dos precedentes, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentes.
[012] Adicionalmente, a presente invenção fornece (15): os seguintes compostos: 1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; e N-óxidos, atropoisômeros de qualquer um dos precedentes, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentes.
[013] Ademais, a presente invenção fornece (16): um dos atropoisômeros do composto de acordo com um dos supracitados (1) a (15) que apresenta um melhor antagonista de receptor de atividade mineralocorticoide quando comparado a outros atropoisômero(s).
[014] Adicionalmente, a presente invenção fornece (17): um medicamento compreendendo o atropoisômero de acordo com um dos supracitados (1) a (16) como um ingrediente ativo; (18): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para uma doença cardiovascular, compreendendo o atropoisômero de acordo com um dos supracitados (1) a (16) como um ingrediente ativo; (19): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêuticopara hipertensão, compreendendo o atropoisômero de acordo com um dos supracitados (1) a (16) como um ingrediente ativo; e (20): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêuticopara nefropatia diabética, compreendendo o atropoisômero de acordo com um dos supracitados (1) a (16) como um ingrediente ativo.
[015] Ademais, a presente invenção fornece (21): uma composição farmacêutica compreendendo o atropoisômero de acordo com um dos supracitados (1) a (16) e um veículo farmacologicamente/farmaceuticamente aceitável.
[016] Uma vez que um dos atropoisômeros de derivados de (hi- droxialquil)pirrol da presente invenção possui um antagonista mais forte de receptor de atividade mineralocorticoide quando comparado a ou- tros(s), deve ser utilizado como um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico (especialmente como um fármaco terapêutico) para a prevenção ou tratamento de doenças como hipertensão, angina pectoris, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, síndrome de Conn ou doença cardíaca, mais preferencialmente para insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, hipertensão e similares, especificamente de preferência para hipertensão, e especificamente de preferência para nefropatia diabética.
[017] Os atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula geral (I) da presente invenção possuem antagonistas superiores de receptor de atividade mineralocorticoide quando comparado a outros atropoisômeros com a mesma estrutura, apresentam alta ab- sorvência oral, níveis de concentração de plasma, e meia vida do sangue longa, e apresentou atividade farmacológica superior. Adicionalmente, tais atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula geral (I) da presente invenção possuem cinética inter- na/farmacocinética superior como distribuição corporal, meia vida no sangue e similares, e possuem baixa toxicidade em relação a órgãos como rim e fígado. Ademais, os atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula geral (I) da presente invenção são extremamente estáveis; por exemplo, não foi observado nenhum tipo de ra- cemização após o descanso em metanol em temperatura ambiente por 7 dias, e em tampão de ácido acetonitrila-ftálico em 60°C por 4 horas.
[018] Portanto, os atropoisômeros do composto representados por uma fórmula geral (I) da presente invenção são, por exemplo, úteis como um medicamento, e são particularmente úteis como um medicamento para prevenção e tratamento de várias doenças cardiovasculares (preferencialmente hipertensão, angina pectoris, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, síndrome de Conn ou doença cardíaca). Definições
[019] Substituintes na presente especificação serão explicados daqui por diante. (1) um "grupo halógeno” é um grupo flúor, um grupo cloro e um grupo bromo, e preferencialmente um grupo flúor e um grupo cloro. (2) um "grupo C1-C3 alquila” é um grupo alquila linear ou ramificado com 1 a 3 átomos de carbono como um grupo metil, um grupo etil, um grupo n-propil e um grupo isopropil, preferencialmente um grupo metil e um grupo etil. (3) um "grupo C1-C3 alcóxi” é um grupo C1-C3 alquilaóxi estruturado a partir do supracitado "grupo C1-C3 alquila” e representa, por exemplo, um grupo alcóxi linear ou ramificado com 1 a 3 átomos de carbono tais como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n- propóxi e um grupo isopropoxi, e preferencialmente representa um grupo metóxi. (4) um "grupo 2-hidróxi-C4-C6 alquila” é um grupo com "grupo C4-C6 alquila linear ou ramificado substituído por um grupo hi- dróxi na posição 2, e pode ser mencionado como exemplo, um grupo 2-hidróxi-1-metilpropil, um grupo 2-hidróxi-2-metilpropil, um grupo 2- hidroxibutil, um grupo 2-etil-2-hidroxibutil, um grupo 1-etil-2-hidrxibutil, um grupo 2-hidróxi-(3-metil)butil, um grupo 2-hidróxi-(3,3-dimetil)butil, um grupo 2-hidroxipentil e um grupo 2-hidróxi-hexil, preferencialmente um grupo 2-hidróxi-1-metilpropil. (5) um "grupo halógeno-C1-C3 alquila” é um grupo no qual o supracitado "grupo C1-C3 alquila” é substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos halógenos, e pode ser mencionado como exemplo, um grupo flúor metil, um grupo difluorometil, um grupo trifluorome- til, um grupo clorodifluorometil, um grupo 2-flúor etil, um grupo 2-flúor- 1-metil etil, um grupo 2,2,2-triflúor etil, um grupo 1,1,2,2,2-pentaflúor etil e um grupo 3-fluoropropil, preferencialmente um grupo difluorome- til, um grupo trifluorometil, um grupo 2-flúor etil, um grupo 2-fluoropropil e um grupo 2-flúor-1-metil etil e similares. (6) um "grupo halógeno-C1-C3 alcóxi” é um grupo no qual o supracitado "grupo C1-C3 alcóxi” é substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos halógenos, e pode ser mencionado como exemplo, um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorome- tóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 1,1-difluoroetóxi, um grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetóxi e um grupo 3-fluoropropóxi, preferencialmente um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi e similares.
[020] Daqui por diante, a presente invenção será explicada em maiores detalhes. R1, R2, R3, R4, R5 e R6 em suas fórmulas gerais (I) serão explicados.
[021] R1 em uma fórmula geral (I) representa: (a) C1-C3 alquila; (b) metil ou etil; ou (c) metil. (d) em uma fórmula geral (I) representa: (a) 2-hidróxi-C4-C6 alquila; (b) 2-hidróxi-1-metilpropil; ou (c) (1R, 2S)-2-hidróxi-1-metilpropil.
[022] R3 em uma fórmula geral (I) representa: (a) halógeno, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, halógeno-C1-C3 alquila, ou halógeno-C1-C3 alcóxi; como o grupo halógeno, um grupo cloro é preferencial; como grupo C1-C3 alquila, um grupo metil é preferencial; comi grupo C1-C3 alcóxi, um grupo metóxi é preferencial; como grupo halógeno-C1-C3 alquila, um grupo difluorometil ou um grupo trifluorometil é preferenciais; como grupo halógeno-C1-C3 alcóxi, um grupo difluorometóxi ou um grupo trifluorometóxi é preferenciais; (b) metil, cloro, halógenometil, ou haogenometóxi; (c) cloro, difluorometil, trifluorometil, difluorometóxi, ou tri- fluorometóxi; ou (d) cloro ou trifluorometil.
[023] R4 em uma fórmula geral (I) representa: (a) hidrogênio, halógeno, ou C1-C3 alquila; ou (b) hidrogênio ou halógeno.
[024] R5 em uma fórmula geral (I) representa: (a) C1-C3 alquila; ou (b) metil.
[025] R6 em uma fórmula geral (I) representa: (a) hidrogênio, halógeno, C1-C3 alquila, ou C1-C3 alcóxi; (b) hidrogênio, cloro, ou metil; ou (c) hidrogênio.
[026] Como um composto preferencial representado por uma fórmula geral (I), pode ser mencionado um composto selecionado a partir de grupo que consiste do que segue: 1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; ou um N-óxido, atropoisômero de qualquer um dos que seguem, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos que seguem. Entre um par de atropoisômeros dos quatro isômeros espaciais de qualquer um dos que seguem, o que apresenta um antagonista mais forte de receptor de ação mineralocorticoideica é mais preferido.
[027] Compostos preferenciais representados por uma fórmula geral (I) incluem (Tabela 1):
um N-óxido, atropoisômero de qualquer um dos que seguem, e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos que seguem. Ente um par de atropoisômeros dos quatro isômeros espaciais de qualquer um dos precedentes, o que apresenta o antagonista mais forte de receptor de ação mineralocorticoideica é o mais preferido.
[028] Ademais, como um composto preferencial representado por uma fórmula geral (I), estão os seguintes: 1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; um N-óxido, atropoisômeros de qualquer um dos que seguem, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos que seguem. Entre os atropoisômeros, o que apresenta a antagonista mais forte de receptor de atividade mineralocorticoide é o mais preferido.
[029] Os compostos preferenciais representados por uma fórmula geral (I) incluem (Tabela 2):
seus N-óxidos, atropoisômeros de qualquer um dos precedentes, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos prece- dentes. Entre os atropoisômeros, o que apresenta uma atividade mais forte de antagonista de receptor mineralocorticoide é mais preferido.
[030] Neste, "insuficiência cardíaca congestiva” na presente es pecificação inclui "falência cardíaca crônica” e "CHF (falência cardíaca crônica)”.
[031] Exemplos específicos de "fibrose” na presente especifica ção incluem fibrose endocardial, fibrose vascular, fibrose do rim e fibrose hepática.
[032] O termo "doença cardíaca” na presente especificação signi fica cardiopatia isquémica, falência cardíaca, disfunção sistólica do coração, disfunção da dilatação cardíaca, necrose do miocárdio, congestão venosa pulmonar, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, fibrose do miocárdio ou falência cardíaca crônica.
[033] Os termos "insuficiência renal” ou "doença do rim” ou "ne- fropatia” na presente especificação incluem nefropatia diabética, glo- merulonefrite crônica, rim policístico, nefropatia não diabética e insufi- cência renal crônica.
[034] Daqui por diante, o processo de produção para o composto representado pela fórmula (I) da presente invenção será explicado.
[035] O composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser produzido pelo método apresentado a seguir Esquema 1.
[036] O composto da fórmula (I) pode ser produzido pelo método apresentado a seguir. Esquema 1.
[037] O composto da fórmula (I) pode ser produzido pela prepa ração de derivado de éster de ácido 5-arilapirrol carboxílico (3) via rea- ção de acoplamento de 5-bromopirrol (1) e composto (2) que é um derivado de ácido arila borônico, seguido de hidrólise do composto (3). Então, o composto (5) que é um ácido clorídrico é preparado e uma reação de condensação do composto (5) e anilina (6) é conduzida para fornecer tal composto (7) que é um derivado de amida, seguido de al- quilação do composto (7).
[038] No caso onde o composto da fórmula (I) possuir isôme- ros óticos derivados de um carbono assimétrico, assimetria axial e si- milares, um único isômero pode ser obtido pela condução de resolu- ção ótica conforme necessário.
[039] (Nas fórmulas supracitadas, R1 representa um grupo C1-C3 alquila; R2 representa um grupo 2-hidróxi-C4-C6 alquila; R3 representa um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila, um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo halógeno-C1-C3 alquila ou um grupo halógeno-C1-C3 alcó- xi; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno ou um grupo C1-C3 alquila; R5 representa um grupo C1-C3 alquila; R6 representa um átomo de hidrogênio,um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo C1-C3 alcóxi; e R7 representa um grupo C1-C4 alquila ou um grupo arila.)
[040] Como um documento de referência para uma reação de acoplamento (reação cruzada de acoplamento) do composto (1) que é um derivado bromo de pirrol e o derivado de ácido arila borônico (2), o documento patente (WO n° 2006/012642) pode ser mencionado. Como um catalisador para a reação de acoplamento, um reagente de paládio geral pode ser utilizado, e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) é preferível. Como uma base, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrocarboneto de sódio, hidróxido de sódio e similares podem ser utilizados, e carbonato de sódio é preferível. Como um solvente de reação, água ou solventes de hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, solventes de hidrocarbonos como tolueno, solventes de éter como tetra-hidrofurano, solventes de pólos inertes como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida ou similares podem ser utilizados sozinhos ou como misturas de solventes, e a mistura de sol-vente de tolueno e água e similares é preferível. Como a temperatura da reação, deve ser de entre cerca de 0°C ao grau de ebulição do solvente, preferencialmente entre o alcance da temperatura ambiente ao grau de ebulição do solvente. Como tempo de reação, deve ser entre cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
[041] Na hidrólise alcalina do composto (3) que é um derivado de éster de ácido pirrol carboxílico, e na reação de condensação do com-posto (5), que é um derivado clorídrico de ácido pirrol carboxílico obtido por reação halogênica seguida de hidrólise, com o composto (6) que é um derivado de anilina ou sal do mesmo, métodos descritos no documento patente (WO n° 2006/012642) devem ser postos em uso. Primeiro, a reação de conversão para fornecer ácido clorídrico do ácido pirrol carboxílico (4), um reagente halogênico geral pode ser utilizado, e é preferencialmente um cloreto de oxalil. Na reação de conden- sação do composto (5) e do composto (6) que é um derivado de anilina, é preferível conduzir a reação na presença de uma base. Como base, uma base orgânica como trietilamina e di-isopropiletilamina são preferíveis. Como um solvente para a reação de condensação, solventes de hidrocarbono halogenado como cloreto de metileno, solventes de hidrocarbono como tolueno, solventes de éter como tetra- hidrofurano ou solventes de pólos inertes como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida são preferíveis. Como temperatura de reação, deve ser de entre cerca de -20°C ao grau de ebulição do solvente, preferencialmente entre o alcance da temperatura ambiente ao grau de ebulição do solvente. Como tempo de reação, deve ser entre cerca de 2 a cerca de 24 horas.
[042] Na alquilação do composto (7) que é um derivado de amida de ácido pirrol carboxílico, um método de alquilação conhecido conduzido sob uma condição básica pode ser utilizado. Como reagente de alquilação, por exemplo, derivados de ésteres de ácido cíclico sulfúrico como 4,5-dimetil-1,3,2-dioxatiolana 2,2-dióxido, derivados de ésteres de ácido carbônico e similares podem ser utilizados, e preferencialmente (4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2-dioxatiolana 2,2-dióxido [literatura de referência: Bull. Chem. Soc. Jpn. 66, 513-522 (1993)]. Como base, sódio terc-butóxido, hidreto de sódio, carbonato de potássio e similares podem ser utilizados, e preferencialmente sódio terc-butóxido. Como solvente de reação, solventes de álcool como etanol, solventes de hi- drocarbono halogenado como cloreto de metileno, solventes de hidro- carbono como tolueno, solventes de éter como tetra-hidrofurano, e solventes de pólos inertes como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetila- cetamida podem ser utilizados, e preferencialmente N,N- dimetilacetamida. Como temperatura de reação, deve ser de entre cerca de -20°C ao grau de ebulição do solvente, preferencialmente entre o alcance da temperatura ambiente ao grau de ebulição do solven- te. Como tempo de reação, deve ser entre cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
[043] (Aqui, R2a e R2b são: 1) iguais ou diferentes um do outro, e representam um grupo metil ou um grupo etil, ou 2) um entre R2a ou R2b é um átomo de hidrogênio, e o outro representa um grupo metil, um grupo etil, um grupo propil, um grupo isopropil, um grupo butil ou um grupo terc-butil; e R1, R3, R4, R5 e R6 representam o mesmo que descrito acima.)
[044] Composto da fórmula (I-a), que é um derivado de álcool, pode ser produzido como descrito no esquema 2, por primeiramente preparando o composto (2-2), que é um derivado de éster sulfúrico, na presença de um ácido catalisador pelo uso de um agente alquilador como um derivado de éster de ácido cíclico sulfúrico (2-1) que seja comercializado e ou possa ser sintetizado por método comum, e então hidrolizando o composto (2-2). Como o catalisador de ácido, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido acético e similares podem ser utili-zados, e preferencialmente ácido hidroclórico. Como solvente, água, solventes de álcool como etanol, solventes de hidrocarbono halogena- do como cloreto de metileno, solventes inertes de hidrocarbono como tolueno, solventes inertes de éter como tetra-hidrofurano, ou solventes de pólos inertes como N,N-dimetilformamida e similares podem ser uti-lizados, e preferencialmente tetra-hidrofurano. Como temperatura de reação, deve ser de entre cerca de 0°C ao grau de ebulição do solvente, preferencialmente entre o alcance da temperatura ambiente ao grau de ebulição do solvente. Como tempo de reação, deve ser entre cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
[045] Sobre o composto (I) supracitado, existem casos em que atropoisômeros originados de assimetria axial entre pirrol e fenil, ou isômeros óticos originados de carbonos assimétricos sp3 ou similares. A resolução ótica de atropoisômeros é essencialmente igual à de enantiômeros originados de carbonos assimétricos sp3 ou similares. Por exemplo, a resolução direta pode ser conduzida por cromatografia líquida de alta eficiência com o uso de uma coluna quiral. Como coluna quiral, pode ser mencionado como exemplo, QUIRALPAK AD-H, AS-H e similares.
[046] Os atropoisômeros na presente invenção são isômeros es truturais baseados em quiralidade facial ou axial, surgindo de uma ro-tação intramolecular limitada. O composto com fórmula geral (I) da presente invenção possui dois atropoisômeros se originam de assimetria axial que surge da restrição da rotação da ligação que conecta o grupo fenil com grupo R3 com um substituinte e o anel pirrol substituto, devido a obstáculos estéricos. Sobre os atropoisômeros da presente invenção, no caso em que o composto com fórmula geral (I) ou o composto de fórmula geral (I) possui isômeros que surgem de um carbono assimétrico e similares, significa que um dos pares de atropoisômeros existe para cada composto isomérico. O atropoisômero com superior atividade farmacológica/farmacocinética, estabilidade, cinética interna, segurança e similares, e possui propriedades preferenciais como medicamento é preferível.
[047] Neste, a presente invenção compreende, entre os atropoisô- meros existentes para o composto da fórmula geral (I), o atropoisômero com atividade farmacológica e/ou farmacocinética superior ou preferen- cial, estabilidade, cinética interna, segurança e similares, e possui propri-edades preferenciais como medicamento; no entanto, a presente inven-ção também compreende compostos/composições enriquecidos do atro- poisômero com propriedades preferenciais como um componente princi-pal, ou também inclui uma mistura com o outro atropoisômero em qual-quer proporção, de forma que demonstre tais propriedades preferenciais. Em compostos/composições enriquecidas no atropoisômero com propri-edades superiores e/ou preferenciais, o atropoisômero com tais proprie-dades é presente em maiores concentrações que o outro atropoisômero. Preferencialmente, o atropoisômero preferencial compreende mais que 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, ou 99% dos atropoisômeros da mesma estrutura. Em uma modalidade preferencial, atropoisômeros da mesma estrutura diferentes do atropoisômero são indetectáveis.
[048] Como métodos de separação e purificação para os atropoi- sômeros produzidos pelos métodos supracitados são incluídos, por exemplo, cromatografia, apesar de o método não ser limitado como tal. Daqui por diante, detalhes de um método de resolução ótica geral utili-zando cromatografia será descrito.
[049] No método de resolução ótica utilizando cromatografia, quando uma fase estacionária incorpora um elemento assimétrico ligado com um derivado como açúcar é utilizado como veículo, o tempo de retenção da cromatografia se torna diferenciado, permitindo, portanto, a resolução. Com o uso dessa propriedade, a resolução direta pode ser conduzida pela cromatografia líquida de alta eficiência com o uso de co-luna quiral. A coluna quiral inclui, por exemplo, QUIRALPAK AD-H, QUIRALCEL OJ-RH (DAICEL) etc. No caso de uma mistura atropoiso- merônica, uma coluna de sílica-gel steard também pode ser utilizada.
[050] No caso onde o atropoisômero da presente invenção seja utilizado como medicamento, o atropoisômerodo composto com a fórmula geral (I) supracitada pode ser administrado sozinho (ou uma composição enriquecida com tal atropoisômero), ou o mesmo (ou um composto/composição enriquecida com o mesmo) pode ser misturada com um excipiente, diluentes e similares apropriados que sejam far- macologicamente aceitáveis, e administrados oralmente como com-primido, cápsula, grânulos, pós, xaropes e similares, ou ser administrado parietalmente como injeção, supositório, preparo adesivo ou preparo externo.
[051] Esses fármacos farmacêuticas são produzidas através de métodos conhecidos pelo uso de aditivos como excipientes, lubrificantes, ligantes, desintegrantes, emulsificadores, estabilizadores, corretivos e diluentes.
[052] A presente invenção também compreende métodos para inibir a atividade do receptor de mineralocorticoide, em in vitro e in vivo, o método compreendendo o contato do receptor de mineralocorti- coide com uma quantidade inibidora eficaz do composto da invenção. Em uma modalidade preferencial, o receptor está em uma célula. Pre-ferencialmente, a célula está dentro de um corpo animal, preferencial-mente um corpo humano. Tais métodos são úteis, independente de qualquer efeito terapêutico, para estudar o papel do receptor de mine- ralocorticoide em processos biológicos in vitro e in vivo.
[053] A presente invenção também compreende um método de prevenção ou tratamento de um receptor de mineralocorticoide mediado por condição ou doença. Tais condições ou doenças, incluindo, por exemplo, hipertensão, angina pectoris, síndrome coronária aguda, insu-ficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, síndrome de Conn e edema. Os métodos de prevenção e/ou tratamento compreendem a administração a um animal (preferencialmente humano) uma quantidade eficaz de um composto da invenção (sozinho ou em uma composição farmacêutica). Como utilizado neste, "tratamento” engloba curativo e paliativo.
[054] Apesar da quantidade de dose variar dependendo do sin toma, idade e similares, a dose em casos de administração oral para o adulto humano é de 0,02 mg/kg (preferencialmente 0,1 mg/kg) por do-sagem em limite mínimo a 100 mg/kg (preferencialmente 10 mg/kg) por dosagem em limite máximo, e no caso de administração parental é de 0,002 mg/kg (preferencialmente 0,01 mg/kg) por dosagem em limite mínimo a 10 mg/kg (preferencialmente 1 mg/kg) por dosagem em limite máximo, e a dosagem pode ser administrada de uma a seis vezes no dia dependendo dos sintomas.
[055] O atropoisômero dos compostos da invenção com atividade farmacológica e/ou farmacocinética podem ser periodicamente deter-minados e identificados utilizando os métodos descritos nestes e/ou conhecidos por aqueles versados na técnica.
[056] Todas as publicações (patentes e não patentes) referencia dos neste são incorporados aqui por referência. EXEMPLOS
[057] Daqui por diante, a presente invenção será especificamente explicada com referência aos exemplos e exemplos teste, porém, a presente invenção não é de forma alguma limitada a estes.
[058] Neste, os símbolos "RMN” e "MS” nos exemplos respecti vamente significam "ressonância magnética nuclear” e "espectroscopia de massa”. A razão do solvente para a precipitação descrita na parte de separação e purificação com o uso de cromatografia se refere à razão do volume, a não ser que de outra forma observado. "RMN” significa 1H-RMN, a não ser que de outra forma observado, o conteúdos dos parênteses que apresenta o solvente a ser medido, e TMS (tetra- metilsilana) foi utilizado como steard interno para todos os casos. Ademais, "Anal. Calcd para FÓRMULA RACIONAL” e "necessário” respectivamente significam um valor calculado para análise Elemental e espectroscopia de massa de alta resolução (HRMS), e o valor men- surado é fornecido seguindo "encontrado”. Adicionalmente, na croma- tografia de líquidos de alta eficiência, a análise e purificação são con-duzidos com o uso das seguintes condições. HPLC Analítica Instrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-10ADVP / SCL-10AVP / SPD-M10AVP / CTO10ACVP / DGU12A); forno: 40°C, vazão: 1,0 mL/min, detecção: UV(254 nm). HPLC Preparativa Instrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-8A / SCL- 10AVP / SIL-10AP / SPD-10AVP / FRC-10A); forno: ta, vazão: 20 mL/min, detecção: UV(254 nm). (Exemplo 1) 1-[(1R,2S)-2-Hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
[059] Para uma solução de 4-metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (28 g, 66 mmol) em N,N- dimetilacetamida (DMA) anidro (0,53 L) foi adicionado sódio terc- butóxido (15 g, 15 mmol) e mexido em temperatura ambiente por 30 min sob N2. (4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (15 g, 99 mmols) em DMA anidro (2,0 mL) foi adicionado à solução e mexido em 70°C por 2,0 h. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e foi adicionado HCl a 2N (0,14 L) e concentrado em um evaporador giratório. Para esse resíduo foi adicionado tetra- hidrofurano (THF) anidro (140 mL) e HCl a 5N (0,14 L) e mexido em 60°C por 90 min. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água, NaHCO3 saturado e salmoura, e então seco com sulfato de sódio e concentrado em um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (9:1 a 1:1 dicloro- metano: acetato de etil) para resultar uma mistura atropoisomerônica do composto do título em sólido branco (22,5 g, 69%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,92-7,87 (2H, m), 7,86-7,75 (3,5H, m), 7,72 (1H,s), 7,68-7,56 (2H, m), 7,47 (0,5H, s), 7,38-7,29 (1H, m), 4,09-4,01 (0,5H, m), 3,85-3,75 (0,5H, m), 3,59-3,42 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,75-1,61 (1H, m), 1,42 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (1,5H, d, J = 6,4 Hz), 1,03 (1,5H, d, J = 6,4 Hz); MS (ESI) m/z: 495 [M+H]+. Tempo de retenção: 5,8 min (isômero A), 7,0 min (isômero B) condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático]
[060] A mistura atropoisomerônica do composto do título (5,10 g, 10,3 mmols) foi separada por cromatografia de coluna de sílica-gel (1:1 a 1:9 hexano : acetato de etil) para resultar uma mistura atropoisome- rônica (isômero A, 900 mg, 1,82 mmol) em sólido branco. Exemplo 1-isômero A 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85-7,80 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,68-7,58 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,85-3,75 (1H, m), 3,58-3,50 (1H, m), 3,06 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,58-1,50 (1H, m), 1,42 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,4 Hz). MS (ESI) m/z: 495 [M+H]+ HRMS (ESI) calculado para C24H26F3N2O4S [M+H]+, m/z necessário 495,1565, 495,1570 encontrados. Tempo de retenção: 5,8 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático]
[061] Um atropoisômero do composto do título (1,0 g, 1,9 mmol) foi separado por cromatografia de coluna de sílica-gel (1:1 to 1:9 hexano : acetato de etil) para resultar outro isômero (isômero B, 0,26 g, 0,50 mmol) em sólido branco. Exemplo 1-isômero B 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84-7,80 (3H, m), 7,78 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,68-7,57 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,09-4,00 (1H, m), 3,54-3,44 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,71 (1H, d, J = 4,9 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz). MS (ESI) m/z: 495 [M+H]+ HRMS (ESI) calculado para C24H26F3N2O4S [M+H]+, m/z necessário 495,1565, 495,1556 encontrados. Tempo de retenção: 7,0 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] (Exemplo 2) 5-[4-Flúor-2-(trifluorometil) fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpro-pil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida O preparo de metil 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil- 1H-pirrol-3-carboxilato
[062] Uma mistura de metil 5-bromo-4-metil-1H-pirrol-3-carboxilato (0,27 g, 1,2 mmol), [4-flúor-2-(trifluorometil)fenil] ácido borônico (0,61 g, 2,9 mmols), Na2CO3 (0,6 g, 5,7 mmols) e paládio tetracis(trifenilfosphina) (96 mg, 0.083 mmol) em tolueno/água (10:1, 10 mL) foi mexida em 110°C por 1,5 h sob N2. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambi-ente e diluída com acetato de etil. A mistura foi lavada com água e sal-moura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evapo- rador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (3:1 to 1:3 hexano : acetato de etil) para resultar o composto do título (0,23 mg, 62%) em um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,35-8,25 (1H, brs), 7,48 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 5,5, 8,2 Hz), 7,30 (1H, dt, J = 2,7, 8,2 Hz), 3,82 (3H, s), 2,15 (3H, s). O preparo de 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-1H- pirrol-3- ácido carboxílico
[063] Em uma solução de metil 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-1H-pirrol-3- carboxilato (0,23 g, 0,77 mmol) em metanol (4,0 mL) foi adicionado NaOH a 5N (3,0 mL) e a mistura foi mexida em 80°C por 2,0 h. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e adiciona-da com HCl a 2N (8,0 mL). A mistura foi diluída com acetato de etil e la-vada com água e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concen-trada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (1:1 to 1:9 hexano : acetato de etil) para resultar o composto do título (211 mg, 96%) em sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,62 (1H, s), 11,34 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J = 2,5, 9,2 Hz), 7,59 (1H, dt, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,1 Hz), 1,93 (3H, s). O preparo de 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-1H- pirrol-3- carboxamida
[064] A uma suspensão de 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4- me- til-1H- pirrol-3- ácido carboxílico (7,7 g, 27 mmols) em diclorometano (60 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (5,1 mL, 59 mmols). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 2,0 h, e após tal tempo o sol-vente foi removido em um evaporador giratório. Nesse resíduo marrom foi adicionado 4-(metanosulfonil)anilina hidrocloreto (5,8 g, 28 mmols), tetra-hidrofurano (THF) (80 mL) e di-isopropiletilamina (DIEA) (14 mL, 80 mmols). A solução foi mexida em temperatura ambiente por 2,0 h. A mistura reagente foi concentrada e ao resíduo foi adicionado HCl a 2N (80 mL) e água (80 mL) e a suspensão resultante foi mexida por 30 min. O sólido foi filtrado e lavado com água e éter di-isopropílico (IPE) para resultar o composto do título em sólido branco (11 g, 90%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11,40 (1H, s), 9,93 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,68 (1H, s), 7,65-7,57 (1H, m), 7,54-7,47 (1H, m), 3,16 (3H, s), 2,00 (3H, s. 5-[4-Flúor-2-(trifluorometil) fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida
[065] Em uma solução de 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-1 H-pirrol-3- carboxamida (23 g, 52 mmols) em DMA anidro (160 mL) foi adicionado sódio terc-butóxido (12 g, 0,12 mol) e mexido em temperatura ambiente por 30 min sob N2. (4S,5S)-4,5- dimetil-1,3,2- dioxatiolana 2,2-dióxido (12 g, 78 mmols) em DMA anidro (20 mL) foi adicionado à solução e mexido em 70°C por 2,0 h. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada com HCl 2N (80 mL) e concentrada com um evaporador giratório. Nesse resíduo foi adicionado THF anidro (0,12 L) e HCl a 5N (0,14 L) e mexido em 60°C por 80 min. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água, NaHCO3 saturado e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (1:2, diclorometano : acetato de etil) para resultar uma mistura atropoisomerônica do composto do título (14,3 g, 52%) em um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+. Tempo de retenção: 5,5 min (isômero A), 8,3 min (isômero B) condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático]
[066] Após a mistura racêmica do composto do título ser sinteti zada do mesmo material inicial (0,5 g, 1,1 mmol) de forma similar à descrita acima, o resíduo resultante após a extração foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (3:7 a 2:8 hexano : acetato de etil) para resultar os atropoisômeros em isômero A (91 mg, 0,18 mmol) e isômero B (62 mg, 0,12 mmol), respectivamente. Exemplo 2-isômero A 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85-7,77 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (1H, s), 7,37-7,33 (2H, m), 3,84-3,74 (1H, m), 3,57-3,48 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,70 (1H, d, J = 4,7 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,7 Hz). MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+ HRMS (ESI) calculado para C24H25F4N2O4S [M+H]+, m/z necessário 513,1471, 513,1482 encontrados. Tempo de retenção: 5,5 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] Exemplo 2-isômero B 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 3,0, 8,3 Hz), 7,39-7,23 (2H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 3,50-3,40 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,05 (3H, s), 1,73 (1H, d, J = 5,4 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz). MS (ESI) m/z: 513 [M+H]+ HRMS (ESI) calculado para C24H25F4N2O4S [M+H]+, m/z necessário 513,1471, encontrados 513,1466. Tempo de retenção: 8,3 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] (Exemplo 3) 5-[4-Cloro-2-(trifluorometil) fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- me- tilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida O preparo de metil 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil- 1H- pirrol-3-carboxilato
[067] A mistura de metil 5-bromo-4-metil-1H- pirrol-3- carboxilato (0,44 g, 2,0 mmols), [4-cloro-2-(trifluorometil) fenil] ácido borônico (0,90 g, 4,0 mmols), Na2CO3 (0,64 g, 6,0 mmols) e paládio tetracis (trifenil- fosfina) (0,12 g, 0,10 mmol) em tolueno/água (9:1, 10 mL) foi mexida em 110°C por 2,0 h sob N2. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etil. A mistura foi lavada com água e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano) para resultar em composto do título (0,41 g, 65%) em um sólido amarelo claro. MS (ES) m/z: 318 [M+H]+ O preparo de 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-1H- pirrol-3- ácido carboxílico
[068] Em uma solução de metil 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-1H- pirrol-3-carboxilato (0,39 g, 1,3 mmol) em metanol (5,0 mL) foi adicionado NaOH a 5N (5,0 mL) e a mistura foi mexida em 80°C por 3,0 h. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada com ácido fórmico (3,0 mL). A mistura foi concentrada em um evaporador giratório. O resíduo foi adicionado com água e triturado. O sólido foi filtrado e seco para resultar em composto do título (0,37 g, 93%) em um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,38 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,66-7,54 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 2,19 (3H, s). O preparo de 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida
[069] Para uma suspensão de 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-1H- pirrol-3- ácido carboxílico (0,36 g, 1,2 mmol) em diclorometa- no (5,0 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (0,3 mL, 3,5 mmols). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 1,0 h, e após tal tempo o solvente foi removido em um evaporador giratório. No resíduo marrom foi adicionado THF (5,0 mL), 4-(metanosulfonil) anilina hidro- cloreto (0,3 g, 1,4 mmol), e DIEA (0,81 mL, 4,8 mmols). A solução foi mexida em temperatura ambiente por 3,0 h. A mistura reagente foi diluída com acetato de etil e lavada com água e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo foi adicionado com IPE e triturado. O sólido foi filtrado para resultar em composto do título (0,24 g, 44%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,39 (1H, s), 9,92 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (1H, s), 7,87-7,79 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,15 (3H, s), 2,01 (3H, s). 5-[4-Cloro-2-(trifluorometil) fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- me- tilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- pirrol-3- carboxamida
[070] Em uma solução de 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida (21 g, 47 mmols) em DMA anidro (234 mL) foi adicionado sódio terc-butóxido (10 g, 0 11 mol) e mexido em temperatura ambiente por 30 min sob N2. (4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (11 g, 70 mmols) em DMA anidro (50 mL) foi adicionado à solução e mexido em 70°C por 2,0 h. A mistura reagente foi esfriada para 0°C e adicionada com HCl 2N (100 mL) e concentrada com um evaporador giratório. Neste resíduo foi adicionado THF anidro (120 mL) e HCl a 5N (120 mL) e mexido em 60°C para 90 min. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água, NaHCO3 saturado e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (1:1 to 1:9 hexano : acetato de etil) para resultar em um mistura atropoisomerôni- ca do composto do título (10,9 g, 44%) em sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,94-7,86 (2H, m), 7,85-7,79 (3H, m), 7,76 (1H, s), 7,73 (0,5H, s), 7,66-7,60 (1H, m), 7,47 (0,5H, s), 7,34-7,24 (1H, m), 4,10-4,00 (0,5H, m), 3,83-3,73 (0,5H, m), 3,58-3,42 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,74-1,58 (1H, m), 1,42 (1,5H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (1,5H, d, J = 7,0 Hz), 1,13 (1,5H, d, J = 6,7 Hz), 1,04 (1,5H, d, J = 6,7 Hz). MS (ESI) m/z: 529 [M+H]+ Tempo de retenção: 5,1 min (isômero A), 5,7 min (isômero B) condição HPLC quiral: AD-H(0.46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático]
[071] A mistura atropoisômerônica obtida acima foi separado por cromatografia de coluna de sílica-gel (1:1 to 1:9 hexano : acetato de etil) para resultar em isômero A e isômero B. Exemplo 3-isômero A 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84-7,79 (3H, m), 7,70 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 7,45 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,83-3,75 (1H, m), 3,57-3,49 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 1,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 1,42 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz). MS (ESI) m/z: 529 [M+H]+ HRMS (ESI) calculado para C24H25ClF3N2O4S [M+H]+, m/z necessário 529,1176, encontrados 529,1192. Tempo de retenção: 5,1 min condição HPLC quiral: AD-H(0.46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] Exemplo 3-isômero B 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,93 (1H, s), 8,02-7,94 (4H, m), 7,89-7,82 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,86-3,76 (1H, m), 3,35-3,27 (1H, m), 3,17 (3H, s), 1,92 (3H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz). MS (ESI) m/z: 529 [M+H]+ HRMS (ESI) calculado para C24H25ClF3N2O4S [M+H]+, m/z necessário 529,1176, encontrados 529,1179. Tempo de retenção: 5,7 min condição HPLC quiral: AD-H(0.46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] (Exemplo 4) 5-(2-Cloro-4-fluorofenil)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]- 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida O preparo de metil 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirrol- 3-carboxilato
[072] A mistura de metil 5-bromo-4-metil-1H-pirrol-3-carboxilato (0,63 g, 2,8 mmol), ácido (2-cloro-4-fluorfenil)borônico (1,0 g, 5,7 mmols), Na2CO3 (0,91 g, 8,6 mmols) e paládio tetracis(trifenilfosphina) (0,17 g, 0,14 mmol) em tolueno/água (10:1, 25 mL) foi mexida em 110°C para 9,0 h sob N2. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etil. A mistura foi lavada com água e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (6:1 a 1:1 hexano : acetato de etil) para resultar em o composto do título (634 mg, 84%) em sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,50-8,20 (1H, brs), 7,48 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 6,3, 8,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,7, 8,2 Hz), 7,06 (1H, dt, J = 2,7, 8,2 Hz), 3,82 (3H, s), 1,57 (3H, s). O preparo de ácido 5-(2-cloro-4-fluorfenil)-4-metil-1H-pirrol- 3-carboxílico
[073] Em uma solução de metil 5-(2-cloro-4-fluorfenil)-4-metil-1H- pirrol-3-carboxilato (0,64 g, 2,4 mmols) em metanol (10 mL) foi adicio-nado 5N NaOH (10 mL) e a mistura foi mexida em 80°C para 4,0 h. A mistura reagente foi concentrada em um evaporador giratório. Ao resí- duo foi adicionado água e lavado com Et2O. A solução resultante foi neutralizada com HCl e extraída com acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório para resultar em composto do título (610 mg, quant) em um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,67 (1H, s), 11,43 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 6,3, 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,31 (1H, dt, J = 2,7, 8,6 Hz), 2,05 (3H, s). O preparo de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
[074] A uma suspensão de 5-(2-cloro-4-fluorfenil)-4-metil-1H- pirrol-3-ácido carboxílico (0,61 g, 2,4 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (0,41 mL, 4,8 mmols). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 2,0 h, e após tal tempo o solvente foi removido em um evaporador giratório. A esse resíduo marrom foi adicionado THF (40 mL), 4-(metanosulfonil)anilina hidrocloreto (495 mg, 2,38 mmols), e DIEA (1,6 mL, 9,5 mmols). A solução foi mexida em temperatura ambiente por 20 h. A mistura reagente foi concentrada em um evaporador giratório e HCl a 2N (30 mL) foi adicionado ao resíduo. O sólido foi filtrado e lavada com HCl a 2N, água e IPE para resultar em o composto do título (812 mg, 84%) em um sólido marrom. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,49 (1H, s), 9,94 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 6,3, 8,6 Hz), 7,33 (1H, dt, J = 2,7, 8,6 Hz), 3,17 (3H, s), 2,12 (3H, s). O preparo de 5-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
[075] Em uma solução de 5-(2-cloro-4-fluorfenil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (0,50 g, 1,2 mmol) em DMA anidro (8,0 mL) foi adicionado sódio terc-butóxido (0,27 g, 2,8 mmols) e mexido em temperatura ambiente por 30 min sob N2. (4S,5S)-4,5- dimetil-1,3,2-dioxatiolana 2,2-dióxido (0,28 g, 1,8 mmol) em DMA anidro (2,0 mL) foi adicionado à solução e mexido em 70°C por 2,0 h. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada com HCl a 2N (2,0 mL) e concentrada com um evaporador giratório. A esse resíduo foi adicionado THF anidro (4,0 mL) e HCl a 5N (5,0 mL) e mexido em 60°C por 80 min. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água, NaHCO3 saturado e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (3:7 a 2:8 hexano : acetato de etil) para resultar em um mistura atro- poisomerônica do composto do título (0,29 g, 50%) em sólido branco. MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+ Tempo de retenção: 7,0 min (isômero A), 10,4 min (isômero B) condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático]
[076] A mistura atropoisomerônica obtida acima foi separado por HPLC quiral [coluna: QUIRALPAK AD-H (20 mm x 250 mm), solução de extração: hexano-ethanol (70:30, v/v)] para resultar em isômero A e isômero B. Exemplo 4-isômero A 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,79 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,31-7,25 (2H, m), 7,10 (1H, dt, J = 2,7, 8,2 Hz), 3,80-3,70 (1H, m), 3,67-3,57 (1H, m), 3,06 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 1,52 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,3 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+ HRMS (ESI) calculado para C23H25ClFN2O4S [M+H]+, m/z necessário 479,1208, encontrados 479,1194 Tempo de retenção: 7,0 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] Exemplo 4-isômero B 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,32-7,21 (2H, m), 7,11 (1H, dt, J = 2,7, 8,2 Hz), 4,00-3,89 (1H, m), 3,69-3,60 (1H, m), 3,06 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,58 (1H, d, J = 7,4 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [M+H]+ HRMS (ESI) calculado para C23H25ClFN2O4S [M+H]+, m/z necessário 479,1208, encontrados 479,1207 Tempo de retenção: 10,4 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático].
[077] Nos seguintes exemplos teste, 1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida foi selecionado a partir de compostos descritos na técnica anterior (WO n° 2006/012642) como composto comparativo mais adequado, e foi utilizado. (Exemplo Teste 1)
[078] Um plasmídeo pM-hMR-LBD expressando receptor GAL4- hMR, que possui um domínio de ligação de ligante (LBD, corresponde a aproximadamente 308 aminoácidos no terminal carbóxi) do receptor de mineralocorticoide humano (hMR, NM_000901) ligado ao domínio de ligação de DNA do fator de transcrição de levedura GAL4 (corres-pondente a 147 aminoácido no terminal amino), foi preparado. Um ensaio de relato foi conduzido pelo uso de um plasmídeo repórter (como SISTEMAS DE CLONAGEM STRATAGENE, pFR-Luc) incluindo o gene de luciferase, com sequência (sequência UAS) que se liga ao domínio de ligação de DNA de GAL4.
[079] O plasmídeo pM-hMR-LBD e o plasmídeo repórter, como obtidos acima, foram transferidos em gene na linha da célula renal HEK293 do feto humano por lipofecção. No próximo dia, as células foram coletadas por tratamento de tripsina, e foram dispensadas com meio de cultura DMEM contendo 5% de SFB tratado por carvão vegetal ativado, para uma placa de titulação com 96 poços (Costar) na quantidade de 95 microlitros por poço.
[080] Os compostos testes foram utilizados com a dissolução dos mesmos em dimetil sulfóxido em uma concentração predeterminada, e os compostos testes adequadamente diluídos em cultura média foram adicionados às células na placa de titulação com 96 poços de forma que a concentração final vira 0,1%. Quando adicionados os testes compostos, foram acompanhados de nM aldosterona. O grupo de poços do grupo de controle 1 foi adicionado com dimetil sulfóxido, e o grupo de poços do grupo de controle 2 foi adicionado com 1 nM aldos- terona. Após a adição, o cultivo foi continuado durante a noite.
[081] No dia seguinte, o meio de cultura foi removido, e então o substrato de (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi preparado de acordo com o documento anexado e aficionado a cada poço em 50 microlitros. Foi mexido por aproximadamente 30 minutos, e a quantidade de luminescência foi medida para cada poço pelo uso de um Analista (Aparelhos Moleculares), para obter uma atividade de luciferase. Um gráfico que marca os valores relativos de atividade de lucife rase, quando o valor de atividade de luciferase do grupo de controle 1 foi medido como 0% e o valor da atividade de luciferase do grupo de controle 2 foi medido como 100%, para cada quantia do grupo de adição do composto teste que foi feito. A partir do gráfico, a concentração do grupo de adição do composto teste que apresenta valor máximo foi calculado como Imax (%), e a concentração que apresenta Imax/2 foi calculada como ICmax50 (nM). Os valores de ICmax50 são apresen-tados na Tabela 1. (Resultados)
[082] Como apresentado a seguir (tabela 3), sobre os atropoisô- meros da presente invenção, somente um dos atropoisômeros possuiu atividade forte, e apresentou antagonista significante de receptor de ação mineralocorticoideica quando comparado com a correspondente mistura atropoisomerônica.
1: Não determinado (Exemplo teste 2)
[083] Macaco caranguejeiro (macho) foi utilizado, e mantido em jejum desde o dia antes da administração do teste composto.
[084] Amostras de administração foram preparadas através da adição de 0,5% MC (metil celulose) de solução ao composto de teste, de forma que a dose se torna 3 mg/2 mL/kg. Cada uma das amostras de administração foi administrada de forma intragástrica ao macaco caranguejeiro através do uso de um tubo. Após as amostras serem administradas, aproximadamente 5 mL de 0,5% MC foi administrada. Para cada uma das amostras de administração, um grupo de dois ma-cacos caranguejeiros foi administrado.
[085] Sobre a coleção de sangue, foi conduzida pela coleção de aproximadamente 0,5 mL de sangue da veia femoral com um uso de seringa de vidro tratada com heparina, antes da administração, e 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 24 e 48 horas após a administração. O sangue foi centrifugado (1.700 x g, 15 min, 4°C) para obter plasma. O plasma foi guardado em um freezer (-20°C) até o pré-tratamento.
[086] O preparo de solução steard e solução de steard interno ("IS”): Cada um dos testes compostos foi dissolvido em DMSO (dimetil sulfóxido) para preparar uma solução de 10 mM cada. Cada composto solução foi diluída com acetonitrila, e assim a solução steard foi pre-parada. Ademais, um ácido nifúlmico (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi dissolvido em DMSO na concentração de 2 mM, seguido por diluição com acetonitrila para preparar uma solução IS de 2 μM.
[087] O pré-tratamento de amostras de plasma: 20 μL de amos tras de plasma foi coletado, e então 25 μL de água purificada, 100 μL de acetonitrila, e 100 μL de metanol foram adicionados. Para o prepare de uma curva de calibração, 25 μL de água purificada, 20 μL de cada uma das soluções steard (solução de acetronila), 80 μL de ace- tonitrila, e 100 μL de metanol foram adicionados a 20 μL de plasma branco. 40 μL de solução de acetonitrila de IS foi adicionado para todas as amostras, e então as amostras eram mexidas, filtradas por sucção com o uso de prato de filtro Captiva (Varian, Inc.), e então o filtro foi utilizado como amostra para análise LC-MS/MS.
[088] Determinação Quantitativa do Composto Teste: concentra ção em plasma foi analisada por método LC-MS/MS para cada composto teste. [Condições de Análise HPLC] HPLC: ÁGUAS 2795 (Water Corporation); Coluna: CAPCÉLULA PAK C8, 2,0 mm I.D. x 50 mm, 5 μm (Shiseido Co., Ltd.) Fase Móvel: A = solução de amônio acetato aquoso a 5 mM, B = acetonitrila [Condições de Análise MS/MS] MS: Quattro micro API (Water Corporation) Método de Ionização: Ionização por Eletrospray ("ESI”) Modo de Ionização: Positivo Modo de detecção: MRM
[089] Análise: Parâmetro farmacocinético foi calculado da con centração de cada uma das fármacos em plasma, pelo uso de Win- Nonlin Professional (Ver. 4.0.1, Pharsight Corporation). Neste, um modelo de não compartimento foi utilizado como modelo para cálculo de parâmetro. (Resultados)
[090] Como apresentado na (Tabela 4), o resultado da avaliação de composto comparativo e dos compostos exemplo compostos listados abaixo revela que o atropoisômero descrito no exemplo teste 1 com alta atividade apresentou concentração consideravelmente melhorada no plasma quando comparado com o composto comparativo que está em forma racêmica.
1: AUC: Área sob a concentração de plasma (medido pelo método LC-MS/MS) versus curva de tempo; 2: Cmax: Concentração máxima 3: três macacos caranguejeiros foram utilizados APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[091] Uma vez que os atropoisômeros de um composto represen tado por uma fórmula geral (I) da presente invenção apresentam ativi-dades farmacológicas como antagonistas particularmente superiores de receptor de ação mineralocorticoideica, ação anti-hipertensiva, ação de vasodilatação, ação cardioprotetora, ação inibidora de nefropatia, ação antiarteriosclerótica e ação diurética, e têm muita segurança, são úteis como fármaco preventivo ou fármaco terapêutico para hipertensão, angina pectoris, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose e síndrome de Conn.
Claims (17)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I):
um atropoisômero, mistura igual de atropoisômeros, ou composto enriquecido de um atropoisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que, R1 representa um grupo C1-C3 alquila; R2 representa um grupo 2-hidróxi-C4-C6 alquila; R3 representa um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila, um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo halógeno-C1-C3 alquila ou um grupo halógeno -C1-C3 alcóxi; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno ou um grupo C1-C3 alquila; R5 representa um grupo C1-C3 alquila; e R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo C1-C3 alcóxi.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que R2 é um grupo 2-hidróxi-1-metilpropil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que R2 é um grupo (1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo metil, um grupo cloro, um grupo halógeno metil ou um grupo haogenometóxi.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo cloro, um grupo difluorometil, um grupo trifluorometil, um grupo difluormetóxi ou um grupo trifluormetóxi.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo cloro ou um grupo trifluorometil.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo halógeno.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo flúor ou um grupo cloro.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo metil.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo cloro ou um grupo metil.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 to 10, caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidro-gênio.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é: 1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-[2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; um atropoisômero, mistura igual de atropoisômeros, ou composto enriquecido de um atropoisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é: 1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; um atropoisômero, mistura igual de atropoisômeros, ou composto enriquecido de um atropoisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o atropoisômero como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e veículo, diluente ou excipiente farmacologica- mente aceitáveis.
16. Método in vitro de inibição da atividade do receptor de mineralocorticoide, caracterizado pelo fato de que compreende o contato do receptor de mineralocorticoide com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou uma composição como definida na reivindicação 15.
17. Método in vitro, de acordo com a reivindicação 16, ca-racterizado pelo fato de que o receptor está em uma célula.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10371508P | 2008-10-08 | 2008-10-08 | |
| US61/103,715 | 2008-10-08 | ||
| PCT/US2009/059847 WO2010042622A1 (en) | 2008-10-08 | 2009-10-07 | Atropisomers of (hydroxyalkyl) pyrrole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0920459A2 BRPI0920459A2 (pt) | 2020-08-11 |
| BRPI0920459B1 true BRPI0920459B1 (pt) | 2021-12-14 |
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